Narisat 5 Mg/10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NARİSAT 5 mg/10 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin maddeler:

Her bir film kaplı tablet 5 mg levosetirizin dihidroklorür ve 10 mg montelukasta eşdeğer 10.38 mg montelukast sodyum içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilir) 195 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet

NARİSAT, bir tabakası sarı, diğer tabakası beyaz, çift katmanlı, yuvarlak, film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Alerjik rinit ve alerjik rinitle birlikte olan astım tedavisinde ve semptomlarının giderilmesinde endikedir.

15 yaş ve üzeri hastalarda antihistaminiklere dirençli kronik idiyopatik ürtikerin kombine tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz 15 yaş ve üzeri erişkinler için günde bir tablettir (5 mg levosetirizin dihidroklorür ve 10 mg montelukast).

Alerjik rinit ve alerjik kökenli astım üzerinde NARİSAT'ın terapötik etkisi bir gün içinde başlar.

Hastalara, alerjik temasın yer aldığı dönemlerde de NARİSAT almaya devam etmeleri tavsiye edilmelidir.

İntermittan alerjik rinit (haftada 4 günden az ya da 4 haftadan kısa süren belirtiler) hastalığa ve öyküye göre tedavi edilir; belirtiler geçtiğinde tedavi kesilebilir ve belirteler tekrar görüldüğündetedaviye yeniden başlanabilir.

Persistan alerjik rinitte (haftada 4 günden az ya da 4 haftadan kısa süren belirtiler), hastanın, alerjenlere maruz kaldığı dönem boyunca tedavinin sürdürülmesi önerilir.

Kronik idiyopatik ürtiker için NARİSAT günde bir kez alınmalıdır. Uygulama zamanı hastanın ihtiyaçlarına göre kişiselleştirilebilir.

Uygulama şekli:

NARİSAT, ağız yoluyla, bir miktar su ile birlikte ve bölünmeden alınmalıdır. NARİSAT'ın aç veya tok karnına alınmasında herhangi bir sakınca yoktur.

1 / 16

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Doz aralıkları kişinin böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir. Doz ayarlaması, aşağıdaki tablo uyarınca yapılır. Bu doz tablosunun kullanmak için hastanın kreatinin klerensi (CL_cr) mL/dak. olarak hesaplanmalıdır. CL_cr mL/ dak. değeri, serum kreatinin (mg/ dL) değerinin aşağıdakiformüle uygulanmasıyla hesaplanır:

CL_cr = _

r 140 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg)

(x 0,85 [kadınlar için])

72 x serum kreatinin değeri (mg/dL)

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması

Grup	Kreatinin klerensi (mL/ dakika)	Dozaj ve doz sıklığı
Normal	> 80	Günde bir kez 5 mg levosetirizin
Hafif	50 - 79	Günde bir kez 5 mg levosetirizin
Orta	30 - 49	İki günde bir kez 5 mg levosetirizin
Ağır	< 30	Üç günde bir kez 5 mg levosetirizin
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda Diyalizhastaları	< 10	Kontrendike

Karaciğer ve böbrek yetmezliği bir arada olan hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar üzerine veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

NARİSAT'ın 15 yaş altı çocuklarda güvenlilik ve etkinliği gösterilmediğinden, NARİSAT 15 yaş altı çocuk hastalarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyonlarda orta dereceli ve şiddetli böbrek yetmezliği olan yaşlı hastalarda doz ayarlaması önerilir (“Böbrek/Karaciğer yetmezliği” bölümüne bakınız.).

Diğer astım tedavileriyle birlikte NARİSAT ile tedavi

İnhale kortikosteroidler:4.3. Kontrendikasyonlar

İçeriğindeki maddelerin herhangi birine ya da piperazin türevlerine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendike olmakla beraber;

2 / 16

• Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 10 mL/ dak.'ın altında) olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

Mevcut film tabletlerin farmasötik şekli doz ayarlamasına imkan tanımadığından, NARİSAT'ın 15 yaşından küçük çocuklarda kullanımı önerilmez.

Alkol ile birlikte alındığında dikkatli olunması önerilir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Levosetirizin üriner retansiyon riskini artırabileceğinden, üriner retansiyonun (örn. omurilik lezyonu, prostatik hiperplazi) predispozan faktörleri bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Hastalara NARİSAT'ın akut astım ataklarının tedavisi için hiçbir zaman kullanmamaları ve kendi olağan kurtarıcı ilaçlarını bu amaçla kullanmak üzere kolayca erişebilecekleri bir yerde gözönünde tutmaları gerektiği söylenmelidir.

Akut bir atak yaşandığında kısa etkili inhale bir beta-agonist kullanılmalıdır. Hastalar kısa etkili beta-agonistlerin normalden daha fazla inhalasyonuna ihtiyaç duyduklarında mümkün olan enkısa sürede doktorlarına başvurmalıdır.

NARİSAT inhale veya oral kortikosteroidler kesilerek bunların yerine ani olarak başlanmamalıdır.

Eş zamanlı olarak montelukast verildiğinde oral kortikosteroidlerin kesilebileceğini gösteren hiçbir veri yoktur.

Nöropsikiyatrik olaylar

Montelukast kullanan yetişkin, adölesan ve pediyatrik hastalarda nöropsikiyatrik olaylar raporlanmıştır. Pazarlama sonrası verilerde montelukast kullanımı sırasında ajitasyon, saldırgandavranışlar veya düşmanlık hissetme, endişe, depresyon, disoryantasyon, rüya anormallikleri,halüsinasyonlar, uykusuzluk, huzursuzluk, hareketlilik, uyurgezerlik, intihar düşüncesi vedavranışı (intihar girişimi dahil) ve tremor gibi bozukluklar bildirilmiştir.

Montelukast ile ilgili olarak bildirilen pazarlama sonrası bazı raporların klinik özellikleri ile advers etkiler arasında tutarlı bir ilişkinin varlığı belirlenmiştir.

Hastalar ve doktorlar nöropsikiyatrik olaylar yönünden dikkatli olmalıdırlar. Hastalar, bu tür değişiklikler ile karşılaşmaları halinde doktorlarını bilgilendirmeleri gerektiği konusundauyarılmalıdır. Doktorlar bu tür durumların ortaya çıkması halinde NARİSAT tedavisine devametmek için ilacın riskleri ve yararlarını dikkatlice değerlendirmelidirler. (bkz. bölüm 4.8)

Eozinofilik durumlar

Nadir durumlarda, NARİSAT gibi antiastım ajanlarıyla tedavi edilen hastalar sistemik eozinofili tablosuyla başvurabilirler; bu tabloya, genellikle sistemik kortikosteroid ilaçlar ile tedavi edilenve Churg-Strauss sendromu adı verilen bir bozuklukla uyumlu vaskülitin klinik özellikleri zamanzaman eşlik edebilir. Bu olaylar her zaman olmamakla birlikte genellikle oral kortikosteroidtedavisinin azaltımı ya da kesilmesi ile ilişkilendirilmiştir. Lökotrien reseptörler antagonistleri ilesebep sonuç ilişkisi kanıtlanmamış olmasına karşın hekimler hastalarındaki eozinofili, vaskülitik

3 / 16

döküntü, kötüleşen akciğer semptomları, kardiyak komplikasyonlar ve/veya nöropatiye karşı dikkatli olmalıdır. Bu semptomların geliştiği hastalar tekrar değerlendirilmeli ve aldıkları tedavirejimleri gözden geçirilmelidir.

NARİSAT tedavisi, aspirine duyarlı hastaların aspirin ve diğer non-steroid antienflamatuvar ilaçları almaktan kaçınma gerekliliğini değiştirmez.

Bu tıbbi ürün laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Levosetirizin ile bağlantılı etkileşimler

Levosetirizin ile yapılmış bir etkileşim çalışması yoktur; (CYP3A4 indükleyicileri ile yapılan bir çalışma da yoktur). Levosetirizinin rasemat bileşiği olan setirizin ile yapılan çalışmalarda, klinikteanlamlı advers etkileşimlerin (psödoefedrin, simetidin, ketokonazol, eritromisin, azitromisin,glipizid ve diazepam ile) olmadığı gösterilmiştir. Teofilin (günde bir kez 400 mg) ile yapılan çokdozlu bir çalışmada setirizin klerensinde küçük bir azalma (%16) gözlenmiş; ancak setirizin ilebirlikte uygulandığında teofilinin dağılımı değişmemiştir.

Ritonavir (günde iki kez 600 mg) ve setirizin (günde bir kez 10 mg) ile yapılan bir çoklu doz çalışmasında, setirizine maruziyet yaklaşık %40 artmış, setirizin ile birlikte uygulandığındaritonavirin dağılımı hafifçe azalmıştır.

Gıdalar ile birlikte alındığında levosetirizinin emilim hızında azalma olmasına karşın emilim miktarı değişmemektedir.

Levosetirizinin rasemat bileşiği olan setirizinin alkolün etkisini artırmadığı gösterilmiş olsa da, hassas hastalarda, alkol veya diğer santral sinir sistemi depresanlarının setirizin veya levosetirizinile birlikte eş zamanlı kullanımının, santral sinir sistemi üzerine etkisi olabilir.

Montelukast ile bağlantılı etkileşimler

Montelukast astım profilaksisinde ve astımın kronik tedavisinde rutin olarak kullanılan diğer tedavilerle birlikte uygulanmıştır. İlaç etkileşim çalışmalarında montelukastın önerilen klinikdozu aşağıdaki ilaçların farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik yönden önemli etkilere yolaçmamıştır:

Teofilin, prednizon, prednizolon, oral kontraseptifler (etinil estradiol/ noretindron 35/1), terfenadin, digoksin ve varfarin.

Montelukast plazma konsantrasyon eğrisi altında kalan alanı (EAA) fenobarbital uygulanan hastalarda yaklaşık %40 azalmıştır. Montelukast CYP 3A4, 2C8 ve 2C9 ile metabolizeedildiğinden, özellikle çocuklara fenitoin, fenobarbital ve rifampisin gibi CYP 3A4, 2C8 ve 2C9indükleyicileriyle birlikte montelukast uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

İn vitroin vivo

koşullarda inhibe etmediğini göstermiştir. Bu nedenle, montelukastın bu enzimtarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin (örn. paklitaksel, roziglitazon ve repaglinid)

4 / 16

metabolizmasını kayda değer biçimde değiştirmesi beklenmez.

İn vitro

çalışmalar montelukastın CYP 2C8 ve daha az önemli ölçüde 2C9 ve 3A4'ün bir substratı olduğunu göstermiştir. Montelukast ve gemfibrozili (hem CYP 2C8 hem de 2C9'un birinhibitörü) içeren bir klinik ilaç etkileşim çalışmasının verileri, gemfibrozilin montelukastınsistemik maruz kalımını 4.4 kat artırdığını göstermiştir. Gemfibrozil veya diğer güçlü CYP 2C8inhibitörleri ile eşzamanlı uygulamada montelukastın önerilen dozlarında ayarlama gerekmez.

İn vitro4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda üreme yeteneği üzerine etkilerine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

NARİSAT'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3.).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Mevcut gebelik veri tabanlarının sınırlı verileri, tüm dünyada pazarlama sonrası kullanım sırasında nadiren bildirilen malformasyonlar (örn. uzuv defektleri) ile montelukast arasındanedensel bir ilişki ortaya koymamaktadır.

NARİSAT, gebelik döneminde sadece kesin bir gereklilik olduğuna karar verilirse kullanılabilir. NARİSAT gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Montelukastın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Levosetirizinin rasemat bileşiği olan setirizin insan sütüne geçmektedir; dolayısıyla levosetirizinin de insan sütüne geçmesimuhtemeldir.

NARİSAT'ın emziren kadınların kullanması önerilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite

Dişi sıçanlarda yapılan fertilite çalışmalarında montelukastın 200 mg/ kg oral dozu (hesaplanan maruz kalım önerilen maksimum günlük oral dozda erişkinlerin EAA'sının yaklaşık 70 katıydı)fertilite ve fekondite (doğurganlık) göstergelerinde azalmalara yol açmıştır. 100 mg/kg(hesaplanan maruz kalım önerilen maksimum günlük oral dozda erişkinlerin EAA'sının yaklaşık20 katıydı) oral dozda dişilerde fertilite veya fekondite üzerinde hiçbir etki gözlenmemiştir.Montelukast 800 mg/kg'a (hesaplanan maruz kalım önerilen maksimum günlük oral dozdaerişkinlerin EAA'sının yaklaşık 160 katıydı) kadar oral dozlarda erkek sıçanlarda fertiliteüzerinde hiçbir etki göstermemiştir.

5 / 16

Hayvanlarda yapılan çalışmalar, levosetirizinin fertiliteye bir etkisinin olmadığını göstermiştir. NARİSAT'ın insan üzerindeki üreme yeteneğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Montelukastın araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir.

Montelukastın hastaların araç ve makine kullanma yeteneğini etkilemesi beklenmez. Ancak çok nadir vakalarda uyuşukluk ve baş dönmesi bildirilmiştir.

Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda levosetirizin, önerilen dozlarda kullanıldığında, zihinsel dikkati, refleksleri veya araç kullanma yeteneğini olumsuz etkilendiğine dair herhangi bir bulguortaya çıkmamıştır. Ancak levosetirizin kullanan bazı hastalarda somnolans, yorgunluk ve astenigörülebilir. Bu nedenle, araç kullanması gereken, potansiyel olarak tehlikeli aktivitelerde bulunanveya makine kullanmak zorunda olan hastalar, ilaca verdikleri yanıtı dikkate almalı ve dikkatliolmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Levosetirizin

12-71 yaş grubundaki kadın ve erkeklerde yapılan terapötik çalışmalarda, levosetirizin 5 mg grubundaki hastaların %15,1'inde, plasebo grubundaki hastaların %11,3'ünde en az bir adversilaç reaksiyonu görülmüştür.

Terapötik çalışmalarda, advers olaylara bağlı olarak tedaviyi bırakanların oranı, levosetirizin 5 mg ile %1,0 (9/935); plasebo ile %1,8 (14/771) idi.

Levosetirizin ile yapılan klinik çalışmalarda 935 gönüllü, tavsiye edilen 5 mg'lık günlük dozu almıştır. Levosetirizin 5 mg ya da plasebo alan hastalarda elde edilen bu verilerde, %1 ya da dahafazla oranda (yaygın:>1/100, <1/10) aşağıdaki advers ilaç reaksiyon insidansları bildirilmiştir:

Advers etki	Plasebo (n=771)	Levosetirizin 5 mg (n=935)
Baş ağrısı	25 (%3,2)	24 (%2,6)
Somnolans	11 (%1,4)	49 (%5,2)
Ağız kuruluğu	12 (%1,6)	24 (%2,6)
Yorgunluk	9 (%1,2)	23 (%2,5)

Ayrıca istenmeyen etkilerin yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), sıklığında asteni veya karın ağrısı gözlemlenmiştir.

Somnolans, yorgunluk ve asteni gibi sedatif advers ilaç reaksiyonlarının tamamı, levosetirizin 5 mg'da (%8,1) plaseboya göre (%3,1) daha sıktır.

Pediyatrik Popülasyon

Yaşları 6-11 ay ve 1 yaş ile 6 yaştan küçük pediyatrik hastalarda gerçekleştirilen iki plasebo kontrollü çalışmalarda, 159 gönüllüye sırasıyla 2 hafta boyunca günlük 1,25 mg ve günde iki kez1,25 mg levosetirizin verilmiştir. Levosetirizin veya plasebo tedavisi altındakilerde aşağıdabelirtilen sıklıkta %1 veya daha fazla oranlarda istenmeyen reaksiyonlar bildirilmiştir:

6 / 16

Sistem Organ Sınıfı ve Tercih Edilen İsim	Plasebo (n=83)	Levosetirizin (n=159)
Gastrointestinal Bozukluklar
Diyare	0	3 (%1,9)
Kusma	1 (%1,2)	1 (%0,6)
Konstipasyon	0	2 (%1,3)
Sinir Sistemi Bozuklukları
Somnolans	2 (%2,4)	3 (%1,9)
Psikiyatrik Bozukluklar
Uyku bozuklukları	0	2 (%1,3)

1 haftadan daha az ile 13 haftaya kadar değişen çeşitli periyotlarda 5 mg levosetirizine maruz kalan yaşları 6-15 yaş arasındaki çocuklarda çift kör plasebo kontrollü çalışmalargerçekleştirilmiştir. Levosetirizin veya plasebo tedavisi altındakilerde aşağıda belirtilen sıklıkta%1 veya daha fazla oranlarda istenmeyen reaksiyonlar bildirilmiştir:

Tercih edilen isim	Plasebo (n=240)	Levosetirizin 5 mg (n=243)
Baş ağrısı	5 (%2,1)	2 (%0,8)
Somnolans	1 (%1,9)	7 (%2,9)

Pazarlama sonrası deneyim

Pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen istenmeyen etkiler, sistem organ sınıfı ve görülme sıklığına göre verilmektedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); ve çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anafilaktik şok dahil aşırı duyarlılık Bilinmiyor: Anafilaksiyi içeren hipersensitive reaksiyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: İştah artışı

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Agresyon, ajitasyon, halüsinasyon, depresyon, insomni, intihar düşüncesi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Somnolans, baş ağrısı

Bilinmiyor: Konvülsiyon, sersemlik, parestezi, baş dönmesi, senkop, titreme, disgözi Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Görme bozukluğu, bulanık görme, okülojirasyon

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Çok seyrek: Palpitasyonlar, taşikardi

7 / 16

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediyastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Ağız kuruluğu Yaygın olmayan: Karın ağrısıBilinmiyor: Bulantı, kusma

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem, sabit ilaç erüpsiyonu, kaşıntı, döküntü, ürtiker

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kas ağrısı (miyalji)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Dizüri, idrar retansiyonu

Genel Bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Halsizlik Yaygın olmayan: AsteniBilinmiyor: Ödem

Araştırmalar

Bilinmiyor: Kilo artışı, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Montelukast

Klinik çalışmalarda montelukast aşağıdaki şekillerde değerlendirilmiştir:

• 10 mg film kaplı tabletler 15 yaş ve üstündeki yaklaşık 4000 erişkin astımlı hastada

• 10 mg film kaplı tabletler 15 yaş ve üstündeki yaklaşık 400 mevsimsel alerjik rinitlierişkin astımlı hastada

Montelukastla tedavi edilen 15 yaş ve üstü (iki 12 haftalık çalışma n=795) astımlı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, plaseboya göre daha yüksek oranda rapor edilen, ilaçla ilişkili, yaygınolarak (>1/100, <1/10) görülen, advers reaksiyonlar aşağıdaki gibidir:

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı

Pazarlama sonrası kullanımda bildirilen istenmeyen reaksiyonlar sistem Organ Sınıfı ve spesifik İstenmeyen Olay Terimine göre listelenmektedir. Sıklık kategorileri, ilgili klinik çalışmalaradayanarak hesaplanmıştır. Sıklık kategorisi: her bir İstenmeyen Olay Terimi için, klinikçalışmalar veri tabanında bildirilen insidans olarak tanımlanır:

8 / 16

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Kanama eğiliminde artış

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anafilaksiyi içeren aşırı duyarlılık reaksiyonu Çok seyrek: Karaciğere eozinofilik infiltrasyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Kabuslar dahil rüya anormallikleri, uykusuzluk, anksiyete, agresif davranış ya da düşmanlık içeren ajitasyon, depresyon, uyurgezerlik, psikomotor hiperaktivite (irritabilite,huzursuzluk, tremor§ dahil)

Seyrek: Dikkat eksikliği, unutkanlık

Çok seyrek: Halüsinasyonlar, intihar düşüncesi ve davranışı (intihar eğilim), davranış değişiklikleri

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, sersemlik, parestezi/ hipoestezi, nöbet

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Çarpıntı

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Epistaksis

Çok seyrek: Churg-Strauss Sendromu (CSS) (bkz. bölüm 4.4), pulmoner eozinofili

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare*, bulantı*, kusma*

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, dispepsi

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Serum transaminaz (ALT, AST) seviyelerinde yükselme

Çok seyrek: Hepatik (hepatoselüler ve karışık düzenli karaciğer yarasının da dahil olduğu kolestatik hepatit)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın Döküntü^*

Yaygın olmayan: Morluk, ürtiker, prurit Seyrek: Anjiyoödem

Çok seyrek: Eritema nodozum, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji, kas krampları dahil miyalji

9 / 16

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Pireksi*

Yaygın olmayan: Bitkinlik/halsizlik, huzursuzluk, ödem

^Montelukast alan hastalarda “Çok Yaygın” olarak bildirilen bu istenmeyen olay, klinik çalışmalarda plasebo alan hastalarda da “Çok Yaygın” olarak bildirilmiştir.

^Montelukast alan hastalarda “Yaygın” olarak bildirilen bu istenmeyen olay, klinik çalışmalarda plasebo alan hastalarda da “Yaygın” olarak bildirilmiştir.

§Sıklık kategorisi: Seyrek

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr:[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

NARİSAT ile henüz doz aşımı deneyimi yoktur.

Levosetirizin

Semptomlar

Levosetirizin ile doz aşımının belirtileri erişkinlerde uyuşukluk; çocuklarda ise önce ajitasyon ve huzursuzluk, ardından da uyuşukluk olabilir.

Tedavi

Levosetirizinin bilinen belirli bir antidotu yoktur. Doz aşımı meydana geldiğinde, semptomatik veya destekleyici tedavi önerilir. İlaç alındıktan sonra kısa bir süre geçmişse mide lavajıdüşünülmelidir. Levosetirizin, hemodiyaliz ile etkili bir şekilde atılamaz.

Montelukast

Montelukast doz aşımı tedavisiyle ilgili spesifik bir bilgi yoktur. Kronik astım çalışmalarında 22 hafta süreyle günde 200 mg'a kadar olan dozlarda Montelukast ve kısa süreli çalışmalardayaklaşık 1 hafta süreyle günde 900 mg'a kadar dozlarda uygulanmış ve klinik yönden önemliistenmeyen olaylarla karşılaşılmamıştır.

Pazarlama sonrası deneyimde ve montelukast ile yapılan klinik çalışmalarda akut doz aşımı bildirimleri yapılmıştır. Bunlar erişkinlerde ve çocuklarda 1000 mg kadar yüksek dozları bildirenraporları içermektedir (42 aylık bir çocukta yaklaşık 61 mg/kg). Gözlenen klinik ve laboratuvarbulguları erişkin ve pediyatrik hastalardaki güvenlilik profiliyle uyumludur ve abdominal ağrı,midriyazis, uyku hali, susama, baş ağrısı, kusma ve psikomotor hiperaktivitedir.

Montelukastın peritoneal diyaliz ya da hemodiyaliz yoluyla uzaklaştırılabildiğine ilişkin bilgi yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: sistemik antihistaminik, piperazin türevi ve lökotrien reseptör antagonisti

kombinasyonu

ATC Kodu: R06AK

10 / 16

Levosetirizin

Levosetirizin, setirizinin (R) enantiyomeri, güçlü ve selektif bir periferik Hı-reseptör antagonistidir.

Bağlanma çalışmaları, levosetirizinin insan Hı-reseptörlerine yüksek afinitesi olduğunu göstermektedir (K_i=3,2 nmol/ L). Levosetirizin afinitesi, setirizininkinin (K_i= 6,3 nmol/ L) ikikatıdır. Levosetirizin, 115±38 dakikalık bir yarılanma ömrü ile ^-reseptörlerinden ayrılır.

Tek uygulama sonrasında, levosetirizinin reseptör tutma oranı 4 saatte %90,24 saatte %57'dir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan farmakodinamik çalışmalar, yarı dozda levosetirizinin, hem deridehem de burunda setirizin ile benzer aktiviteye sahip olduğunu göstermektedir.

Levosetirizinin farmakodinamik aktivitesi randomize, kontrollü çalışmalarda incelenmiştir: Levosetirizin 5 mg, desloratadin 5 mg ve plasebonun, histamin ile indüklenen kabarıklık vekızarıklıklar üzerindeki etkilerini karşılaştıran bir çalışmada, plasebo ve desloratadin ilekarşılaştırıldığında levosetirizin tedavisi kabarıklık ve kızarıklık oluşumunu, ilk 12 saatte enyüksek olmak üzere 24 saat süren etki ile anlamlı derecede (p<0,001) azaltmıştır.

Alerjene maruziyet testi odası modelinde yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda, polen ile indüklenen belirtilerin kontrolünde, levosetirizin 5 mg'ın etki başlangıcı, ilaç alımından 1 saatsonra gözlenmiştir.

İn vitroİn vivo

(“skin chamber” tekniği ile), 14 yetişkin hastada yapılanfarmakodinamik deneysel bir çalışmada, polen ile indüklenen reaksiyonunun ilk 6 saatinde,plaseboya kıyasla, levosetirizin 5 mg'ın 3 ana inhibitör etkisi saptanmıştır: Vasküler HücreAdezyon Molekülü-1 (VCAM-1) salıverilmesinin inhibisyonu, vasküler permeabiliteninmodülasyonu ve eozinofil toplanmasında azalma.

Mevsimsel alerjik rinit, pereniyal alerjik rinit ya da persistan alerjik rinitli yetişkin hastalarda yapılan çok sayıda çift-kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, levosetirizinin etkililiği vegüvenliliği gösterilmiştir. Bazı çalışmalarda, levosetirizinin alerjik rinitin, nazal obstrüksiyondahil, tüm belirtilerini önemli derecede iyileştirdiği gösterilmiştir.

Persistan alerjik rinitli (belirtilerin haftada 4 gün ve en az 4 ardışık hafta sürmesi) ve ev tozu akarlarına ve çim polenine karşı duyarlı olan 551 yetişkin hastada (levosetirizin kullanan 276hasta dahil) yapılan 6 aylık klinik çalışmada, 5 mg levosetirizinin, tüm çalışma süresi boyuncataşifilaksi gelişmeden, alerjik rinit toplam semptom skorunu azalttığı, plaseboya göre klinik veistatistiksel olarak anlamlı derecede daha etkili olduğu gösterilmiştir. Tüm çalışma boyunca,levosetirizinin hastaların yaşam kalitesini anlamlı şekilde iyileştirdiği görülmüştür.

Histamin ile indüklenen deri reaksiyonlarına etkisi, plazma konsantrasyonlarına bağımlı değildir.

EKG'lerde levosetirizinin QT aralığı üzerine etkisi görülmemiştir.

Montelukast

Sisteinil lökotrienler (LTC₄, LTD₄, LTE₄) mast hücresi ve eozinofiller dahil çeşitli hücrelerden salınan güçlü inflamatuvar eikozanoidlerdir. Bu önemli pro-astmatik mediyatörler sisteinillökotrien (CysLT) reseptörlerine bağlanırlar. CysLT tip-1 (CysLTı) reseptörü, insan solunum

11 / 16

yolunda (solunum yolundaki düz kas hücreleri ve solunum yolundaki makrofajlar) ve diğer pro-enflamatuvar hücrelerde (eozinofiller ve belirli miyeloid kök hücreleri) bulunur. CysLT'lerastım ve alerjik rinit patofizyolojisiyle ilişkilendirilmiştir.

Astımda lökotrienlerin aracılık ettiği etkiler bronkokonstriksiyon, muköz sekresyon, damar geçirgenliği ve eozinofil birikimini içerir. Alerjik rinitte CysLT'ler alerjen ile karşılaşmadansonra hem erken hem de geç faz reaksiyonlarında burun mukozasından salıverilir ve alerjik rinitsemptomlarıyla ilişkilidirler. CysLT'lerin intranazal yolla burun hava yolu direnci ve buruntıkanıklığı semptomlarını artırdığı gösterilmiştir.

Levosetirizin/Montelukast

Persistan alerjik riniti olan 20 hasta ile yapılan 32 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir çalışmada, hastalara montelukast 10 mg/gün ve/veya levosetirizin 5 mg/günveya plasebo verilmiştir. Uyku problemlerinin yanı sıra, yaşam kaliteleri tedaviye başlamadanönce ve tedavinin son gününde Rinokonjunktivit Yaşam Kalitesi Ölçeği kullanılarakdeğerlendirilmiştir. Çalışmada tedavi öncesi ortalama yaşam kalitesi skoru 2.58 (0.49) iken,plasebo tedavisi sonrasında 1,78 (0.46), levosetirizin tedavisi sonrasında 1,38 (0,42), montelukasttedavisi sonrasında 1,36 (0.37) ve montelukast ile birlikte levosetirizin tedavisi sonrası ise 1,26(0.39) gözlenmiştir. Persistan alerjik rinit tedavisinde, monoterapi ile karşılaştırıldığında,kombine tedavinin daha etkili olduğu gözlenmiştir.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir çalışmada, persistan alerjik riniti olan hastalara levosetirizin (5 mg/gün), montelukast (10 mg/gün), plasebo veya levosetirizin vemontelukast kombinasyonu verilmiştir. Tedavi süreci 2 haftalık arınma periyoduna ayrılmıştır.Tedavi öncesinde ve tedavinin son gününde semptom skorlama, deri prick testleri, spirometri,ortalamaları ile değerlendirilmiştir. Ortalama SD total başlangıç nazal semptom skoru tedavidenönce 7,95+/-0,68 iken levosetirizinle 3.02,+/-0,64, montelukastla 3.44+/-0,55 vemontelukast/levosetirizin kombine kullanımında 2,14+/-0,39 bulunmuştur. Nazal semptomlardaen büyük iyileşme kombinasyon tedavisinden sonra oluşmuştur. Eozinofil katyonik proteinseviyelerinde azalma en fazla montelukastın levosetirizin ile kombine kullanımında eldeedilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

NARİSAT, oral olarak verildikten sonra, levosetirizin ve montelukast doruk plazma konsantrasyonlarına 3 saat sonra ulaşmaktadır. Levosetirizin/Montelukast 5 mg/10 mg film kaplıtablet'in emilim hızı ve miktarı tek tablet olarak verilen levosetirizin ve montelukastınbiyoyararlanımına eşdeğerdir.

Levosetirizin

Levosetirizinin farmakokinetiği, denekler arası değişkenliği düşük, doz ve zamandan bağımsız olarak doğrusaldır. Farmakokinetik profili, tek enantiyomer veya setirizin olarak verildiğindeaynıdır. Emilim ve atılım sürecinde hiçbir kiral inversiyon olmaz.

Emilim:

Levosetirizin, oral yolla alındığında hızla ve büyük oranda emilmektedir. Yetişkinlerde, plazma doruk konsantrasyonlarına dozdan 0,9 saat sonra ulaşılmaktadır. Kararlı duruma iki gün sonraulaşılır. Tek ve tekrarlanan, günde bir kez 5 mg'lık dozun uygulanmasını takiben saptanan dorukkonsantrasyonları, sırasıyla 270 ng/ mL ve 308 ng/ mL'dir. Emilim miktarı dozdan bağımsızdır vegıdalar ile birlikte alındığında değişmez fakat doruk konsantrasyonu azalır ve gecikir.

12 / 16

Dağılım:

Levosetirizinin insanlarda doku dağılımına ve kan-beyin engelini aşmasına dair bilgi bulunmamaktadır. Sıçan ve köpeklerde, en yüksek doku konsantrasyonu karaciğer veböbreklerde, en düşük olanı ise santral sinir sisteminde saptanmıştır.

İnsanlarda, levosetirizin plazma proteinlerine %90 oranında bağlanır. Levosetirizinin dağılım hacmi 0,4 L/ kg olduğundan, dağılımı sınırlıdır.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda levosetirizin biyotransformasyon oranı dozun %14'ünden azdır ve bu nedenle genetik polimorfizmden veya enzim inhibitörlerinin eş zamanlı alımından kaynaklanan farkların ihmaledilebilir olması beklenmektedir. Metabolik yolaklar, aromatik oksidasyonu, N- ve O-dealkilasyonu ve taurin konjugasyonunu kapsar. Dealkilasyon yolaklarında birincil olarak CYP3A4 ile düzenlenirken; aromatik oksidasyon, çoklu ve/veya tanımlanmamış CYP izoformlarınıiçerir. Levosetirizin 5 mg oral doz ile ulaşılan doruk konsantrasyonların üstünde bile 1A2, 2C9,2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 CYP izoenzimlerinin aktiviteleri üzerinde herhangi bir etkigöstermemiştir.

Düşük metabolizması ve metabolik inhibisyon potansiyelinin olmamasından dolayı, levosetirizinin diğer maddelerle, diğer maddelerin de levosetirizin ile etkileşimi beklenmez.

Eliminasyon:

Yetişkinlerdeki plazma yarılanma ömrü, 7,9 ± 1,9 saattir. Küçük çocuklarda yarılanma ömrü daha kısadır. Yetişkinlerde ortalama görünür toplam vücut klerensi 0,63 mL/ dak./ kg'dır. Levosetirizinve metabolitlerinin başlıca eliminasyon yolu idrardır, dozun ortalama %85,4'ü idrarla vücuttanatılırlar. Dozun sadece %12,9'u dışkı yoluyla atılmaktadır. Levosetirizin hem glomerülfiltrasyonu, hem de aktif tübüler sekresyonla vücuttan atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Levosetirizin, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Montelukast

Emilim:

Montelukast oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir, ortalama plazma pik konsantrasyonuna (C_maks) 3 saatte (T_maks) ulaşır. Ortalama oral biyoyararlanım %64'tür. Oralbiyoyararlanım ve C_maks alınan standart öğünden etkilenmez.

Güvenlilik ve etkinlik, 10 mg film tabletin gıdanın alınma zamanından bağımsız olarak uygulandığı klinik çalışmalarda gösterilmiştir.

5 mg çiğneme tabletiyle C_maks'a yetişkinlerde açken uygulamadan 2 saat sonra ulaşılır. Ortalama biyoyararlanım %73'tür ve standart bir öğünle %63'e düşer.

Dağılım:

Montelukast plazma proteinlerine % 99'dan daha yüksek oranda bağlanır. Montelukast kararlı durum dağılım hacmi 8-11 litre arasındadır.

Radyoizotopla işaretlenmiş montelukast ile sıçanlarda yapılan çalışmalar kan-beyin bariyerini minimal olarak geçtiğini göstermektedir. Ayrıca, radyoizotopla işaretlenmiş materyalin dozdansonra 24 saatteki konsantrasyonları diğer tüm dokularda minimaldir.

13 / 16

Biyotransformasyon:

Montelukast yaygın şekilde metabolize olur. Terapötik dozlarda yapılan çalışmalarda montelukast metabolitlerinin plazma konsantrasyonları erişkin ve çocuk hastalarda kararlıdurumda ölçülemeyecek kadar düşüktür.

Sitokrom P450 2C8, montelukastın metabolizmasında majör enzimdir. Ayrıca insan karaciğer mikrozomlarının kullanıldığı

in vitroin vitro

sonuçlara göre, montelukastın terapötik plazma konsantrasyonları P450 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 veya 2D6 sitokromlarını inhibe etmez. Metabolitlerin montelukastın terapötiketkisine katkısı minimal düzeydedir.

Eliminasyon:

Sağlıklı erişkinlerde montelukastın plazma klerensi ortalama 45 mL/ dakikadır. Radyoizotopla işaretlenmiş montelukastın oral bir dozunu takiben, radyoaktivitenin %86'sı 5 günlük feçesörneklerinde ve <%0,2'si idrarda saptanmıştır. Montelukastın oral biyoyararlanım rakamlarıylabirlikte ele alındığında bu, montelukast ve metabolitlerin neredeyse sadece safra yoluyla atıldığınıgösterir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Montelukastın farmakokinetik verileri 50 mg'ye kadar oral dozlarda lineere yakındır.

10 mg montelukastın günde tek doz kullanımı sarısında ana ilaç plazmada çok az miktarda birikmiştir (yaklaşık % 14).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Irk:

İlacın emilim ve biyotransformasyon özelliklerine bakılarak hastanın etnik orijininin levosetirizinin farmakokinetik parametreleri üzerine bir etkisinin olmayacağı beklenir.

Cinsiyet:

Levosetirizin doruk plazma konsantrasyonları ve total emilimi erkeklere kıyasla kadınlarda yaklaşık %20 ve %15 daha yüksektir. Genellikle, yarılanma ömrü kadınlarda (7,1 saat), erkeklere(8,6 saat) göre kısmen daha kısa olma eğilimindedir. Bununla birlikte, vücut ağırlığına göreayarlanmış klerensler kadınlarda (0,67 mL/ dak./ kg) erkeklerdekine (0,59 mL/ dak./ kg)benzerdir. Bu farklar klinik olarak anlamlı değildir ve bu nedenle benzer günlük dozlar vedozlama aralıkları kadın ve erkeğe uygulanabilir.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Levosetirizinin vücuttan görünen temizlenmesi ile kreatinin klerensi arasında bir korelasyon vardır. Bu yüzden, levosetirizinin alım aralıklarının, orta ve ağır şiddette böbrek yetmezliği olanhastalarda, kreatinin klerensine göre ayarlanması önerilir. Anürik son evre böbrek hastası olangönüllülerde, toplam vücut klerensi, normal gönüllülerle karşılaştırıldığında yaklaşık %80azalmaktadır. Standart 4 saatlik bir hemodiyaliz sırasında atılan levosetirizin miktarı <%10'dur.Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda montelukast dozunun ayarlanmasıgerekmez. Ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru >9) olan hastalarda montelukastınfarmakokinetiğine ilişkin hiçbir veri yoktur.

Montelukastın yüksek dozlarının kullanımı ile (önerilen yetişkin dozunun 20-60 katı) plazma teofilin konsantrasyonunda azalma gözlenmiştir. Bu etki günlük bir kez 10 mg'lık tavsiye edilen

14 / 16

dozda görülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Levosetirizin

Klinik öncesi verilerde, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, üreme toksisitesi, genotoksisite veya karsinojenisite çalışmalarına dayalı olarak insanlar için herhangibir özel tehlike ortaya çıkmamıştır.

Montelukast

Montelukast ile ilgili hayvan toksisite çalışmalarında, serum biyokimyasında ALT, glukoz, fosfor ve trigliserit düzeylerinde küçük, geçici değişiklikler görülmüştür. Hayvanlardaki toksisitebulguları artmış tükürük salgılanması, gastrointestinal semptomlar, yumuşak dışkı ve iyondengesizliğidir. Bu olaylar klinik dozajda görülen sistemik maruz kalımın >17 katına yol açandozajlarda ortaya çıkmıştır.

Maymunlarda istenmeyen etkiler günde 150 mg/ kg'dan yüksek dozlarda (klinik dozda görülen sistemik maruz kalımın >232 katı) görülmüştür. Hayvan çalışmalarında montelukast kliniksistemik maruz kalımın 24 katından daha fazla sistemik maruz kalımda fertilite veya üremeperformansını etkilememiştir. Günde 200 mg/ kg (klinik sistemik maruz kalımın >69 katı) dozunualan sıçanlarda yapılan dişi fertilite çalışmasında yavruların vücut ağırlığında küçük bir azalmakaydedilmiştir. Tavşanlarda yapılan çalışmalarda, klinik dozda görülen klinik sistemik maruzkalımın >24 kat üzerindeki sistemik maruz kalımda eş zamanlı incelenen kontrol hayvanlara göreyetersiz kemik gelişimi insidansının daha yüksek olduğu görülmüştür. Sıçanlarda hiçbiranormallik görülmemiştir. Montelukastın hayvanlarda plasentadan geçtiği ve anne sütüne geçtiğigösterilmiştir.

Farelerde ve sıçanlarda 5000 mg/ kg'a (test edilen maksimum doz) kadar montelukast sodyum dozlarının (farelerde 15.000 mg/ m ve sıçanlarda 30.000 mg/ m ) tekli oral uygulanmasındansonra hiçbir ölüm gözlenmemiştir. Bu doz, önerilen günlük erişkin insan dozunun (50 kgağırlığındaki hasta baz alınarak) 25.000 katına denktir.

Farelerde günde 500 mg/ kg'a kadar (sistemik maruz kalımın yaklaşık >200 katı) montelukast dozlarının UVA, UVB veya görünür ışık spektrumlarında fototoksik olmadığı saptanmıştır.

Montelukast kemirgen türlerinde

in vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir)

Mikrokristal selüloz Hidroksipropil metilselülozKolloidal silikon dioksitSarı demir oksitMagnezyum stearatKroskarmelloz sodyumHidroksipropil selülozPolietilen glikol

15 / 16

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında, ışıktan ve nemden koruyarak saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda 30 ve 90 film kaplı tablet içeren Alu-Alu blister ambalajlarda kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

İlko İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Veysel Karani Mah. Çolakoğlu Sok. No:10 34885 Sancaktepe /İstanbulTel: (0216) 564 80 00Faks: (0216) 564 80 99

8. RUHSAT NUMARASI

2018/111

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.03.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16 / 16