Vorcanox 200 Mg İv İnfüzyonluk Çözelti İçin Toz Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI VORCANOX 200 mg İ.V. infüzyonluk çözelti için toz 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde : Vorikonazol 200 mg Yardımcı maddeler: Laktoz monohidrat (inek sütü)........................1235.85 mg Hidroksi propil beta-siklodekstrin....................3595.20 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORM VORCANOX infüzyon çözeltisi için tozdur. 30 ml'lik şeffaf cam flakonlarda sunulan, 200 mg vorikonazole eşit beyaz liyofilize bir tozdur. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER VORCANOX, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir: Invazif aspergillozun tedavisinde, Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde, C. kruseiCandidaCandidaenfeksiyonlarının tedavisinde.Scedosporium(S. Apiospermum ve S. Prolificans)Fusariumtürlerine bağlı ciddi fungal enfeksiyonların tedavisinde,Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların (Aspergillusalbicans,kruseiC.glabrata], S. apiospermum, S. prolificansFusariumtürleri) tedavisinde.Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları(seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden 1 tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli VORCANOX intravenöz formunun içeriğinde bulunan hidroksi propil beta-siklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk'nın altında olanşiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda VORCANOX kullanımı kontrendikedir. Pozoloji VORCANOX'un saatte maksimum 3 mg/kg hızla ve 1-3 saat içinde verilmesi önerilir. Bolus enjeksiyon için uygun değildir. I.V. infüzyon için dilüe edilmelidir. Uygulama sıklığı ve süresi: Yetişkinlerde kullanım Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, VORCANOX tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ilebaşlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (%96; Bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler) olması nedeniyle klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalararasında geçiş yapmak mümkündür. Önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir:
a. Invazif aspergillozun pivotal klinik çalışmasında I.V. vorikonazol uygulamasının etkisüresinin medyan değeri 10 gündür (2-85 gün aralığı). b. Klinik çalışmalarda, kandidemi hastaları birincil tedavi olarak her 12 saatte bir 3 mg/kgalırken diğer derin doku Candida enfeksiyonu olan hastalar kurtarma tedavisi olarak 4 mg/kgalmışlardır. Uygun doz enfeksiyonun ciddiyetine ve doğasına göre belirlenmelidir. 2 Doz ayarlaması Eğer hastalar 12 saat arayla 4 mg/kg dozunu tolere edemiyorlarsa, idame dozu 12 saat arayla 3 mg/kg'a azaltılır. Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için 12 saat arayla 5mg/kg'a çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile beraber fenitoin verilebilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri, Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) Fenitoin ile vorikonazol birlikte kullanılacaksa fenitoin seviyelerinin dikkatli takibi gereklidir. Fayda zarar ilişkisi fayda yönünde ağır basmadıkça birlikte kullanılmalarından kaçınılmalıdır. Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg' a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise %50, örneğin 300 mg' a (günde 1 kez) düşürülmelidir.Vorikonazol ile tedavi kesildiğinde, efavirenzin başlangıç dozuna dönülmelidir. (Bkz. Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri). Tedavi süresi hastaların klinik ve mikrobiyolojik test cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır. İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Vorikonazolle 6 aydan uzun süreli tedavilerde, yarar-risk oranıdikkatli şekilde gözden geçirilmelidir. (Bkz bölüm 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri(Dermatolojik Reaksiyonlar) ve bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler (Tedavi süresi)). Uygulama şekli: VORCANOX'un, intravenöz infüzyon olarak uygulanmasından önce sulandırılması ve seyreltilmesi gereklidir (ayrıca bkz. Bölüm 6.6 Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerinimhası ve diğer özel önlemler). VORCANOX infüzyon çözeltisinin bolus injeksiyon şeklinde uygulanması önerilmez. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek Yetmezliği: VORCANOX intravenöz formunun içeriğinde bulunan hidroksi propil beta-siklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk'nın altında olanşiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda VORCANOX kullanımı kontrendikedir. Vorikonazol hemodiyaliz yoluyla 121 ml/dak'lık klerens ile atılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz doz ayarlaması gerektirecek miktarda vorikonazolün uzaklaştırılmasını sağlamaz. Konservatifhesaplamalar baz alınırsa (1. dereceden hemodiyaliz ve minimal hepatik eliminasyon olduğu 3 var sayılıyor) 12 saatlik bir hemodiyaliz vorikonazolün yaklaşık %50'sini vücuttan uzaklaştırırken 24 saatlik bir hemodiyaliz % 75'ini uzaklaştırır. Hidroksi propil beta-siklodekstrin klirensi böbrek yetmezliği olan hastalarda azalmıştır bu da hastanın daha fazla hidroksi propil beta-siklodekstrin'e maruziyetine neden olur. Bu hastalardauygulanan ardışık infüzyonlar hidroksi propil beta-siklodekstrin'in birikmesine neden olabilir.Hidroksi propil beta-siklodekstrin hemodiyalize edilir. Karaciğer Yetmezliği:Vorikonazol alan, hafif (Child-Pugh Sınıf A) ve orta (Child-Pugh Sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idame dozuyarı yarıya azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Ciddi (Child-Pugh Sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda vorikonazol çalışılmamıştır. Karaciğer fonksiyon testleri (aspartat transaminaz [AST], alanin transaminaz [ALT], alkalin fosfataz [ALP] veya toplam bilirubin değerleri anormal (normal karaciğer fonksiyon testdeğerlerinin en üst limitinin 5 katı) olan hastalarda vorikonazolün güvenliliği ile ilgili sınırlıveri mevcuttur. Vorikonazol, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve sarılık gibi karaciğer hasarının klinik belirtileri ile ilişkilidir bu nedenle ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda sadece beklenenyarar potansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta ilaç toksisitesi açısından dikkatlegözlenmelidir ( bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Pediyatrik popülasyon:2 - < 12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-24 yaş arası (< 50 kg) genç adölesanlarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir: Genç adölesanlar vorikonazolü yetişkinlerden ziyade çocuklar ile benzer bir şekilde metabolize edebileceği için bu yaş gurubunda vorikonazol çocuk dozu uygulanmalıdır.
Not: 2- <12 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 112 pediyatrik hastada ve 12- <17 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 26 adolesanda yapılan farmakokinetik analiz baz alınmıştır. 2 yaşın altındaki hastalarda vorikonazolün etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1 Farmakodinamik özellikler). Bu nedenle vorikonazolün2 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez. Hepatik veya renal yetmezliği olan 2 - 4<12 yaşındaki pediyatrik hastalarda kullanım çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ve 5.2 Farmakokinetik özellikler). Diğer tüm adölesanlarda (12-14 yaş arası (> 50 kg) ve ağırlık fark etmeksizin 15-17 yaş ) yetişkin dozu uygulanır. Doz ayarlaması Eğer hastanın cevabı yetersiz ise intravenöz doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde arttırılmalıdır. Eğer hasta tedaviyi tolere edemiyorsa doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltılmalıdır. Geriyatrik popülasyon Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). 4.3. Kontrendikasyonlar VORCANOX, vorikonazole veya ilaç içindeki herhangi bir bileşene aşırı hassasiyeti olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. Yardımcı madde hidroksi propil beta-siklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 ml/dk'nın altında)VORCANOX kontrendikedir. CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidinin vorikonazol ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesiQTc'nin uzaması ve seyrek olarak da torsades de pointesoluşumuna neden olabilir (Bkz.Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).Vorikonazol ile sirolimusun birlikte kullanımı kontrendikedir, çünkü sağlıklı gönüllülerde vorikonazol, sirolimusun plazma düzeylerinin önemli ölçüde yükselmesine neden olmuştur(Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbitalin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolünplazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir (Bkz.Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Yararı zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. 5 CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesiergotizme sebep olabilir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri). St John's Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Vorikonazolün yüksek doz ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile birlikte kullanımı ritonavirin bu dozda sağlıklı deneklerde plazma vorikonazol plazma konsantrasyonlarını anlamlı derecedeazaltması nedeniyle kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.5, düşük doz için bkz. bölüm 4.4). Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazolplazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. (Bkz. bölüm 4.5, düşük doz içinbkz. bölüm 4.4). Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde arttırır. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri Aşırı duyarlılık Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VORCANOX reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Tedavi süresi: İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Kardiyovasküler istenmeyen etkiler Vorikonazolün QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmiştir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak torsades depointesvakaları görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemive duruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık riskfaktörlerine sahip ciddi vakalardı.Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). - Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması - Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda - Sinüs bradikardisi - Mevcut semptomatik aritmi - QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım. 6 Hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları gerekli ise tedavinin başlatılmasından önce vorikonazol tedavisi esnasında izlenmelidir ve düzeltilmelidir (Bkz.bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Sağlıklı gönüllüler ile gerçekleştirilen, günlük dozun 4katına kadar tek doz vorikonazol uygulanmasının QT aralığının uzaması üzerinde etkileriniinceleyen bir çalışmada hastalardan herhangi birinde klinik olarak anlamlı olan eşik değeri 500msn'yi geçen bir aralık gözlenmemiştir (Bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar Vorikonazolün intravenöz olarak uygulanması esnasında çoğunlukla yüz kızarması ve bulantı gözlenmiştir. Semptomların şiddetine bağlı olarak, tedavinin durdurulması düşünülmelidir(bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Karaciğer toksisitesi Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında altta yatan başka ciddi durumları olan hastalarda (çoğunlukla hematolojik malignite), ciddi karaciğer toksisitesine dair vakalar (klinikhepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminan karaciğer yetmezliği) görülmüştür.Teşhis edilebilir diğer risk faktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılık dahil geçicikaraciğer reaksiyonları oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle geridönüşlü olmuştur. Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi VORCANOX kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. VORCANOX ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatik fonksiyonlar(özellikle AST ve ALT) değerlendirilmelidir. Tedavi mümkün olduğunca kısa olmalıdır ancaktedavinin getireceği yarar potansiyel zarardan fazla olduğunda tedaviye devam edilmelidir. Butür durumlarda karaciğer fonksiyon testlerinde bir değişiklik olmaz ise aylık olarak izlenebilir. Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak risk-yarar açısından değerlendirilmesi tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa VORCANOX tedavisi durdurulmalıdır. Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir. Görme ile ilgili istenmeyen etkiler Pazarlama sonrası deneyimlerde, bulanık görme, optik nörit ve papilla ödeminin dahil uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler Vorikonazol tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, bunabağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimalibulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). 7 Böbrek yetmezliği Hidroksi propil beta-siklodekstrin intravenöz yolla uygulandığında glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk'nın altında olan şiddetli böbrek yetmezliğiolan hastalarda VORCANOX kullanımı kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3 ve 5.2). Laboratuvar testleri Hastalarda anormal böbrek fonksiyonları takip edilmelidir. Hasta kontrolü, renal (özellikle serum kreatinin) ve karaciğer (özellikle karaciğer fonksiyon testleri ve bilirubin)fonksiyonlarının laboratuvar değerlendirmesini içermelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli). Pankreatik fonksiyonların takibi Akut pankreatit riski bulunan çocuk ve yetişkinlerde (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastaların, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT] yapılmış hastalar), vorikonazoltedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serum amilaz veyalipazın izlenmesi düşünülmelidir. Dermatolojik reaksiyonlar Hastalarda, vorikonazol tedavisi sırasında, Stevens-Johnson Sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir,lezyonlar ilerlerse VORCANOX kesilmelidir. Ayrıca vorikonazol, çillenme, lentigo, aktinik keratoz ve psödoporfiti de dahil olmak üzere fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir. VORCANOX tedavisi sırasında hastaların uzun süreli veyadoğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları ve uygun olduğunda koruyucu güneşkremi/losyonu veya güneşten koruyucu giysi kullanmaları önerilir. Uzun süreli kullanım: 180 günden (6 ay) daha uzun süreli kullanım (tedavi veya profilaksi) risk yarar dengesi bakımından dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Hekim, VORCANOX tedavisine kısıtlamagerekip gerekmediğini göz önünde bulundurmalıdır (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli, bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler - Tedavi süresi). Vorikonazol tedavisinin uzundönem kullanılması ile ilgili olarak aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir: Skuamöz hücreli karsinom (SHK): Fototoksisite reaksiyonları göstermiş bazı hastalar dahil olmak üzere hastalarda deride skuamoz hücreli karsinom (SHK) bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortaya çıkması halindeVORCANOX ile tedavinin kesilmesi multidisipliner olarak değerlendirilmeli ve hastadermatoloğa yönlendirilmelidir. VORCANOX tedavisinin sonlandırılması ve alternatif birantifungal ajan kullanılması düşünülmelidir. Fototoksisite ile ilişkili lezyonlar oluşmasınarağmen VORCANOX tedavisi devam ettiriliyorsa erken teşhisi mümkün kılmak vepremalignant lezyonları yönetebilmek için dermatolojik değerlendirme sistemik ve düzenli 8 olarak yapılmalıdır. Eğer bir hastada skuamoz hücreli karsinom veya premalignant deri lezyonları oluşursa, VORCANOX tedavisi sonlandırılmalıdır. İskelet sistemi ile ilgili yan etkiler Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfotaz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgili birağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirmesonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır. Pediyatrik kullanım İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ve 5.1 Farmakodinamik özellikler). Vorikonazol iki yaşındaki vedaha büyük pediyatrik hastalarda endikedir. Karaciğer enzimlerinde yükselme pediyatrikhastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Çocuklarda ve yetişkinlerdekaraciğer fonksiyonları izlenmelidir. Oral biyoyararlanım, 2 ila 12 yaş arasındaki pediyatrikhastalarda malabsorpsiyon ve düşük vücut ağırlığı nedeniyle kısıtlı olabilir. Bu vakalardaintravenöz vorikonazol önerilmektedir. Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK'ya uzanan bir yayılma söz konusu olabileceğinden, bu hasta grubu için daha sıkı ölçümlergereklidir. Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi erken yaşlanma belirtilerinde, tedavisonlandırıldıktan sonra bile güneşten korunma ve dermatolojik izleme önerilmektedir. Metadon (CYP3A4 substratı) Metadonun artmış plazma konsantrasyonunun QT uzaması dahil olmak üzere bazı toksik durumlarla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Birlikte kullanımı sırasında metadona bağlıgelişebilecek toksisite ve advers olayların dikkatle takibi önerilmektedir. Metadon dozununazaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri). Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı) Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil , fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen kısa etkili diğer opiyatların (örn.sufentanil) dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Alfentanil vorikonazolle beraber kullanıldığında, alfentanilin yarı ömrünün 4 kat kadar uzamasından ve bağımsız yapılan bir çalışmaya göre vorikonazolün fentanil ile birliktekullanılmasının fentanilin ortalama EAAo-® değerinde artmaya sebep olduğundan dolayı,opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin (hastanın solunumunun daha uzun süre takip edilmeside dahil) sık aralıklarla izlenmesi gerekebilir. Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı) Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksidon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatların (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarla ilişkili 9 istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Flukonazol (CYP2CP, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü) Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol Cmaks ve EAA'sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyi ortadankaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolün ardındanardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerin izlenmesiönerilir (bkz bölüm 4.5). Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici) Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birliktekullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri). Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı) Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg' a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg' a (günde 1 kez) düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli; efavirenz ve vorikonazolün standart dozları için bkz. Bölüm 4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) Rifabutin (potent CYP450 indükleyici) Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olayların (örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazolve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri) Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı) Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, yarar/risk oranı, vorikonazol kullanımı lehine olmadıkça kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri, yüksek dozlar için bkz. Bölüm 4.3Kontrendikasyonlar). Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı) Vorikonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir. Bu konu ile ilgili olarak doz önerisindebulunmak için eldeki veriler yetersizdir. (bkz bölüm 4.5). Yardımcı madde hidroksi propil beta-siklodekstrinin uzun süreli kullanımının taşıdığı güvenlilik riskleri nedeniyle, ürünün 21 günlük kullanım sonrasında, hekim tarafından gereklideğerlendirmenin yapılıp, kullanıma devam edilip edilmeyeceğinin belirlenmesigerekmektedir. 10 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya daindükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya da düşürebilir;ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin plazmakonsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır. Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu dozuygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ilebağlantılıdır. Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin(bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid) plazma konsantrasyonlarını yükseltmepotansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birlikte kullanılmasıkontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3'e bakınız). Etkileşim tablosu Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile,'belirlenmemiş' ise “ND” ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilenokun yönü, geometrik ortalama oranının %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (^),altında (j) ya da üstünde (|) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü bir etkileşimigösterir. EAAt, EAAt ve EAAo-®, sırasıyla bir doz uygulama zaman aralığı boyunca, sıfırzaman noktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamana kadar ve sıfır zamannoktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir. Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir farmakokinetiketkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar. 11
12
13
14 EtkileşimTıbbi ürün[Etkileşim Mekanizması]Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyelergeometrik ortalama değişiklikleri(%)
Antikoagülanlar Varfarin (30 mg tez doz, Protrombin zamanındaki maksimum 300 mg BID vorikonazol ile artış yaklaşık 2 kat olmuştur birlikte uygulama) [CYP2C9 substratı]Protrombin zamanının ya da diğer uygun antikoagülasyontestlerinin yakından izlenmesitavsiye edilir. Antikoagülandozu uygun şekildeayarlanmalıdır. Diğer oral kumarinler (örn. fenprokumon, asenokumarol) [CYP2C9CYP3A4 substratları]Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazol kumarinlerinplazmakonsantrasyonlarını yükseltebilir; bu da protrombin zamanında artışa neden olabilir.
Benzodiazepinler midazolam, alprazolam) [CYP3A4 substratları](örn. Bu konuda klinik çalışma triazolam, yapılmamıştır; ancak vorikonazolünCYP3A4 tarafından metabolize edilenbenzodiazepinlerinplazma konsantrasyonlarını yükseltme ve sedatif etkide uzamaya yol açmaolasılığı vardır. Benzodiazepinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.
İmmünosupresanlar [CYP3A4 substratları]
Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Sirolimus Cmaks i 6.6 katSirolimus EAA0-® i 11 kat
Sirolimus (2 mg tek doz) Vorikonazol ve sirolimusun birlikteuygulanması kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.3).Siklosporin (Kronik siklosporin tedavisi uygulanan stabil renal Siklosporin Cmaks i %13 transplant alıcılarında)Siklosporin EAAt i %70 Siklosporin kullanmakta olan hastalardavorikonazol tedavisine başlanırken siklosporin dozunun yarıya indirilmesi ve siklosporindüzeyinin dikkatle izlenmesitavsiye edilir. Siklosporindüzeylerindeyükselme nefrotoksisite ile ilişkili bulunmuştur. Vorikonazoltedavisi kesildikten sonrasiklosporin düzeyleri dikkatleizlenmeli ve doz gerektiğişekilde artırılmalıdır.
15
16
17
18
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdırlar. Gebelik dönemiVorikonazolün gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. VORCANOX gerekli olmadıkça (anneye olan yararı fetüse olan potansiyel riskten belirgin olarak fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemiVorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VORCANOX tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır. 19Üreme yeteneği / FertiliteYapılan hayvan çalışmalarında dişi ve erkek sıçanlarda fertilitede bozulma görülmemiştir. (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerVORCANOX'un araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi olabilir. Vorikonazol, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş, görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşmaolasılığına karşı hastalar, araba veya makine kullanımından uzak durmalıdır. Vorikonazol kullanırken hastaların gece araç kullanmamaları önerilir. 4.8. İstenmeyen etkilerVorikonazolün güvenliliği, 2000'den fazla yetişkin hastadan (terapötik çalışmalardan 1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profilaksi çalışmalarından 270 yetişkin hastadan eldeedilen güvenlilik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları,özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonluhastaları, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastaları ve sağlıklı gönüllüleriiçeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır. En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur. İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklar görülmemiştir. Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profilaksi (270) çalışmalarından toplanmış 1873 yetişkinhastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir. Sıklık kategorileri şu şekilde belirlenmiştir. Çok yaygın >1/10, yaygın >1/100 ila <1/10, yaygın olmayan >1/1000 ila <1/100, seyrek >1/10000 ila <1/1000, çok seyrek <1/10000 ve bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlarYaygın : Sinüzit Yaygın olmayan : Psödomembranöz kolit İyi ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)Bilinmiyor: Skuamöz hücreli karsinom (SHK)* 20Kan ve lenf sistemi hastalıklarıYaygın : Agranülositoz1, pansitopeni, trombositopeni2, anemi, lökopeni Yaygın olmayan : Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili Seyrek: Disemine intravasküler koagülasyon (DIK) Bağışıklık sistemi hastalıklarıYaygın olmayan : Aşırı duyarlılık Seyrek : Anafilaktik reaksiyon Endokrin hastalıklarYaygın olmayan :Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm Seyrek :Hipertirodizm, Metabolizma ve beslenme hastalıklarıÇok yaygın : Periferik ödem Yaygın : Hipokalemi, hipoglisemi, hiponatremi Psikiyatrik hastalıklarYaygın : Halüsinasyon, konfüzyon, depresyon, anksiyete, ajitasyon, uykusuzluk Sinir sistemi hastalıklarıÇok yaygın : Baş ağrısı Yaygın : Konvülziyon, senkop, baş dönmesi, titreme, hipertoni3, parestezi, somnolans Yaygın olmayan : Beyin ödemi, ensefalopati4, ekstrapiramidal sendrom5, periferik nöropati, hipoestezi, tat almada bozukluk Seyrek : Guillain Barre sendromu, hepatik ensefalopati, nistagmus Göz hastalıkları : Görmede bozukluk6 : Retinal kanama : Blefarit, optik sinir bozuklukları7 , papilla ödemi8, okülogirasyon kriz, siklerit, diplopi : Korneada opaklaşma, optik atrofi Kulak ve iç kulak hastalıklarıYaygın olmayan : Vertigo, hipoakuzi, tinnitus Kardiyak hastalıklarYaygın : Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi Yaygın olmayan : Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi, elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardi Seyrek:Torsades de pointes, atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu, nodalritim 21 Vasküler hastalıklarYaygın :Hipotansiyon, flebit Yaygın olmayan : Tromboflebit, lenfanjit Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklarÇok yaygın : Solunum zorluğu9 Yaygın : Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem Gastrointestinal hastalıklarıÇok yaygın : Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı Yaygın : Dudak iltihabı, dispepsi, kabızlık, diş eti iltihabı Yaygın olmayan : Duodenit, gastroenterit, dil iltihabı, pankreatit, dilde ödem, peritonit Hepato-bilier hastalıklarÇok yaygın : Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Yaygın :Sarılık, kolestatik sarılık,hepatit10 Yaygın olmayan : Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis Deri ve deri altı doku hastalıklarıÇok yaygın :Döküntü Yaygın : Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem Yaygın olmayan : Stevens Johnson sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik dermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzema Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem, aktinik keratoz*, psödoporfiri, eritema multiforme, psöriazis, ilaç döküntüsü Bilinmiyor:Kutanöz lupus eritematozus*,çillenme*, lentigo* Kas-iskelet , bağ doku ve kemik hastalıklarıYaygın :Sırt ağrısı Yaygın olmayan :Artrit Bilinmiyor :Periostit * Böbrek ve idrar yolu hastalıklarıYaygın : Akut böbrek yetmezliği, hematüri Yaygın olmayan : Böbrek tübüler nekrozu, proteinüri, nefrit Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarÇok yaygın :Pireksi Yaygın :Göğüs ağrısı, yüzödemi11, asteni,ürperme Yaygın olmayan : İnfüzyon yeri reaksiyonları,gripbenzerihastalık Laboratuvar bulgularıYaygın : Kan kreatinin düzeyinin artışı Yaygın olmayan : Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış 22 *Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir. 1. Febril nötropeni ve nötropeni dahil 2. İmmün trombositopenik purpura dahil 3. Nukal rijidite ve tetani dahil 4. Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil 5. Akatizi ve parkinsonizm dahil 6. Bölüm 4.8'deki “Görme bozuklukları” paragrafına bakınız 7. Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir. Bkz. bölüm 4.4. 8. Bkz. bölüm 4.4 9. Dispne ve efor dispnesi dahil 10. İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi, toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme vehepatotoksisite dahil 11. Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahilSeçilen yan etkilerin tanımı Görme bozukluklarıKlinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisine bağlı görme yetersizlikleri (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında halegörmek, gece körlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma,görsel parlaklık, görsel alan hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygındır.Görme yetersizlikleri geçici ve tamamiyle geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içindekendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir.Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede bozuklukgenelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemde sekeller görülmez.Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir. Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (Bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır. Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalga boyu yüksekliğinde azalmaya yolaçmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulamasısüresince ERG'deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyletamamen geri dönüşlü olmuştur. 23 Dermatolojik reaksiyonlarKlinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birliktekullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisisırasında, hastalarda yaygın olmayan Stevens-Johnson Sendromu (yaygın olmayan), toksikepidermal nekroliz (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi deri reaksiyonlarıgelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORCANOX kesilmelidir. Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo, aktinik keratoz gibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir. Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, deride skuamoz hücreli karsinom bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir. (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Karaciğer fonksiyon testleriVorikonazol klinik programında >3 X ULN transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profilaksi amaçlı vorikonazol ile tedaviedilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18.0 (319/1768) ve pediyatrik hastalarda%25.8 ( 73/283) olmuştur. Karaciğer fonksiyon test anomalileri yüksek plazma düzeylerive/veya dozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğutedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren dozayarlamalarıyla çözülmüştür. Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber nadir olarak ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğeryetmezliği vakaları dahildir. Pediyatrik kullanımVorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2-<12 (169) ve 12-<18 (119) yaşındaki profilaksi (183) ve terapötik (105) amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır.Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2-< 12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programında158 ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalarda vorikonazolüngüvenliliği profili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak, klinik çalışmalarda pediyatrikhastalarda yetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışın daha yüksek sıklıkta adversreaksiyon olarak raporlandığı gözlemlenmiştir (transaminaz yükselmesi pediyatrik hastalarda%14.2 iken yetişkin hastalarda %5.3'dür). Pazarlama sonrası deneyim verileri pediyatrikhastalarda deri reaksiyonlarının oluşumunun (özellikle eritem) yetişkinlerle karşılaştırıldığındadaha yüksek olabileceğini göstermektedir. 2 yaşından küçük olan vorikonazol alan 22 hasta ileilaca erken erişim programında, aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi 24 ekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi (1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma (1), hepatik enzimlerde artma (1), döküntü (1) ve papilödem (1). Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir. Infüzyonla ilişkili reaksiyonlarSağlıklı kişilerde vorikonazolün intravenöz infüzyonu sırasında, yüz kızarması, ateş, terleme, taşikardi, göğüste sıkışma, nefes darlığı, baygınlık, bulantı, kaşıntı ve döküntü dahilanafilaktoid reaksiyonlar görülmüştür. Semptomlar, infüzyon başladıktan hemen sonra ortayaçıkmıştır (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Şüpheli advers realsiyonların raporlanmasıRuhsatlandrma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr4.9 Doz aşımı ve tedavisiKlinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar, önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir. 10dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir. Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavilerle iyileştirilmesi önerilir. Vorikonazol 121 mL/dak'lık bir klerens ile hemodiyaliz edilir. Doz aşımında hemodiyaliz uygulanması vorikonazolün vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir. 5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antimikotikler - Triazol türevi ATC kodu: J02AC03 Etki mekanizması: Vorikonazol, triazol grubu antifungal bir ajandır. Vorikonazolün birincil etki mekanizması, fungal ergosterol biyosentezindeki temel bir adım olan fungal sitokrom P-450 aracılı 14 alfa-sterol demetilasyonunun inhibisyonudur. 14 alfa-metil sterollerin birikmesi, fungal hücremembranında bunu takiben meydana gelen ergosterol sentezinin inhibisyonu ile bağlantılıdırve vorikonazolün antifungal aktivitesinden sorumlu olabilir. Vorikonazolün fungal sitokrom P-450 enzimleri için, çeşitli memeli sitokrom P-450 enzim sistemleri için olduğundan daha selektif olduğu gösterilmiştir. 25Mikrobiyoloji Vorikonazol in vitroCandidaC. kruseiC. glabrataC. albicansAspergillusScedosporiumFusariumin vitrofungisidaktivite göstermektedir.A. flavusA. fumigatusA. terreusA. nigerA. nidulansAspergillusC. albicansC. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis veC. dubliniensis,C.inconspicuaC. guilliermondiiCandidaS. apiospermum, S. prolificansScedosporiumFusariumtürleri için klinik etkililiği ( kısmi veya tam yanıt olaraktanımlanır) gösterilmiştir.Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonları (genellikle kısmi veya tam yanıt ile) şunlardır; AlterniaBlastomyces dermatitidisBlastoschizomyces capitatusCladosporiumCoccidioides immitisConidiobolus coronatusCryptococcusneoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyces lilacinus, P.marneffeiPenicilliumPhialophorarichardsiae, Scopulariopsis brevicaulisT. beigeliiTrichosporontürleri.Klinik olarak izole AcremoniumAlternariaBipolarisCladophialophoraHistoplasma capsulatumin vitroaktivite göstermiştir. Bu suşların büyükçoğunluğu 0.05 - 2 mcg/ml aralığındaki vorikonazol konsantrasyonlarında inhibe olmuştur.CurvulariaSporothrixin vitroetkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir.Sınır değerler Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları(seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmedentedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekildeayarlanmalıdır. İnsanlarda enfeksiyonlara en sık neden olan türler C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrataC. kruseidir; bunların tümünde vorikonazol için minimum inhibitörkonsantrasyonlar (MİK) genellikle 1 mg/L'nin altındadır.Bununla birlikte, vorikonazolün Candidain vitroC. glabrataCandidatür ayrımınagitmek için her türlü çalışma yapılmalıdır. Antifungal duyarlılık testi mevcutsa, EUCAST26 (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi)İKEUCAST tarafından belirlenmiş olan sınır değerler
2 Klinik çalışmalarda, C. glabrataC. albicans,C. parapsilosis ve C. tropicalis'e kıyasla %21 daha düşük bulunmuştur. Bununla birlikte, buazalmış yanıt ile yükselmiş MİK değerleri arasında korelasyon saptamamıştır.3 Klinik çalışmalarda, C. kruseiC. albicans, C. parapsilosisve C. tropicalisC. kruseiiçin klinik sınır değerlerinin belirlenmesi için kanıtlar halenyetersizdir.4 EUCAST, vorikonazol için türle ilgili olmayan sınır değerler belirlememiştir. Klinik deneyimBaşarılı sonuçlar bu bölümde tam ya da kısmi yanıt olarak tanımlanmaktadır. Aspergillusenfeksiyonları - kötü prognozlu aspergilloz hastalarında etkinlik:Vorikonazolün primer akut invazif aspergilloz tedavisinde konvansiyonel amfoterisin B ile kıyaslamalıetkinliği ve sağkalım faydası, 12 hafta süreyle tedavi uygulanan 277 immünokompromize hastaüzerinde yapılan açık, randomize ve çok merkezli bir çalışmayla gösterilmiştir. Vorikonazol,ilk 24 saat için 12 saatte bir 6 mg/kg yükleme dozu ve bunun ardından minimum 7 gün boyunca12 saatte bir 4 mg/kg idame dozu ile intravenöz yolla uygulanmıştır. Bunun ardından tedavide12 saatte bir 200 mg dozda oral formülasyona geçilmesine izin verilmiştir. I.V. vorikonazoltedavisinin medyan süresi 10 gün (aralık: 2-85 gün) olmuştur. I.V. vorikonazol tedavisindensonra, PO vorikonazol tedavisinin medyan süresi 76 gün (aralık: 2-232 gün) olmuştur.27 Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların %53'ünde tatminkar bir global yanıt (başlangıç noktasında mevcut olan tümilişkili olabileceksemptomların,işaretlerin, radyografik/bronkoskopik anormalliklerin tam ya da kısmi iyileşmesi) görülürken, karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen hastalarda bu oran %31 olmuştur. Vorikonazol için 84günlük sağkalım oranı, karşılaştırma ilacı ile elde edilen sağkalım oranından istatistiksel olarakanlamlı ölçüde yüksektir. Bu çalışma, daha önce yapılmış prospektif tasarımlı bir çalışmanın bulgularını doğrulamaktadır. Çalışmalar, kemik iliği ve solid organ transplantı, hematolojik malignite, kanser ve AİDS hastalarında serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozları içermektedir. Non-nötropenik hastalarda kandidemi:Vorikonazolün primer kandidemi tedavisindeamfoterisin B ve ardından flukonazol rejimiyle kıyaslamalı etkinliği, açık ve karşılaştırmalı bir çalışmayla gösterilmiştir. Belgelenmiş kandidemisi bulunan 377 non-nötropenik hasta (12yaşından büyük) çalışmaya dahil edilmiş ve bu hastaların 248'ine vorikonazol tedavisiverilmiştir. Vorikonazol grubundaki 9 hasta ve amfoterisin B ve ardından flukonazol grubundan5 hastada da ayrıca mikolojik olarak kanıtlanmış derin doku enfeksiyonu vardır. Böbrekyetmezliği olan hastalar bu çalışma dışında bırakılmıştır. Her bir tedavi kolunda medyan tedavisüresi 15 gündür. Primer analizde çalışma görülmeden DRC (veri değerlendirme komisyonu)tarafından değerlendirilen başarılı cevap tedavinin bitiminden (TTS) sonraki 12 haftada kan veenfekte olmuş derin dokulardaki Candidaeredikasyonu ile enfeksiyonun klinik belirti vesemptomlarında iyileşme/gelişme olarak tanımlanmıştır. TTS sonraki 12. haftadadeğerlendirilmeyen hastalar başarısız olarak değerlendirilmiştir. Tedavinin tamamlanmasındansonraki (TTS) 12. haftada yapılan analizde, her iki tedavi kolundaki hastaların %41'inde başarılıyanıt görülmüştür.DRC değerlendirmesinin kullanıldığı vorikonazol ve flukonazolün takip ettiği amfoterisin B rejimi uygulanan ikinci bir analizde değerlendirilebilen en geç zaman noktasında (TTS veyaTTS sonraki 2,6 veya 12 hafta) sırasıyla % 65 ve % 71 gibi başarılı cevaplar elde edilmiştir.Belirtilen zamanlarda elde edilen başarılı sonuçların araştırmacı tarafından değerlendirildiğitablo aşağıda verilmiştir.
28 Ciddi refrakterCandidaenfeksiyonları:Çalışma, önceden uygulanmış antifungal tedavilerin (özellikle flukonazol olmak üzere) etkili olmadığı ciddi refrakter sistemik CandidaalbicansC. kruseiC. glabrataenfeksiyonları için ise 6/8 (5 tam, 1 kısmi yanıt)başarılı sonuç elde edilmiştir. Klinik etkinlik verileri, sınırlı duyarlılık verileriyledesteklenmiştir.ScedosporiumveFusariumenfeksiyonları:Vorikonazolün aşağıdaki nadir fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir. ScedosporiumS. apiospermumS. prolificansScedosporiumtürlerinin de dahil olduğubirden fazla organizma ile enfekte olmuş hastaların 1/3'ünde başarılı yanıt elde edilmiştir.Fusariumtürleri: 17 hastanın yedisi (3 tam, 4 kısmi yanıt) vorikonazolle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bu 7 hastadan 3 tanesinde göz enfeksiyonu, 1 tanesinde sinüs enfeksiyonu ve3 tanesinde dissemine enfeksiyon görülmüştür. Fusariosisi olan ilave 4 hasta birçokorganizmanın sebep olduğu enfeksiyona sahiptir. 2'sinden başarılı sonuçlar alınmıştır.Vorikonazol tedavisi verilen hastaların çoğunluğu, yukarıda belirtilen nadir enfeksiyonlar için daha önce uygulanan antifungal tedavileri tolere edememiştir ya da bu tedavilere yanıtvermemiştir. Tedavinin süresiKlinik çalışmalarda, 561 hastaya 12 haftadan uzun sürelerle vorikonazol tedavisi uygulanmış, 136 hastaya ise 6 ay süreyle vorikonazol verilmiştir. Pediyatrik hastalarda deneyim2 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmasız, çok merkezli klinik çalışmada, yaşları 2 ila < 18 arasındaki 53 pediyatrik hasta tedavi edilmiştir. Çalışmaların birinde, 14'ü kanıtlanmış veyaolası invazif aspergillozlu (İA) ve MITT etkililik analizine katılmış olmak üzere 31 kanıtlanmışveya olası invazif aspergillozlu (İA) hasta kaydedilmiştir. İkinci çalışmada 17'si MITT etkililikanalizine katılmış olmak üzere kandidemi dahil invazif kandidiyazisli ve primer veya kurtarmatedavisi gerekli olmuş özofajiyal kandidiyazisli 22 hasta kaydedilmiştir. İA'lı hastalar için 6haftada global yanıtın toplam oranı %%77.8 (7/9)'dir. İnvazifkandidiyazisli hastalarda toplam global yanıt oranı tedavinin sonunda % 85.7 (6/7) ve özofajiyalkandidiyazisli hastalar için global yanıt oranı tedavinin sonunda %70 (7/10)'dir. Toplam yanıtoranı (invazif kandidiyazis ve özofajiyal kandidiyazis birlikte) 2-< 12 yaş için % 88.9, 12- < 18yaş için % 62.5 olmuştur.29 QT aralığının incelendiği klinik çalışmalarSağlıklı gönüllülerdeki QT aralığının etkisini değerlendirmek üzere, vorikonazol ve ketokonazolün üç oral dozuyla plasebo kontrollü, randomize, tek dozlu, çapraz bir çalışmagerçekleştirilmiştir. 800, 1200 ve 1600 mg vorikonazol için başlangıç noktasına kıyaslaplaseboya göre ayarlanmış ortalama maksimum QTc artışları sırasıyla 5.1, 4.8 ve 8.2milisaniye, 800 mg ketokonazol için ise 7.0 milisaniye olmuştur. Grupların hiçbirinde ve hiçbirgönüllüde başlangıca kıyasla 60 milisaniye ya da üzerinde bir QTc artışı görülmemiştir. Hiçbirgönüllüde klinik açıdan potansiyel olarak anlamlı kabul edilen 500 milisaniyelik eşik değerininüstünde bir aralık görülmemiştir. 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler Vorikonazolün çözünürlüğünü artırmak üzere, VORCANOX'un her bir 200 mg'lık dozu 3 g hidroksi propil beta-siklodekstrin içerir. Hidroksi propil beta-siklodekstrin VORCANOX intravenöz formülasyonun içeriğinde yer alan hidroksi propil beta-siklodekstrinin farmakokinetik profili, böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda 1-2 saatlik kısa bir yarılanma ömrüne sahiptir ve birbirini izleyen günlük dozlar sonrasında vücuttabirikmez. Sağlıklı bireylerde ve hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda 8 g dozdakihidroksi propil beta-siklodekstrin büyük bir kısmı (> %85) idrarla atılır. Böbrek yetmezliğiolan hastalarda, günde toplam doz 250 mg/kg üzerindeki intravenöz VORCANOX uygulamasısonrası hidroksi propil beta-siklodekstrinin klirensi düşer ve hidroksi propil beta-siklodekstrinemaruziyet artar. Hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda yarılanma ömrüsırasıyla yaklaşık 2-, 4-, ve 6 kat artar. Bu hastalarda, birbirini izleyen infüzyonlar sonrasıkararlı duruma ulaşılıncaya kadar hidroksi propil beta-siklodekstrin birikimi olabilir. Hidroksipropil beta-siklodekstrin hemodiyaliz ile uzaklaştırılır.Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda araştırılmıştır. Emilim:Oral uygulamanın ardından vorikonazol hızla ve tamamına yakın oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir. Vorikonazolün oralbiyoyararlanımının % 96 olduğu tahmin edilmektedir. Çok yağlı yemeklerle birlikte tekrarlanandozlarda vorikonazol tablet uygulandığında, Cmaks ve (EAA) sırasıyla % 34 ve % 24 oranlarındaazalır. Oral dozun günde iki kez 200 mg'dan günde iki kez 300 mg'a yükseltilmesi, etkiyi (EAA), yaklaşık olarak ortalama 2.5 kat arttırmıştır. 200 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olanhastalar için 100 mg) oral idame dozu, 3 mg/kg I.V. uygulamaya benzer bir vorikonazolmaruziyeti sağlamaktadır. 300 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olan hastalar için 150mg) oral idame dozu, 4 mg/kg I.V. uygulamaya benzer bir maruziyet sağlamaktadır. 30 Önerilen oral veya intravenöz yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına dozu takip eden ilk 24 saat içinde ulaşılır. Hastaların çoğunda,yükleme dozu olmadan günde iki kez tekrarlanan dozla, kararlı durum plazma vorikonazolkonsantrasyonlarına 6. günde ulaşılmıştır. Gastrik pH'nın değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez. Dağılım:Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4.6 L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da dokulara yaygın dağılımı göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanmanın %58 olduğutahmin edilmektedir.Tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programlarında yer alan sekiz hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonları tespit edilmiştir. Biyotransformasyon:İn vitroçalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir. In vivoçalışmalar, vorikonazol metabolizmasında en çok CYP2C19'un etkili olduğunu göstermiştir. Bu enzim genetik polimorfizm gösterir. Örneğin, Asyalı toplulukların %15-20'sinin zayıf metabolize ediciler olması beklenir. Beyazlar ve siyah ırkta zayıf metabolizeedicilerin prevalansı %3-5'dir. Beyaz ve Japon sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalar, zayıfmetabolize edicilerin, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna göreortalama 4 kat daha fazla vorikonazole (EAA) maruz kaldıklarını göstermiştir. Heterozigotyaygın metabolize ediciler, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna oranlaortalama olarak 2 kat daha fazla vorikonazole maruz kalmaktadır.Vorikonazolün en önemli metaboliti N-oksit'tir. Bu, plazmada sirküle eden, radyoaktif olarak işaretlenmiş metabolitlerin %72'sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifungal etkinliği vardırve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı olmaz. Eliminasyon:Vorikonazol karaciğer metabolizması yoluyla elimine edilir, uygulanan dozun % 2'sinden azı idrarla değişmeden atılır. Vorikonazolün radyoaktif olarak işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık % 80'ine, tekrarlanan dozlar halinde oraluygulanmasından sonra ise % 83'üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral hem de intravenözuygulamanın ardından toplam radyoaktif maddenin büyük bölümü (>% 94) ilk 96 saat içindeatılmıştır. 31 Vorikonazolün terminal yarılanma ömrü doza bağlıdır ve 200mg oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği yüzünden, terminal yarılanma ömrü,vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma konusunda faydalı olmaz. Doğrusallık/doğrusal olmayan durum: Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietik dokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mg oral uygulamasırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ile uyumlu olarak,hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir. Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır. Hastalardaki karakteristik özellikler Cinsiyet:Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı genç kadınlarda Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklere (18-45 yaş) oranla sırasıyla %83 ve %113 daha yüksek olmuştur. Aynı çalışmada, sağlıklı yaşlıerkekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (>65 yaş) arasında Cmaks ve EAA'sında herhangi bir anlamlıdeğişiklik görülmemiştir. Klinik programda, cinsiyete bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadınlarda görülen güvenlilik profili ve plazma konsantrasyonları benzerdir. Bu sebeplecinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez. Yaşlılar:Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı yaşlı erkeklerde (>65 yaş) Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklerdekinden (18-45 yaş) sırasıyla, % 61 ve % 86 daha yüksek olmuştur. Sağlıklı yaşlıkadınlarla (> 65 yaş), sağlıklı genç kadınlar (18-45 yaş) arasında Cmaks ve EAA'da önemlifarklılıklar gözlenmemiştir. Terapötik çalışmalarda yaşa bağlı herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Yaş ile plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki gözlenmiştir ancak vorikonazolün güvenlilik profili yaşlıve genç hastalarda benzer olmuştur ve bu nedenle yaşlılar için herhangi bir doz ayarlamasınagerek yoktur. Çocuklar:Çocuk ve adolesan hastalarda tavsiye edilen dozlar, 2-<12 yaşlarındaki 112 immun yetmezliği olan pediyatrik hastanın ve 12- <17 yaşlarındaki 26 immun yetmezliği olan adolesan hastanınyer aldığı popülasyonun farmakokinetik analiz verilerine dayanmaktadır. Günde iki kez 3, 4, 6,7 ve 8 mg/kg olarak uygulanan çoklu intravenöz dozlar ve günde iki kez 4 mg/kg, 6 mg/kg ve200 mg olarak uygulanan çoklu oral dozlar (oral süspansiyon için toz formülasyonukullanılarak), 3 pediyatrik farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Günde iki kez 32 olmak üzere 1. günde 6 mg/kg I.V. olarak uygulanan intravenöz yükleme dozlarının ardından günde iki kez 4 mg/kg intravenöz doz ve günde iki kez 300 mg oral tablet uygulaması, biradolesan farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Pediyatrik hastalarda gözlenengönüllüler arası değişkenlik erişkinlere kıyasla daha büyük olmuştur. Pediyatrik ve erişkin popülasyonda elde edilen farmakokinetik verilerin karşılaştırması, çocuklarda 9 mg/kg I.V. yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyetin (EAAt)erişkinlerde 6 mg/kg I.V. yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet ilekarşılaştırılabilir düzeyde olduğunu göstermiştir. Çocuklarda günde iki kez uygulanan 4 ve 8mg/kg I.V. idame dozlarını takiben öngörülen toplam maruziyetler, erişkinlerde günde iki kez3 ve 4 mg/kg I.V. olarak yapılan uygulamadaki ile (sırasıyla) karşılaştırılabilir düzeydeolmuştur. Çocuklarda günde iki kez 9 mg/kg (maksimum 350 mg) olarak uygulanan oral idamedozunu takiben öngörülen toplam maruziyet, erişkinlerde günde iki kez 200 mg oraluygulamayı takiben öngörülenle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. 8 mg/kg intravenöz dozunsağladığı vorikonazol maruziyeti, 9 mg/kg oral dozun yaklaşık 2 katı olmaktadır. I.V. idame dozunun yetişkinlere kıyasla pediyatrik hastalarda daha yüksek olması pediyatrik hastalarda eliminasyon kapasitesinin daha yüksek olduğunu gösterir. Bunun sebebi pediyatrikhastalardaki karaciğer kütlesi / vücut kütlesinin daha büyük olmasıdır. Oral biyoyararlanım, çocuklarda malabsorpsiyon ve bu yaş grubu için düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz uygulama önerilmektedir. Adolesan hastaların büyük kısmındaki vorikonazol maruziyetleri, aynı doz uygulama rejimlerinin verildiği erişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Bununla birlikte,vücut ağırlığı düşük olan bazı genç adolesanlarda erişkinlere kıyasla daha düşük vorikonazolmaruziyetleri gözlenmiştir. Bu gönüllülerde vorikonazol metabolizmasının erişkinlerden çokçocuklara benzer olma olasılığı vardır. Popülasyon farmakokinetiği analizine göre, vücutağırlığı 50 kg'ın altında olan 12 ila 14 yaş arası adolesanların çocuklar için belirlenen dozlarıalmaları gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2). Böbrek Bozukluğu:Sağlıklı bireylerde ve böbrek yetmezliği (hafif-orta-ciddi) bulunan hastalarda 8 g dozda hidroksipropil-beta-siklodekstrinin büyük kısmı (>%85) idrar ile elimine edilir. Renalfonksiyonları bozuk hastalarda hidroksipropil-beta-siklodekstrinin klirensi azalır ve hasta dahayüksek oranda hidroksipropil-beta-siklodekstrin maruziyeti yaşar. Hafif, orta ve ciddi böbrekyetmezliğinde hidroksipropil-beta-siklodekstrin yarılanma ömürleri sırasıyla 2,4 ve 6 kat artar.Bu hastalarda ardışık infüzyonlar plato fazına ulaşmadan hidroksipropil-beta-siklodekstrinbirikimine neden olabilir. Hidroksipropil-beta-siklodekstrin hemodiyaliz ile vücuttanuzaklaştırılır (Bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 özel kullanım uyarıları veönlemleri). 33 Karaciğer bozukluğu:Oral bir tek dozun (200 mg) ardından, hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda EAA, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara göre% 233 daha yüksek olmuştur. Vorikonazolün proteine bağlanması karaciğer fonksiyonbozukluğundan etkilenmez. Çoklu bir oral doz çalışmasında, günde iki kez 100 mg idame dozu alan ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Plug sınıf B) olan hastalarda, EAA günde iki kez 200 mg kullanan vekaraciğer fonksiyonu normal olan hastalarla benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer sirozu (Child-Plug sınıf C) olan hastalar için herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir. Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki 10 terapötik çalışmada ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonlarının medyanları çalışmadaki her bir hasta için sırasıyla 2425 ng/ml (kartiller arası aralık 1193 ila 4380 ng/ml)ve 3742 ng/ml (grup içi aralık 2027 ila 6302 ng/ml) olarak bulunmuştur. Terapötik çalışmalardaortalama, maksimum ya da minimum plazma vorikonazol konsantrasyonları ile etkililikarasında pozitif bir ilişki saptanmamıştır. Klinik çalışma verilerinin farmakokinetik-farmakodinamik analizleri sonucunda, plazma vorikonazol konsantrasyonları ile hem karaciğer fonksiyon testi anormallikleri hem degörme bozuklukları arasında pozitif ilişki tanımlanmıştır. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri Vorikonazolün tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, karaciğerin hedef organ olduğunu göstermiştir. Diğer antifungal ilaçlarda olduğu gibi, insanda terapötik dozlarda elde edilenebenzer düzeyde plazma maruziyetinde hepatoksisite gelişmiştir. Sıçan, fare ve köpeklerdevorikonazol minimal adrenal değişikliklere neden olmuştur. Konvansiyonel güvenlilikfarmakolojisi, genotoksite veya karsinojenik potansiyel çalışmalarından elde edilen preklinikveriler, insana yönelik özel herhangi bir zarara işaret etmemiştir. Üreme çalışmalarında, insanda terapötik dozlarda elde edilen eşit dozlarda sistemik maruziyetlerde, sıçanlarda vorikonazolün teratojenik ve tavşanlarda embriyotoksik olduğugösterilmiştir. Sıçanlarda pre ve post natal gelişim çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarlaelde edilenden daha düşük maruziyetlerde, vorikonazol gebelik ve doğum süresini uzatmış,maternal mortalite ile sonuçlanan distosiye neden olmuş ve sıçan yavrularının perinatalsağkalım oranlarını düşürmüştür. Doğum üzerindeki etkileri, estradiol düzeylerinde azalmayıda içeren olasılıkla türe spesifik mekanizmalar aracılığı ile olmaktadır ve diğer azol antifungalilaçlarla gözlenen etkilerle uyumludur. Hidroksi propil beta-siklodekstrin Tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, üreme ve gelişme toksisitesi için yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen klinik olmayan veriler, insanlara yönelik özel bir riskolmadığını göstermektedir. Bir sıçan karsinogenisite çalışmasında hidroksi propil beta-siklodekstrinin kalın bağırsak adenokarsinomuna ve ekzokrin pankreatik adenokarsinomuna 34 neden olduğu gösterilmiştir. Bu bulgular benzer bir fare karsinogenisite çalışmasında gözlenmemiştir. Kalın bağırsak adenokarsinomlarının klinik ilgisi düşüktür, ekzokrinpankreatik adenokarsinomlarının mekanizması ise insanlarla ilişkili düşünülmemektedir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi Hidroksi propil beta-siklodekstrin Laktoz monohidrat (inek sütü)Enjeksiyonluk suNitrojen 6.2. Geçimsizlikler VORCANOX, diğer ilaç infüzyonları ile aynı yoldan veya kanülden uygulanmamalıdır. İnfüzyon tamamlandığında, diğer intravenöz ilaç aynı yoldan uygulanabilir. Kan ürünleri veya kısa süreli konsantre elektrolit takviyesi VORCANOX ayrı yollardan iki infüzyon olsa dahi, herhangi bir kan ürünüyle veya kısa süreli konsantre elektrolit takviyesi ile eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır. VORCANOX tedavisine başlanılmadan önce hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları düzeltilmelidir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri). Total parenteral beslenme (TPB) VORCANOX infüzyon çözeltisi ile birlikte reçete edilen total parenteral beslenme (TPB) çözeltileri ayrı yoldan infüze edilmek koşuluyla uygulanabilir. Multipl-lumen kateter ile infüzeedilirse, TPB, VORCANOX için kullanılandan farklı yoldan verilmelidir. VORCANOX, % 4.2'lik sodyum bikarbonat infüzyonu ile seyreltilmemelidir. Diğer konsantrasyonlardaki çözelti ile geçimli olup olmadığı bilinmemektedir. Bu ilaç bölüm 6.6'da bahsedilen ilaçlar haricindeki diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır. 6.3. Raf ömrü 24 ay 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler VORCANOX 200 mg İ.V. İnfüzyonluk Çözelti için Toz çözülmeden önce 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanır. 35 Toz eritildikten sonra hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, 2°C-8°C arasında (buzdolabında) 24 saate kadar muhafaza edilebilir. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiVorcanox 200 mg İ.V. infüzyonluk çözelti için toz, klorobutil tıpalı, mavi koruyuculu Alüminyum flip-off kapaklı Tip I cam flakonlarda ambalajlanmaktadır. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerVORCANOX 200 mg İ.V. İnfüzyonluk Çözelti için Toz, tek kullanımlık flakonlar halinde piyasaya sunulmuştur. Beher ml'sinde 10 mg vorikonazol içeren berrak çözelti elde etmek için,flakon içeriğini 20ml'ye tamamlayacak şekilde 19 ml enjeksiyonluk su ile veya 19 ml 9 mg/ml(%0.9) infüzyonluk sodyum klorür ile sulandırılmalıdır. Eğer flakondaki vakum seyrelticiyiflakon içine çekmezse flakon atılmalıdır. 19 ml enjeksiyonluk su veya 9 mg/ml infüzyonluksodyum klorür tam olarak hazırlanması için 20 ml'lik şırınga kullanılmalıdır. Bu ürün tekkullanımlıktır ve kullanılmayan çözelti atılmalıdır. Sadece partikül içermeyen, berrak çözeltilerkullanılmalıdır. Uygulama için, gerekli hacimdeki sulandırılmış çözelti (tablo aşağıdadır) tavsiye edilen uyumlu bir infüzyon çözeltisine (detayları aşağıdadır) ilave edilir ve gereksinime göre 0.5-5mg/mlkonsantrasyondaki VORCANOX çözeltisi elde edilir.
36
VORCANOX 200 mg İ.V. İnfüzyonluk Çözelti için Toz, koruyucu içermeyen tek dozluk steril flakon içerisinde yer alır. Bu sebeple, mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğerhemen kullanılmayacaksa, kullanıma hazır çözeltinin, kullanımdan önce saklama süreleriiçinde ve şartlarında saklanması kullanıcının sorumluluğudur ve sulandırma işlemi kontrollü vevalide edilmiş aseptik şartlardaki bir yerde yapılmadığı sürece normal şartlarda 2°C-8°Carasında 24 saatten uzun saklanamaz. Sulandırılmış çözelti şunlarla seyreltilebilir: %0.9 enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi Sodyum laktat intravenöz infüzyon%5 glukoz ve Ringer laktat intravenöz infüzyon karışımı%5 glukoz ve %0.45 sodyum klorür intravenöz infüzyon%5 glukoz intravenöz infüzyon 20mEq potasyum klorür intravenöz infüzyonu içinde %5 glukoz %0.45 sodyum klorür intravenöz infüzyon %5 glukoz ve %0.9 sodyum klorür intravenöz infüzyon VORCANOX'un yukarıda veya bölüm 6.2 Geçimsizlikler'de belirtilen seyrelticiler dışında hangi seyrelticilerle geçimli olduğu bilinmemektedir. Bu çözeltilerle karıştırıldığında ürün 6 saat stabildir. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklar Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİ GENERİCA İlaç San. ve Tic. AŞ. Maslak-Sarıyer/İSTANBUL Telefon: 0 212 376 65 00 Faks : 0 212 213 53 24 8. RUHSAT NUMARA SI(LARI) 2017/40 9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 13.02.2017 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ 37 |
İlaç BilgileriVorcanox 200 Mg İv İnfüzyonluk Çözelti İçin TozEtken Maddesi: Vorikonazol Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.