Rilace 40 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RİLACE 40 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

40 mg lisinoprile eşdeğer 43,56 mg lisinopril dihidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Mannitol...............34 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet.

Sarı renkli, yuvarlak, bombeli tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hipertansiyon

Hipertansiyon tedavisi.

Kalp yetmezliği

Hipertansiyon tedavisi.

Akut miyokard infarktüsü

Bir akut miyokard infarktüsünü takiben 24 saat içerisinde hemodinamik olarak stabil hastaların kısa süreli (6 hafta) tedavisi.

Diyabetin renal komplikasyonları

Tip 2 diyabetli ve yeni başlamış nefropatisi olan hipertansif hastalarda renal hastalık tedavisi (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi

Doz hasta profiline ve kan basıncı yanıtına göre bireysel olarak düzenlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Hipertansiyon

Lisinopril monoterapi olarak ya da diğer antihipertansif ilaç sınıflarıyla kombinasyon halinde kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Başlangıç dozu

Hipertansiyonlu hastalarda, normal önerilen başlangıç dozu 10 mg'dır. Güçlü renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivasyonuna (özellikle, renovasküler hipertansiyon, tuz ve/veya hacim deplesyonu, kardiyak dekompanzasyon ya da şiddetli hipertansiyon) sahip

1/18

hastalarda ilk dozun ardından kan basıncı aşırı düşebilir. Bu tip hastalarda 2,5 ila 5 mg'lık bir başlangıç dozu önerilmekte olup, tedavi tıbbi gözetim altında başlatılmalıdır. Renalbozuklukta başlangıç dozunun daha düşük olması gereklidir (Bkz. Tablo 1).

İdame dozu

Normal etkili idame dozajı, günde tek doz olarak verilen 20 mg'dır. Genel olarak, istenen tedavi etkisi belirli bir doz düzeyinde 2 ila 4 haftalık bir dönemde elde edilemezse, doz dahada artırılabilir. Uzun süreli, kontrollü klinik çalışmalarda kullanılan maksimum doz günde80 mg'dır.

Diüretik tedavisi gören hastalar

Lisinopril ile tedaviye başladıktan sonra semptomatik hipotansiyon ortaya çıkabilir. Bu durum, diüretiklerle tedavi görmekte olan hastalarda daha olasıdır. Bu nedenle, buhastalarda hacim ve/veya tuz deplesyonu olabileceği için dikkatli olunması önerilir.Mümkün olduğunda diüretik lisinopril ile tedaviye başlamadan 2-3 gün önce kesilmelidir.Diüretik tedavisinin kesilemediği hipertansif hastalarda, lisinopril tedavisi 5 mg dozdabaşlatılmalıdır. Renal fonksiyon ve serum potasyum düzeyi izlenmelidir. Lisinoprilin takipeden dozları kan basıncı yanıtına göre ayarlanmalıdır. Gerekirse, diüretik tedavisine devamedilebilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Renal yetmezlikte dozun ayarlanması

Renal yetmezliği olan kişilerde dozaj aşağıda Tablo 1'de açıklandığı gibi, kreatinin klerensine göre ayarlanmalıdır.

Tablo 1 Renal yetmezlikte doz ayarlanması

Kreatinin klerensi (ml/dak.)	Başlangıç dozu (mg/gün)
< 10 ml/dak.(diyaliz hastaları dahil)	2,5 mg*
10 ^_ 30 ml/dak.	2,5-5 mg
31 ^_ 80 ml/dak.	5 -10 mg

* Uygulama dozajı ve/veya sıklığı kan basıncı yanıtına göre ayarlanmalıdır.

Dozaj kan basıncı kontrol edilene ya da günde maksimum 40 mg olana dek kademeli olarak arttırılabilir.

6-16 yaş arası hipertansif pediyatrik hastalarda kullanım

Önerilen başlangıç dozu, 20 ila <50 kg hastalarda günde bir kere 2,5 mg ve >50 kg hastalarda günde bir kere 5 mg'dır. Dozaj bireysel olarak, 20 ila <50 kg hastalarda günlükmaksimum 20 mg'a ve >50 kg hastalarda günlük maksimum 40 mg'a ayarlanmalıdır. 0,61mg/kg'ın (ya da 40 mg'ın üzerinde) üzerindeki dozlar pediyatrik hastalarda incelenmemiştir(Bkz. Bölüm 5.1). Böbrek fonksiyonu azalmış pediyatrik hastalarda, daha düşük birbaşlangıç dozu ya da artmış bir doz aralığı uygulanması düşünülmelidir.

Kalp yetmezliği

Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda, lisinopril diüretik tedavisi ya da uygun olduğunda dijital glikozitleri ya da beta blokerler ile adjuvan tedavi olarak kullanılmalıdır.Lisinopril tedavisine günde bir kere 2,5 mg başlangıç dozu ile başlanmalı ve bu doz, kanbasıncının üzerindeki ilk etkiyi belirlemek üzere tıbbi gözetim altında uygulanmalıdır.Lisinopril dozu aşağıdaki gibi artırılmalıdır:

2/18

• En fazla 10 mg'lık artışlarla

• En az 2 haftalık doz aralıklarıyla

• Günde maksimum 35 mg'a kadar hasta tarafından tolere edilen en yüksek dozaDoz ayarlaması hastanın bireysel klinik yanıtına göre yapılmalıdır.

Hiponatreminin eşlik ettiği/etmediği tuz deplesyonu olan hastalar, hipovolemisi olan hastalar ya da etkin diüretik tedavisi gören hastalar gibi semptomatik hipotansiyon açısından riskaltında olan hastalarda, mümkünse, lisinopril tedavisine başlamadan önce bu durumlardüzeltilmelidir. Renal fonksiyon ve serum potasyum düzeyi izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Akut miyokard infarktüsü

Hastalar uygun şekilde, trombolitik, aspirin ve beta bloker gibi standart önerilen ilaçlarla tedavi görmelidir. Lisinopril ile birlikte intravenöz ya da transdermal gliseril trinitrat tedavisikullanılabilir.

Başlangıç dozu (infarktüsü takiben ilk 3 gün)

Lisinopril tedavisine semptomların başlangıcını takiben 24 saat içerisinde başlanmalıdır. Sistolik kan basıncı 100 mmHg'nin altında ise, tedaviye başlanmamalıdır. Lisinopriltedavisine oral olarak uygulanan 5 mg ile başlanır ve tedaviye 24 saat sonra 5 mg, 48 saatsonra 10 mg ve daha sonra günde bir kere 10 mg ile devam edilir.

Tedavinin başlangıcında ya da infarktüsü takiben ilk 3 gün süresince sistolik kan basıncı düşük olan hastalara (120 mmHg ya da daha az) daha düşük (2,5 mg) bir oral dozverilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Renal yetmezlik durumunda (kreatinin klerensi <80 ml/dak.), başlangıç lisinopril dozu hastanın kreatinin klerensine göre ayarlanmalıdır (Bkz. Tablo 1).

İdame dozu

İdame dozu günde bir kere 10 mg'dır. Hipotansiyon gelişmesi durumunda (sistolik kan basıncı <100 mmHg), gerekirse 2.,5 mg'lık geçici azaltmalarla 5 mg'lık bir idame dozuuygulanabilir. Hipotansiyon süresi uzadığı takdirde (1 saatten fazla bir süre sistolik kanbasıncının 90 mmHg'nin altında olması) lisinopril tedavisi kesilmelidir.

Tedaviye 6 hafta devam edilmeli ve sonra hasta yeniden değerlendirilmelidir. Kalp yetmezliği semptomları gelişen hastalar lisinopril tedavisine devam etmelidir (Bkz. Bölüm4.2).

Diyabetin renal komplikasyonları

Tip 2 diyabetli ve yeni başlamış nefropatisi olan hipertansif hastalarda lisinopril dozu günde bir kez 10 mg olup, gerektiğinde otururken ölçülen diyastolik kan basıncının 90 mmHgaltına düşmesi için doz günde bir kez 20 mg'a arttırılabilir.

Renal yetmezliği (kreatinin klerensi <80 ml/dak.) olan hastalarda lisinoprilin başlangıç dozu hastanın kreatinin klerensine göre ayarlanmalıdır (Bkz. Tablo 1).

Uygulama şekli

Lisinopril oral olarak günde tek doz uygulanmalıdır. Günde bir kere alınan diğer tüm ilaçlarda olduğu gibi, lisinopril her gün yaklaşık olarak aynı saatte alınmalıdır. Lisinopriltabletin emilimi besinlerden etkilenmez.

3/18Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

6 yaş üzeri hipertansif çocuklarda sınırlı bir etkililik ve güvenlilik deneyimi olmakla birlikte, diğer endikasyonlarda herhangi bir deneyim mevcut değildir (Bkz. Bölüm 5.1). Lisinoprilçocuklarda hipertansiyon dışındaki diğer endikasyonlarda önerilmemektedir.

Lisinopril 6 yaş altı çocuklarda ya da şiddetli böbrek bozukluğu olan çocuklarda önerilmez (GFR <30 ml/dak./1,73m²) (Bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalarda, ilacın etkililik ya da güvenlilik profilinde yaşa bağlı değişiklikler görülmemiştir. Bununla birlikte, ileri yaş böbrek fonksiyonunda bir azalma ile ilişkiliolduğundan, lisinoprilin başlangıç dozunu belirlemek için Tablo 1'de verilen kılavuzlarkullanılmalıdır. Bundan sonra, dozaj kan basıncı yanıtına göre ayarlanmalıdır.

Renal yetmezlik:

Renal yetmezlikte (kreatinin klerensi <80 ml/dak.), başlangıç dozu hastanın kreatinin klerensine göre ayarlanmalıdır (bkz. Tablo 1).

Böbrek nakli olan hastalarda kullanımı:

Böbrek nakli olan hastalarda lisinopril uygulamasıyla ilgili deneyim yoktur. Bu nedenle lisinopril ile tedavi önerilmemektedir.

Hepatik yetmezlik:

Veri bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Lisinopril, yardımcı maddeler ya da diğer anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE)inhibitörlerine karşı aşırı hassasiyet.

• Diabetes mellitus (tip I ve II) veya orta dereceli ve şiddetli böbrek yetmezliği (GFR< 60ml/dak/1,73 m²) olan hastalarda aliskiren içeren ilaçlarla beraber kullanım (Bkz. Bölüm4.4 ve 4.5).

• Geçmiş ADE inhibitörü tedavisi ile ilişkili anjiyoödem öyküsü.

• Kalıtsal ya da idiyopatik anjiyoödem.

• Gebelikte kontrendikedir.

• RİLACE ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus veya böbrekyetmezliği (GFR<60 ml/dak/1,73m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 ve5.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriSemptomatik hipotansiyon

Semptomatik hipotansiyon, komplikasyonsuz hipertansif hastalarda seyrek görülür. Lisinopril kullanan hipertansif hastalarda, diüretik tedavisi, beslenmedeki tuz kısıtlaması,diyaliz, diyare ya da kusmadan kaynaklanan hacim deplesyonu ya da şiddetli renine bağımlıhipertansiyon varsa, hipotansiyonun oluşması daha olasıdır (Bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8). Renalyetmezlik olsun/olmasın kalp yetmezliği olan hastalarda, semptomatik hipotansiyongözlenmiştir; bu durum daha çok yüksek dozlarda kıvrım diüretik kullanımı, hiponatremiya da fonksiyonel renal yetmezliğin eşlik ettiği şiddetli kalp yetmezliği olan hastalardaortaya çıkmıştır. Semptomatik hipotansiyon riski artmış olan hastalar tedaviye başlanırkenve doz ayarlanırken yakından izlenmelidir. Benzer uygulamalar, kan basıncında aşırı

4/18

düşüşün miyokard infarktüsüne ya da serebrovasküler olaya yol açabileceği, iskemik kalp hastalığı ya da serebrovasküler hastalığı olan kişiler için de geçerlidir.

Hipotansiyon geliştiğinde, hasta sırt üstü yatar konuma getirilmeli ve gerekirse, intravenöz serum fizyolojik infüzyonu uygulanmalıdır. Geçici bir hipotansif yanıt daha sonraki dozlariçin bir kontrendikasyon olmayıp, hacim genişlemesi ardından kan basıncının yükselmesisonrasında kolaylıkla verilebilir.

Kan basıncı normal ya da düşük olan bazı kalp yetmezliği hastalarında, lisinopril ile sistemik kan basıncında ek düşüşler görülebilir. Bu, beklenen bir etki olup, genellikletedaviye son vermek için bir neden değildir. Hipotansiyonun semptomatik hale gelmesidurumunda, lisinopril dozunun azaltılması ya da kesilmesi gerekebilir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajınayol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.l).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Akut miyokard infarktüsünde hipotansiyon

Vazodilatör tedavisinden sonra hemodinamik durumunda ciddi kötüleşme riski olan akut miyokard infarktüsü hastalarında lisinopril tedavisine başlanmamalıdır. Bunlar sistolik kanbasıncı 100 mgHg ya da altında olan hastalar ya da kardiyojenik şok yaşayan hastalardır.İnfarktüsü takiben ilk 3 gün süresince, sistolik kan basıncı 120 mgHg ya da daha düşükolduğu takdirde, doz azaltılmalıdır. Sistolik kan basıncı 100 mgHg ya da daha düşükolduğu takdirde, idame dozları 5 mg'a ya da geçici olarak 2,5 mg'a indirilmelidir.Hipotansiyon sürdüğü takdirde (sistolik kan basıncı 1 saatten fazla 90 mgHg'nin altındadır),lisinopril kesilmelidir.

Aort ve mitral kapak stenozu / hipertrofik kardiyomiyopati

Diğer ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, lisinopril aort stenozu ya da hipertrofik kardiyomiyopati gibi sol ventrikül çıkışında tıkanıklık olan ve mitral kapak stenozu olanhastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Renal fonksiyon bozukluğu

Renal yetmezlikte (kreatinin klerensi <80 ml/dak.), başlangıç lisinopril dozu hastanın kreatinin klerensine göre (Bkz. Bölüm 4.2 ve Tablo 1) ve daha sonra, hastanın tedaviyeverdiği yanıtın bir fonksiyonu olarak ayarlanmalıdır. Rutin potasyum ve kreatinin izlemi buhastalar için normal tıbbi uygulamanın bir parçasıdır.

Kalp yetmezliği olan hastalarda, ADE inhibitörleri ile tedaviye başlanmasını takiben gelişen hipotansiyon renal fonksiyonda ilave bir bozulmaya neden olabilir. Bu durumda, genelliklegeri dönüşlü akut renal yetmezlik bildirilmiştir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ile tedavi görmüş, bilateral renal arter stenozu

5/18

ya da tek böbreğe giden arterde stenozu olan bazı hastalarda, kan üre ve serum kreatinin düzeylerinde, tedavinin kesilmesiyle birlikte düzelen artışlar görülmüştür. Bu özellikle renalyetmezliği olan hastalarda olasıdır. Eğer renovasküler hipertansiyon da mevcutsa, şiddetlihipotansiyon ve renal yetmezlik riskinde artış söz konusudur. Bu hastalarda, tedavi düşükdoz, dikkatli doz titrasyonu ile yakın tıbbi gözlem ile başlatılmalıdır. Diüretik tedavisiyukarıda sayılanlara katkıda bulunan bir faktör olduğundan, diüretik tedavisi kesilmeli velisinopril tedavisinin ilk haftalarında renal fonksiyon izlenmelidir.

Görünürde önceden var olan renal vasküler hastalığı olmayan bazı hipertansif hastalarda, özellikle lisinopril bir diüretik ile birlikte verildiğinde, kan üre ve serum kreatinindüzeyinde, genellikle küçük ve geçici artışlar gözlenmiştir. Bu durum, önceden renalbozukluğu olan hastalarda daha olasıdır. Diüretiğin ve/veya lisinoprilin dozunun azaltılmasıveya ilacın kesilmesi gerekebilir.

Akut miyokard infarktüsünde lisinopril tedavisi, geçen serum kreatinin konsantrasyonunun 177 mikromol/l üzerinde olması ya da 24 saatlik idrarda proteinin 500 mg üzerinde olmasıile tanımlanan renal disfonksiyon kanıtı olan hastalarda başlatılmamalıdır. Renaldisfonksiyon (serum kreatinin konsantrasyonunun 265 mikromol/l değerini ya da tedaviöncesi değerin iki katını aşması) lisinopril tedavisi sırasında gelişirse hekim lisinopriltedavisini kesmeyi düşünmelidir.

Aşırı duyarlılık/Anjiyoödem

Lisinopril dahil olmak üzere, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ile tedavi gören hastalarda nadiren yüz, ekstremiteler, dudaklar, dil, glotis ve/veya larinksde anjiyoödembildirilmiştir. Bu, tedavi sırasında herhangi bir zamanda meydana gelebilir. Bu tipdurumlarda, lisinopril derhal kesilmeli ve hastalar gönderilmeden önce semptomlarıntamamen ortadan kalkmasını sağlamak için uygun tedavi ve izlem uygulanmalıdır. Solunumsıkıntısı olmaksızın sadece dilde şişkinlik durumunda bile, antihistaminik ve kortikosteroidtedavisi yeterli olmayabileceğinden, hastaların uzun süre izlenmesi gerekebilir.

Çok nadiren, laringeal ödem ya da dil ödemi ile ilişkili anjiyoödeme bağlı ölümler bildirilmiştir. Dil, glotis ya da larinkste etkilenme gözlenen hastaların, özellikle de havayolları cerrahisi öyküsü olan hastaların hava yollarında tıkanma yaşamaları olasıdır. Bu tipdurumlarda, derhal acil durum tedavisi uygulanmalıdır. Bu tedavi adrenalin uygulamasınıve/veya hava yolunun açık tutulmasını kapsayabilir. Semptomlar tamamen ve kalıcı olarakortadan kalkana kadar hastaya yakın tıbbi gözetim uygulanmalıdır.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri diğer ırklara göre siyah ırktaki hastalarda daha yüksek bir anjiyoödem oranına yol açmaktadır.

ADE inhibitörü tedavisi ile bağlantılı olmayan anjiyoödem öyküsü olan hastalarda ADE inhibitörü kullanırken anjiyoödem riski artabilir (Bkz. Bölüm 4.3).

Hemodiyaliz hastalarında görülen anafilaktoid reaksiyonlar

Yüksek geçirgenlikli membranlarla (örneğin, metalil sülfonat ile kopolimerize poliakrilonitril, AN 69) diyalize giren ve eş zamanlı olarak bir ADE inhibitörü ile tedavi gören hastalardaanafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu hastalarda, farklı türde bir diyaliz membranı ya dafarklı bir antihipertansif ilaç sınıfı kullanması düşünülmelidir.

6/18Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) aferezi sırasında gözlenen anafilaktoid reaksiyonlar

Nadiren, dekstran sülfat ile düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) aferezi sırasında ADE inhibitörü kullanan hastalarda yaşamı tehdit eden anafilaktoid reaksiyonlar gelişmiştir. Bureaksiyonlar, her bir aferezden önce ADE inhibitörü tedavisinin geçici olarak kesilmesi ileönlenmiştir.

Desensitizasyon

Desensitizasyon tedavisi sırasında (örneğin, himenoptera venom) ADE inhibitörü kullanan hastalarda uzun süreli anafilaktoid reaksiyonlar gözlenir. Aynı hastalarda, ADE inhibitörlerigeçici olarak kesildiğinde bu reaksiyonlar önlenmiş fakat tıbbi ürünün yanlışlıkla yenidenuygulanmasıyla tekrar ortaya çıkmıştır.

Karaciğer yetmezliği

Çok nadiren, ADE inhibitörleri kolestatik sarılık ile başlayan ve fulminan nekroz ve (bazen) ölüme ilerleyen bir sendrom ile ilişkilendirilmiştir. Bu sendromun mekanizmasıbilinmemektedir. Sarılık ya da hepatik enzimlerde belirgin yükselme saptanan hastalardalisinopril kesilmeli ve bu hastalar uygun tıbbi takibe alınmalıdır.

Nötropeni/Agranülositoz

ADE inhibitörü kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi bildirilmiştir. Normal renal fonksiyonuna sahip ve komplikasyon oluşturucu diğerfaktörlerin olmadığı hastalarda, nötropeni nadiren oluşur. ADE inhibitörünün kesilmesindensonra nötropeni ve agranülositoz geri dönüşümlüdür. Lisinopril kollajen vasküler hastalığıolan kişilerde, immünosupresan tedavi, allopurinol ya da prokainamid tedavisi görenkişilerde ya da bu komplikasyon oluşturucu faktörlerin bir kombinasyonuna sahip kişilerde,özellikle önceden böbrek fonksiyonu bozukluğu varsa, çok dikkatli kullanılmalıdır. Buhastaların bazılarında, bazı durumlarda yoğun antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen ciddienfeksiyonlar gelişmiştir. Lisinopril bu tip hastalarda kullanılıyorsa, periyodik olarakakyuvar sayımı önerilir ve hastalara da herhangi bir enfeksiyon belirtisini bildirmeleriyönünde talimat verilmelidir.

Irk

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, siyah ırktan olmayanlara kıyasla siyah ırka mensup kişilerde daha yüksek bir anjiyoödem oranına neden olmaktadır. Diğer ADEinhibitörlerinde olduğu gibi, muhtemelen siyah ırka mensup hipertansif popülasyonda düşükrenin düzeyi prevalansının yüksek olması nedeniyle, lisinopril siyah olmayanlara kıyaslasiyah ırka mensup hastalarda kan basıncını düşürmede daha az etkili olabilir.

Öksürük

ADE inhibitörlerinin kullanımı ile öksürük bildirilmiştir. Karakteristik olarak, öksürük balgamsız ve inatçı olup, tedavinin kesilmesinden sonra düzelir. ADE inhibitörü ileindüklenen öksürük, öksürüğün ayırt edici teşhisinin bir parçası olarak değerlendirilmelidir.

Cerrahi/Anestezi

Majör cerrahiye giren hastalarda ya da hipotansiyona neden olan ilaçlarla anestezi sırasında, lisinopril, kompansatuvar renin salgılanmasına sekonder olarak anjiyotensin II oluşumunubloke edebilir. Bu mekanizmaya bağlı olarak geliştiği düşünülen hipotansiyon gelişimihacim genişletilmesi ile düzeltilebilir.

7/18Hiperkalemi

Lisinopril dahil, ADE inhibitörleri ile tedavi edilen bazı hastalarda serum potasyum düzeyinde yükselme gözlenmiştir. Hiperkalemi gelişme riski olan hastalar böbrekyetmezliği ve diyabeti olan hastaları, eş zamanlı potasyum tutucu diüretikler, potasyumtakviyeleri ya da potasyum içeren tuz ikamelerini kullanan ya da serum potasyum değerindeartış ile ilişkili (örneğin, heparin) diğer ilaçları kullanan hastaları kapsamaktadır.

Yukarıdaki ilaçların eş zamanlı kullanımı uygun bulunursa, düzenli olarak serum potasyum düzeyinin izlemi önerilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Diyabetik hastalar

Oral antidiyabetik ilaçlar ya da insülin ile tedavi edilen diyabetik hastalarda, glisemik kontrol ADE inhibitörü ile tedavinin ilk ayında yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Lityum

Lityum ve lisinopril kombinasyonu genellikle önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik ve laktasyon

Gebelik: ADE inhibitörlerine gebelik sırasında başlanmamalıdır. ADE inhibitörü tedavisine devam edilmesi gerekli görülmedikçe, gebe kalmayı planlayan hastalar, gebelikte kullanımiçin kanıtlanmış bir güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavisinegeçirilmelidir.

Gebelik teşhisi konulduğunda, ADE inhibitörü ile tedavi derhal kesilmeli ve uygunsa, alternatif bir tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Laktasyon döneminde lisinopril kullanımı önerilmemektedir.

Bu tıbbi ürün, her tablette 34 mg mannitol ihtiva eder; hafif derecede laksatif etkisi olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antihipertansif ajanlar

Lisinopril diğer antihipertansif ajanlarla kombine edildiğinde (örn. gliseril trinitrat ve diğer nitratlar, ya da diğer vazodilatörler), kan basıncında düşme meydana gelebilir.

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri veya aliskiren ile kombine kullanımı yoluyla çift blokajgöstermesini, tek bir RAAS-aktive edici ajan kullanımına kıyasla yüksek tansiyon,hiperkalemi ve azalan böbrek fonksiyonu (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers etkilerinyüksek sıklıkta görülmesiyle ilişkilendirmiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Anjiyoödem riskini artırabilecek ilaçlar

ADE inhibitörlerinin memelilerde rapamisin (mTOR) inhibitörleri (örn, temsirolimus, sirolimus, everolimus) veya nötral endopeptidaz (NEP) inhibitörleri (örn, rasekadotril) ya dadoku plazminojen aktivatörleriyle birlikte tedavisi, anjiyoödem riskinin artabileceğinigöstermektedir.

Diüretikler

Lisinopril kullanan hastanın tedavisine diüretik eklendiğinde, antihipertansif etki genellikle aditiftir.

8/18

Özellikle diüretik tedavisine yakın bir zamanda başlayanlar olmak üzere, diüretik kullanmakta olan hastalarda lisinopril tedaviye eklendiğinde, bazen kan basıncı aşırıdüşebilir. Lisinopril ile semptomatik hipotansiyon gelişme olasılığı, lisinopril ile tedaviyebaşlamadan önce diüretik tedavisinin kesilmesi ile minimuma indirilebilir (Bkz. Bölüm 4.4ve 4.2).

Potasyum takviyeleri, potasyum tutucu diüretikler ya da potasyum içeren tuz ikameleri

Klinik çalışmalarda serum potasyum düzeyi genellikle normal sınırlar içerisinde kalmaklabirlikte, bazı hastalarda hiperkalemi oluşmuştur. Hiperkalemi gelişimi için risk faktörleriarasında renal yetmezlik, diyabet ve potasyum tutucu diüretiklerin (örneğin, spironolakton,triamteren ya da amilorid), potasyum takviyelerinin ya da potasyum içeren tuztakviyelerinin eş zamanlı kullanımı yer almaktadır. Potasyum takviyeleri, potasyum tutucudiüretikler ya da potasyum içeren tuz ikamelerinin kullanımı, özellikle renal disfonksiyonuolan hastalarda serum potasyum düzeyinde anlamlı bir artışa neden olabilir.

Lisinopril bir potasyum tutucu diüretik ile birlikte veriliyorsa, diüretik tarafından indüklenen hipokalemi iyileşebilir.

Lityum

Lityumun ADE inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımı sırasında lityum konsantrasyonlarında geri dönüşlü artış ve toksisite bildirilmiştir. Tiyazid diüretiklerinin eş zamanlı kullanımılityum toksisitesi riskini artırabilir ve ADE inhibitörleri ile zaten artmış olan lityumtoksisitesini şiddetlendirebilir. Lisinoprilin lityum ile eş zamanlı kullanımı önerilmemeklebirlikte, kombinasyonun gerekli olduğu düşünülürse, serum lityum düzeyi dikkatleizlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

>3 g/gün asetilsalisilik asit dahil non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler)

ADE inhibitörleri NSAİİ (örn. Antiinflamatuvar doz rejimlerinde asetilsalisilik asit, siklooksijenaz-2 (COX- 2) inhibitörleri ve seçici olmayan NSAİİ) ile eş zamanlıkullanımında antihipertansif etki azalabilir. NSAİİ'ler ve ADE inhibitörlerinin eş zamanlıkullanımı, özellikle önceden renal fonksiyonu kötü olan hastalarda olası akut renal yetmezlikve serum potasyum düzeyinde artış dahil olmak üzere renal fonksiyonda kötüleşmeye nedenolabilir. Bu etkiler genellikle geri dönüşlüdür. Kombinasyon özellikle yaşlı hastalardadikkatli kullanılmalıdır. Hastaların hidrasyonu yeterli biçimde sağlanmalı ve eş zamanlıtedaviye başladıktan sonra ve devam ederken renal fonksiyonlar izlenmelidir.

Altın

ADE inhibitörü kullanan hastalarda, enjektabl altın uygulamasını takiben (örneğin; sodyum arotiyomalat) nitritoid reaksiyonlar (ciltte kızarma, bulantı, baş dönmesi ve hipotansiyondahil, çok şiddetli olabilecek vazodilatasyon semptomları) daha sık bildirilmiştir.

Diğer antihipertansif ilaçlar

Bu ilaçların eş zamanlı kullanımı lisinoprilin hipotansif etkilerini artırabilir. Gliseril trinitrat ve diğer nitratlarla ya da diğer vazodilatörlerle eş zamanlı kullanım kan basıncını daha dadüşürebilir.

Lisinopril ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Trisiklik antidepresanlar / Antipsikotikler /Anestezikler

Bazı anestezik tıbbi ürünlerin, trisiklik antidepresanların ve antipsikotiklerin ADE

9/18

inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımı kan basıncında ilave bir düşüşe neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Sempatomimetikler

Sempatomimetikler ADE inhibitörl erinin antihipertansif etkilerini azaltabilir.

Antidiyabetikler

Epidemiyolojik çalışmalar ADE inhibitörleri ile antidiyabetik ilaçların (insülin, oral hipoglisemik ilaçlar) eş zamanlı uygulamasının hipoglisemi riski ile birlikte kan glukozudüşürücü etkide artışa neden olabileceğini düşündürmüştür. Bu olayın olasılığının kombinetedavinin ilk haftalarında ve renal bozukluğu olan hastalarda daha yüksek olduğugörünmüştür.

Asetilsalisilik asit, trombolitikler, beta blokerler, nitratlar

Lisinopril asetilsalisilik asit (kardiyolojik dozlarda), trombolitikler, beta blokerler ve/veya nitratlar ile eş zamanlı kullanılabilir.

Aliskiren

ARB ya da ADE inhibitörlerinin aliskiren ile beraber kullanımı diabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR <60 ml/dak./1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm4.3 ve 4.4).

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri,anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon,hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi adversolaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü/Kontrasepsiyon

ADE inhibitörü tedavisine devam edilmesi gerekli görülmedikçe, gebe kalmayı planlayan hastalar, gebelikte kullanım için kanıtlanmış bir güvenlilik profiline sahip alternatifantihipertansif tedavisine geçirilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebelikte ADE inhibitörlerinin kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerine maruziyeti takiben oluşan teratojenite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıtlar kesin olmamakla birlikte, riskte küçük bir artışolasılık dışı bırakılamaz.

10/18

Gebelik teşhisi konulduğunda, ADE inhibitörü ile tedavi derhal kesilmeli ve uygunsa, alternatif bir tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde ADE inhibitörlerine maruziyetin insan fetotoksisitesini (azalmış renal fonksiyon, oligohidramnioz, kafatası kemikleşmesindegecikme) ve neonatal toksisiteyi (renal yetmezlik, hipotansiyon, hiperkalemi) indüklediğibilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Gebeliğin ikinci trimesterinden itibaren ADE inhibitörünemaruziyet olması durumunda, renal fonksiyon kontrolü ve kranial ultrason incelemesiönerilir.

Anneleri ADE inhibitörü kullanmış olan bebeklerin hipotansiyon, oligüri ve hiperkalemi açısından yakından izlenmesi gereklidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Plasentayı geçen lisinopril,peritoneal diyaliz ile yeni doğan bebeğin dolaşımından atılarak bir miktar klinik faydasağlar ve teorik olarak kan değişimi ile uzaklaştırılabilir.

Laktasyon dönemi

Lisinopril tabletin emzirme sırasında kullanımına dair bilgi olmadığı için, bu dönemde kullanılması önerilmez; özellikle yeni doğan bir bebeği ya da prematüre bir bebeğiemzirirken, emzirme döneminde daha iyi bir güvenlilik profiline sahip olduğu kanıtlanmışalternatif tedaviler tercih edilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ya da makine kullanırken, bazen baş dönmesi ya da yorgunluğun oluşabileceği dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Lisinopril ve diğer ADE inhibitörleri ile tedavi sırasında aşağıdaki istenmeyen etkiler, belirtilen sıklıklarda gözlenmiştir: Çok yaygın (>%10), yaygın (>%1 ila <%10), yaygınolmayan (>0,1 ila <%1), seyrek (>0,01 ila <%0,1), izole bildirimler dahil çok seyrek(<%0,01), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Hemoglobinde azalma, hematokrit düzeyinde azalma.

Çok seyrek: Kemik iliği depresyonu, anemi, trombositopeni, lökopeni, nötropeni, agranülositoz (Bkz. Bölüm 4.4), hemolitik anemi, lenfadenopati, otoimmün hastalık.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anaflaktik/anaflaktoid reaksiyonlar

Endokrin hastalıklar

Seyrek: Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu (SIADH)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Duygu-durum değişiklikleri, uyku bozuklukları, halüsinasyonlar Bilinmiyor: Depresif semptomlar

11/18Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı

Yaygın olmayan: Parestezi, vertigo, tat alma bozukluğu Seyrek: Mental konfüzyon, koku alma bozukluğuBilinmiyor: Senkop

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Ortostatik etkiler (hipotansiyon dahil)

Yaygın olmayan: Yüksek riskli hastalarda muhtemelen aşırı hipotansiyona bağlı miyokard infarktüsü ya da serebrovasküler olay (Bkz. Bölüm 4.4), çarpıntı, taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Raynaud fenomeni Bilinmiyor: Yüz kızarması (flushing)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük Yaygın olmayan: Rinit

Çok seyrek: Bronkospazm, sinüzit, alerjik alveolit/eozinofilik pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare, kusma

Yaygın olmayan: Bulantı, karın ağrısı ve hazımsızlık Seyrek: Ağız kuruluğu

Çok seyrek: Pankreatit, intestinal anjiyoödem,

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek: Hepatit- hepatoselüler ya da kolestatik, sarılık ve karaciğer yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.4)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, kaşıntı

Seyrek: Ürtiker, saç dökülmesi, psöriazis, aşırı duyarlılık/anjiyonörotik ödem: yüz, ekstremiteler, dudaklar, dil, glotis ve/veya larinkste anjiyonörotik ödem (Bkz. Bölüm 4.4).Çok seyrek: Terleme, pemfigus, toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson Sendromu,eritema multiforme, kütanöz psödolenfoma

Aşağıdakilerden birini ya da daha fazlasını içerebilecek kompleks bir semptom bildirilmiştir: ateş, vaskülit, miyalji, artralji/artrit, pozitif antinükleer antikorlar (ANA),kırmızı kan hücresi sedimentasyon hızında (ESR) artış, eozinofili ve lökositoz, döküntü,ışığa duyarlılık ya da diğer dermatolojik belirtiler oluşabilir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Renal fonksiyonu bozukluğu Seyrek: Üremi, akut renal yetmezlikÇok seyrek: Oligüri/anüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Empotans Seyrek: Jinekomasti

12/18Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk, asteni

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kanda üre yükselmesi, serum kreatinin artışı, karaciğer enzimlerinde artış, hiperkalemi

Seyrek: Serum bilirubin artışı, hiponatremi

Klinik çalışmalardan elde edilen güvenlilik verileri lisinoprilin hipertansif pediyatrik hastalarda genellikle iyi tolere edildiğini ve bu yaş grubundaki güvenlilik profilininyetişkinlerde gözlenen ile benzer olduğunu düşündürmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir

(www.titck.gov.trtufam@titck. gov.tr;4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımına dair sınırlı düzeyde veri mevcuttur. ADE inhibitörlerinin doz aşımına dair semptomlar arasında hipotansiyon, dolaşım şoku, elektrolit bozuklukları, renalyetmezlik, hiperventilasyon, taşikardi, çarpıntı, bradikardi, baş dönmesi, anksiyete veöksürük yer almaktadır.

Doz aşımı için önerilen tedavi intravenöz serum fizyolojik infüzyonudur. Hipotansiyon geliştiği takdirde, hasta şok pozisyonuna getirilmelidir. Mümkünse, anjiyotensin IIinfüzyonu ve/veya intravenöz katekolaminlerle tedavi de düşünülebilir. Eğer ilaç yakın birzamanda alındıysa, lisinoprili vücuttan atmaya yönelik önlemler uygulanır (örneğin, kusma,gastrik lavaj, absorban madde ve sodyum sülfat uygulaması). Lisinopril genel dolaşımdanhemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Tedaviye dirençli bradikardi içinpacemaker uygulaması endikedir. Yaşamsal belirtiler, serum elektrolit düzeyleri vekreatinin konsantrasyonu sıkça izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ATC Kodu: C09AA03

Etki mekanizması

Lisinopril bir peptidil dipeptidaz inhibitörüdür. Anjiyotensin I'in vazokonstriktör peptid, anjiyotensin II'ye dönüşmesini katalize eden anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhibeeder. Anjiyotensin II ayrıca adrenal korteksten aldosteron salgısını da stimüle eder.ADE'nin inhibisyonu anjiyotensin II konsantrasyonlarında azalmaya neden olup,vazopressör aktivitesinde ve aldosteron salgısında azalmaya yol açar; bu durum serumpotasyum konsantrasyonunda artışa neden olabilir.

Farmakodinamik etkiler

Lisinoprilin kan basıncını düşürme mekanizmasının primer olarak renin-anjiyotensin-

13/18

aldosteron sisteminin baskılanması olduğu düşünülmektedir; lisinopril düşük reninli hipertansiyona sahip hastalarda bile antihipertansif etki göstermektedir. ADE, bradikininindegradasyonuna yol açan bir enzim olan kininaz II ile özdeştir. Güçlü bir vazodilatör peptidolan bradikininin artmış düzeylerinin, lisinoprilin terapötik etkisinde rol oynayıpoynamadığı bilinmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Lisinoprilin kalp yetmezliğinde mortalite ve morbidite üzerindeki etkisi, yüksek dozla (günde bir kere 32,5 mg ya da 35 mg) düşük dozu (günde bir kere 2,5 mg ya da 5 mg)karşılaştırılarak çalışılmıştır. Sağ kalan hastalar için 46 aylık medyan takip süresi ile 3164hastada gerçekleştirilen bir çalışmada, yüksek doz lisinopril düşük doza kıyasla, tümnedenlere bağlı mortalite ve hospitalizasyon birleşik sonlanım noktasında %12'lik(p=0,002) risk azalması ve tüm nedenlere bağlı mortalite ve kardiyovaskülerhospitalizasyonda (p=0,036) %8'lik risk azalması sağlamıştır. Tüm nedenlere bağlımortalite (%8; p=0,128) ve kardiyovasküler mortalitede (%10; p=0,073) risk azalmasıgözlenmiştir. Bir post-hoc analizde, kalp yetmezliğine bağlı hospitalizasyon sayısı (p=0,002),düşük doza kıyasla yüksek doz lisinopril ile tedavi edilen hastalarda %24 azalmıştır. Yüksekve düşük doz lisinopril ile tedavi edilen hastalarda benzer semptomatik faydalar sağlanmıştır.

Çalışmanın sonuçları, yüksek ya da düşük doz lisinopril ile tedavi edilen hastaların genel advers olay profillerinin özellik ve sayı açısından benzer olduğunu göstermiştir.Hipotansiyon ya da renal fonksiyonlarda değişim gibi ADE inhibisyonundan kaynaklananöngörülebilir olaylar tedavi edilebilmiş ve nadiren tedavinin kesilmesine neden olmuştur.Öksürük düşük doza kıyasla yüksek doz lisinopril ile tedavi edilen hastalarda daha nadirgözlenmiştir.

Bir akut miyokard infarktüsünü takiben 24 saat içerisinde tedavi uygulanan 19394 hastada, kontrole kıyasla, tek başına ya da kombinasyon halinde 6 hafta süresince uygulanan gliseriltrinitrat ve lisinoprilin etkilerini karşılaştırmak için 2x2 bir faktöriyel tasarım kullanılanGISSI-3 çalışmasında, lisinopril kontrole kıyasla mortalitede %11'lik, istatistiksel olarakanlamlı bir risk azalması sağlamıştır (2p=0,03). Gliseril trinitrat ile sağlanan risk azalmasıanlamlı olmamakla birlikte, lisinopril ve gliseril trinitrat kombinasyonu kontrole kıyaslamortalitede %17'lik anlamlı bir risk azalması sağlamıştır (2p=0,02). Önceden mortaliteaçısından yüksek riskli olarak tanımlanmış, yaşlı (70 yaş üzeri) ve kadınlardan oluşan altgruplarda, mortalite ve kardiyak fonksiyon birleşik sonlanım noktası için anlamlı bir faydagözlenmiştir. Yüksek riskli alt grupların yanı sıra, tüm hastalar için 6 ayda birleşik sonlanımnoktası, 6 hafta süresince lisinopril ya da lisinopril ve gliseril trinitrat kombinasyon tedavisiuygulananlar için anlamlı bir fayda göstererek, lisinopril için önleyici bir etki ortayakoymuştur. Tüm vazodilatör tedavilerinden bekleneceği üzere, lisinopril ile ilişkili olarakhipotansiyon ve renal fonksiyon bozukluğu insidansında artış görülse de, bu artışlarmortalitede orantılı bir yükselme ile ilişkili olmamıştır.

Mikroalbuminüri ile karakterize, yeni başlamış nefropatisi olan 335 hipertansif tip 2 diyabet hastasında, lisinoprili bir kalsiyum kanal blokeri ile karşılaştıran çift kör, randomize, çokmerkezli bir çalışmada, 12 ay süresince 10 mg ila 20 mg'lık dozda günde bir kere uygulananlisinopril sistolik/diyastolik kan basıncını 13/10 mmHg ve üriner albümin atılım oranını %40oranında azaltmıştır. Kan basıncında benzer bir azalma sağlayan kalsiyum kanalblokerine kıyasla, lisinopril üriner albümin atılım hızında anlamlı olarak daha fazla azalmagöstererek, ADE inhibitörü etkisinin, kan basıncını düşürücü etkisine ilave olarak renaldokular üzerinde doğrudan bir mekanizma aracılığıyla mikroalbüminüriyi azalttığını ortayakoymuştur.

14/18

Lisinopril tedavisi, glikozillenmiş hemoglobin (HbAı_c) düzeyleri üzerinde anlamlı bir etkinin oluşmaması ile gösterildiği üzere, glisemik kontrolü etkilememektedir.

Renin-anjiyotensin sistemi (RAS)-etkili ilaçlar

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitorüniün bir anjiyotensin II reseptörblokeriyle kombine kullanımı incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan vediyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitorleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropali bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE inhibitorü ya da bir anjiyotensin IIreseptorü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inmevakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddiadvers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebogrubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

6 ila 16 yaş arası, hipertansiyonlu 115 pediyatrik hastayı kapsayan bir klinik çalışmada, 50 kg altındaki hastalar günde bir kere 0,625 mg, 2,5 mg ya da 20 mg lisinopril kullanmış ve50 kg ve üzerindeki hastalar ise günde bir kere 1,25 mg, 5 mg ya da 40 mg lisinoprilkullanmıştır. 2 haftanın sonunda, günde bir kere uygulanan lisinopril, 1,25 mg'ın üzerindedozlarda gösterilen tutarlı bir antihipertansif etkililik ile kan basıncını doza bağımlı birşekilde düşürmüştür.

Bu etki, orta ve yüksek doz lisinopril tedavisinde kalmaya randomize edilenlere kıyasla plaseboya randomize edilen hastalarda diyastolik basıncın 9 mmHg daha fazla yükseldiği birgeri çekme fazı ile doğrulanmıştır. Lisinoprilin doza bağımlı antihipertansif etkisi çeşitlidemografik alt gruplar arasında tutarlılık sergilemiştir: yaş, tanner evresi, cinsiyet ve ırk.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Lisinopril oral yoldan etkili, sülfidril içermeyen bir ADE inhibitörüdür.

15/18

Emilim:

Oral lisinopril uygulamasını takiben, akut miyokard infarktüsü olan hastalarda doruk serum konsantrasyonlarına ulaşma süresinde biraz uzama eğilimi olsa da, doruk serumkonsantrasyonları yaklaşık 7 saat içerisinde gözlenmektedir.

İdrardan geri kazanıma dayalı olarak, hastalar arasında %6-60 oranında bir değişkenlik görülmek üzere, çalışılan doz aralığında (5-80 mg) lisinoprilin ortalama emilim miktarıyaklaşık %25'dir. Mutlak biyoyararlanım kalp yetmezliği olan hastalarda yaklaşık %16oranında azalmaktadır. Lisinoprilin emilimi besinlerden etkilenmemektedir.

Dağılım ve biyotransformasyon:

Lisinopril, dolaşımdaki anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) dışında, serum proteinlerine bağlanır gibi görünmemektedir. Sıçanlarda gerçekleştirilen çalışmalar lisinoprilin kan-beyinbariyerini az miktarda geçtiğini göstermektedir.

Eliminasyon:

Lisinopril metabolize olmaz ve idrardan tamamen değişmemiş olarak atılır. Çoklu doz uygulamasında, lisinoprilin etkili birikim yarı ömrü 12,6 saattir. Lisinoprilin sağlıklıgönüllülerde klerensi yaklaşık 50 ml/dakika'dır. Azalan serum konsantrasyonları, ilaçbirikimine katkıda bulunmayan, uzamış bir terminal faz sergilemektedir. Bu terminal fazmuhtemelen ADE'e doyurulabilir bir bağlanmayı temsil etmekte olup, dozla orantılı değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Hepatik yetmezlik

Sirozlu hastalarda gözlenen karaciğer fonksiyonu bozukluğu, azalmış klerens nedeniyle, sağlıklı gönüllülere kıyasla, lisinopril emiliminde azalma (idrarda geri kazanma ile tayinedildiği üzere yaklaşık %30), fakat maruziyette artış (yaklaşık %50) ile sonuçlanmaktadır.

Renal yetmezlik

Renal fonksiyon bozukluğu, böbreklerden atılan lisinoprilin eliminasyonunu azaltmakla birlikte, bu azalma yalnızca glomerüler filtrasyon hızı 30 ml/dakika'nın altında olduğundaklinik önem kazanmaktadır. Hafif ila orta dereceli renal yetmezlikte (kreatinin klerensi: 3080 ml/dak.), ortalama EAA yalnızca %13 artarken, şiddetli renal yetmezlikte (kreatininklerensi:5-30 ml/dak.) ortalama EAA'da 4,5 misli bir artış gözlenmiştir.

Lisinopril diyaliz ile atılabilir. 4 saatlik hemodiyaliz sırasında, plazma lisinopril konsantrasyonları, 40 ila 55 ml/dak arası bir diyaliz klerensiyle ortalama %60 azalmıştır.

Kalp yetmezliği:

Kalp yetmezliği olan hastalar sağlıklı gönüllülere kıyasla (EAA'de ortalama %125'lik bir artış) daha yüksek bir lisinopril maruziyetine sahiptir, fakat lisinoprilin idrarda gerikazanımına dayalı olarak, sağlıklı gönüllülere kıyasla yaklaşık %16'lık bir emilim azalmasıgörülür.

Pediyatrik popülasyon

Lisinoprilin farmakokinetik profili, 30 ml/dak/1,73m 'lik bir GFR'ye sahip, 6 ila 16 yaş arası, 29 pediyatrik hipertansif hastada incelenmiştir. 0,1 ila 0,2 mg/kg'lık dozlardan sonra,lisinoprilin kararlı durum doruk plazma konsantrasyonları 6 saat içerisinde gözlenmiş veidrarda geri kazanıma dayalı emilim miktarı yaklaşık %28 bulunmuştur.

Bu değerler daha önce yetişkinlerde elde edilenlere benzerdir. Bu çalışmada çocuklarda

16/18

gözlenen EAA ve C_maks değerleri yetişkinlerde gözlenenlerle uyumlu bulunmuştur.

Yaşlılar

Yaşlı hastalar genç gönüllülere kıyasla daha yüksek kan düzeyi ve plazma konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alan için daha yüksek değerlere sahiptir (yaklaşık %60 artmış).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler konvansiyonel genel farmakoloji, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir tehlike ortayakoymamaktadır. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin, sınıf olarak, geç fetusgelişimi üzerinde advers etkileri indükleyerek, özellikle kafatasını etkilemek üzere,konjenital etkilere ve fetus ölümüne neden olduğu gösterilmiştir. Fetotoksisite, rahim içibüyüme gecikmesi ve açık duktus arteriozus da bildirilmiştir. Bu gelişimsel anomalilerin,kısmen ADE inhibitörlerinin fetus renin-anjiyotensin sistemi üzerindeki doğrudan etkisine vekısmen de maternal hipotansiyondan kaynaklanan iskemi ile fetus-plasenta kan akışındakive fetusa giden oksijen/besin maddesi miktarındaki azalmalara bağlı olduğudüşünülmektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

Dibazik kalsiyum fosfat (susuz)

Mısır nişastası Prejelatinize nişastaSarı demir oksit (E172)

Magnezyum stearat

Adı

: SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

AdresiTel NoFaks No17/18

8. RUHSAT NUMARASI

216/78

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.09.2008 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ