Bondronat 6 Mg/6 Ml Iv İnfüzyonluk Konsantre Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BONDRONAT 6 mg/6 ml iv infüzyonluk konsantre çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir flakon, 6 ml infüzyonluk konsantre çözelti içinde, 6 mg ibandronik aside eşdeğer miktarda 6.75 mg ibandronik asit, monosodyum tuzu, monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk konsantre çözelti.

Partikülsüz, renksiz çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

- Kemik metastazlı meme kanseri hastalarındaki iskelet ile ilgili olayların (radyoterapive cerrahiyi gerektiren komplikasyonlar ve patolojik fraktür) önlenmesinde,

- Metastazlı veya metastazlı olmayan tümör kaynaklı hiperkalsemi tedavisindeendikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

BONDRONAT tedavisi sadece kanser tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:

Kemik Metastazlı Meme Kanseri Hastalarındaki İskelet ile İlgili Olayların Önlenmesi

Kemik metastazlı meme kanseri hastalarındaki iskelet ile ilgili olayların önlenmesi için tavsiye edilen doz, her 3-4 haftada bir verilen 6 mg intravenöz infüzyondur. Doz en az15 dakikada infüze edilmelidir. İnfüzyon için flakon içeriği, izotonik sodyum klorürsolüsyonuna veya %5'lik dekstroz solüsyonuna eklenmelidir.

Daha kısa infüzyon zamanı (örn. 15 dak) yalnızca normal böbrek fonksiyonu veya hafif böbrek yetmezliği olan hastalar için kullanılmalıdır.

1/18

Kreatinin klerensi 50 ml/dak'nın altında olan hastalar için kısa infüzyon zamanını tanımlayacak hiçbir veri bulunmamaktadır. Hekimler, dozlama hakkında tavsiye vehasta gruplarında kullanım için Böbrek Yetmezliği Olan Hastalar bölümünebakmalıdır.

Tümöre bağlı olarak gelişen hiperkalsemi tedavisi

BONDRONAT ile tedaviye başlamadan önce, hasta %0.9 sodyum klorürle yeterli rehidrate edilmelidir. Tümörün tipi ile birlikte, hiperkalseminin şiddeti de dikkatealınmalıdır. Genel olarak, osteolitik kemik metastazı olan hastalar, hümoral tiptehiperkalsemisi olan hastalara göre daha düşük dozlara gereksinim duymaktadırlar.Şiddetli hiperkalsemisi (albümine göre düzeltilmiş serum kalsiyumu* > 3 mmol/l veya >12 mg/dl) olan çoğu hastada 4 mg'lık tek doz yeterlidir. Orta derecede hiperkalsemisiolan hastalarda (albümine göre düzeltilmiş serum kalsiyumu < 3 mmol/l veya < 12mg/dl) 2 mg etkili bir dozdur. Klinik çalışmalarda kullanılan en yüksek doz 6 mgolmuştur ancak bu doz etkinlik açısından ek bir fayda getirmez.

* Albümine göre düzeltilmiş serum kalsiyumu konsantrasyonları aşağıdaki gibi

Albümine göre düzeltilmiş serum kalsiyumunu mmol/l'yi mg/dl'ye çevirmek için 4 ile çarpınız.

Çoğu vakada yüksek serum kalsiyum düzeyi normal sınırlara 7 günde indirilebilir. Nükse kadar geçen medyan süre (albümine göre düzeltilmiş serum kalsiyumdüzeyinin 3 mmol/L'nin üzerine yeniden çıkması) 2 mg ve 4 mg dozlarda 18-19gündür. Nükse kadar geçen medyan süre 6 mg'lık dozda 26 gündür.

Sınırlı sayıda hasta (n=50) hiperkalsemi için ikinci bir infüzyon almıştır. Tekrarlayan hiperkalsemi durumunda veya yeterli etkinlik sağlanamadığında,tedavinin tekrarı düşünülmelidir.

Uygulama şekli:

İskelet ile ilgili olayların önlenmesinde: Flakonların içeriği 100 ml izotonik sodyum klorür solüsyonuna veya 100 ml %5'lik dekstroz solüsyonuna ilave edilir ve en az15 dakikada infüze edilir.

Tümör kaynaklı hiperkalsemi tedavisinde: BONDRONAT, intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmalıdır. Bu amaçla, flakonların içeriği 500 ml izotonik sodyumklorür solüsyonuna (veya 500 ml %5'lik dekstroz solüsyonu) eklenmeli ve -2saatten uzun süre- infüze edilmelidir.

2/18

Hazırlanan çözeltinin dikkatsizce arter-içi uygulaması tavsiye edilmediği gibi, paravenöz uygulama da doku hasarına neden olabilir, BONDRONAT'ın intravenözolarak uygulandığından emin olmaya özen gösterilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Hafif derecede böbrek yetmezliği (KI

KRKRKR

Kreatinin klerensi _

(ml/dak) ^Doz

KI

KR

çözelti)

KI

KR

^KR çözelti)

2 mg (2 mlinfüzyonlukkonsantre

<³⁰ çözelti)

¹ Her 3-4 haftada bir uygulama

² %0.9 sodyum klorür solüsyonu veya %5 dekstroz solüsyonu

Kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan kanser hastalarında 15 dakikalık infüzyon zamanı araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasının gerekli olmadığı beklenmektedir (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik üzerine yeterli veri bulunmadığından, BONDRONAT 18 yaşın altındaki hastalar için tavsiye edilmemektedir.

Geriyatik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• hipokalsemide kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4)

• ibandronik aside veya ilacın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine aşırıduyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

• Diğer bisfosfonatlara duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda önlem alınmalıdır.

• 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

3/184.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klinik deneyim yokluğu nedeniyle BONDRONAT 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

Meme kanserine bağlı kemik metastazı olan hastalarda yapılan randomize plasebo kontrollü klinik çalışmalar, uzun süreli BONDRONAT tedavisi ile böbrekfonksiyonlarında herhangi bir bozulma belirtisi göstermemiştir. Bununla birlikte, her birhastanın klinik değerlendirmesine bağlı olarak, BONDRONAT ile tedavi edilenhastalarda böbrek fonksiyonu, serum kalsiyum, fosfat ve magnezyum seviyelerininizlenmesi tavsiye edilir.

Klinik veri bulunmadığından, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz önerisi yapılamamaktadır.

Kalp yetmezliği riski bulunan hastalarda aşırı hidratasyondan kaçınılmalıdır.

Bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda atipik bölgelerde (subtrokanterik ve femur şaft) kırıklar görülebilir. Bu kırıklar genellikle travma olmaksızın ya da minimal travma ilegelişmektedir. Bifosfonat kullanan ve uyluk ya da kasık ağrısı ile başvuran hastalaratipik kırık şüphesi ile değerlendirilmelidir. Bu hastalarda bireysel risk/yarar analizinegöre bifosfonat tedavisinin kesilmesi gündeme gelebilir.

Metastatik kemik hastalığı için BONDRONAT tedavisine başlanmadan önce, hipokalsemi ve diğer kemik ve mineral metabolizması bozuklukları etkin şekilde tedaviedilmelidir. Tüm hastalar için, yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önemlidir.Günlük alımın yetersiz olduğu durumlarda, hastalar kalsiyum ve D vitamini desteğialmalıdırlar. Hipokalsemi gelişebilir ve hastanın serum kalsiyum düzeyleri buna göreayarlanmalıdır.

Çene osteonekrozu

Onkoloji endikasyonları için BONDRONAT kullanan hastalarda pazarlama sonrası koşullarda çok seyrek olarak çene osteonekrozu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Ağız içinde iyileşmemiş açık yumuşak doku lezyonları olan hastalarda tedaviye veya yeni bir tedavi kürüne başlanması geciktirilmelidir.

Eşzamanlı risk faktörleri bulunan hastalarda, BONDRONAT tedavisinden önce diş muayenesi ile birlikte tedbir amaçlı diş tedavisi ve bireysel yarar-risk değerlendirmesiyapılması önerilir.

Hastada çene osteonekrozu oluşma riski değerlendirilirken, aşağıdaki risk faktörleri dikkate alınmalıdır:

- Kemik rezorpsiyonunu inhibe eden tıbbi ürünün potensi (potensi yüksek bileşikler içinrisk daha fazladır), uygulama şekli (parenteral uygulama için risk daha fazladır) vekemik rezorpsiyonu tedavisinin kümülatif dozu

- Kanser, eşzamanlı hastalıklar (örn. anemi, koagülopatiler, enfeksiyon), sigarakullanımı

4/18

- Eşzamanlı tedaviler: kortikosteroidler, kemoterapi, anjiyojenez inhibitörleri, baş ve boyun radyoterapisi

- Yetersiz oral hijyen, periodontal hastalık, sıkı oturmayan takma dişler, diş hastalığı öyküsü, diş çekilmesi gibi invaziv dental işlemler

Tüm hastalara BONDRONAT tedavisi süresince yeterli oral hijyen sağlamaları, rutin diş kontrolü yaptırmaları ve dişlerde sallanma, ağrı veya şişme gibi oral semptomlarveya iyileşmeyen yaralar ya da iltihap oluşması halinde derhal bildirmelerisöylenmelidir. Tedavi sırasında, invaziv dental işlemler yalnızca dikkatli birdeğerlendirme ardından gerçekleştirilmeli ve BONDRONAT uygulamasına yakınyapılmamalıdır.

Çene osteonekrozu oluşan hastalar için tedavi planı, tedavi uygulayan hekim ve çene osteonekrozu konusunda uzman bir diş hekimi veya oral cerrah arasında yakın işbirliğiiçinde ayarlanmalıdır. Sorun ortadan kalkana kadar ve mümkün olduğunda, etkili riskfaktörleri indirgenene kadar BONDRONAT tedavisine geçici olarak ara verilmesidikkate alınmalıdır.

Dış kulak yolunda osteonekroz

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bifosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olasırisk faktörleri steroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal riskfaktörlerini içermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dahil olmak üzere kulaksemptomları görülen bifosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığıdüşünülmelidir

Çoğunlukla uzun süreli osteoporoz tedavisi alan hastalarda bifosfonat kullanımı ile atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers veya kısaoblik kırıklar, küçük trokanterin hemen altından suprakondiler çıkıntının hemen üzerinekadar, femur boyunca herhangi bir bölgede oluşabilir. Bu kırıklar genellikle travmaolmaksızın ya da minimal travma ile gelişmektedir. Bazı hastalarda tam femur kırığıgörülmeden haftalar ila aylar öncesinde, sıklıkla görüntülemede stres kırıklarıylabirlikte, uyluk veya kasık ağrısı meydana gelir. Kırıklar sıklıkla bilateraldir; bu nedenlefemur kayma kırığı olup bifosfonat tedavisi uygulanan hastalarda kontralateral femur daincelenmelidir. Ayrıca, bu kırıklarda iyileşmenin yetersiz olduğu bildirilmiştir.Bifosfonat kullanan ve uyluk ya da kasık ağrısı ile başvuran hastalar atipik kırık şüphesiile değerlendirilmelidir. Bu hastalarda bireysel risk/yarar analizine göre bifosfonattedavisinin kesilmesi gündeme gelebilir.

Bifosfonat tedavisi sırasında herhangi bir uyluk, kalça veya kasık ağrısı oluşması halinde, hastalara bu olayları bildirmeleri söylenmeli ve bu tip semptomların görüldüğühastalar tamamlanmamış femur kırığı açısından değerlendirilmelidir.

İntravenöz ibandronik asit ile tedavi edilen hastalarda, ölümcül olabilen vakaları da içeren anafilaktik reaksiyon/şok vakaları rapor edilmiştir.

BONDRONAT intravenöz olarak uygulanacağı zaman uygun tıbbi destek ve gözlem koşullarının hazır bulundurulması gerekmektedir. Eğer anafilaktik veya diğer şiddetlihipersensitivite reaksiyonları meydana gelirse, infüzyon hemen kesilmeli ve uyguntedavi başlatılmalıdır.

5/184.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

BONDRONAT kalsiyum içeren solüsyonlarla karıştırılmamalıdır.

Dispozisyonla ilişkili klinik olarak anlamlı bir ilaç etkileşimi bulunmamaktadır. (İbandronik asit sadece renal sekresyon ile elimine edilir ve biyotransformasyonauğramaz.) Sekresyon yollarının, diğer etkin maddelerin atılımında rol alan, bilinenasidik veya bazik transport sistemlerini içermediği gözlenir. Ayrıca, ibandronik asitmajor insan hepatik P450 izoenzimlerini inhibe etmez ve sıçanlarda hepatik sitokromP450 sistemlerini uyarmaz. Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerinebağlanma oranı yaklaşık %87'dir, bu nedenle ibandronik asidin diğer etkin maddelerinyerini alma olasılığı düşüktür.

Her iki ilaç da serum kalsiyum seviyelerini uzun süreli olarak düşürdüğünden, bisfosfonatlar aminoglikozidlerle birlikte uygulandığında önlem alınması tavsiye edilir.

Olası simultane hipomagnezemi varlığına karşı ayrıca dikkatli olunmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

İbandronik asidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Fareler üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir(bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

BONDRONAT gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İbandronik asidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren sıçanlarda gerçekleştirilen çalışmalar, intravenöz uygulama sonrasında sütte düşük miktarlardaibandronik asit varlığını göstermiştir.

BONDRONAT emziren annelerde kullanılmamalıdır.

6/18Üreme yeteneği/ Fertilite

Klinik dışı çalışmalarda, BONDRONAT verildiğinde, üreme performansı ve doğurganlık değerlendirme parametreleri etkilenmiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bildirilen yan etkilere ve farmakodinamik ve farmakokinetik profile dayanarak BONDRONAT'ın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur ya da bu etki ihmaledilebilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Bildirilen en ciddi advers reaksiyonlar; anafilaktik reaksiyon/şok, atipik femur kırıkları, çene osteonekrozu, gastrointestinal iritasyon ve oküler inflamasyondur (bkz. “Belliadvers reaksiyonların tanımı” başlığı ve bölüm 4.4).Tümör kaynaklı hiperkalsemitedavisi çok yaygın olarak vücut sıcaklığında artış ile ilişkilendirilmiştir. Yaygınolmayan vakalarda serum kalsiyum seviyesi normal seviyenin altında gözlenmiştir.Çoğu vakada özel bir tedaviye gerek kalmadan birkaç saat veya gün sonra belirtilerkaybolmuştur.

Meme kanseri ve kemik metastazları olan hastalarda iskelet olaylarının önlenmesinde, tedavi çok yaygın olarak asteniyi takip eden vücut sıcaklığında artış ve baş ağrısı ileilişkilendirilmiştir.

Advers olayların tablo şeklinde listesi

Tablo 1, pivotal faz III çalışmaları (Tümör kaynaklı hiperkalsemi tedavisinde: 311 hastaya Bondronat 2 mg veya 4 mg uygulanmıştır; kemik metastazlı meme kanserihastalarında iskelet ile ilişkili olaylarının önlenmesi: 152 hastaya 6 mg Bondronatuygulanmıştır) ve pazarlama sonrası deneyimlerde oluşan advers reaksiyonlarılistelemektedir.

Tablo 1 Bondronat'ın İntravenöz Uygulaması İçin Bildirilen Advers İlaç Reaksiyonları

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Böbreklerden kalsiyum atılımındaki azalmaya, serum fosfat düzeylerinde terapötik tedbirler gerektirmeyen bir azalma eşlik edebilir. Serum kalsiyum düzeyi hipokalemikdeğerlere azalabilir.

Grip benzeri hastalık

Ateş, titreme, kemik ve / veya kas ağrısı benzeri ağrıdan oluşan grip benzeri sendrom görülmüştür. Çoğu durumda özel bir tedavi gerektirmez ve semptomlar birkaç saat /birkaç gün sonra kendiliğinden iyileşir.

9/18

Çene osteonekrozu, ağırlıklı olarak, ibandronik asit gibi kemik erimesini önleyen tıbbi ürünler ile tedavi gören hastalar içerisinde ağırlıklı olarak kanser hastalarında raporedilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Çene osteonekrozu ibandronik asit için pazarlama sonrasıkoşulda raporlanmıştır.

Oküler inflamasyon

İbandronik asit kullanımıyla üveit, episklerit ve sklerit gibi göz inflamasyonu olayları bildirilmiştir. Bazı vakalarda bu olaylar ibandronik asit sonlandırılana kadar ortadankalkmamıştır.

Anafilaktik reaksiyon/şok

İntravenöz ibandronik asit ile tedavi uygulanan hastalarda ölümcül olaylar dahil anafilaktik reaksiyon/şok vakaları bildirilmiştir.

Astım alevlenmesini içeren alerjik reaksiyonlar rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

BONDRONAT ile hiçbir doz aşımı vakası bildirilmemiştir.

Bugüne kadar BONDRONAT ile akut zehirlenme vakaları bildirilmemiştir.
Böbrekler ve karaciğer yüksek dozla yapılan preklinik çalışmalarda toksisite için hedef organlar olduğundan, böbrek ve karaciğer fonksiyonları takip edilmelidir.

Klinik açıdan ilişkili hipokalsemi, intravenöz kalsiyum glukonat uygulamasıyla iyileştirilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kemik yapısını ve mineralizasyonu etkileyen ilaçlar, bisfosfonatlar

ATC kodu: M05BA06

İbandronik asit, spesifik olarak kemik üzerinde etki gösteren bifosfonat bileşikler grubunda yer alır. Kemik dokusu üzerindeki seçici etkileri, bifosfonatların kemikmineraline yüksek afinite göstermesinden kaynaklanır. Bifosfonatlar, osteoklastaktivitesini inhibe ederek etki gösterir ancak henüz kesin mekanizma bilinmemektedir.

In-vivo

çalışmalarda ibandronik asit, gonadal fonksiyonun durması, retinoidler ve tümorya da tümör kaynaklı ürünlerin sebep olduğu deneysel uyarımlı kemik hasarını

10/18

engellemiştir. 45Ca kinetik çalışmaları yoluyla ve önceden iskelet içine yerleşmiş radyoaktif tetrasiklinin serbest bırakılmasıyla, endojen kemik resorpsiyonunun inhibeedildiği belgelenmiştir.

Farmakolojik olarak etkili dozların çok üzerindeki yüksek dozlarda ibandronik asit, kemik mineralizasyonu üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

Malign hastalıktan kaynaklanan kemik resorpsiyonu, uygun kemik oluşumunun dengeleyemediği aşırı kemik resorpsiyonuyla karakterizedir. İbandronik asit; osteoklastaktivitesini seçici olarak inhibe eder, kemik resorpsiyonunu azaltır ve böylece malignhastalığın iskelet komplikasyonlarında azalma sağlar.

Tümör kaynaklı hiperkalsemisi bulunan hastalarla yapılan çalışmalar, ibandronik asidin tümör kaynaklı osteoliz ve özellikle tümör kaynaklı hiperkalsemi üzerine olan inhibitöretkisinin, serum kalsiyumundaki düşüş ve üriner kalsiyum atılımı ile karakterize olduğunugöstermektedir.

İbandronik asit dozu	Hastalarda cevap oranı %	%99 Güven aralığı
2 mg	54	44-63
4 mg	76	62-86
_6mg_	78	64-88

Yeterli rehidrasyon sonrası düzeltilmiş albumin serum kalsiyum > 3 ııııııol/l olan hastalarla yapılan klinik çalışmalarda, tedavi için önerilen doz aralığında,aşağıdaki ilgili güven aralıkları ve cevap oranları görülmüştür._

Bu hastalar ve dozlarla, ortalama 4-7 günde kandaki normal kalsiyum konsantrasyonuna ulaşıldı. Ortalama 18-26 günde relaps (düzeltilmiş albuminserum kalsiyum >3 mmol/l geri dönüşü) görüldü.

Etki Mekanizması

İbandronik asit, kemik dokusu üzerinde etkili olan ve spesifik olarak osteoklast etkinliğini inhibe eden, bisfosfonatların azot içeren grubuna ait olan çok güçlü birbisfosfonattır. Osteoklastların toplanmasını etkilemez. İbandronik asidin kemik dokusuüzerindeki seçici etkisi, bu bileşiğin kemiğin mineral matriksini temsil edenhidroksiapatit için olan yüksek afinitesine dayanmaktadır.

İbandronik asit kemik oluşumu üzerinde doğrudan bir etkisi olmaksızın kemik rezorpsiyonunu azaltır.

Malign hastalığa bağlı olarak gerçekleşen kemik rezorpsiyonu, uygun kemik oluşumu ile dengelenemeyen aşırı kemik rezorpsiyonu ile karakterizedir. İbandronik asit osteoklastaktivitesini selektif olarak inhibe ederek kemik rezorpsiyonunu azaltır ve böylece malignhastalığa bağlı olarak görülen iskelet komplikasyonlarını azaltır.

Klinik/ Etkililikçalışmaları

Kemik metastazlı meme kanseri hastalarındaki iskelet ile ilgili olayların önlenmesinde yapılan klinik çalışmalar

Meme kanseri olan hastalardaki metastatik kemik hastalığının BONDRONAT ile tedavisi 96 haftalık randomize plasebo kontrollü faz III çalışma ile değerlendirilmiştir.

11/18

Meme kanserli ve radyolojik olarak kanıtlanmış kemik metastazı olan kadın hastalar, plasebo (158 hasta) veya 6 mg i.v. BONDRONAT (154 hasta) alacak şekilde randomizeedilmişlerdir.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası, periyodik iskelet ile ilişkili olay oranıdır (SMPR) ve bu da, çalışmanın alt kollarından olan aşağıdaki iskelet ile ilgili olayları (SRE) içerenbir bileşik sonlanım noktasıdır;

- Kemiğe radyoterapi

- Kırıkların tedavisi için kemik ameliyatı

- Vertebral kırıklar

- Vertebral olmayan kırıklar

SMPR analizleri zamana bağlı olup 12 haftalık tek bir periyot içinde oluşan bir veya daha fazla olayın potansiyel olarak birbiriyle ilgili olabileceği düşüncesindenkaynaklanmaktadır. Bu nedenle verilen herhangi bir 12 haftalık periyot içinde gerçekleşenbirden fazla sayıdaki olaylar, tek bir olay olarak hesaplanmıştır.

Bu çalışmadan elde edilen veriler 6 mg BONDRONAT i.v.' nin plaseboya oranla zamana bağlı iskelet hasarlanma oranı (SMPR) ile ölçülen iskeletle ilgili olayların (SRE)azalmasında önemli bir avantaj sağladığını göstermiştir (p= 0.004). Ayrıca iskeletle ilgiliolay sayısı da BONDRONAT ile anlamlı bir düşüşe neden olmuştur ve plaseboya oranlaiskelet ilgili olay riskinde %40 azalma meydana gelmiştir (ilgili risk 0.6, p= 0.003).Etkinlik sonuçları Tablo-2'de özetlenmiştir.

Tablo 2Etkililiksonuçları (Metastatik kemik hastalığı olan meme kanserli hastalar)

	İs	celet ile ilgili tüm o	aylar(SREs)
	Plasebo n=158	BONDRONAT 6 mg n=154	p-değeri
SMPR (hasta yılı başına)	1.48	1.19	p=0.004
Vaka sayısı(hasta başına)	3.64	2.65	p=0.025
SRE bağıl risk	-	0.60	p=0.003

İkincil sonlanım noktaları, kemik ağrısı ölçümü, yaşam kalitesi ve idrardaki kemik rezorpsiyonu belirteçlerinin ölçülmesini içermektedir.

Plasebo ile karşılaştırıldığında, 6 mg i.v. BONDRONAT uygulamasının kemik ağrılarında istatistiksel olarak belirgin bir iyileşme sağladığı gösterilmiştir. Tüm çalışmaboyunca ağrı alt sınırın altına düşmüştür ve bu düşüşe analjezik ihtiyacında anlamlı birazalma eşlik etmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, BONDRONAT ile tedavi edilenhastalarda yaşam kalitesindeki kötüleşme de belirgin olarak azalmıştır. Bu ikinciletkinlik sonlanım noktalarının sonuçları Tablo-3'de özetlenmiştir.

12/18Tablo 3 İkincil etkililik sonuçları (metastatik kemik hastalığı olan meme kanserli hastalar)

Plasebo n=158 BONDRONAT 6 mgn=154 p - değeri Kemik ağrısı * 0.21 -0.28 p<0.001 Analjezik kullanımı * 0.90 0.51 p=0.083 Yaşam Kalitesi * -45.4 -10.3 p=0.004

* Başlangıç ve son değerlendirme arasındaki ortalama değişiklik

Plasebo ile karşılaştırıldığında, BONDRONAT ile tedavi edilen hastalarda, kemik rezorbsiyonunun üriner işaretlerinde (piridinolin ve deoksipiridinolin), istatistiksel olarakanlamlı olacak şekilde, belirgin bir azalma söz konusudur.

Metastatik meme kanserli 130 hastanın katıldığı bir çalışmada, 1 saat veya 15 dakika infüze edilen BONDRONAT'ın güvenliliği karşılaştırmıştır. Renal fonksiyongöstergelerinde herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. 15 dakikalık infüzyon sonrasıibandronik asidin genel advers olay profili, uzun süreli infüzyon zamanlarında bilinengüvenlilik profili ile tutarlıdır ve 15 dakikalık infüzyon zamanının kullanımı ile ilgiliherhangi bir yeni güvenlilik konusu tespit edilmemiştir.

Kreatinin klerensi 50 ml/dak'nın altında olan kanser hastalarında, 15 dakikalık infüzyon zamanı araştırılmamıştır.

Tümöre bağlı oluşan hiperkalsemi tedavisinde yapılan klinik çalışmalar Malign hiperkalsemide tümöre bağlı oluşan hiperkalsemi hastalarında yapılan klinikçalışmalarda, tümöre bağlı oluşan osteoliz ve spesifik olarak tümöre bağlı oluşanhiperkalsemiye karşı ibandronik asidin inhibitör etkisinin, serum kalsiyumunda veüriner kalsiyum atılımında düşüşle karakterize olduğu görülmüştür.

Tedavi için önerilen doz aralığında, yeterli rehidratasyon sonrası, albumine göre düzeltilmiş serum kalsiyum alt sınırı > 3 mmol/l olan hastalarda yapılan çalışmalardagözlenen güven aralıkları ile birlikte yanıt oranları aşağıda açıklanmıştır:

13/18

Bu hastalar ve dozlarla, normokalsemiye ulaşmak için gereken medyan süre 4-7 gündür. Nükse kadar geçen ortalama süre (albumine göre düzeltilmiş serum kalsiyumunun tekrar 3mmol/L'nin üstüne çıkması) ise 18-26 gündür.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

İki saat boyunca süren 2, 4 ve 6 mg ibandronik asit infüzyonu sonrasında farmakokinetik özellikler dozla orantılı olmuştur.

Emilim:

İntravenöz infüzyon ile uygulandığı için geçerli değildir.

Dağılım:

İlk sistemik maruziyet sonrası, ibandronik asit hızla kemiğe bağlanır veya idrarla atılır. İnsanlarda görülen terminal dağılım hacmi en az 90 l'dir ve kemiğe ulaşandozun, dolaşımdaki dozun %40-50'si olduğu tahmin edilmektedir. İnsanplazmasındaki proteinlere bağlanma oranı terapötik konsantrasyonlarda yaklaşık%87'dir ve bu nedenle yer değiştirmeye bağlı olarak ortaya çıkan ilaç-ilaç etkileşimpotansiyeli düşüktür.

Biyotransformasyon:

İbandronik asidin hayvanlarda veya insanlarda metabolize olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Gözlenen yarı ömür aralığı geniştir ve doz ile kişinin duyarlılığına bağlıdır; ancak görünen terminal yarı ömür genellikle 10-60 saat aralığındadır. Bununla birlikte,başlangıçtaki plazma seviyeleri hızla düşerek, intravenöz veya oral uygulamadan sonra

14/18

sırasıyla 3 ila 8 saat içinde doruk değerlerin %10'una ulaşır. Metastatik kemik hastalığı olan hastalara, 48 hafta boyunca, 4 haftada bir ibandronik asit intravenöz infüzyonuygulandığında, sistemik akümülasyon gözlenmemiştir.

İbandronik asidin total klerensi düşüktür ve ortalama değerleri 84-160 ml/dak aralığındadır. Renal klerens (postmenopozal sağlıklı kadınlarda yaklaşık 60 ml/dak),total klerensin %50-60'ı kadardır ve kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Görünen totalve renal klerens arasındaki farkın, kemik tarafından alınan miktarı yansıttığıdüşünülmektedir.

Renal eliminasyon salgı yolağının, diğer etkin maddelerin atılımında görev alan bilinen asidik ya da bazik taşıyıcı sistemleri içermediği görülmüştür. Ayrıca,ibandronik asit, majör insan hepatik P450 izoenzimlerini inhibe etmez vesıçanlardaki hepatik sitokrom P450 sistemini indüklemez.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

100 mg'lık oral doz ve 6 mg'lık intravenöz doza kadar, ibandronik asidin plazma konsantrasyonları doza bağlı olarak artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

İbandronik asidin erkekler ve kadınlardaki biyoyararlanımı ve farmakokinetiği benzerdir.

Irk:

Asyalılar ve beyaz ırk arasında ibandronik asidin dağılımında klinik olarak ilişkili interetnik farklılıklarla ilgili bir kanıta rastlanmamıştır. Afrika kökenli hastalarlailgili çok az veri mevcuttur.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Farklı derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda, ibandronik asit maruziyeti kreatinin klerensi (KI

KR

) ile ilişkilidir.

Ciddi böbrek yetmezliği olan (ortalama tahmini KI

KRKRKRKRKRKRKR

<30 ml/dak) dozda ayarlamayapılması önerilir (bkz. bölüm 4.2).

Standart 4 saatlik bir hemodiyaliz prosedüründe ibandronatın yaklaşık %37'si vücuttan temizlenmiştir.

15/18

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ibandronik asidin farmakokinetiğine dair veri bulunmamaktadır. İbandronik asit metabolize olmadığı, fakat renal atılım ve kemiğealım yolu ile temizlendiği için, karaciğerin ibandronik asidin klerensinde belirgin birrolü bulunmamaktadır. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozayarlaması gerekli değildir. Terapötik konsantrasyonlarda ibandronik asidinproteine bağlanma oranı yaklaşık % 87'dir, bu sebeple şiddetli karaciğerhastalığında gözlenen hipoproteineminin, serbest plazma konsantrasyonlarındaklinik olarak anlamlı artışlara yol açması mümkün değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Çok değişkenli bir analizde yaşın, çalışılan farmakokinetik parametrelerin herhangi birinin bağımsız bir faktörü olduğu bulunmamıştır. Renal fonksiyon yaşla birliktezayıfladığından dikkate alınması gereken tek faktör budur.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşından küçük hastalarda, BONDRONAT'ın kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalarda klinik kullanımla düşük bağlantı olasılığını işaret eder şekilde, hayvanlardaki toksik etki maksimum insan maruziyetinin aşıldığı dozlarda görülmüştür.Diğer bisfosfonatlarla olduğu gibi, sistemik toksisitenin ilk hedef organı böbrek olaraktespit edilmiştir.

Karsinojenite

Karsinojenik potansiyele dair hiçbir belirti görülmemiştir.

Mutajenite

Genotoksisite testleri sonucunda ibandronik asidin genotoksik potansiyeli olduğuna dair kanıt bulunamamıştır.

Üreme toksisitesi

İntravenöz uygulama yapılan sıçanlarda ve tavşanlarda, ibandronik asit için doğrudan fetal toksisite veya teratojenik etkiye ilişkin kanıt gözlenmemiştir. Sıçanlarda oraluygulama yoluyla yapılan üreme çalışmalarında, 1 mg/kg/gün veya daha yüksek dozdüzeylerinde, implantasyon öncesi kayıpların artması şeklinde fertilite etkilerigörülmüştür. Tavşanlarda intravenöz uygulama yoluyla yapılan üreme çalışmalarındaibandronik asit; 0.3 ve 1 mg/kg/günlük dozlarda sperm sayılarını azaltırken, erkeklerde1 mg/kg/gün ve dişilerde 1.2 mg/kg/günlük dozlarda fertilitede azalmaya nedenolmuştur. Sıçanlara ilişkin üreme toksisitesi çalışmalarında ibandronik asidin adversetkileri, bu tıbbi ürün sınıfı (bifosfonatlar) için beklendiği gibi olmuştur. Söz konusuolaylar; implantasyon bölgelerinin sayısında azalma, doğal doğumun etkilenmesi(distosi), viseral varyasyonlarda artış (renal pelvis üreter sendromu) ve sıçanların F1yavrularında diş anormalliklerini içermiştir

Teratojenite

16/18

Oral veya intravenöz olarak tedavi edilen sıçan ve tavşanlarda ibandronik asit için direkt fetal toksisite veya teratojenik etki gözlenmemiştir.

Diğer

İbandronik asidin, üreme toksisitesi çalışmalarında sıçanlarda görülen yan etkileri, bisfosfonatlar sınıfında beklenen yan etkilerdir. Bunlar F1 yeni doğan sıçanlarda,implantasyon bölgelerinin sayısında düşüş, normal doğum güçlüğü (distosi), viseralvaryasyonlarda artış (renal pelvis üreter sendromu) ve diş anormalliklerini içermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Asetik asit (%99)

Sodyum asetat Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Potansiyel geçimsizlikleri önlemek için, BONDRONAT infüzyon konsantresi yalnızca izotonik sodyum klorür solüsyonu veya %5'lik dekstroz solüsyonu ile seyreltilmelidir.BONDRONAT kalsiyum içeren solüsyonlarla karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

60 ay.

Seyreltildikten sonra: Ürünü içeren infüzyon çözeltisi 24 saat süresince kimyasal ve fiziksel olarak stabildir (25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız).

Mikrobiyolojik açıdan, intravenöz infüzyon çözelti anında kullanılmalıdır. Hemen kullanılamadığı durumlarda, kullanımdan önceki saklama koşulu ve zamanı,kullanan kişinin sorumluluğundadır. Seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptikşartlarda gerçekleşmediği sürece, kullanıma kadar geçen süre 2-8^oC'de 24 saatinüzerinde olmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Kullanıma hazır hale getirilen ürünün saklama koşulu için 6.3'e bakınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Tip I cam flakon, Ph. Eur.1 ve 5 adet.

17/18

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

BONDRONAT sadece tek kullanım içindir. Yalnızca partikülsüz, berrak çözeltiler kullanılmalıdır.

BONDRONAT'ın intravenöz kullanma talimatlarına sıkı bir şekilde uyulmalıdır. Kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplamasistemlerini kullanınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç Sanayi A.Ş.

Yeşilce Mah.

Doğa Sokak No: 4 34418 Kağıthane / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.10.2018 Ruhsat yenileme tarihi: 2018/598

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18/18