Onpyron 1g/2ml Im/iv Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ONPYRON 1 g/2 ml IM /IV enjeksiyonluk çözelti

Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir 2 ml'lik ampul etkin madde olarak 1000 mg (500 mg/ml) metamizol sodyum içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6. 1' e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Ampul

Berrak, renksiz çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Şiddetli veya dirençli ağrı ve ateş

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktorun başka bir önerisi yoksa aşağıda bildirilen dozlar uygulanır.

İntravenöz veya intramüsküler olarak enjeksiyon ile uygulanır.

Yetişkinler ve 15 yaş ve üzerindeki gençler:

İntravenöz veya intramüsküler yoldan uygulanacak bir defalık doz 2-5 ml'dir. Bir defalık bu dozlar günlük maksimum doz 10 ml'ye (5 g) kadar artırılabilir.

Uygulamaekli:

Kas içine ve damar içine enjeksiyon ile uygulanır.

ONPYRON mutlaka hekim tavsiyesiyle kullanılmalıdır. İntravenöz uygulama hekim kontrolü altında yapılmalıdır.

Bildirilen bu bir defalık dozlar günde 4 kereye kadar tekrarlanabilir.

Kullanım şekline ilişkin uyarılar:

Şok tedavisi için gerekli önlemler alınmalı, enjeksiyon çözeltisi vücut ısısına getirildikten sonra uygulanmalıdır.

Şiddetli kan basıncı düşüklüğü ile şok halinin ortaya çıkmasında en sık rastlanan sebep enjeksiyonların hızlı yapılmasıdır.Bu nedenle, ani kan basıncı düşmesinekarşı intravenöz enjeksiyonlar hasta yatar durumdayken kan basıncı, nabız vesolunum kontrol altında tutulmak kaydıyla çok yavaş, dakikada 1 ml'yi geçmeyecekşekilde yapılmalıdır.Alerjik olmayan kan basıncı düşüklüğü doza bağlı olabileceğiiçin 1 g'ın üzerindeki metamizol dozları ancak kesin bir endikasyon varsakullanılmalıdır. ONPYRON enjeksiyon çözeltisi aynı enjektörde başka ilaçlarlakarıştırılmamalıdır.

1/11

Özel populasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda, metamizolün eliminasyon hızı azaldığı için yüksek dozlardan kaçınılmalıdır. Ancak, kısa süreli tedavi için dozunazaltılması gerekmez. Böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda uzun dönemlitedavi ile ilgili olarak kazanılmış yeterli deneyim mevcut değildir.

Pediatrik popülasyon:

Tıbbi zorunluluk olmadıkça, ONPYRON 3 aylıktan küçük veya 5 kg'dan düşük ağırlıktaki bebeklere uygulanmamalıdır. Bir yaşından küçük çocuklarda ONPYRON yalnızcaintramusküler yoldan uygulanmalıdır.

Yaklaşık 30 kg ağırlığındaki bir çocukta bir defalık doz 0.4 ila 1 ml'dir.

Vücut ağırlığı daha düşük veya daha fazla olanlarda doz uygun şekilde azaltılır veya artırılır.

Aşağıdaki doz şeması yol gösterici olabilir.

Vücut ağırlığı	i.m.(tek doz)	i.v. (tek doz)	Maksimum doz/gün
3-11 Aylık (5-8 kg)	0.1-0.2 ml	-	0.4 g
1-3 yaş (9-15 kg)	0.2-0.5 ml	0.2-0.5 ml	1.0 g
4-6 yaş (16-23 kg)	0.3-0.8 ml	0.3-0.8 ml	1.6 g
7-9 yaş (24-30 kg)	0.4-1.0 ml	0.4-1.0 ml	2.0 g
10-12 yaş (31-45 kg)	0.5-1.5 ml	0.5-1.5 ml	3.0 g
13-14 yaş (46-36 kg)	0.8-1.8 ml	0.8-1.8 ml	3.6 g

Geriatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda ve genel durumu bozuk hastalarda böbrek ve karaciğer fonksiyonlarındaki olası bozulmalar göz önünde bulundurulmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

•Metamizol ya da diğer pirazolonlara (örn. fenazon, propifenazon) veya pirazolidinlere (örn. fenilbutazon, oksifenbutazon) karşı alerji, örn. bu maddelerden birine karşıönceden gelişen agranülositoz

• Bozulmuş kemik iliği fonksiyonu (örn. sitostatik tedavi sonucu oluşan) ya da hematopoietik sistem hastalıkları

• Salisilatlar, parasetamol, diklofenak, ibuprofen, indometazin, naproksen gibianaljeziklere karşı bronkospazm ya da diğer anafilaktoid reaksiyonlar (örn. ürtiker,rinit, anjiyoödem) gelişen hastalar

• ONPYRON'un yardımcı maddelerinden birine karşı alerji

• Akut intermitan hepatik porfiria (porfiria ataklarının indüksiyon riski)

• Konjenital glukoz -6- fosfat dehidrogenaz eksikliği (hemoliz riski)

• 3 aylıktan küçük veya 5 kg'dan düşük ağırlıktaki bebekler

2/11

3 ila 11 ay arasındaki bebeklerde ONPYRON intravenöz yolla uygulanmamalıdır.

Hemodinamiği stabil olmayan ve/veya hipotansiyonu olan hastalarda ONPYRON parenteral yolla uygulanmamalıdır.

Gebelik ve emzirme (Bkz. bölüm 4.6.)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Metamizol kaynaklı agranülositoz, en az bir hafta süren immüno-alerjik kökenli bir olaydır. Bu reaksiyonlar çok nadirdir, ancak şiddetli ve yaşamı tehdit edici olabilir veölümle sonuçlanabilir. Bunlar doza bağlı değildir ve tedavi sırasında herhangi birzamanda ortaya çıkabilirler.

Tüm hastalar, muhtemelen nötropeniyle ilişkili olan aşağıdaki belirti veya

semptomların herhangi birinin görülmesi halinde derhal ilacı bırakmaları ve doktorlarına danışmaları gerektiği konusunda uyarılmalıdır: ateş, titremeler, boğaz ağrısı, oral kavitede

ülserasyon. Nötropeni (< 1,500 nötrofil/mm ) söz konusu olduğunda, tedavi derhal kesilmeli ve tam kan sayımı acil olarak kontrol edilmeli ve normal değerlere dönünceyedeğin izlenmelidir.

Pansitopeni: Pansitopeni ortaya çıkması halinde tedavi hemen kesilmeli ve kan değerleri normale dönene kadar tam kan sayımı ile takip yapılmalıdır.

Bütün hastalar, metamizol kullanımı sırasında kan diskrazisinin göstergesi olabilecek belirti ve semptomların (örn. genel kırıklık, enfeksiyon, düşmeyen ateş, çürükler,kanama, solukluk) görülmesi halinde hemen doktora başvurmaları konusundauyarılmalıdır.

Anafilaktik şok: Bu tip reaksiyonlar esas olarak duyarlı hastalarda ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle, astımlı ya da atopik hastalarda metamizol ihtiyatla yazılmalıdır (Bkz. bölüm4.3., “Kontrendikasyonlar”).

Ağır deri reaksiyonları: Metamizol kullanımı sırasında Stevens-Johnson Sendromu (SJS) ve Toksik Epidermal Nekroliz (TEN) gibi yaşamı tehdit eden deri reaksiyonlarıbildirilmiştir. SJS veya TEN belirti veya semptomlarının (genellikle içi sıvı dolukabarcıklar veya mukoza lezyonlarının eşlik ettiği, giderek şiddetlenen deri döküntüleri)gelişmesi halinde metamizol tedavisi hemen kesilmeli ve bir daha hiçbir zaman yenidenuygulanmamalıdır. Hastalar belirti ve bulgular konusunda bilgilendirilmeli ve özellikletedavinin ilk haftalarında deri reaksiyonları yönünden sıkı takibe alınmalıdır.

Anafilaktik/Anafilaktoid reaksiyonlar

Uygulama yolu seçilirken parenteral uygulamanın anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar açısından daha yüksek bir risk taşıdığı göz önüne alınmalıdır.

Özellikle aşağıdaki hastalar metamizole karşı olası şiddetli anafilaktoid reaksiyonlar açısından özel bir risk altındadırlar (Bkz. bölüm 4.3 “Kontrendikasyonlar”):

• Bronşiyal astımı olan hastalar; özellikle de aynı anda rinosinusitis polipozisi olanlar

• Kronik ürtikeri olan hastalar

3/11

• Alkol intoleransı olan hastalar; yani, belli alkollü içeceklerin az bir miktarına dahi burun akıntısı, lakrimasyon ve belirgin yüz kızarıklığı gibi semptomlarla reaksiyonveren hastalar. Alkol intoleransı önceden tanı konmamış analjezik astım sendromunungöstergesi olabilir.

• Boyalara (örn. tartrazin) veya koruyucu maddelere (örn. benzoatlar) karşı intoleransıolan hastalar

• ONPYRON uygulanmadan önce hastalar dikkatlice sorgulanmalıdır. Anafilaktoidreaksiyonlar açısından özel risk altında olduğu saptanan hastalarda, ONPYRON olasıriskler ve beklenen yarar dikkatlice değerlendirildikten sonra uygulanmalıdır. Bukoşullar altında ONPYRON kullanılacaksa sıkı bir tıbbi gözetim gerekir ve acil tedaviuygulaması için gerekli koşullar hazır olmalıdır.

İzole hipotansif reaksiyonlar

Metamizol uygulaması izole hipotansif reaksiyonlara neden olabilir (Bkz. bölüm 4.8). Bu reaksiyonlar muhtemelen doza bağımlıdır ve daha çok parenteral uygulamadan sonraortaya çıkma eğilimindedir. Aşağıda belirtilen durumlarda da bu tür şiddetli hipotansifreaksiyonları önlemek amacıyla dikkat edilmesi gerekenler:

• İntravenöz enjeksiyon yavaş uygulanmalıdır.

• Önceden mevcut hipotansiyon ile birlikte bozulmuş hemodinamiği olan; volüm kaybı ve dehidratasyonu olan hastalarla, dolaşımın stabil olmadığı ya da başlangıç halindedolaşım yetmezliği olan hastalarda ve

• Yüksek ateşi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

4/11

Bu tür hastalarda metamizol endikasyonu özel bir hassasiyetle belirlenmelidir; eğer bu koşullar altında ONPYRON uygulanacaksa, sıkı bir medikal gözetim gerekir. Hipotansifreaksiyon riskini azaltmak için koruyucu önlemler (hemodinamiğin stabilizasyonu) gerekliolabilir. Hipotansiyonu olan ya da dolaşımı stabil olmayan hastalar için “Kontrendikasyonlar” bölümüne bakınız.

Metamizol, şiddetli koroner kalp hastalığı ya da beyni besleyen kan damarları stenozları olan hastalar gibi, kan basıncının düşürülmesinden kaçınılması gerekenhastalarda yalnızca yakından hemodinamik izleme altında kullanılmalıdır.

Böbrek ya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda, yüksek metamizol dozlarından kaçınılması önerilmektedir, zira bu hastalarda metamizol eliminasyon hızı azalmaktadır.

Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonun ilk belirtisi görüldüğündeenjeksiyonun

durdurulabilmesini garanti etmek (Bkz. bölüm 4.8.) ve izole hipotansif reaksiyonlar riskini minimum düzeye indirmek için, intravenöz enjeksiyon çok yavaş uygulanmalıdır(dakikada 1 ml'yi aşmamalıdır).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Siklosporin ile birlikte kullanıldığında siklosporin seviyelerini düşürebilir. Bu nedenle düzenli olarak kontrol yapılması gereklidir.

ONPYRON klorpromazinle birlikte kullanıldığında ağır hipotermi oluşabilir.

Pirazolonlar ile oral antikoagülanlar, kaptopril, lityum, metotreksat ve triamteren arasında etkileşimler olabildiği ve kombine kullanımda antihipertansiflerin ve diüretiklerinetkinliğinin değişebildiği bilinmektedir. Metamizolün bu etkileşimlere ne düzeyde nedenolduğu bilinmemektedir.

Metotreksata metamizol eklenmesi, özellikle yaşlı hastalarda metotreksatın hematotoksisitesini artırabilir. Bu nedenle bu kombinasyondan kaçınılmalıdır.

ONPYRON % 5 glukoz,

%

0.9 NaCl ya da ringer Laktat çözeltisinde çözünebilir. Ancak stabiliteleri sınırlı olduğu için bu çözeltiler hemen uygulanmalıdır.

Geçimsizlik olasılığı nedeniyle metamizol sodyum başka enjektabl ilaçlarla birlikte uygulanmamalıdır.

Metamizol bupropion kan konsantrasyonlarının düşmesine yol açabilir. Bu nedenle metamizol ve bupropionun eş zamanlı kullanımında dikkatli olunması önerilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

5/11

Gebelik dönemi

Metamizol plasentayı geçer. İlacın fetusa zararlı olduğuna dair bir bulgu mevcut değildir: Metamizol sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etki göstermemiştir ve yalnızcamaternal olarak da toksik olan yüksek dozlarda fetotoksisite gözlenmiştir. Ancak yine demetamizol sodyumun hamilelikte kullanımı ile ilgili klinik veriler yetersizdir.

Bu yüzden, hamileliğin ilk üç ayında ONPYRON'un kullanılmaması önerilir. Bunu takip eden üç ayda da, sadece potansiyel yarar ve risk bir doktor tarafından dikkatlicetartıldıktan sonra kullanılır.

Ancak, ONPYRON gebeliğin son üç ayında kullanılmamalıdır. Çünkü metamizol'ün sadece zayıf bir prostaglandin sentez inhibitörü olmasına rağmen, duktus arteriozusunerken kapanması ve hem maternal hem de neonatal trombosit agregabilitesindekibozulmaya bağlı olarak perinatal komplikasyonların ortaya çıkma olasılığı göz ardıedilemez.

Laktasyon dönemi

Metamizol metabolitleri anne sütüne geçer. ONPYRON uygulanması sırasında ve sonraki 48 saat boyunca emzirmekten kaçınılmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Sıçan ve tavşanlardaki çalışmalar teratojenik potansiyel göstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Önerilen dozaj sınırları içinde konsantrasyon ve reaksiyon yeteneği üzerinde bilinen herhangi bir istenmeyen etki yoktur. Ancak yine de, en azından yüksek dozlarda,konsantrasyon ve reaksiyon yeteneğinin bozulabileceği ve bu yeteneğin özel önem taşıdığıdurumlarda (örneğin araç ya da makine kullanma) bir risk oluşabileceği göz önünealınmalıdır (özellikle de alkol kullanımı söz konusu ise).

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki sıklık derecesine göre belirtilmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Ölümle sonuçlanabilen pansitopeni, aplastik anemi, agranülositoz ve lökopeni Çok seyrek: Trombositopeni

Bu reaksiyonların immünolojik kaynaklı olduğu kabul edilir. Bunlar, daha önce hiçbir komplikasyon olmaksızın birçok kez metamizol sodyum kullanılmış olmasına rağmenyine de oluşabilir.

Agranülositozun tipik belirtileri enflamatuar mukozal lezyonlar (örn. orofarengeal, anorektal, genital), boğaz ağrısı, ateştir (hatta bazen beklenmedik şekilde persistan ya darekürran ateş). Ancak, antibiyotik tedavisi uygulanan hastalarda agranülositozun tipikbelirtileri minimal düzeyde olabilir.

6/11

Eritrosit sedimantasyon hızı çok artmıştır ve lenf nodları tipik olarak hafif bir şekilde büyümüştür ya da büyüme söz konusu değildir.

Trombositopeninin tipik belirtileri artan kanama eğilimi ile deride ve muköz membranlarda peteşilerdir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Anafilaktik/anafilaktoi d reaksiyonlar

Seyrek: Metamizol, anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlara neden olabilir.

Çok seyrek: Bu reaksiyonlar şiddetli ve yaşamı tehdit eder bir hal alabilir ve bazen ölümle sonuçlanabilir. Bu reaksiyonlar metamizol sodyum daha önce defalarca hiçbir şikayeteyol açmadan kullanılmış olsa bile ortaya çıkabilir.

Bu tür reaksiyonlar; metamizol uygulamasından hemen sonrasında ya da saatler sonra ortaya çıkabilir. Ancak buradaki olağan durum; uygulamadan sonraki ilk bir saat içindereaksiyonun oluşmasıdır.

Orta derecedeki anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar tipik olarak kutanöz ve mukozal semptomlar (kaşınma, yanma, kızarma, ürtiker, kabartılar gibi), dispne ve daha azsıklıkla gastrointestinal şikayetler halinde ortaya çıkar.

Hafif reaksiyonlar zamanla jeneralize ürtiker, şiddetli anjiyoödem (hatta larinksi de kapsayacak şekilde), şiddetli bronkospazm, kardiyak aritmiler, kan basıncında düşüş(bazen öncesinde kan basıncı artışıyla) ve dolaşım şoku ile şiddetli formlara ilerleyebilir.

Analjezik astım sendromu olan hastalarda, bu reaksiyonlar tipik olarak astım atakları şeklinde görülür.

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Kounis sendromu

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: İzole hipotansif reaksiyonlar

Zaman zaman, uygulama esnasında ya da uygulama sonrası geçici izole hipotansif reaksiyonlarıortayaçıkabilir(muhtemelen farmakolojikkaynaklıolan ve

anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonun diğer belirtilerini içermeyen) ve nadir olgularda bu reaksiyon kan basıncında kritik düşüş formunu alabilir. Hızlı enjeksiyon bu gibi hipotansifreaksiyon oluşma riskini artırabilir.

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Seyrek: Makülopapülöz döküntü.

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu ya da Lyell sendromu, dolaşım şoku.

Sıklığı bilinmiyor: Yukarıda bahsedilen kutanöz ve mukozal anafilaktik/anafilaktoid manifestasyonların yanı sıra, zaman zaman sabit ilaç erüpsiyonları (Bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek ve idrar hastalıkları

Çok seyrek: Özellikle böbrek hastalığı öyküsü olan hastalarda, böbrek fonksiyonu akut olarak kötüleşebilir (akut böbrek yetmezliği), akut interstisyel nefrit ve bazı olgularda

7/11

oligüri, anüri veya proteinüri ortaya çıkabilir.

Bazen idrarda kırmızı renklenme gözlenmiştir; bu düşük konsantrasyonda bulunan bir metabolite (rubazonik asit) bağlı olabilir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Enjeksiyon bölgesinde ağrı ve lokal reaksiyonlar meydana gelebilir. Tabloya bazen flebit de eklenebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yara/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'a bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]:04.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler:

Akut doz aşımı sonrası bulantı, kusma, abdominal ağrı, böbrek fonksiyon bozukluğu/akut böbrek yetmezliği (örn. interstisyel nefrite bağlı olarak) ve daha nadirolarak merkezi sinir sistemi semptomları (baş dönmesi, somnolans, koma,konvülziyonlar), kan basıncında düşüş (bazen şoka dönüşebilen) ve kardiyak aritmiler(taşikardi) bildirilmiştir. Çok yüksek dozlardan sonra, zararsız bir metabolitinin(rubazonik asit) atılımı sonucu idrar rengi kırmızıya dönebilir.

Tedavi:

Metamizolün bilinen spesifik bir antidotu yoktur. Eğer ilaç yeni alınmışsa, etkin maddelerin daha fazla sistemik emilimini sınırlamak amacıyla primer detoksifikasyonayönelik (örn. gastrik lavaj) ya da emilimi azaltıcı (örn. aktif kömür) önlemleralınabilir. İlacın ana metaboliti (4-N-metilaminoantipirin) hemodiyaliz, hemofiltrasyon,hemoperfüzyon ya da plazma filtrasyonu yoluyla elimine edilebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Pirazolonlar Kodu: N02BB02

Metamizol'ün analjezik, antipiretik ve antispazmodik etkileri vardır. Metamizol büyük olasılıkla kombine bir santral ve periferik etki şekline sahiptir. Afferent lifler, omurilik veperiakuaduktal gri madde düzeyindeki santral etki mekanizmaları metamizolün analjeziketkisine katkıda bulunabilir.

Etki mekanizması tam olarak araştırılmamıştır. Bazı veriler metamizol ve ana metabolitinin (4-N-metilaminoantipirin) kombine bir santral ve periferik etki modelinesahip olabileceğini göstermektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Metamizol ve metabolitlerinin farmakokinetiği tam olarak açık değildir. Fakat aşağıdaki

8/11

bilgiler verilebilir:

Emilim:

Oral uygulamadan sonra metamizol tamamen aktif metaboliti olan 4-N-metilaminoantipirine (MAA) hidrolize olur. MAA'nın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık olarak %90'dır ve oral uygulama sonrası intravenöz uygulamaya oranla biraz dahayüksektir. Metamizol besinlerle birlikte alındığında MAA'nın farmakokinetiği farkedilir bir değişikliğe uğramaz.

Biyotransformasyon:

Klinik etkiyi temel olarak MAA ve bir dereceye kadar da 4-aminoantipirin (AA) sağlar. AA'nın AUC değerleri MAA'nın AUC değerinin yaklaşık %25'ini oluşturur. 4-N-asetilaminoantipirin (AAA) ve 4-N-formilaminoantipirin (FAA)gibi metabolitlerin klinik etkileri yok gibi görünmektedir. Tüm metabolitler için lineerolmayan bir farmakokinetik gözlenir. Bu bulgunun klinik önemi hakkında bir yargıyavarılabilmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Kısa dönemli tedavidemetabolitlerin birikiminin fazla bir klinik anlamı yoktur.

Dağılım:

Proteine bağlanma düzeyleri MAA için %58, AA için %48, FAA için %18 ve AAA için %14'dür. Bir intravenöz doz sonrası metamizolün plazma yarılanma ömrüyaklaşık 14 dakikadır.

Eliminasyon:

Radyoaktif işaretli intravenöz dozun yaklaşık %96'sı idrar, yaklaşık %6'sı ise feçes yoluyla atılır. Tek bir oral dozdan sonra metabolitlerin %85'i idrarla atılmışve bunun %3±%1'i MAA, %6±%3'ü AA, %26±%8'i AAA ve %23±%4'ü FAA'danoluşmuştur. 1 g'lık tek bir oral metamizol dozundan sonra renal klirens MAA için 5ml±2 ml/dak., AA için 38 ml±13 ml/dak., AAA için 61 ml±8ml/dak., ve FAA için 49ml±5 ml/dak olmuştur. Aynı dozdan sonraki plazma yarılanma ömürleri de MAA için2.7±0.5 saat, AA için 3.7 +1.3 saat, AAA için 9.5±1.5 saat ve FAA için 11.2±1.5 saatolmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda ilaca maruz kalma (AUC) 2-3 kat artar.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer sirozu olan hastalarda, tek dozluk oral uygulama sonrasında, MAA ve FAA'nın yarılanma ömrü 3 kat artmıştır (10 saat), ancak AA ve AAA'daki artış bu kadar belirginolmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalar üzerinde yeterli yoğunlukta çalışma yapılmamıştır. Mevcut veriler ise bazı metabolitler için (AAA ve FAA) eliminasyonunazaldığını göstermektedir.

9/11

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Metamizolün fare ve sıçanlardaki en düşük letal dozları: oral yolla yaklaşık 4000 mg/kg vücut ağırlığı; intravenöz olarak yaklaşık 2300 mg metamizol/kg vücut ağırlığıveya 400 mg MAA/kg vücut ağırlığıdır.
İntoksikasyon belirtileri ise taşipne, sedasyon ve premortal konvülziyonlar olmuştur.

Kronik toksisite

Metamizolün, sıçanlarda günlük 150 mg/kg vücut ağırlığı dozlarda, köpeklerde ise günlük 50 mg/kg vücut ağırlığı dozlarda 4 hafta boyunca uygulanması tolere edilmiştir.

Farklı hayvan türlerinde subkronik ve kronik toksisite çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Sıçanlarda 6 ay süreyle günlük 100-900 mg/kg vücut ağırlığı dozunda metamizoluygulanmıştır. En yüksek dozda (900 mg/kg), 13. haftadan sonra retikülositlerde veHeinz cisimciklerinde artış saptanmıştır.

Köpeklerde 6 ay süreyle günlük 30-600 mg/kg vücut ağırlığı dozlarında metamizol uygulanmıştır. Günde 300 mg/kg dozlarından itibaren, doza bağlı hemolitik anemi veböbrek ve karaciğer işlevlerinde bozulma gözlenmiştir.

Daha yüksek dozlar her iki cinste de serum kimyasında değişikliğe ve karaciğer ve dalakta hemosiderozise sebep olmuş; ayrıca kemik iliği toksisitesi ve anemi belirtilerisaptanmıştır.

In vitroin vivo

deneyler, aynı test sistemlerinde metamizol için çelişkili sonuçlar vermiştir.

Karsinojenite

Sıçanlarda yapılan uzun süreli çalışmalarda karsinojenik potansiyeli gösteren bir bulguya rastlanmamıştır. Uzun süreli üç çalışmadan ikisinde, yüksek dozlarda karaciğer hücreliadenomlarda artış bildirilmiştir.

Mutaj enite

Literatürde hem pozitif hem de negatif sonuçlar tanımlanmıştır. Ancak belirtilen Hoechst dereceli materyal ile yapılan

in-vitroin-vivo

çalışmalar mutajenikpotansiyele ilişkin bir bulgu göstermemiştir.

Üreme Toksisitesi

Sıçan ve tavşanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmalarında teratojenik potansiyel gösterilmemiştir.

Tavşanlarda, maternal toksisite göstermeyen 100 mg/kg/gün dozunda letal etkiler bildirilmiştir. Sıçanlarda fatal embriyotoksik etkiler, maternal toksisite gözlenen dozaralığında ortaya çıkmıştır. Sıçanlarda 100 mg/kg/gün'ün üzerindeki dozlar, gestasyonsüresinde uzama ve doğum sürecinde bozulmayla beraber, yavrularda mortalite artışınaneden olmuştur.

Fertilite testlerinde, 250 mg/kg/gün'ün üzerindeki dozlarda döl veren jenerasyonun

10/11

gebelik oranında hafif bir azalma gösterilmiştir. F1 jenerasyonun fertilitesi etkilenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, amber renkli tip I cam otopul ampul, 2 ml'lik 10 ve 50 adet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız! Çevre ve Şehircilik Bakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz.

7. RUHSAT SAHİBİ

Onfarma İlaç Sanayi Ltd. Şti.

Kale Mah. Gazi Cad Bafra İş Hanı, No: 51 Kat: 3/12 İlkadım / Samsun

Tel : 0 362 420 01 70 Faks : 0 362 420 01 71

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2014/643

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.08.2014 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

11/11