Tiotek Discair 18 Mcg İnhalasyon İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TİOTEK DİSCAİR 18 mcg inhalasyon için toz

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Tiotropium bromür anhidrus* 21,7 mcg

*18 mcg Tiotropium'a eşdeğer.

Yardımcı madde:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnhalasyon İçin Toz İçeren Blister

Blisterlenebilen alü folyo içerisinde beyaz toz şeklindedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TİOTEK DİSCAİR, orta ve ağır KOAH (kronik obstrüktif akciğer hastalığı) olgularında düzenli kullanıldığında atak sıklığını azaltmakta, semptomları ve yaşam kalitesini düzeltebilmekte, ancakuzun dönemdeki FEV1 düşüşünü değiştirmemektedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Bu ilaç; sadece inhalasyon yolu ile kullanılmalıdır.

Erişkinler

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

TİOTEK DİSCAİR'in önerilen dozu, günde bir kez bir inhalasyon dozunun inhale edilmesidir. Önerilen dozdan daha fazla ilaç kullanılmamalıdır.

Uygulama şekli:

İnhalasyon her gün, günün aynı saatinde Discair inhalasyon cihazı kullanılarak yapılmalıdır.

İnhalasyon cihazı yoluyla nefes alındığında ilaç akciğerlere ulaşır. Bu nedenle, cihazın ağız parçası aracılığıyla derin ve güçlü nefes alınması önemlidir.

İlacın akciğerlerdeki hedef bölgelere ulaşabilmesi ve uygun şekilde kullanıldığından emin olunması için doktor veya bir başka sağlık personeli kullanım talimatına uygun olarak cihazınnasıl kullanılacağını hastalara öğretmeli ve göstermelidir.

Kullanıma ilişkin detaylı bilgi kullanma talimatında mevcuttur.

İnhalasyon cihazı kullanma talimatı için bakınız Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrekleri bozuk olan hastalar TİOTEK DİSCAİR'i önerilen dozlarda kullanabilirler. Orta ile şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 50 ml/dk) TİOTEK DİSCAİRkullanımı yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğerleri bozuk olan hastalar TİOTEK DİSCAİR'i önerilen dozlarda kullanabilirler (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşından küçük hasta grubunda KOAH durumunda TİOTEK DİSCAİR'in kullanım alanı yoktur.

Tiotropiumun kistik fibrozda, çocuklar ve adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu konuda veri yoktur.

Bebeklerde ve çocuklarda TİOTEK DİSCAİR kullanımına ilişkin deneyim bulunmamaktadır, bu nedenle bu yaş grubunda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar TİOTEK DİSCAİR'i önerilen dozlarda kullanabilirler.

4.3. Kontrendikasyonlar

TİOTEK DİSCAİR, tiotropiuma, atropin veya türevlerine, örn. ipratropium ya da oksitropium veya bu ilacın bileşenlerinden herhangi birisine karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalardakontrendikedir (Bkz. Bölüm 2 ve Bölüm 6.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

TİOTEK DİSCAİR, günde bir kez kullanılan bir idame tedavisi bronkodilatörüdür, akut bronkospazm epizotlarının başlangıç tedavisinde, yani kurtarma tedavisi şeklindekullanılmamalıdır.

TİOTEK DİSCAİR uygulamasından sonra ani aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşabilir.

Diğer antikolinerjik ilaçlarla olduğu gibi, TİOTEK DİSCAİR dar-açılı glokomu kötüleştirebileceği, prostat hiperplazisi ya da mesane boynu obstrüksiyonu bulunan hastalardaidrar güçlüğü oluşturabileceğinden bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

İnhalasyon yoluyla alınan ilaçlar, inhalasyonun indüklediği bronkospazma neden olabilirler.

Yeni (<6 ay) miyokard enfarktüsü geçiren hastalarda; stabil olmayan veya yaşamı tehdit edici veya girişim gerektiren veya son 1 yıl içinde tedavisinde değişiklik yapılmış kardiyak aritmidurumlarında; son 1 yıl içinde kalp yetmezliği nedeniyle (NYHA Sınıf III veya IV) hastaneyeyatırılan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Bu hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir vebu koşullar antikolinerjik etki mekanizmasından etkilenebilir.

Renal fonksiyonlardaki azalmaya bağlı olarak plazma konsantrasyonu arttığı için, orta ile şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 mL/dk) TİOTEK DİSCAİR, sadecebeklenen yararlar potansiyel risklere göre daha üstünse kullanılmalıdır. Şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalarda uzun süreli deneyim yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

Hastalara, TİOTEK DİSCAİR'in doğru bir şekilde nasıl kullanılacağı öğretilmelidir. Hastalara tozun göze kaçmaması için dikkatli olmaları öğütlenmelidir. Bu ilacın göze kaçması durumunda,dar açılı glokomun ortaya çıkabileceği veya kötüye gidebileceği, konjunktivada konjesyon veyakorneada ödem sonucunda gelişen göz kızarmasıyla birlikte gözde ağrı veya rahatsızlık hissi,geçici bulanık görme, haleler veya renkli görüntüler görme, akut dar açılı glokom belirtileriolabileceği konusunda hasta bilgilendirilmelidir. Bu semptomların herhangi bir kombinasyonugelişirse, hasta ilacı kesmeli ve hemen bir uzman hekime başvurmalıdır. Miyotik gözdamlalarının, etkili bir tedavi sağlamadıkları kabul edilmektedir.

Antikolinerjik ilaçlarla gözlenen ağız kuruluğu uzun dönemde diş çürüklerine yol açabilir. TİOTEK DİSCAİR, günde bir defadan daha sık kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.9).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Düzenli ilaç etkileşimi çalışmaları yürütülmemiş olmakla birlikte, tiotropium bromür, KOAH tedavisinde yaygın olarak kullanılan diğer ilaçlar ile beraber, ilaç etkileşimine yönelik klinikbulgular görülmeksizin kullanılmıştır; sempatomimetik bronkodilatörler, metilksantinler, oral veinhale steroidler, bu ilaçlar arasındadır.

Uzun etkili beta agonistlerin veya inhale kortikosteroidlerin tiotropium maruziyetini değiştirmediği bulunmuştur.

Tiotropiumun diğer antikolinerjik içeren ilaçlarla birlikte uygulanması henüz çalışılmamıştır ve bu nedenle önerilmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Özel veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi:

Gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalara dayanan veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları, klinik olarak ilgili dozlarda üreme toksisitesi açısından direkt veyaindirekt zararlı etkilere işaret etmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir. TİOTEK DİSCAİR, olası yararlar fetüs üzerindeki olası riske üstün olmadıkça,gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Tiotropium bromürün insanlarda süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Laktasyondaki kemirgenlerde yapılan çalışmalarda, az miktarda tiotropiumun süte geçtiği belirlenmiştir.Bununla birlikte, TİOTEK DİSCAİR emziren annelerde önerilmez. Tiotropium bromür uzunetkili bir maddedir. Emzirmenin kesilip kesilmeyeceği veya TİOTEK DİSCAİR tedavisinedevam edilip edilmeyeceği kararı, emmenin bebeğe olan yararları ve TİOTEK DİSCAİRtedavisinin anneye yararları birlikte değerlendirilerek verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Tiotropium için fertilite ile ilgili klinik veri yoktur. Tiotropium ile yürütülen bir klinik dışı çalışmada, fertilite açısından, herhangi bir advers reaksiyon görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).Tavşanlar ve sıçanlardaki üreme çalışmalarında gebelik, embriyo/fetal gelişim, doğum ve doğumsonrası gelişime yönelik zararlı etkiler, yalnızca anne için toksik olan doz düzeylerindegösterilebilmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerileri üzerindeki etkilerine yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Baş dönmesi, bulanık görme veya baş ağrısı olaylarının ortaya çıkması, araç ve makine kullanmabecerilerini etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Listelenmiş olan istenmeyen etkilerin çoğu, tiotropiumun antikolinerjik özelliklerine bağlanabilir.

Advers reaksiyonların tablolu özeti

Aşağıda listelenen advers ilaç reaksiyonları için belirlenen sıklıklar, dört hafta ile dört yıl arasında değişen tedavi dönemlerini kapsayan 28 plasebo kontrollü klinik araştırmaya aithavuzun tiotropium grubundan (9.647 hasta) gözlenen advers reaksiyonların ham (crude) insidansoranlarına (yani, tiotropiuma atfedilen olaylar) dayanmaktadır.

Aşağıdaki listede belirtilen istenmeyen etkilerin sıklık oranları şu şekildedir:

Çok yaygın >1/10; yaygın >1/100 ila <1/10; yaygın olmayan >1/1.000 ila <1/100; seyrek >1/10.000 ila <1/1.000; çok seyrek <1/10.000; bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonlar (anireaksiyonlar dahil)

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Dehidratasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, baş ağrısı, tat alma bozuklukları

Seyrek: Uykusuzluk

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Seyrek: Glokom, göz içi basıncında artış

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Atriyal fibrilasyon

Seyrek: Supraventriküler taşikardi, taşikardi, palpitasyonlar

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Farenjit, disfoni, öksürük

Seyrek: Bronkospazm, burun kanaması, larenjit, sinüzit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın:

Yaygın olmayan: Seyrek:

Bilinmiyor:

Ağız kuruluğu

Gastroözofajiyal reflü hastalığı, konstipasyon, orofarenjiyal kandidiyasis İntestinal obstrüksiyon (paralitik ileus dahil), gingivit, glossit, disfaji,stomatit, bulantıDiş çürümesi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü

Seyrek: Ürtiker, kaşıntı, anjiyoödem

Bilinmiyor: Deri enfeksiyonu ve deri ülseri,deride kuruluk

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Eklemlerde şişme

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrar retansiyonu, idrar yapmada güçlük

Seyrek: İdrar yolu enfeksiyonu

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması

Kontrollü klinik çalışmalarda yaygın olarak gözlenen istenmeyen etkiler, hastaların yaklaşık %4'ünde ortaya çıkan ağız kuruluğu gibi antikolinerjik etkiler olmuştur. 28 klinik çalışmadatiotropium ile tedavi edilen 9.647 hastanın 18'i (%0,2) ağız kuruluğu nedeni ile çalışmayıbırakmıştır.

Antikolinerjik etkilerle uyumlu ciddi istenmeyen etkiler arasında, glokom, konstipasyon, paralitik ileus dahil intestinal obstrüksiyon ve idrar retansiyonunu bulunur.

Diğer özel popülasyonlar:

Artan yaşla birlikte antikolinerjik etkilerde artış görülebilir

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Yüksek dozlarda TİOTEK DİSCAİR, antikolinerjik bulgu ve semptomlara yol açabilir.

Ancak, sağlıklı gönüllülerde 340 mikrogram tiotropium dozuna kadar inhale edilen tek doz sonrasında, hiçbir sistemik antikolinerjik istenmeyen etki görülmemiştir. Ek olarak, sağlıklıgönüllülerde 170 mikrogram doza kadar tiotropium bromürün 7 gün uygulanmasını takiben ağızkuruluğu dışında ilgili bir advers etki gözlenmemiştir. KOAH hastalarında yapılan çoklu doz birçalışmada, 4 hafta boyunca günlük maksimum 43 mikrogram tiotropium bromür uygulaması ileönemli bir istenmeyen etki gözlenmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde, günde bir kez 141 mg dozunda tekrarlı inhalasyonları izleyerek, ağız kuruluğu ile birlikte bilateral konjunktivit görülmüş ve bu durum tedavi halen sürmekte ikenortadan kaybolmuştur. KOAH'ı olan kişilerde dört hafta süreyle, günlük maksimum 36mikrogram tiotropium dozları ile uygulanan çok-dozlu bir çalışmada gözlenen tiotropiumabağlanabilecek tek istenmeyen olay, ağız kuruluğu olmuştur.

Tiotropiumun oral yoldan yanlışlıkla alınması ile akut intoksikasyon pek olası değildir, çünkü oral yoldan biyoyararlanımı düşüktür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif akciğer hastalıkları için diğer ilaçlar, inhalerler,

Antikolinerjikler, tiotropium ATC kodu:R03BB04

Etki mekanizması

Tiotropium, klinik tıpta genellikle antikolinerjik olarak adlandırılan, uzun etkili spesifik bir muskarinik reseptör antagonistidir. Tiotropium bromür, bronşiyal düz kaslarda bulunanmuskarinik reseptörlere bağlanarak, parasempatik sinir uçlarından salıverilen asetilkolininkolinerjik (bronkokonstrüktif) etkilerini inhibe eder. M1'den M5'e kadar olan muskarinik reseptöralt-tiplerine karşı benzer bir afinite gösterir. Hava yollarında, M3 reseptörlerini kompetitif ve geridönüşümlü olarak inhibe ederek gevşeme sağlar. Antagonizmanın yarışmacı ve geri dönüşümlüolduğu, insan ve hayvan kaynaklı reseptörlerde ve izole organ preparatlarında gösterilmiştir.Klinik öncesi

in vitroin vivo

çalışmalarda, bronkoprotektif etkiler doza bağımlı olmuş ve 24saatten daha uzun sürmüştür. Etkisinin uzun süreli oluşu, muhtemelen M3 reseptörlerinden sonderecede yavaş ayrışmasına bağlıdır; ipratropium ile gözlenenden anlamlı derecede daha uzun birayrışma yarı ömrüne sahiptir. N-kuaterner bir antikolinerjik olarak tiotropium, inhalasyon yoluylauygulandığında, topikal olarak (bronko-) selektiftir; sistemik antikolinerjik etkilere yol açmadanönce kabul edilebilir bir terapötik aralık gösterir.

Farmakodinamik etkiler

Tiotropium inhalasyonunu izleyen bronkodilatasyon, esas olarak bölgeye özgü (havayolları üzerinde) bir etki olup, sistemik bir etki değildir.

M2 reseptörlerinden ayrışma, M3 reseptörlerindekinden daha hızlıdır. Fonksiyonel

in vitro

çalışmalarda (kinetik olarak kontrol edilmiş), M3 reseptörleri için reseptör alt tip selektivitesininM2 reseptörlerinden fazla olduğu gösterilmiştir. Yüksek düzeydeki potens ve reseptörden yavaşayrışmanın klinikteki karşılığı, KOAH'lı kişilerdeki belirgin ve uzun etkili bronkodilatasyondur.

Kardiyak elektrofizyoloji

Elektrofizyoloji: QT için özel olarak tasarlanmış ve 53 sağlıklı gönüllüyü kapsayan bir çalışmada, 12 gün boyunca 18 mcg ve 54 mcg (yani, terapötik dozun üç katı), tiotropium uygulamasıEKG'de QT intervalini anlamlı şekilde uzatmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Klinik geliştirme programında 2.663 KOAH hastası üzerinde yürütülen (1.308'ine tiotropium verilmişti) dördü bir yıl süreli, ikisi ise altı ay süreli randomize, çift-kör çalışma bulunmaktaydı.Bir yıllık program, iki plasebo kontrollü ve iki tane ise ipratropium kontrollü araştırmadanoluşmuştur. Altı ay süreli araştırmalar, hem salmeterol hem de plasebo kontrollüydü. Buçalışmalar akciğer fonksiyonları, dispne, KOAH'ta alevlenme değerlendirmelerini ve sağlıklailişkili yaşam kalitesinin hastaların kendileri tarafından değerlendirilmesini içeriyordu.

Akciğer fonksiyonu

Sözü edilen bu çalışmalarda, günde bir kez uygulanan tiotropium, akciğer fonksiyonlarında (bir saniyelik zorlu ekspirasyon hacmi, FEVı ve zorlu vital kapasite, FVC) ilk dozu izleyen 30 dakikaiçinde belirgin iyileşmeye yol açmış ve bu etki 24 saat süreyle kalıcı olmuştur. Bronkodilatasyonbüyük çoğunlukla üçüncü gün gözlenmeye başlanmış ve farmakodinamik kararlı duruma birhafta içerisinde ulaşılmıştır. Tiotropium sabah ve akşam doruk ekspiratuar akım hızı (PEFR)düzeylerini, hastalarda yapılan günlük kayıtlarda ölçüldüğü şekliyle, anlamlı olarakiyileştirmiştir. Tiotropiumun bromürün bronkodilatör etkisi, herhangi bir tolerans belirtisiolmaksızın 1 yıl boyunca devam etmiştir.

105 KOAH hastasıyla yürütülen randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmada, plasebo ile karşılaştırıldığında, sabah veya akşam uygulanmasından bağımsız olarak, 24 saat süreylebronkodilatasyon etkisinin devam ettiği gösterilmiştir.

Uzun dönem klinik çalışmalar (6 ay ve 1 yıl)

Dispne, Egzersiz toleransı

Tiotropium bromür dispnede anlamlı iyileşmeler sağlamıştır (Geçiş Dispne Endeksi (Transition Dysponea Index) kullanılarak değerlendirilmiştir). Bu iyileşme, tedavi dönemi boyunca devametmiştir.

Dispnedeki iyileşmenin egzersiz toleransı üzerindeki etkisi, 433 orta-şiddetli KOAH hastasında yürütülen, 2 randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmalarda, 6hafta süreli tiotropium bromür tedavisi, bisiklet ergometrisinin semptomlarla sınırlanandayanıklılık süresini anlamlı oranda (plasebo ile karşılaştırıldığında, %75 maksimum çalışmakapasitesinde %19,7 (Çalışma A) ve %28,3 (Çalışma B) oranında) iyileştirmiştir.

Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi

492 hastada yürütülen, 9 ay süreli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, tiotropium, St. George Solunum Anketi (St. George's Respiratory Questionnaire = SGRQ) total

skoru ile değerlendirilen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi iyileştirilmiştir. Tiotropium ile tedavi edilen hastalardan SGRQ total skorunda anlamlı iyileşmeler (yani >4 birim) gösteren hastalarınoranı, plasebo ile karşılaştırıldığında, %10,9 daha yüksek olmuştur (tiotropium gruplarında%59,1'e karşı plasebo grubunda %48,2, p=0,029). Gruplar arasındaki ortalama farklılık 4,19birimdir (p=0,001; güven aralığı: 1,69 - 6,68). SGRQ-skoru alt alanlarındaki iyileşmeler,“semptomlar” için: 8,19 birim, “aktivite” için: 3,91 birim ve “günlük yaşam üzerindeki etkileri”için: 3,61 birim olmuştur. Bu alt alanların tümündeki iyileşmeler tümü istatistiksel olarakanlamlıdır.

KOAH alevlenmeleri

1.829 orta-şiddetli KOAH hastasını içeren bir randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, tiotropium bromür KOAH alevlenmesi yaşayan hastaların oranında istatiksel olarak anlamlı birazalma (%32,2'den %27,8'e) sağlamış ve alevlenme sayısında da istatiksel olarak anlamlı şekilde%19 oranında azaltmıştır (1,05 olay/maruziyet hasta yılından 0,85 olay/maruziyet hasta yılına).Ayrıca, KOAH alevlenmesi nedeniyle hastaneye yatan hastaların oranı, tiotropium bromürgrubunda %7 ve plasebo grubunda %9,5 olmuştur (p=0,056). KOAH nedeniyle hastaneyeyatanların sayısı %30 oranında azalmıştır (0,25 olay/maruziyet hasta yılından 0,18olay/maruziyet hasta yılına).

Önceki yıl içinde alevlenme öyküsü olan 7.376 KOAH hastasında 1 yıl süreli randomize, çift kör, çift sağır maskeleme (double dummy), paralel gruplu çalışmada, günde bir kez 18 mikrogramtiotropium tedavisi ile, günde iki kez 50 mikrogram salmeterol HFA pMDI tedavisinin, orta veşiddetli alevlenmelerin insidansı üzerindeki etkisi karşılaştırılmıştır.

Tablo 1: Alevlenme sonlanım noktalarının özeti

Sonlanım noktası	Tiotropium 18 p (Kuru tozinhaleri)N=3.707	Salmeterol 50 p (HFA pMDI) N=3.669	Oran (%95 GA)	P değeri
İlk alevlenmeye kadar geçen zaman (gün)^	187	145	0,83 (0,77 - 0,90)	<0,001
İlk şiddetli alevlenmeye (hastaneye yatma) kadar geçenzaman (gün)§	-	-	0,72 (0,61 - 0,85)	<0,001
>1 alevlenme geçiren hasta, n (%)*	1,277 (34,4)	1,414 (38,5)	0,90 (0,85 - 0,95)	<0,001
>1 şiddetli alevlenme (hastaneye yatma) geçiren hasta,n (%)*	262 (7,1)	336 (9,2)	0,77 (0,66 - 0,89)	<0,001

^ Zaman (gün) hastaların ilk çeyreğini refere eder. Zamana karşı olay analizleri, Cox orantılı tehlike regresyon modeli kullanılarak merkez (havuzlanmış) ve kovaryant olarak tedavi ileyapılmıştır; oran, tehlike oranını refere eder.

§ Zamana karşı olay analizleri, Cox orantılı tehlike regresyon modeli kullanılarak merkez (havuzlanmış) ve kovaryant olarak tedavi ile yapılmıştır; oran, tehlike oranını refere eder.Hastaların ilk çeyreği için zaman (gün) hesaplanamaz, çünkü şiddetli alevlenme yaşayanhastaların oranı çok düşüktür.

* Olay yaşayan hastaların sayısı, havuzlanmış merkezle tabakalandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi kullanılarak analiz edilmiştir; oran, risk oranını işaret eder.

Salmeterol ile karşılaştırıldığında, tiotropium ilk alevlenmeye kadar geçen zamanı uzatmış (187 güne karşı 145 gün), riskte %17 oranında düşme sağlamıştır (tehlike oranı 0,83; %95 güvenaralığı (GA) 0,77 - 0,9; p<0,001).

Tiotropium aynı zamanda ilk şiddetli alevlenmeye (hastaneye yatma) kadar geçen zamanı da uzatır (tehlike oranı 0,72; %95 GA 0,61 - 0,85; p<0,001).

Uzun dönemli klinik araştırmalar (1 yıldan uzun, 4 yıla kadar)

5.993 randomize hastada yürütülen (3.006 hasta plasebo ve 2.987 hasta tiotropium almıştır) 4 yıl süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, tiotropium ile elde edilen FEV1iyileşmesi, plasebo ile karşılaştırıldığında, 4 yıl süreyle tutarlı bir seyir izlemiştir. Tiotropiumgrubunda >45 ay tedaviyi tamamlayan hasta oranı plasebo ile karşılaştırıldığında daha yüksektir(%63,8'e karşı %55,4, p<0,001). FEVfdeki azalmanın yıllık oranı tiotropium ile plaseboarasında benzerdi. Tedavi sırasında ölüm riskinde %16 azalma mevcuttu. Ölüm insidans hızıplasebo grubunda 4,79/100 hasta yılına karşı tiotropium grubunda 4,1/100 hasta yılı bulunmuştur(tehlike oranı (tiotropium/plasebo)=0,84, %95 GA=0,73, 0,97). Tiotropium ile tedavi respiratuvaryetmezlik (advers olay bildirimleri ile kaydedilmiştir) riskini %19 oranında (2,09'a karşı 1,68vaka/100 hasta yılı, rölatif risk (tiotropium/plasebo)=0,81, %95 GA=0,65, 0,999) düşürmüştür.

Tiotropium aktif kontrollü çalışma

Uzun süreli, geniş bir randomize, çift kör, aktif kontrollü, gözlem süresi 3 yıla kadar uzayan çalışmada tiotropium inhalasyon tozu ile tiotropium inhalasyon çözeltisinin etkililiği vegüvenliliği karşılaştırılmıştır (5.694 hasta tiotropium inhalasyon tozu, 5.711 hasta tiotropiuminhalasyon çözeltisi almıştır). Primer sonlanım noktaları, ilk KOAH alevlenmesine kadar geçenzaman, tüm nedenlere bağlı mortaliteye kadar geçen zaman ve bir alt çalışmada (906 hasta) çukurFEVfdir (dozlama öncesi).

İlk KOAH alevlenmesine kadar geçen zaman, tiotropium inhalasyon tozu ve tiotropium inhalasyon çözeltisi çalışmasında sayısal olarak benzerdir (tehlike oranı (tiotropium inhalasyontozu/tiotropium inhalasyon çözeltisi) 1,02'dir, %95 GA 0,97-1,08). İlk KOAH alevlenmesinekadar geçen medyan gün sayısı, tiotropium inhalasyon tozu için 719 gün ve tiotropium

inhalasyon çözeltisi için 756 gündür.

Tiotropium inhalasyon tozunun bronkodilatör etkisi 120 hafta boyunca devam etmiştir ve tiotropium inhalasyon çözeltisi ile benzerdir. Tiotropium inhalasyon çözeltisine karşı tiotropiuminhalasyon tozu için çukur FEVı'deki ortalama farklılık 0,01 litredir (%95 GA -0,018-0,038 L).

Tiotropium inhalasyon çözeltisi ile tiotropium inhalasyon tozunu karşılaştıran pazarlama sonrası TIOSPIR çalışmasında, vital durum takibini de içeren tüm nedenlere bağlı mortalite, çalışmasırasında tiotropium inhalasyon tozu ve inhalasyon çözeltisi için benzer bulunmuştur (tehlikeoranı (tiotropium inhalasyon tozu/tiotropium inhalasyon çözeltisi) 1,04, %95 GA 0,91-1,19).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa ilaç ajansı KOAH ve kistik fibroz için pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında tiotropium ile yapılacak çalışmaların sonuçlarını sağlama zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrikkullanım ile ilgili bilgiler için Bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Tiotropium, kiralite göstermeyen bir kuaterner amonyum bileşiğidir ve suda kısmen çözünür. Tiotropium, kuru toz inhalasyonu şeklinde uygulanır. İnhalasyon yolu ile uygulamada genelolarak, verilen dozun büyük çoğunluğu gastrointestinal kanalda, daha az bir kısmı ise, amaçlananorgan olan akciğerde tutulur. Aşağıda açıklanan farmakokinetik verilerin çoğu, tedavi içinönerilenden daha yüksek dozlar ile elde edilmiştir.

Emilim:

Sağlıklı genç gönüllüler tarafından kuru toz inhalasyonundan sonra elde edilen %19,5 düzeyindeki mutlak biyoyararlanım değeri, akciğere ulaşan bölümün yüksek ölçüdebiyoyararlanılabilir olduğunu düşündürmektedir. Bileşiğin kimyasal yapısından (kuaterneramonyum bileşiği), tiotropiumun gastro-intestinal kanaldan iyi absorbe edilmemesi beklenir.Aynı nedenle besinlerin tiotropium absorpsiyonu üzerinde etkili olması beklenmemektedir. Oraltiotropium solüsyonları, %2-3 düzeyinde bir mutlak biyoyararlanıma sahiptirler. Maksimumplazma tiotropium konsantrasyonları, inhalasyondan 5-7 dakika sonra gözlenmiştir.

Kararlı durum doruk tiotropium düzeyleri KOAH hastalarında 12,9 pg/mL'dir ve çok kompartırmanlı modele uygun olarak, hızla azalır. Kararlı durum çukur plazma konsantrasyonları1,71 pg/mL'dir.

Kuru toz inhaleri ile tiotropium inhalasyonunu takiben elde edilen sistemik maruziyet inhalasyon çözeltisi olarak inhale edilen tiotropiumla benzerdir.

Dağılım:

İlaç plazma proteinlerine %72 oranında bağlanır ve 32 L/kg'lık bir dağılım hacmi gösterir. Akciğerdeki lokal konsantrasyonlar bilinmemektedir, ancak uygulama şekli, akciğerlerde önemlioranda daha yüksek konsantrasyonların varlığını düşündürmektedir. Sıçanlarda yapılançalışmalarda, tiotropiumun kan beyin bariyerini önemli bir düzeyde geçmediği gösterilmiştir.

Biyotransformasyon:

Biyotransformasyona uğrama derecesi küçüktür. Bu durum, sağlıklı genç gönüllülerde bir doz intravenöz uygulamadan sonra %74 oranında değişmemiş maddenin idrarla atılmasıylabelirlenmiştir. Ester yapısındaki tiotropium, enzimatik olmayan bir yol ile parçalanarak, bir alkololan N-metilskopin ve ditiyenilglikolik aside parçalanır; bu maddelerin her ikisi de muskarinikreseptörlere bağlanmazlar.

İnsan karaciğer mikrozomları ve insan hepatositleriyle yapılan

in vitro

deneyler bir miktar ilacın (intravenöz uygulama sonrasında dozun %20'sinden azı), sitokrom P450'ye bağımlı oksidasyonve daha sonrasında glutatyon konjügasyonu yoluyla, çeşitli Faz II metabolitlerine metabolizeolduğunu düşündürmektedir. Bu enzimatik yol CYP450 2D6 (ve 3A4) inhibitörleri olan kinidin,ketokonazol ve gestoden ile inhibe edilebilir. Böylelikle CYP450 2D6 ve 3A4, dozun küçük birbölümünün eliminasyonundan sorumlu metabolik yolda yer almaktadırlar. Tiotropium, supra-terapötik konsantrasyonlarda bile, insan karaciğer mikrozomlarındaki sitokrom P450 1A1, 1A2,2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ya da 3A'yı inhibe etmez.

Eliminasyon:

Tiotropiumun efektif yarılanma ömrü, KOAH hastalarında 27-45 gündür. Sağlıklı genç gönüllülerde intravenöz uygulanan dozdan sonra total klerens 880 mL/dk, bireyler arasıdeğişkenlik ise %22 oranındaydı. İntravenöz uygulanan tiotropium, idrar yoluyla esas olarakdeğişmemiş halde atılır (%74). KOAH hastalarında kuru toz inhalasyonundan sonra kararlıduruma kadar üriner ekskresyon, 24 saat içinde, değişmemiş ilacın %7'sidir (1,3 pg) geri kalanıbüyük oranda barsaklarda emilmemiş ilaç halinde bulunur ve feçes ile elimine edilir.Tiotropiumun renal klerensi, kreatinin klerensini geçer; bu durum idrara sekrete olduğunu işaretetmektedir. KOAH'lı kişiler tarafından, günde bir kez kronik inhalasyondan sonra,farmakokinetik kararlı duruma 7. günde ulaşılır ve daha sonrasında herhangi bir birikimgörülmez.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tiotropium, gerek intravenöz uygulama, gerekse kuru toz inhalasyonu sonrasında terapötik aralıkta doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Pediyatrik popülasyon: Bkz. Bölüm 4.2.

Geriyatrikpopülasyon:

Esas olarak böbrekler yoluyla atılan bütün ilaçlardan beklendiği gibi, ileri yaş tiotropiumun renal klerensinde bir azalma ile ilişkili bulundu (<65 yaşındaki KOAHhastalarında 36 mL/dk iken, >65 yaşındaki KOAH hastalarında 271 mL/dk). Bu durum, EAAo-6,ssveya Cmaks,ss değerlerinde ilişkili bir artışla sonuçlanmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

KOAH hastalarında tiotropium inhalasyonla kararlı duruma kadar günde bir kez uygulamalarını takiben, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda (CLcr >80 mL/dk) kıyaslandığında, hafifböbrek bozuklukları (CLcr 50-80 mL/dk), hafifçe daha yüksek EAA0-6,ss değerleri ile (%1,8-30daha yüksek) sonuçlanmış, Cmaks,ss değerleri ise benzer bulunmuştur.

Böbrek fonksiyonları normal KOAH hastalarıyla kıyaslandığında, orta ile şiddetli böbrek bozukluğu (CLcr <50 mL/dk) olan KOAH hastalarında intravenöz tiotropium uygulaması,plazma konsantrasyonlarının iki katına çıkması ile sonuçlanmış (EAA0-4saat değerinde %82 artışve Cmaks değerinde %52 artış) ve bu durum kuru doz inhalasyonundan sonraki plazmakonsantrasyonları ile doğrulanmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetersizliğinin tiotropium farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisinin olması beklenmemektedir. Tiotropium büyük çoğunlukla renal eliminasyon yoluyla (sağlıklı gençgönüllülerde %74) ve enzimatik olmayan basit ester parçalanmasıyla muskarinik reseptörlerebağlanmayan ürünlere ayrılarak vücuttan temizlenmektedir.

Japon KOAH hastaları

Çalışmalar-arası karşılaştırmada, tiotropium inhalasyonunu takiben, kararlı durumda dozlamadan 10 dakika sonra, Japon hastalardaki ortalama doruk tiotropium konsantrasyonları, beyaz ırktanKOAH hastalarına göre, %20-70 daha yüksek bulunmuştur. Bununla birlikte, Japon hastalardabeyaz ırktan olanlara göre daha yüksek mortalite veya kardiyak risk sinyali saptanmamıştır. Diğeretnik orijinden ve ırktan kişilerle ilgili farmakokinetik veriler yetersizdir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi ve üreme toksisitesi için yürütülen konvansiyonel çalışmalarda gözlenen birçok etki, tiotropium bromürün antikolinerjiközellikleriyle açıklanabilir. Tipik olarak, hayvanlarda, gıda tüketiminde azalma, vücut ağırlığıartışının inhibisyonu, ağız ve burun kuruluğu, lakrimasyonda ve tükürük salgısında azalma,midriyaz ve kalp atım hızında artma gözlenmiştir. Tekrarlı doz toksisite çalışmalarındakaydedilen diğer ilgili etkiler, sıçan ve farelerde rinit ve nazal boşluk ve larinkste epiteliyal

değişikliklerle ortaya çıkan hafif solunum yolu hafif irritasyonu ile sıçanlarda mesanede proteinli depozitlerle birlikte prostatit ve idrar torbasında taş oluşumudur.

Gebelik, embriyonal/fötal gelişim, doğum veya postnatal gelişim üzerindeki zararlı etkiler, sadece anneye toksik olan doz düzeylerinde gösterilmiştir. Tiotropium bromür, sıçanlar vetavşanlarda teratojenik değildir. Sıçanlarda yürütülen genel bir üreme ve fertilite çalışmasında,ilaç uygulanan ebeveynlerin veya yavrularının fertilite veya çiftleşme performansı üzerinde,hiçbir dozda, hiçbir advers etki saptanmamıştır.

Solunum (irritasyon) ve ürogenital (prostatit) değişiklikler ve üreme toksisitesi, terapötik maruziyetin 5 katından daha yüksek lokal veya sistemik maruziyet düzeylerinde gözlenmiştir.Genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmaları, insanlar için özel bir tehlike göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz (inek sütü kaynaklı)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

6.5 .Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 60 dozluk inhalasyon için toz içeren Alü/Alü blister, inhalasyon cihazında, güvenlik ambalajı içerisinde, karton kutuda kullanma talimatı ile birlikte piyasaya sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

İnhalasyon cihazı kullanım talimatları

Karton kutuda piyasaya sunulan inhalasyon cihazı güvenlik amaçlı koruyucu ambalaj içerisinde yer almaktadır.

İnhalasyon cihazınızı kullanmadan önce şekilde gösterildiği gibi ambalajından çıkarınız.

İnhalasyon cihazı, ambalajdan çıkardığınızda kapalı durumda olacaktır.

Kullanılmamış bir inhalasyon cihazı içinde ayrı ayrı korunmuş olarak toz halde 60 dozluk ilaç bulunur. Doz göstergesi, inhalasyon cihazı içinde kaç doz ilaç kaldığını gösterir. Her doz tamolarak ölçülmüş olup hijyenik şartlara uygun olarak korunmaktadır. Bakıma veya yenidendoldurmaya gerek yoktur.

İnhalasyon cihazını kullanmak kolaydır. İlacı alacağınız zaman yapacaklarınız aşağıdaki üç basamakta gösterilmiştir.

1. Açma

2. İçine çekme

3. Kapatma

TİOTEK DİSCAİR İnhalasyon Cihazı Nasıl Çalışır?

Kırmızı düğmeye (çocuk kilidi) basılarak dış kapak itilir. Dış kapak itilince ağızlık içinde küçük bir delik açılır ve bir dozluk ilaç inhale edilmek için hazırdır. İnhalasyon cihazı kapatılınca dışkapak ilk pozisyonuna döner ve bir sonraki kullanım için hazır hale gelir. Dış kapak,kullanılmadığı zamanlarda inhalasyon cihazını korur.

1. Açma-İnhalasyon cihazını nasıl kullanmalısınız?

İnhalasyon cihazını açmak ve inhalasyon için hazır hale getirmek için kırmızı düğmeye basarak dış kapağı itmeniz yeterli olacaktır. İnhalasyon cihazını ağızlığı size dönük olacak şekildetutunuz. İnhalasyon cihazı artık kullanıma hazırdır. Dış kapağın her açılışında inhalasyon için birdoz hazır hale gelir. Bu doz göstergesinde görülür. İlacı ziyan etmemek için dış kapak ileoynamayınız.

İlacı içinize çekmeden önce bu bölümü dikkatli bir şekilde okuyunuz.

• İnhalasyon cihazını ağzınızdan uzak tutunuz. Nefesinizi rahatça yapabileceğiniz kadar dışarı veriniz.

Unutmayınız-asla inhalasyon cihazının içine nefes vermeyiniz.

• Ağızlığı dudaklarınıza yaslayınız. Uzun ve derin nefes alınız-nefesi burnunuzdan değil, inhalasyon cihazının içinden alınız.

• İnhalasyon cihazını ağzınızdan uzaklaştırınız.

• 10 saniye veya rahatça tutabildiğiniz kadar uzun bir süre nefesinizi tutunuz.

• Yavaşça nefes veriniz.

3. Kapatma

• İnhalasyon cihazını kapatmak için dış kapağı ilk pozisyonuna kaydırmanız yeterlidir.

• İnhalasyon cihazı yeniden kullanıma hazır hale gelmiştir.

İnhalasyon cihazını kuru tutunuz.

Kullanılmadığı zaman kapalı tutunuz.

İnhalasyon cihazının içine asla nefes vermeyiniz. Dış kapağı ilacı almaya hazır olduğunuzda açınız.Söylenen dozdan daha fazla almayınız.

7. RUHSAT SAHİBİ

Celtis İlaç San. ve Tic. A.Ş Esenler/İSTANBULTel: 0 850 201 23 23Faks: 0212 481 61 11E-posta: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

239/56

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.01.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ