Crebros 0.5 Mg/ml Oral Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CREBROS® 0,5 mg/ml oral çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 ml oral çözelti için:

Levosetirizin dihidroklorür 0,5 mg

Yardımcı maddeler:

Propilen glikol 200mg

Sodyum sakarin 1mg

Sodyum asetat 4,2mg

Sorbitol (E420) 600mg

Metil paraben (E218) 1,350 mg

Propil paraben (E216) 0,150 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Oral çözelti.

Renksiz ve berrak çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

CREBROS® 0.5 mg/ml oral çözelti, yetişkinlerde ve 2 yaşından büyük çocuklarda, alerjik rinit (persistan alerjik rinit dahil) ve ürtikerin semptomatik tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

2-6 yaş arası çocuklarda

Önerilen günlük doz günde iki defa 1,25 mg şeklinde alınan 2.5 mg'dır (günde iki defa 2.5 ml çözelti).

6-12 yaş arası çocuklarda

Önerilen günlük doz 5 mg'dır (10 ml çözelti).

12 yaş ve üzeri ergenler ile yetişkinlerde

Önerilen günlük doz 5 mg'dır (10 ml çözelti).

Yaşlılarda

Orta-ağır şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması önerlilir (“

Böbrek/Karaciğer yetmezliği

” bölümüne bakınız).

1

İntermittan alerjik rinit (haftada 4 günden az ya da 4 haftadan kısa süren belirtiler) hastalığa ve öyküye göre tedavi edilir; belirtiler geçtiğinde tedavi kesilebilir ve belirtiler tekrargörüldüğünde tedaviye yeniden başlanabilir. Persistan alerjik rinit durumunda (haftada 4günden fazla ve 4 haftadan uzun süren belirtiler), hastanın alerjenlere maruz kaldığı dönemboyunca tedavinin sürdürülmesi önerilir. 5 mg levosetirizin film kaplı tablet ile klinikçalışmalar, 6 aylık bir tedavi dönemi için mevcuttur.

Kronik ürtiker ve kronik alerjik rinit için; rasemata (setirizine) ait bir yıla kadar klinik deneyim mevcuttur.

Uygulama şekli:

Oral çözeltinin uygun hacmi alınmalı, kaşığa veya bir bardak su içine dökülmelidir. Oral çözelti seyreltildikten hemen sonra ağızdan alınmalıdır; yemeklerle birlikte veya yemeklerdenbağımsız olarak alınabilir.

Her kullanımdan sonra, plastik ölçek su ile yıkanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Doz aralıkları böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir. Doz ayarlaması, aşağıdaki tablo uyarınca yapılır. Bu doz tablosunu kullanmak için, hastanınkreatinin klerensi (CLcr) ml/dakika olarak hesaplanmalıdır.

CLcr ml/dakika değeri, serum kreatinin (mg/dl) değerinin aşağıdaki formüle uygulanmasıyla hesaplanabilir.

[140 - yaş (yıl)] ^x ağırlık (kg)

Clcr =----------------------------------------------------- x (0.85 kadınlar için)

72 x serum kreatinin değeri (mg/dl)

Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan Hastalarda Doz Ayarlaması:

Grup	Kreatinin klerensi (ml/dakika)	Doz ve Doz sıklığı
Normal	> 80	Günde bir kez 5 mg
Hafif	50-79	Günde bir kez 5 mg
Orta	30-49	İki günde bir kez 5 mg
Ağır	< 30	Üç günde bir kez 5 mg
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda	< 10	Kontrendikedir

Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda doz, hastanın renal klerensi ve vücut ağırlığı göz önüne alınarak bireysel olarak ayarlanmalıdır. Böbrek yetmezliği olan çocuklar için spesifikveri bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Sadece karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Böbrek yetmezliği ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilmektedir(Bkz., Bölüm “Böbrek yetmezliği”).

Pediyatrik popülasyon:

6 ay-12 yaş arası çocuklarda bazı klinik veriler mecvut olsa da (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler, Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler, Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler) bu

2

veriler CREBROS®'un infantlarda ve 2 yaşından küçük çocuklarda kullanımını desteklemek için yeterli değildir (ayrıca Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

4.3 Kontrendikasyonlar

CREBROS®, levosetirizine, setirizine, hidroksizine, herhangi bir piperazin türevi veya içeriğindeki yardımcı maddelerden herhangi birine (Bölüm 6.1'de listelenmiştir) karşı aşırıduyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 10 ml/dakika'nın altında) olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

• Alkol ile birlikte alındığında dikkatli olunması önerilir (“4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkilesimler ve diğer etkilesim sekilleri” bölümüne bakınız).

• Metil paraben ve propil paraben mevcudiyeti alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmis)sebep olabilir.

• CREBROS®, sorbitol içerir: Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı problemi olan hastalarkullanmamalıdır.

• Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum içerir. Bu dozda sodyumabağlı herhangi bir yan etki beklenmez.

Levosetirizin üriner retansiyon riskini artırabileceğinden, üriner retansiyonun (örn., omurilik lezyonu, prostatik hiperplazi) predispozan faktörleri bulunan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

6 ay-12 yaş arası çocuklarda bazı klinik veriler mevcut olsa da (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler, Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler, Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler) buveriler CREBROS®'un infantlarda ve 2 yaşından küçük çocuklarda kullanımı destelemek içinyeterli değildir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Levosetirizin ile yapılmıs etkilesim çalısması yoktur (CYP3A4 indükleyiciler ile yapılan bir çalısma da yoktur). Levosetirizinin rasemat bilesiği olan setirizin ile yapılan çalısmalarda,klinikte anlamlı advers etkilesimlerin (antipirin, azitromisin, simetidin, diazepam, eritromisin,glipizid, ketokonazol ve psödoefedrin ile) olmadığı gösterilmistir. Teofilin (günde bir kez 400mg) ile yapılan çok dozlu bir çalısmada setirizin klerensinde küçük bir azalma (%16)gözlenmis; ancak setirizin ile birlikte uygulandığında teofilinin dağılımı değismemiştir.

Ritonavir (günde iki kez 600 mg) ve setirizin (günde bir kez 10 mg) ile yapılan bir çoklu doz çalışmasında, setirizine maruziyet yaklaşık %40 artmış, setirizin ile birlikte uygulandığındaritonavirin dağılımı hafifçe azalmıştır (-%11).

Levosetirizin, gıdalar ile birlikte alındığında emilim hızında azalma olmasına karşın emilim miktarı değişmemektedir.

Hassas hastalarda, alkol veya diğer santral sinir sistemi (CNS) depresanlarının setirizin veya levosetirizin ile birlikte eşzamanlı kullanımı uyanıklıkta azalmaya ve performansbozukluğuna yol açabilir.

3

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi, B'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar levosetirizin ile tedavi edilebilir. Levosetirizinin oral kontraseptiflerle eş zamanlı kullanımının kontrasepsiyon etkinliğini azaltması beklenmez.

Gebelik dönemi

Levosetirizin için gebelikte kullanım ile ilgili yetersiz/sınırlı klinik veri bulunmaktadır (300 gebelik verisinden daha az), Ancak levosetirizinin rasematı olan setirizinin hamile kadınlarüzerindeki çok fazla verisi (1000 hamilelik verisinden daha fazla), malformatif ya dafötal/yenidoğan toksisite bildirmemiştir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, gebelik,embriyonal/fötal gelişim, doğum ve doğum sonrası gelişim üzerinde doğrudan ya da dolaylıherhangi bir zararlı etki bildirilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri).Gebelikte kullanımı gerekirse değerlendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Levosetirizinin rasematı olan setirizinin insan sütüne geçtiği gösterilmiştir. Bu nedenle levosetirizinin insan sütüne geçmesi muhtemeldir. Emzirilen bebeklerde, levosetirizin ileilişkili advers reaksiyonlar gözlemlenebilir.

Bu nedenle emziren kadınlara reçete edilirken dikkati olunmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Yeterli klinik veri bulunmamaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, levosetirizinin, önerilen dozlarda kullanıldığında zihinsel dikkati, refleksleri veya araç kullanma yeteneğini olumsuz etkilediğine dair herhangi birbulgu ortaya çıkmamıştır.

Ancak, levosetirizin kullanan bazı hastalarda somnolans, yorgunluk ve asteni görülebilir. Bu nedenle, araç kullanması gereken, potansiyel olarak tehlikeli aktivitelerde bulunan veyamakine kullanmak zorunda olan hastalar, ilaca verdikleri yanıtı dikkate almalı, dikkatliolmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

12 yaş ve üzeri ergenler ile yetişkinlerde

12-71 yaş grubundaki kadın ve erkeklerde yapılan terapötik çalışmalarda, levosetirizin 5 mg grubundaki hastaların %15,1'inde, plasebo grubundaki hastaların %11,3'ünde hafif-ortaşiddette en az bir advers ilaç reaksiyonu görülmüştür.

Terapötik çalışmalarda, advers olaylara bağlı olarak tedaviyi bırakanların oranı, levosetirizin 5 mg ile %1,0 (9/935); plasebo ile %1,8 (14/771) idi.

Levosetirizin ile yapılan klinik çalışmalarda 935 gönüllü, tavsiye edilen 5 mg'lık günlük dozu almıştır. Levosetirizin 5 mg ya da plasebo alan hastalarda elde edilen bu verilerde, %1 ya dadaha fazla oranda (yaygın: >1/100 ila < 1/10) aşağıdaki advers ilaç reaksiyon insidanslarıbildirilmiştir:

Tercih edilen isim (WHOART)	Plasebo (n=771)	Levosetirizin 5 mg (n=935)
Baş ağrısı	25 (%3,2)	24 (%2,6)

4

Somnolans	11 (%1,4)	49 (%5,2)
Ağız kuruluğu	12 (%1,6)	24 (%2,6)
Yorgunluk	9 (%1,2)	23 (%2,5)

Ayrıca istenmeyen etkilerin yaygın olmayan insidansları (>1/1000 ila < 1/100) sıklığında, asteni veya karın ağrısı olarak gözlemlenmiştir.

Somnolans, yorgunluk ve asteni gibi sedatif advers ilaç reaksiyonları insidansının tamamı, levosetirizin 5 mg'da (%8.1) plaseboya göre (%3.1) daha sıktır.

Pediyatrik _ popülasyon

6-11 aylık ve 1-6 yaş arası pediyatrik hastalarda yapılan iki plasebo kontrollü çalışmada, 159 hastaya sırasıyla iki hafta günde 1,25 mg ve günde iki defa 1,25 mg levosetirizin verilmiştir.Levosetirizin veya plasebo tedavisi altındakilerde aşağıda belirtilen sıklıkta %1 veya dahafazla oranlarda aşağıdaki advers ilaç reaksiyon insidansları bildirilmiştir.

Sistem Organ Sınıfı ve Tercih Edilen İsim	Plasebo (n=83)	Levosetirizin (n=159)
Gastrointestinal Hastalıklar
Diyare	0	3 (%1,9)
Kusma	1 (%1,2)	1 (%0,6)
Konstipasyon	0	2 (1,3%)
Sinir Sistemi Hastalıkları
Somnolans	2 (%2,4)	3 (%1,9)
Psikiyatrik Hastalıklar
Uyku bozuklukları	0	2 (%1,3)

6-12 yaş arası çocuklarda yapılan çift kör plasebo kontrollü çalışmada, 243 çocuğa 1 haftadan daha kısa süreden 13 haftaya kadar değişen periyotlarla 5 mg/gün levosetirizin verilmiştir.Levosetirizin veya plasebo tedavisi altındakilerde aşağıda belirtilen sıklıkta %1 veya dahafazla oranlarda istenmeyen reaksiyonlar bildirilmiştir.

Tercih Edilen İsim	Plasebo (n=240)	Levosetirizin 5 mg (n=243)
Baş ağrısı	5 (%2,1)	2 (%0,8)
Somnolans	1 (%0,4)	7 (%2,9)

Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri bölümlerinde belirtildiği üzere 6 ay-12 yaş arası çocuklarda bazı klinik veriler mevcut olsa dabu veriler CREBROS®'un infantlarda ve 2 yaşından küçük çocuklarda kullanımınıdesteklemek için yeterli değildir.

Pazarlama sonrası deneyim

Pazarlama sonrası deneyimden elde edilen istenmeyen etkiler, sistem organ sınıfı ve görülme sıklığına göre verilmektedir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

5

Bilinmiyor: Anafilaktik şok dahil hipersensitive

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Bilinmiyor: İştah artışı

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Agresyon, ajitasyon, halüsinasyon, depresyon, uykusuzluk, intihar düşüncesi

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Konvülsiyon, parestezi, baş dönmesi, senkop, titreme, disguzi

Göz hastalıkları:

Bilinmiyor: Görme bozukluğu, bulanık görme, okülojirasyon

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Palpitasyonlar, taşikardi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Bulantı, kusma, diyare

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatit

Deri ve derialtı doku bozuklukları

Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem, sabit ilaç erüpsiyonu, kaşıntı, döküntü, ürtiker

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kas ağrısı (miyalji), eklem ağrısı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Dizüri, idrar retansiyonu

Genel Bozukluklar ve Uygulama Bölgesine ilişkin Hastalıklar

Bilinmiyor: Ödem

Araştırmalar:

Bilinmiyor: Kilo artışı, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];;

tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

6

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Doz aşımının belirtileri yetişkinlerde uyuşukluk; çocuklarda ise önce ajitasyon ve huzursuzluk, ardından da uyuşukluk olabilir.

Tedavi:

Levosetirizinin bilinen spesifik bir antidotu yoktur.

Doz aşımı söz konusuysa, semptomatik veya destekleyici tedavi önerilir. İlaç aldıktan sonra kısa bir süre geçmişse, mide lavajı düşünülmelidir. Levosetirizin, vücuttan hemodiyaliz ileetkili bir şekilde atılamaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik antihistaminik, piperazin türevi,

ATC kodu: R06AE09

Etki mekanizması

Levosetirizin, setirizinin (R) enantiyomeri, güçlü ve selektif bir periferik H1-reseptör antagonistidir.

Bağlanma çalışmaları, levosetirizinin insan H1-reseptörlerine yüksek afinitesi olduğunu göstermektedir (Ki= 3,2 nmol/l). Levosetirizinin afinitesi, setirizin afinitesinin (Ki=6,3nmol/1) iki katıdır. Levosetirizin, 115±38 dakikalık bir yarılanma ömrü ile H1-reseptörlerinden ayrılır.

Tek uygulama sonrasında, levosetirizinin reseptör tutma oranı 4 saatte %90, 24 saatte %57'dir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan farmakodinamik çalışmalar, yarı dozda levosetirizinin, hem deride hem de burunda setirizin ile eşdeğer aktiviteye sahip olduğunu göstermektedir.

Farmakodinamik Etkiler

Levosetirizinin farmakodinamik aktivitesi randomize, kontrollü çalışmalarda incelenmiştir: Levosetirizin 5 mg, desloratadin 5 mg ve plasebonun, histamin ile indüklenen kabarıklık vekızarıklıklar üzerindeki etkilerini karşılaştıran bir çalışmada, plasebo ve desloratadin ilekarşılaştırıldığında levosetirizin tedavisi kabarıklık ve kızarıklık oluşumunu, ilk 12 saatte enyüksek olmak üzere 24 saat süren etki ile, anlamlı derecede (p<0,001) azaltmıştır.

Alerjene maruziyet testi odası modelinde yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda, polen ile indüklenen belirtilerin kontrolünde, levosetirizin 5 mg'ın etki başlangıcı, ilaç alımından 1 saatsonra gözlenmiştir.

In vitroIn vivo

(“skin chamber” tekniği ile), 14 yetişkin hastada yapılanfarmakodinamik deneysel bir çalışmada, polen ile indüklenen reaksiyonunun ilk 6 saatinde,plaseboya kıyasla, levosetirizin 5 mg'ın 3 ana inhibitör etkisi saptanmıştır: Vasküler Hücre

7

Adhezyon Molekülü-1 (VCAM-1) salıverilmesinin inhibisyonu, vasküler permeabilitenin modülasyonu ve eozinofil toplanmasında azalma.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Mevsimsel alerjik rinit, pereniyal alerjik rinit ya da persistan alerjik rinitli yetişkin hastalarda yapılan çok sayıda çift-kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, levosetirizinin etkililiği vegüvenliliği gösterilmiştir. Bazı çalışmalarda, levosetirizinin, alerjik rinitin, nazal obstrüksiyondahil, tüm belirtilerini önemli derecede iyileştirdiği gösterilmiştir.

Persistan alerjik rinitli (belirtilerin haftada 4 gün ve en az 4 ardışık hafta sürmesi) ve ev tozu akarlarına ve çim polenine karşı duyarlı olan 551 yetişkin hastada (levosetirizin kullanan 276hasta dahil) yapılan 6 aylık klinik çalışmada, 5 mg levosetirizinin, tüm çalışma süresi boyuncataşifilaksi gelişmeden, alerjik rinit toplam semptom skorunu azalttığı, plaseboya göre klinikve istatistiksel olarak anlamlı derecede daha etkili olduğu gösterilmiştir. Tüm çalışmaboyunca, levosetirizinin hastaların yaşam kalitesini anlamlı şekilde iyileştirdiği görülmüştür.

Kronik idiyopatik ürtikerli, 166 hastayı içeren, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, 6 hafta boyunca 85 hastaya günde bir kez plasebo, 81 hastaya ise levosetirizin 5 mg verilmiştir.Plasebo ile karşılaştırıldığında, levosetirizin tedavisi, ilk haftada ve tüm tedavi dönemiboyunca kaşıntı şiddetini anlamlı ölçüde azaltmıştır. Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi iledeğerlendirildiğinde, levosetirizin, plasebo ile karşılaştırıldığında hastaların sağlıkla ilişkiliyaşam kalitesinde daha fazla iyileşme sağlamıştır.

Kronik idiyopatik ürtiker, ürtiker durumları için bir model olarak kullanılmıştır. Histamin salınımı ürtiker hastalığında nedensel bir faktör olduğu için, levosetirizinin kronik idiyopatikürtikere ek olarak diğer ürtiker koşulları için semptomatik rahatlama sağlamakta etkili olmasıbeklenmektedir.

EKG'lerde levosetirizinin QT aralığı üzerine etkisi görülmemiştir.

Pediyatrik Popülasyon

Levosetirizin tabletlerin pediyatrik güvenlilik ve etkililiği, sırasıyla, mevsimsel ve pereniyal alerjik rinit şikayeti olan 6-12 yaş arası hastaların katıldığı iki plasebo kontrollü klinikçalışmada araştırılmıştır. Her iki çalışmada da levosetirizin belirtileri anlamlı ölçüdedüzeltmiş ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesini artırmıştır.

6 yaşın altındaki çocuklarda, kısa ve uzun dönem birtakım terapötik çalışmalardan klinik etkililik kurulmuştur:

- Alerjik riniti olan 2-6 yaş arasındaki 29 çocuğun 4 hafta boyunca günde 2 kez 1,25 mglevosetirizinle tedavi edildiği bir klinik çalışma

- Alerjik rinit veya kronik idiyopatik ürtikeri olan 1-5 yaş arasındaki 114 çocuğun 2hafta boyunca günde 2 kez 1,25 mg levosetirizinle tedavi edildiği bir klinik çalışma

- Alerjik rinit veya kronik idiyopatik ürtikeri olan 6-11 aylık 45 çocuğun 2 haftaboyunca günde 2 kez 1,25 mg levosetirizinle tedavi edildiği bir klinik çalışma

- 12-24 aylık levosetirizinle tedavi edilen 255 atopik hastanın dahil edildiği bir uzundönem (18 ay) klinik çalışma

1-5 yaş arası çocuklarda yürütülen kısa dönem çalışmalarda güvenlilik profili benzer bulunmuştur.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

8

Levosetirizinin farmakokinetiği, denekler arası değişkenliği düşük, doz ve zamandan bağımsız olarak doğrusaldır. Farmakokinetik profili, tek enantiyomer veya setirizin olarakverildiğinde aynıdır. Emilim ve eliminasyon sürecinde hiçbir kiral inversiyon olmaz.

Emilim:

Levosetirizin, oral yolla alındığında hızla ve büyük oranda emilmektedir. Yetişkinlerde, plazma doruk konsantrasyonlarına dozdan 0,9 saat sonra ulaşılmaktadır. Kararlı duruma ikigün sonra ulaşılır. Tek ve tekrarlanan günde bir kez 5 mg'lık dozun uygulanmasını takibensaptanan doruk konsantrasyonları, sırasıyla 270 ng/ml ve 308 ng/ml'dir. Emilim miktarıdozdan bağımsızdır ve gıdalar ile birlikte alındığında değişmez fakat doruk konsantrasyonuazalır ve gecikir.

Dağılım:

Levosetirizinin insanlarda doku dağılımına ve kan-beyin-engelini aşmasına dair bilgi bulunmamaktadır. Sıçan ve köpeklerde, en yüksek doku konsantrasyonu karaciğer veböbreklerde, en düşük olanı ise santral sinir sistemi kompartmanında saptanmıştır.

İnsanlarda, levosetirizin plazma proteinlerine %90 oranında bağlanır. Dağılım hacmi 0,4 1/kg olduğundan, levosetirizinin dağılımı sınırlıdır.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda levosetirizin biyotransformasyon oranı dozun %14'ünden azdır ve bu nedenle genetik polimorfizmden veya enzim inhibitörlerinin eş zamanlı alımından kaynaklananfarkların ihmal edilebilir olması beklenmektedir. Metabolik yolaklar, aromatik oksidasyonu,N- ve O- dealkilasyonu ve taurin konjugasyonunu kapsar. Dealkilasyon yolaklarında birincilolarak CYP 3A4 ile düzenlenirken; aromatik oksidasyon, çoklu ve/veya tanımlanmamış CYPizoformlarını içerir. Levosetirizin 5 mg oral doz ile ulaşılan doruk konsantrasyonların üstündebile 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 CYP izoenzimlerinin aktiviteleri üzerinde herhangibir etki göstermemiştir.

Düşük metabolizması ve metabolik inhibisyon potansiyelinin olmamasından dolayı, levosetirizinin diğer maddelerle, diğer maddelerin de levosetirizin ile etkileşimi beklenmez.

Eliminasyon:

Yetişkinlerdeki plazma yarılanma süresi, 7,9±1,9 saattir. Küçük çocuklarda yarılanma ömrü daha kısadır. Yetişkinlerde ortalama görünür toplam vücut klerensi 0,63 ml/dk/kg'dır.Levosetirizin ve metabolitlerinin başlıca eliminasyon yolu idrardır, dozun ortalama %85,4'ü,idrarla vücuttan atılır. Dozun sadece %12,9'u feçesle atılmaktadır. Levosetirizin hemglomerüler filtrasyon, hem de aktif tübüler sekresyonla vücuttan atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Levosetirizin, sağlıklı yetişkin bireylerde terapötik doz aralığında doğrusal farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Levosetirizinin vücuttan görünen temizlenmesi ile kreatinin klerensi arasında bir korelasyon vardır. Bu yüzden, levosetirizinin alım aralıklarının, orta ve ağır şiddette böbrek yetmezliğiolan hastalarda, kreatinin klerensine göre ayarlanması önerilir. Anurik son evre böbrek hastasıolan gönüllülerde, toplam vücut klerensi, normal gönüllülerle karşılaştırıldığında yaklaşık

9

%80 azalmaktadır. Standart 4 saatlik bir hemodiyaliz sırasında atılan levosetirizin miktarı <%10'dur.

Pediyatrik popülasyon:

Vücut ağırlığı 20 ve 40 kg arasında olan 6-11 yaş arası 14 çocukta, 5 mg tek doz levosetirizinin oral uygulanmasıyla yapılan pediyatrik farmokokinetik çalışmasından eldeedilen veriler, Cmaks ve EAA değerlerinin çapraz karşılaştırmada sağlıklı yetişkinler içinbildirilenden 2 kat fazla olduğunu göstermiştir. Ortalama Cmaks 450 mg/ml'dir ve ortalama 1.2saatte görülmüştür, vücut ağırlığı normalize edildiğinde toplam vücut klerensi pediyatrikpopülasyonda yetişkinlerdekine göre %30 daha fazla, eliminasyon yarı ömrü %24 daha kısabulunmuştur. 6 yaşın altındaki pediyatrik popülasyonda özel farmakokinetik çalışmalaryapılmamıştır. 1.25 mg'dan 30 mg'a kadar değişen tek ve çoklu levosetirizin dozları verilen324 gönüllüde (1-5 yaş arası 181 çocuk, 6-11 yaş arası 18 çocuk ve 18-55 yaş arası 124yetişkin) bir retrospektif popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Bu analizdenoluşturulan veriler 6 aylıktan 5 yaşa kadar çocuklarda günde bir kez 1.25 mg uygulamanıngünde bir kez 5 mg alan yetişkinlerdekine benzer konsantrasyonların beklenebileceğinigöstermiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalardan elde edilen farmakokinetik veriler sınırlıdır. 6 gün boyunca, 30 mg levosetirizinin günde bir kez tekrarlanan oral uygulamasını takiben 9 yaşlı gönüllüde (65-74yaşlarında), daha genç yetişkinlerle karşılaştırıldığında toplam vücut klerensi yaklaşık olarak%33 daha düşük bulunmuştur. Rasemik setirizinin eğiliminin, yaştan çok böbrekfonksiyonuna bağlı olduğu gösterilmiştir. Bu bulgu, levosetirizin ve setirizinin her ikisiçoğunlukla idrarla atıldığından levosetirizin için de geçerli olacaktır. Bu nedenle, yaşlıhastalarda böbrek fonksiyonu ile uyumlu olacak şekilde levosetirizin dozu ayarlanmalıdır.

Cinsiyet:

Cinsiyetin potansiyel etkisi için 77 hastaya (40 erkek, 37 kadın) ait farmakokinetik sonuçlar değerlendirilmiştir. Yarılanma ömrü kadınlarda (7.08±1.72 saat), erkeklere (8.62±1.84 saat)göre daha kısadır. Bununla birlikte, vücut ağırlığına göre ayarlanmış klerensler kadınlarda(0.67±0.16 ml/dak./kg) erkeklerdeki ile (0.59±0.12 ml/dak./kg) benzerdir.

Aynı günlük dozlar ve dozlama aralıkları normal böbrek fonksiyonu olan kadına ve erkeğe uygulanabilir.

Irk:

Levosetirizin üzerine ırk etkisi çalışılmamıştır. Levosetirizin öncelikle renal yolla atıldığı ve kreatinin klerensinde önemli ırksal farklılık olmadığı için levosetirizinin farmakokinetiközelliklerinin ırklara göre farklılık göstermesi beklenmez. Rasemik setirizinin kinetiğindeırkla ilişkili farklılıklar gözlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Levosetirizinin farmakokinetiği karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda incelenmemiştir. Tek doz olarak 10 mg ya da 20 mg setirizin rasemik bileşiği verilen kronik karaciğer yetmezliği(hepatoselüler, kolestatik ve biliyer siroz) olan hastalarda sağlıklı bireylere kıyasla, yarılanmaömrü %50 artmış ve klerensi %40 azalmıştır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki:

10

Histamin ile indüklenen deri reaksiyonlarında aksiyon plazma konsantrasyonları ile faz dışıdır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi verilerde, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyel, üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olarakinsanlar için herhangi bir özel tehlike ortaya çıkmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

• Sorbitol (%70 non-kristalize) (E420)

• Gliserin

• Propilen glikol

• Sodyum sakarin

• Sodyum asetat

• Asetik asit

• Metil paraben (E218)

• Propil paraben (E216)

• Muz esansı

• Deiyonize su

6.2. Geçimsizlikler:

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü:

24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, ambalajı içinde saklanmalıdır. Şişe açıldıktan sonra 25°C'de saklanmalı ve 3 ay içinde kullanılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Plastik pilver proof kapaklı 200 ml'lik bal rengi cam şişede, plastik ölçeği ile birlikte sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler :

Kullanılmamış ürünler yada artık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ:

Santa Farma İlaç Sanayi A.Ş.

Okmeydanı, Boruçiçeği Sok. No: 16 34382 Şişli- İSTANBULTel: (+90 212) 220 64 00

11

Faks: (+90 212) 222 57 59

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

228/75

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.12.2010 Ruhsat yenileme tarihi : —

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ