İvobra 7,5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İVOBRA 7.5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir İVOBRA 7.5 mg film kaplı tablet, 7.5 mg ivabradin bazına karşılık gelen 8,941 mg ivabradin oksalat içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Bu ilaç 106.449 mg Laktoz (sığır kaynaklı) içermektedir (bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.

Bir tarafında 7,5 basılı bej renkli, yuvarlak, bikonveks, film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Koroner arter hastalığı tedavisinde:

Sinüs ritminde olan ve koroner arter hastalığına bağlı kronik stabil angina pektorisin semptomatik tedavisinde aşağıdaki şartlarda endikedir:

- Beta blokör kullanımı için kontrendikasyonu olan hastalarda veya

- Beta blokör tedavisini tolere edemeyen hastalarda

- Tolere edilebilen maksimum dozda beta blokör kullanılmasına rağmen anjinasıdevam eden ve kalp hızı 70 vuru/dk ve üzerinde olan hastalarda beta blokörtedavisi ile birlikte endikedir.

Kronik kalp yetmezliği tedavisinde:

“İvabradin kronik kalp yetersizliği tedavisinde, ejeksiyon fraksiyonu %45'in altında olan ve

• Beta blokör tedavisi altında olup halen kalp hızı yüksek seyreden veya

• Beta blokör tedavisi kontrendike olan veya

• Beta blokör tedavisini tolere edemeyenhastalarda endikedir.”

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Farklı dozlar için, 5 mg ve 7.5 mg ivabradin içeren film kaplı tabletler mevcuttur. Kronik stabil angina pektorisin semptomatik tedavisinde, tedaviye başlama veya doztitrasyonu kararının seri kalp hızı ölçümü, EKG veya 24 saat ambulatuvar gözlemyapılarak verilmesi önerilir.

1/17

Koroner arter hastalığı tedavisinde:

İVOBRA'ın tavsiye edilen başlangıç dozu 75 yaşın altındaki hastalarda günde iki kez 5 mg'ı geçmemelidir. Üç ila dört hafta tedavi sonrasında, hastanın semptomları haladevam ediyorsa, başlangıç dozu iyi tolere edilmişse ve istirahat kalp hızı 60vuru/dakikanın üzerinde seyrediyorsa doz, günde iki kez 2,5 mg ya da 5 mg alanhastalarda bir sonraki doza yükseltilebilir. İdame dozu günde iki kez 7,5 mg'ıaşmamalıdır. Eğer, tedaviye başladıktan sonra 3 ay içerisinde anjina semptomlarındabir düzelme olmazsa, ivabradin tedavisi sonlandırılmalıdır. Ayrıca, semptomatikyanıt sınırlı kaldıysa ve 3 ay içerisinde istirahat kalp hızında klinik açıdan anlamlı birazalma yoksa tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.Eğer tedavi sırasında, dinlenmehalinde kalp atım hızı dakikada 50 vuruşun altına düşerse veya hasta bradikardiyeilişkin semptomlar, örneğin baş dönmesi, yorgunluk hissi veya hipotansiyon yaşarsa,doz, en düşük doz olan günde iki kez 2.5 mg'a kadar azaltılmalıdır (günde iki kezyarım 5 mg tablet). Doz azaltımından sonra, kalp hızı izlenmelidir (bakınız bölüm4.4). Eğer doz azaltımına rağmen kalp atım hızı dakikada 50 vuruşun altındakalmaya devam eder veya bradikardi semptomları sürerse, tedavi kesilmelidir.

Kronik kalp yetmezliği tedavisinde:

Tedavi, yalnızca stabil kalp yetmezliği olan hastada başlatılmalıdır. Tedavi uygulayan hekimin kronik kalp yemezliği tedavisinde deneyimli olmasıönerilmektedir.

İVOBRA'nın tavsiye edilen başlangıç dozu günde iki kez 5 mg'dır. Tedavinin ikinci haftasından sonra istirahat kalp hızı 50/dk ve 60/dk arasındaysa tedaviye gündeiki kez 5 mg ile devam edilmeli, 60/dk üzerindeyse doz günde iki kere 7.5 mg'aartırılmalı veya istirahat kalp hızı sürekli olarak 50/dk altında veya hastada başdönmesi, yorgunluk, hipotansiyon gibi bradikardi belirtileri varsa doz günde iki kere2.5 mg'a (günde iki kez yarım 5 mg'lık tablet) indirilmelidir.

Prensip olarak tedavi sürecinde istirahat kalp hızı sürekli olarak 50/dk altındaysa veya hasta bradikardi ile ilgili belirtiler yaşıyorsa günde iki kere 7.5 mg veya 5 mgalan kişilerde tedavi dozu, bir önceki doza titre edilerek düşürülmelidir. Eğer tedavisürecinde istirahat kalp hızı sürekli olarak 60/dk üzerindeyse günde iki kere 2.5 mgveya 5 mg alan kişilerde doz bu defa, bir sonraki doza titre edilerek artırılmalıdır.Eğer tedavi sürecinde en düşük tedavi dozuna rağmen (günde 2 defa 2.5 mg) istirahatkalp hızı 50/dk altında kalırsa veya bradikardi belirtileri geçmezse tedavisonlandırılmalıdır (bakınız bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Tabletler, bir kez sabah, bir kez akşam yemeklerle birlikte olmak üzere, günde iki kez oral yoldan alınmalıdır (bakınız bölüm 5.2).

Özel Popülasyona ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği ve kreatinin klirensi 15 ml/dak'ın üzerinde olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bakınız bölüm 5.2). Kreatinin klirensi 15 ml/dak'ın

2/17

altında olan hastalarda yeterli veri yoktur. Dolayısıyla bu popülasyonda ivabradinin dikkatle kullanımı önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda ivabradin dikkatle kullanılmalıdır. Ancak, şiddetlikaraciğer yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyonda çalışma yapılmadığı ve sistemikmaruz kalmada ciddi artış beklentisi olduğu için ivabradin kontrendikedir (bakınızbölüm 4.3 ve 5.2).

Pediatrik popülasyon:

İvabradinin etkililik ve güvenlilik verileri henüz tanımlanmadığından,18 yaş altı çocuklarda kullanımı önerilmemektedir. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

75 yaş ve üzerindeki hastalarda, başlangıç olarak öncelikle en düşük doz (günde iki kez 2.5 mg, yani günde iki kez 5 mg tablet'in yarısı) düşünülmeli, daha sonra gerekirsetedavi dozu artırılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Etkin maddeye veya içerdiği yardımcı maddelerden birine karşı bilinen aşırı

duyarlılık (bakınız bölüm 6.1)

- Tedavi öncesinde dinlenme halinde kalp atım hızının 70 vuruş /dakikadan az olması

- Kardiyojenik şok

- Akut miyokard infarktüsü

- Şiddetli hipotansiyon (<90/50 mmHg)

- Şiddetli karaciğer yetersizliği

- Hasta sinüs sendromu

- Sino-atriyal blok

- Klinik olarak kararlı olmayan veya akut kalp yetmezliği

- Pacemaker'a mutlak bağımlılık (kalp hızı sadece kalp pili ile sağlanıyorsa)

- Kararsız anjina

- 3. derece AV-blok

- Güçlü sitokrom P450 3A4 inhibitörleri ile kombinasyon (Azol antifungaller:ketokonazol, itrakonazol; makrolid antibiyotikler: klaritromisin, eritromisin

per os,

josamisin, telitromisin; HIV proteaz inhibitörleri: nelfinavir, ritonavir ve nefazodongibi). (bakınız bölüm 4.5 ve 5.2)

- Kalp hızını düşürme özelliğine sahip orta düzeyli CYP3A4 inhibitörleri olanverapamil ve diltiazem ile kombinasyon (bakınız bölüm 4.5)

- Gebelik, emzirme ve uygun doğum kontrol yöntemi kullanmadığı için çocukdoğurma olasılığı bulunan kadınlar (bakınız bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

3/17

Uyarılar:

Kronik stabil anjina pektoris semptomları olan hastalarda klinik sonlanımlar üzerine yararın yetersizliği:

İvabradin, miyokart infarktüsü veya kardiyovasküler ölüm gibi kardiyovasküler sonlanımlar üzerinde yararlı olmaması sebebiyle yalnızca, kronik stabil anjinapektorisin semptomatik tedavisinde endikedir (bakınız bölüm 5.1).

Kalp hızı öçümü:

Zaman içinde kalp hızının önemli ölçüde değişkenlik gösterebileceğinden , ivabradin ile tedaviye başlarken ya da tedavi sırasında titrasyon düşünüldüğünde, kalp hızını belirlemekiçin seri kalp hızı ölçümleri, EKG ya da 24 saat ambulatuvar gözlem düşünülmelidir. Buuygulamalar aynı zamanda, özellikle kalp hızı 50 vuru/dakika'nın altına düştüğünde yada doz azaltıldıktan sonra kalp hızı düşük seyreden hastalara da yapılır (bakınız bölüm 4.2).

Kardiyak aritmiler:

İvabradin kardiyak aritminin önlenmesinde veya tedavisinde etkin değildir ve muhtemelen taşiaritmi oluştuğunda (örneğin ventriküler veya supraventriküler taşikardi) etkinliğiniyitirebilmektedir. Dolayısıyla atriyal fibrilasyonu olan veya sinüs düğümü fonksiyonuile etkileşen diğer kardiyak aritmisi olan hastalarda önerilmemektedir.

İvabradin ile tedavi edilen hastalarda, atriyal fibrilasyon gelişme riski artmıştır. Atriyal fibrilasyon, eş zamanlı amiodaron veya güçlü sınıf I anti-aritmikler kullanan hastalardadaha yaygın olmuştur. İvabradin ile tedavi edilen hastaların, atriyal fibrilasyon (süregelenveya paroksismal) oluşumu açısından klinik olarak ve eğer endikasyon varsa (şiddetlenenanjina, çarpıntı, düzensiz nabız) düzenli olarak EKG ile takibi önerilmektedir. Hastalar,atriyal fibrilasyonun belirtileri ve semptomları hakkında bilgilendirilmeli ve bunlarmeydana geldiğinde doktorlarına başvurmaları tavsiye edilmelidir. Tedavi süresinceatriyal fibrilasyon gelişirse, ivabradin tedavisine devam edilmesinin yarar-riskdengesi dikkatlice yeniden değerlendirilmelidir.

İntraventriküler iletim kusurları (sol dal bloğu, sağ dal bloğu) ve ventriküler senkronizasyon bozukluğu bulunan kronik kalp yetmezliği hastaları yakından izlenmelidir.

2. derece AV-bloğu olan hastalarda kullanım:

2. derece AV-bloğu olan hastalarda ivabradin kullanımı önerilmemektedir.

4/17

Kalp atım hızı düşük hastalarda kullanımı:

Tedavi öncesinde dinlenme halinde kalp atım hızı dakikada 70 vuruşun altında olan hastalarda ivabradin ile tedaviye başlanmamalıdır.

Eğer tedavi sırasında, dinlenme halinde kalp atım hızı sürekli olarak dakikada 50 vuruşun altına düşerse veya hasta bradikardiye ilişkin semptomlar, örneğin baş dönmesi, yorgunlukhissi veya hipotansiyon yaşarsa, doz azaltılmalı veya kalp atım hızı dakikada 50 vuruşunaltında kalmaya devam eder veya bradikardi semptomları sürerse, tedavi kesilmelidir(bakınız bölüm 4.2).

Kalsiyum kanal blokörleri ile birlikte kullanımı:

İvabradinin verapamil veya diltiazem gibi kalp atım hızını düşüren kalsiyum kanal blokörleri ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3 ve 4.5).İvabradinin nitratlar veya amlodipin gibi dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörleri ilebirlikte kullanımı konusunda güvenlilik açısından bir soruna raslanmamıştır (bakınız bölüm4.2 ve 4.5). İvabradinin dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörleri ile kombinasyonundailave etkinliği saptanmamıştır (bakınız bölüm5.1).

Kronik kalp yetmezliği:

İvabradin tedavisi düşünülmeden önce kalp yetmezliği stabil olmalıdır. İvabradin, NYHA fonksiyonel sınıflaması IV olan kalp yetmezliği hastalarında verilerin yetersiz olmasınedeniyle dikkatli kullanılmalıdır.

İnme:

Bu gibi durumlarda yeterli veri olmadığından inmeden hemen sonra ivabradin kullanımı önerilmemektedir.

Görsel fonksiyon:

İvabradin, retinal fonksiyonlar üzerine etki yapmaktadır (bakınız bölüm 5.1). Bugüne kadar, ivabradinin retina üzerine toksik etkisine ilişkin bir kayıt yoktur (bir yıldan uzun sürenuzun-dönem ivabradin tedavisinin retina fonksiyonları üzerine etkisi bilinmemektedir). Eğergörsel fonksiyonda beklenmedik bir kötüleşmegözlenirse, tedavinin kesilmesi

düşünülmelidir. Pigmenter retinit hastası olanlarda dikkatli olunmalıdır.

Önlemler:

Hipotansiyonu olan hastalar:

Hafif ve orta hipotansiyonu olan hastalarda veri kısıtlıdır ve dolayısıyla bu hastalarda ivabradin dikkatle kullanılmalıdır. Şiddetli hipotansiyonu olan hastalarda (kan basıncı<90/50 mmHg) ivabradin kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

Atriyal fibrilasyon- kardiyak aritmiler:

İvabradin ile tedavi edilen hastalarda farmakolojik kardiyoversiyon başladığında sinüs ritme dönüşte (aşırı) bradikardi riski olduğuna ilişkin kanıt yoktur. Ancak, daha ileri dereceveri bulunmadığından, acil olmayan DC-kardiyoversiyon son ivabradin dozundan 24 saatsonra düşünülmelidir.

Konjenital QT sendromu olan veya QT uzatan tıbbi ürünler ile tedavi gören hastalarda: Konjenital QT sendromu olan veya QT aralığını uzatan ilaçlar ile tedavi gören hastalardaivabradin kullanımından kaçınılmalıdır (bakınız bölüm 4.5). Eğer kombinasyon gerekligörülürse, yakın kardiyak gözlem gereklidir.

İvabradinin yol açtığı kalp hızında azalma QT uzamasına neden olarak şiddetli aritmilere yol açabilir, özellikle

Torsade de pointes.

5/17

Kan basıncı tedavisinde değişiklikler gereken hipertansif hastalar:

SHIFT çalışmasında, plasebo uygulanan hastalara (%6.1)kıyaslaivabradin

uygulanan hastalarda (%7.1) daha fazla kan basıncı artış epizotları gözlenmiştir. Bu epizotlar en sık olarak, kan basıncı tedavisi değişiminden kısa süre sonra meydana gelmiş,geçici olmuş ve ivabradinin tedavi edici etkisini değiştirmemiştir. İvabradin uygulanankronik kalp yetmezliği olan hastalarda kan basıncı tedavilerinde değişiklik yapıldığında,kan basıncı uygun aralıklarla izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Laktoz intoleransı:

Tabletler laktoz içerdiğinden, nadir olan kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliğinde veya glukoz-galaktoz emilim bozukluğu olan hastalar bu tıbbi ürünükullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler:

Birlikte kullanımı önerilmeyenler:

QT uzatan tıbbi ürünler

? Kardiyovasküler QT uzatan tıbbi ürünler (örneğin, kinidin, disopiramid,bepridil, sotalol, ibütilid, amiodaron)

? Kardiyovasküler olmayan QT uzatan tıbbi ürünler (örneğin, pimozid,ziprasidon, sertindol, meflokin, halofantrin, pentamidin, sisaprid, eritromisin IV)

QT aralığının uzaması kalp atım hızı azalmasını artırabileceğinden kardiyovasküler ve kardiyovasküler olmayan QT uzatan tıbbi ürünler ile birlikte kullanımındankaçınılmalıdır. Eğer kombinasyon gerekli görülür ise, yakın kardiyak gözlemgerekmektedir (bakınız bölüm 4.4).

Birlikte kullanımında dikkatli olunması gerekenler:

Potasyum tüketen diüretikler (tiyazid diüretikleri ve loop diüretikleri): Hipokalemi aritmi riskini arttırabilir. İvabradin bradikardiye yol açabildiği için, özellikle konjenitalveya madde ile indüklenmiş uzun QT sendromu olan hastalarda,hipokalemi ve bradikardi kombinasyonu şiddetli aritmilerin başlama eğilimine yolaçar.

Farmakokinetik etkileşimler:

Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4)

İvabradin yalnız CYP3A4 ile metabolize olmaktadır ve bu sitokromun çok zayıf bir inhibitörüdür. Dolayısıyla, ivabradinin diğer CYP3A4 substratlarının (hafif, orta seviyeve şiddetli inhibitörler) metabolizma ve plazma konsantrasyonlarını etkilemediğigösterilmiştir. CYP3A4 inhibitörleri ve indükleyicileri ivabradin ile klinik olarakanlamlı oranda etkileşir, metabolizma ve farmakokinetiğini etkiler. İlaç- ilaç etkileşimçalışmaları, CYP3A4 inhibitörlerinin ivabradin plazma konsantrasyonlarınıyükselttiğini, indükleyicilerin azalttığını ortaya koymaktadır. İvabradinin yükselenplazma konsantrasyonları aşırı bradikardi riski ile ilişkilendirilebilmektedir (bakınızbölüm 4.4).

Birlikte kullanımı kontrendike olanlar:

Güçlü sitokrom P450 3A4 inhibitörleri (Azol antifungaller:ketokonazol,

itrakonazol, makrolid antibiyotikler: klaritromisin, eritromisin

per os,

josamisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri: nelfinavir, ritonavir ve nefazodon gibi) ile

6/17

kombinasyon kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3). Güçlü CYP3A4 inhibitörleri olan ketokonazol (günde 200 mg) ve josamisin (günde iki kez 1 g), plazmanın ivabradineortalama maruz kalımını 7-8 kat artırmaktadır.

Orta seviye CYP3A4 inhibitörleri: sağlıklı gönüllüler ve hastalarda yapılan spesifik etkileşim çalışmaları, diltiazem veya verapamil gibi kalp atım hızı azaltan ajanlar ileivabradin kombinasyonunun, ivabradine maruz kalmayı (Eğri altı altında (EAA) 2-3 katartış) artırdığını ve kalp atım hızını ek olarak dakikada 5 vuruş azalttığını göstermiştir.İvabradinin bu tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

Birlikte kullanımı önerilmeyenler:

Greyfurt suyu: Greyfurt suyu ile birlikte alındığında ivabradine maruz kalma 2 kat artmıştır. Bu nedenle greyfurt suyu tüketiminden kaçınılmalıdır.

Önlem alarak birlikte kullanım:

- Orta seviye CYP3A4 inhibitörleri: ivabradinin diğer orta seviye CYP3A4 inhibitörleri (ör: flukonazol) ile birlikte kullanımı, günde iki kez 2.5 mg başlangıçdozu ile ve dinlenme halinde kalp atım hızı dakikada 70 vuruşun üzerindeyse, kalp atımhızının takibi kaydıyla düşünülebilir.

CYP3A4 indükleyicileri: CYP3A4 indükleyicileri (ör: rifampisin, barbitüratlar, fenitoin, hypericum perforatum [St John's Wort]) ivabradine maruz kalmayı ve aktivitesiniazaltabilir. CYP3A4 indükleyen tıbbi ürünler ile birlikte kullanım sırasında ivabradindozunun ayarlanması gerekebilir. Günde iki kez 10 mg ivabradin ile St John's Wortbirlikte kullanımının EAA'sını yarı yarıya azalttığı görülmüştür. İvabradin tedavisisüresince St John's Wort kullanımı kısıtlanmalıdır (bakınız bölüm4.4).

Diğer birlikte kullanımlar:

Spesifik ilaç-ilaç etkileşim çalışmalarında, şu tıbbi ürünlerin ivabradinin farmakokinetik ve farmakodinamikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etkisi olmadığı gösterilmiştir:proton pompa inhibitörleri (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, HMG CoA redüktazinhibitörleri (simvastatin), dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörleri (amlodipin,lasidipin), digoksin ve varfarin. Ayrıca, ivabradinin simvastatin, amlodipin, lasidipinfarmakokinetikleri ve digoksin, varfarin farmakokinetikleri ve farmakodinamikleri veaspirin farmakodinamikleri üzerine klinik olarak anlamlı etkisi olmadığı gösterilmiştir.Pivot faz III klinik çalışmalarda güvenlilik endişesi olmaksızın ivabradin ile rutinolarak birlikte kullanılmış olan ilaçlar: anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri,anjiyotensin II antagonistleri, beta blokörler, diüretikler, aldosteron antagonistleri, kısave uzun etkili nitratlar, HMG CoA redüktaz inhibitörleri, fibratlar, proton pompasıinhibitörleri, oral antidiyabetikler, aspirin ve diğer anti platelet ilaçlar.

Özel Popülasyonlara ilişkin Ek Bilgiler:

Bu konuda yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinler üzerinde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrol

7/17

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince uygun doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır (bakınız. Bölüm 4.3).

Gebelik dönemi

Gebelerde ivabradin kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvan üreme çalışmalarında, embriyotoksik ve teratojenik etkiler gözlenmiştir (bakınız bölüm5.3). İnsanlarda potansiyel risk bilinmemektedir. Dolayısıyla, ivabradin gebeliksırasında kontrendikedir (bakınız. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Deneysel çalışmalar ivabradinin süte geçtiğini göstermektedir. Dolayısıyla, ivabradin emziren kadınlarda kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

İvabradin ile tedavi gerekliyse emzirme kesilmeli ve bebek için farklı beslenme alternatifleri seçilmelidir.

Üreme yeteneği/fertilite

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, dişi ve erkeklerde üreme yeteneği/fertilite üzerinde etki göstermemiştir (bakınız bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İvabradinin araç kullanma performansı üzerindeki olası etkisini değerlendirmek için sağlıklı gönüllülerde spesifik bir çalışma yapılmıştır ve araç kullanmaperformansının değişmediği kanıtlanmıştır. Bununla birlikte, pazarlama sonrasıdeneyimlerde, görme ile ilgili semptomlar nedeniyle araç kullanma kapasitesininazaldığı vakalar bildirilmiştir. İvabradin, genelde fosfenlerden oluşan, ışığa bağlıgeçici olaylara yol açabilir (bakınız bölüm 4.8). Araç ve makine kullanımı sırasındaözellikle de gece araç kullanırken, ışık yoğunluğunda oluşabilecek ani değişimlersonucunda bu tür ışığa bağlı olayların gerçekleşebileceği dikkate alınmalıdır. İvabradininmakine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profil özeti:

İvabradin yaklaşık 45,000 hastada yapılmış klinik çalışmalarda incelenmiştir. İvabradin ile en sık raslanan istenmeyen etkiler doza bağlı ve tıbbi ürünün farmakolojiketkisiyle ilgili olan fosfenler ve bradikardidir.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi:

Aşağıdaki advers etkiler veya olaylar klinik çalışmalar sırasında bildirilmiştir ve belirtilen aralıklara göre sınıflandırılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila<1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çokseyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Organ sistemi ile sınıflandırma Sıklık Advers Etki Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Eozinofili Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın olmayan Hiperürisemi Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Başağrısı, genellikle tedavinin ilk ayında Başdönmesi: muhtemelen bradikardiye bağlı olarak Yaygın olmayan* Senkop, muhtemelen bradikardiye bağlı Göz hastalıkları Çok yaygın Işığa bağlı olaylar (fosfenler)

8/17

Yaygın Bulanık görme Yaygın olmayan* Diplopi Görme bozukluğu Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan Vertigo Kardiyak hastalıklar Yaygın Bradikardi 1. derece AV blok (EKG'de uzamış PQ intervali) Ventriküler ekstrasistol Atriyal fibrilasyon Yaygın olmayan Çarpıntı, supraventriküler ekstrasistol Çok seyrek 2. derece AV blok, 3. derece AV blok Hasta sinüs sendromu Vasküler hastalıklar Yaygın Kontrol altında olmayan kan basıncı Yaygın olmayan* Hipotansiyon, muhtemelen bradikardiye bağlı Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinahastalıklar Yaygın olmayan Dispne Gastrointestinal hastalıklar Yaygın olmayan Bulantı Kabızlık Diyare Karın ağrısı* Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan* Anjiyo ödem Döküntü Seyrek* Eritem Kaşıntı Ürtiker Kas-iskelet bozuklukları bağ Yaygın olmayan Kas krampları Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıkları Yaygın olmayan* Asteni, muhtemelen bradikardiye bağlı Yorgunluk, muhtemelen bradikardiye bağlı Seyrek* Keyifsizlik, muhtemelen bradikardiye bağlı olarak Araştırmalar Yaygın olmayan Yüksek kan kreatinin düzeyi EKG uzamış QT aralığı

*Advers etki sıklıkları, klinik çalışmalardan elde edilen spontan raporlardan hesaplanmıştır.

Bazı advers etkilerin tanımı:

Işığa bağlı olaylar (fosfenler) hastaların %14.5'inde bildirilmiştir ve görsel alanın bir kısmında parlaklığın geçici olarak artışı olarak tanımlanmaktadır. Genellikle ışıkyoğunluğunda anideğişimlertarafındantetiklenmektedir. Fosfenler, hale,

görüntünün dağılması, yoğun renkli ışık, veya çoklu görüntü şeklinde de tanımlanabilir. Fosfenlerin başlaması genellikle tedavinin ilk iki ayında olmaktadır, daha sonratekrarlanabilmektedir. Fosfenler genellikle hafif ve orta derece yoğunluktabildirilmiştir. Tüm fosfenler tedavi sırasında veya sonrasında, çoğunluğu (%77.5) tedavisırasında olmak üzere kesilmiştir. Hastaların %1'inden azı fosfenler yüzünden günlükrutinini değiştirmiş veya tedaviyi bırakmıştır.

Özellikle tedaviye başladıktan sonraki 2-3 ay içerisinde, hastaların %3.3'ünde bradikardi

9/17

rapor edilmiştir. Hastaların %0.5'inde şiddetli bradikardi görülmüştür. (dakikada 40 vuruş veya altında kalp hızı).

SIGNIFY çalışmasında, ivabradin kullanan hastalarda, plaseboya oranla daha fazla atriyal fibrilasyon gözlenmiştir (%5.3'e karşılık % 3.8). 40.000'den fazla hastanın dahil edildiği,en az 3 ay süreli çift kör kontrollü Faz II/III klinik çalışmalarınhavuzlanmış

analizinde, ivabradin ile tedavi edilen hastalarda atriyal fibrilasyon görülme sıklığı %4.86 iken, kontrol grubunda bu oran %4.08'dir (Tehlike oranı:

1.26, %95 GA 1.15-1.39)

Süpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 3599).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Doz aşımı şiddetli ve uzun süren bradikardiye yol açabilir (bakınız bölüm 4.8).

Tedavi:

Şiddetli bradikardi semptomatik olarak bu konuda uzman kurumlarda tedavi edilmelidir. Zayıf hemodinamik toleransının eşlik ettiği bradikardi durumunda,isoprenalin gibi intravenöz beta adrenerjik reseptör agonisti ajanlar ile semptomatiktedavi düşünülmelidir. Gerekli görülürse, geçici kardiyak pacemaker kullanılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

Diğer kardiyak preparatlar, ATC kodu: C01EB17 Etki mekanizması:

İvabradin izole olarak kalp atım hızını azaltan bir ilaçtır. Kardiyak pacemaker olarak sinüs düğümünde spontan diyastolik depolarizasyonu kontrol eden ve kalp atımhızını düzenleyen If akımının (içe yönelik sodyum akımı) selektif ve spesifikinhibisyonu yoluyla etki eder. Kardiyak etki sinüs düğümüne özeldir ve intra-atriyal,atriyoventiküler veya intraventiküler iletim süreleri, miyokardiyal kontraktilite veventriküler repolarizasyonu üzerine ise etkisi yoktur.

İvabradin aynı zamanda kardiyak If akımına çok benzeyen retinal Ih akımı (hiperpolarizasyon ile aktive olan iyonik kanal) ile de etkileşebilmektedir. Görselsistemin temporal rezolüsyonuna dahil olur ve parlak ışık uyarıcısına verilen retinaltepkiyi engeller. İvabradin tarafından Ih akımının kısmi inhibisyonu sebebiyle,hastalar tarafından bazen tetikleyici durumlarda (ör: parlaklıkta ani değişiklikler)ışığa bağlı olaylar (fosfenler = görsel alanın bir kısmında parlaklığın geçici olarakartışı) tanımlanmaktadır (bakınız bölüm 4.8).

10/17

Farmakodinamik etkiler:

İnsanlarda ivabradinin başlıca farmakodinamik özelliği doza bağlı olarak kalp atım hızında spesifik azalmadır. Artan dozlarda gözlenen plato etkisi nedeniyle, günde iki kez 20 mg'akadar alınan dozlar ile kalp atım hızında elde edilen azalma, 40 vuruş/dak altındakiderin bradikardi riskinin azalmasıyla uyumludur (bakınız bölüm 4.8).

Önerilen dozlarda, dinlenme ve egzersiz halinde kalp atım hızı yaklaşık dakikada ortalamalardan 10 vuruş azalmaktadır. Bu durum, kalbin yaptığı işyükünde ve miyokardiyaloksijen tüketiminde azalmaya yol açmaktadır.

İvabradin intrakardiyak iletimi, kontraktiliteyi (negatif inotropik etki yoktur) veya ventriküler repolarizasyonu etkilememektedir:

- Klinik elektrofizyoloji çalışmalarında,ivabradinin atriyoventriküler veya

intraventiküler iletim süreleri veya düzeltilmiş QT aralıkları üzerine etkisi görülmemiştir;

- Sol ventrikül disfonksiyonu (sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) %30 ile45 arası) olan hastalarda, ivabradinin LVEF üzerinde zararlı etkisi görülmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

İvabradin'ın anti-anginal ve anti-iskemik etkinliği yapılan beş çift-kör randomize çalışma ile gösterilmiştir (üçü plaseboya karşı, biri atenolol ve diğeri amlodipine karşı). Bu çalışmalarkronik stabil angina pektorisi olan toplam 4,111 hasta ile yapılmış, bu hastaların 2,617' siivabradin almıştır.

Günde iki kez 5 mg ivabradin tedavisinin 3-4 hafta arasındaki tüm egzersiz test parametreleri üzerindeki etkinliği gösterilmiştir. Etkililik günde iki kez 7.5 mg ile teyitedilmiştir. Özellikle, günde iki kez 5 mg'ın üzerindeki ek fayda, atenolol'e karşı referanskontrollü çalışmada tespit edilmiştir: günde iki kez 5 mg ile bir ay tedaviden sonra vadidetoplam egzersiz süresi yaklaşık 1 dakika artarken, günde iki kez 7.5 mg'a titre edildiktensonra 3 aylık ek tedavinin ardından yaklaşık 25 saniye daha yükselmiştir. Bu çalışmada,ivabradinin anti-anginal ve anti-iskemik faydası 65 yaş ve üzeri hastalarda teyit edilmiştir.Günde iki kez 5 ve 7.5 mg'ın etkinliği çalışmalardaki tüm egzersiz test parametrelerinde(toplam egzersiz süresi, sınırlayıcı anginaya kadar

olan süre, anginanın başlamasına kadar olan süre ve 1mm ST segment depresyonuna kadar geçen süre) uyumludur ve angina ataklarında yaklaşık %70 azalmayla ilişkilendirilmiştir.Günde iki kez kullanım şeklindeki doz rejimi ivabradinin 24 saat boyunca aynı etkinliğisürdürmesini sağlamaktadır.

889 hastanın katıldığı randomize plasebo kontrollü çalışmada, günde 1 defa 50mg atenolole ek olarak verilen ivabradin, ilaç aktivitesinin en düşük olduğu zamanda (oralkullanımdan 12 saat sonra) tüm ETT (egzersiz tolerans testi) parametrelerinde ilave etkililikgöstermiştir.

725 hastanın katıldığı randomize plasebo kontrollü çalışmada, ivabradinin ilaç aktivitesinin en düşük olduğu noktada (oral kullanımdan 12 saat sonra) amlodipinin ardından ek biretkililik göstermediği, ancak dorukta (oral kullanımdan 3-4 saat sonra) ek etkililikgösterdiği kaydedilmiştir.

1277 hastanın katıldığı plasebo kontrollü randomize çalışmada, 6 haftalık tedavi süresi boyunca ilaç aktivitesinin en düşük olduğu zamanda (oral ivabradin alımından 12 saatsonra) günde bir kez 5 mg amlodipin veya nifedipin GITS 30 mg'ın ardındanivabradin, tedaviye verilen yanıtta istatistiksel olarak anlamlı ilave etkililikgöstermiştir (haftada en az 3 anjina atağının azalması ve/veya treadmil ETT süresince1 mm ST segment depresyonuna kadar geçen sürede en az 60 sn'lik artış olaraktanımlanmıştır) (OR = 1.3, 95% GA [1.0—1.7]; p=0.012). İvabradinin ETT

11/17

parametrelerinin ikincil sonlanımları üzerine ilaç aktivitesinin en düşük olduğu noktada ilave etkililik göstermezken tepe noktasında (oral kullanımdan 3-4 saat sonra)ilave etkililik gözlenmiştir.

Etkililik çalışmalarında, ivabradin etkililiği 3 veya 4 aylık tedavi dönemleri boyunca tamamen korunmuştur. Tedavi sırasında farmakolojik tolerans (etkililik kaybı) gelişimiveya tedavinin aniden kesilmesi sonrasında geri tepme (rebound fenomen) olayına ilişkinherhangi bir kanıt yoktur. İvabradinin anti-anginal ve anti-iskemik etkileri, kalp atım hızındadoza bağlı azalma ve dinlenme ve egzersiz durumunda hız basınç çarpımında (kalp atım hızıx sistolik kan basıncı) anlamlı düşüş ile ilişkilendirilmektedir. Kan basıncı ve periferikdamar direnci üzerine olan etkiler azdır ve klinik olarak anlamlı değildir.

En az bir yıl ivabradin ile tedavi edilen hastalarda (n=713) kalp atım hızında azalmanın uzun dönemde de devam ettiği gösterilmiştir. Glukoz ve lipid metabolizmalarında ise etkigözlenmemiştir.

Diyabetik hastalarda (n=457) ivabradinin anti-anginal ve anti-iskemik etkinliği korunmuş, genel popülasyonla kıyaslandığında benzer güvenlilik profili sergilenmiştir.

BEAUTIFUL çalışması, %86.9'unun beta blokör kullandığı optimal arka plan tedavisini alan koroner arter hastalığı ve sol ventrikül disfonksiyonu (SVEF<%40) olan 10917 hastaüzerinde yapılmıştır. Çalışmanın temel bileşik etkililik kriterleri kardiyovasküler ölüm, akutmiyokard infarktüsü veya yeni başlayan veya kötüleşen kalp yetmezliği için hastaneyeyatıştır. Bu çalışma, ivabradin ile karşılaştırıldığı plasebo grubu arasında birincil ortak sonnokta oranları açısından herhangi bir fark göstermemiştir (rölatif risk ivabradin: plasebo

1.00, p=0.945).

Bununla birlikte randomizasyon sırasında semptomatik anginası bulunan hastaların dahil edildiği post-hoc alt grup (n=1507) analizinde, kardiyovasküler ölüm, akut miyokardinfarktüsü veya kalp yetmezliği için hastaneye yatışla ilişkili herhangi bir güvenlilik uyarısıtanımlanmamıştır (%12 ivabradin, %15.5 plaseboya karşı, p=0.05).

SIGNIFY çalışması, daha önce optimal tedaviyi almış klinik kalp yetersizliği olmayan (SVEF > 40%) 19102 koroner arter hastasında yapılmış geniş bir sonlanımçalışmasıdır. Onaylanmış pozolojiden daha yüksek bir tedavi şeması kullanılmıştır (başlangıç dozu günde iki kez 7.5 mg'dır (75 yaş üzeri hastalarda günde iki kez 5 mg) vegünde iki kez 10 mg'a titre edilmiştir). Temel etkinlik kriteri, ölümcül olmayan miyokartinfarktüsü veya kardiyovasküler ölüm bileşimidir. Bu çalışma, primer bileşik sonlanımnoktası (PBS) oranında, plasebo grubuna kıyasla ivabradin grubunda fark olmadığınıgöstermiştir (ivabradin/plasebo bağıl riski 1.08, p=0.197). İvabradin grubundaki hastaların%17.9'unda bradikardi rapor edilmiştir (plasebo grubunda %2.1). Çalışma süresince,hastaların %7.1'i verapamil, diltiazem ya da güçlü CYP 3A4 inhibitörleri kullanmıştır.

PBS'de, CCS sınıf I ve üzerindeki tüm angina popülasyonunun alt grubunda (n=12049) değil (yıllık oran %2.9'a karşılık %3.4, ivabradin/plasebo bağıl riski 1.18, p=0.018) ancak,başlangıçta, CCS sınıf II ve üzerindeki anjinalı hastaların önceden belirlenmiş alt grubunda(n=14286) küçük ama istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir (ivabradin/plasebobağıl riski 1.11, p=0.110). Onaylı dozundan daha yüksek miktarda kullanılan doz, bubulguları tam olarak açıklamamaktadır.

SHIFT çalışması; NYHA sınıf II-IV stabil kronik kalp yetmezliği (KKY) (>4 hafta boyunca) olan, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu azalmış (LVEF < %35) ve istirahat halindekalp hızı dakikada 70 vuru ve üzerinde olan 6505 yetişkin hastada gerçekleştirilen büyük,çok merkezli, uluslararası, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir sonlanım çalışmasıdır.

12/17

Çalışmada hastalar beta-blokör (%89), ACE inhibitörleri ve/veya anjiyotensin II antagonistleri (%91), diüretikler (%83) ve aldosteron antagonistlerini (%60) içerenkılavuzlarca önerilen tedavileri almıştır. Çalışmada ivabradin grubunda hastaların %67kadarı günde iki kere 7.5 mg'lık doz ile tedavi edilmiştir. Çalışmanın medyan takip süresi22.9 aydır. İvabradin tedavisi kalp hızı 80/dk olan başlangıç değerinden ortalama 15/dk'lıkbir azalma ile ilişkilendirilmiştir. Kalp hızı açısındam ivabradin ve plasebo kolları arasındakifark; 28. Günde 10.8 vuruş/dk, 12. Ayda 9.1 vuruş/dk ve 24.

Ayda 8.3 vuruş/dk olmuştur.

Bu çalışma; ivabradin tedavisi ile kardiyovasküler mortalite ve kötüleşen kalp yetmezliği nedenli hastaneye yatıştan oluşan birincil ortak sonlanım noktasında, tedavi başlangıcındansonraki 3 ay içerisinde belirmeye başlayan, klinik ve istatistiksel olarak anlamlı olan%18'lik bir göreceli risk azalması sağlandığını göstermiştir. (p<0.0001) Mutlak riskazalması %4.2 olmuştur. Birincil sonlanım noktasında elde edilen bulgular başlıca kalpyetmezliği sonlanım noktaları, kötüleşen kalp yetmezliği nedenli hastaneye yatıştan (mutlakrisk %4.7 azalmıştır) ve kalp yetmezliği nedeniyle ölümden (mutlak risk %1.1 azalmıştır)oluşmuştur.

Tedavinin, birincil ortak sonlanım noktası ve bileşenleri üzerindeki etkileri:

	ivabradin (N=3241)n (%)	Plasebo (N=3264)n (%)	Tehlike oranı [%95 CI]	p-değeri
Birincil ortak sonlanım noktası	793 (24.47)	937 (28.71)	0.82 [0.75; 0.90]	<0.0001
Ortak noktanın bileşenleri: - KV ölüm Kötüleşen KY'ye bağlı hastaneye yatış	449 (13.85) 514 (15.86)	491 (15.04) 672 (20.59)	0.91 [0.80; 1.03] 0.74 [0.66; 0.83]	0.128 <0.0001
Diğer ikincil sonlanım noktaları - Tüm nedenlerle ölüm - KY'den ölüm Herhangi bir sebeple hastaneye yatış - KV sebeple hastaneye yatış	503 (15.52) 113 (3.49) 1231 (37.98) 977 (30.15)	552 (16.91) 151 (4.63) 1356 (41.54) 1122 (34.38)	0.90 [0.80; 1.02] 0.74 [0.58;0.94] 0.89 [0.82;0.96] 0.85 [0.78; 0.92]	0.092 0.014 0.003 0.0002

Birincil sonlanım noktasındaki azalma cinsiyetten, NYHA sınıfından, iskemik veya iskemik olmayan kalp yetersizliği etiyolojisinden ve diyabet ya da hipertansiyonöyküsünden bağımsız şekilde gözlenmiştir. KH > 75 vuruş/dk olan hasta altgrubunda (n=4150); birincil birleşik sonlanım noktasında (tehlike oranı: 0.76, %95GA [0.68;0.85] - p<0.0001) ve tüm nedenlere bağlı ölümü (tehlike oranı: 0.83, %95GA [0.72;0.96] - p=0.0109) ve KV ölümü (tehlike oranı: 0.83, %95 GA [0.71;0.97]

- p=0.0166) içeren diğer ikincil sonlanım noktaları açısından %24 oranında daha büyük bir azalma gözlenmiştir. Bu hasta alt grubunda ivabradinin güvenlilik profili,genel popülasyondaki ile uyumludur.

Beta bloker tedavisi alan genel hasta grubunda, birincil ortak sonlanım noktası üzerinde anlamlı bir etki gözlenmiştir (tehlike oranı: 0.82, %95 GA [0.76;0.94]). KH14/17 > 75 vuruş/dk olan ve beta bloker için önerilen hedef dozu kullanabilen hasta altgrubunda; birincil ortak sonlanım noktası (tehlike oranı: 0.97, %95 GA [0.74;1.28])ve kötüleşen kalp yetersizliğine bağlı hastaneye yatışı (tehlike oranı: 0.79, %95 GA[0.56; 1.10]) veya kalp yetersizliği nedenli ölümü (tehlike oranı: 0.69, %95 GA[0.31; 1.56]) içeren diğer ikincil sonlanım noktaları üzerinde istatistiksel anlamlı yarargözlenmemiştir.

13/17

Plasebo alan hastaların 776'sına (%24) karşı, ivabradin alan hastaların 887'sinde (%28) NYHA sınıfında son kaydedilen değerde anlamlı bir iyileşme olmuştur

(p=0.001).

97 hastanın katıldığı randomize plasebo kontrollu bir çalışmada, koni ve çubuk sistemlerinin ve yükselen görsel yolağın (örn., elektroretinogram, statik ve kinetikgörme alanları, renk görme, görme keskinliği), işlevlerini belgelemeyi amaçlayanspesifik oftalmolojik araştırmalar sırasında toplanan veriler, 3 yıldan uzun süreivabradin ile tedavi edilen kronik stabil anjina pektoris hastalarında herhangi bir retinaltoksisite göstermemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Kronik kalp yetmezliği ve dilate kardiyomiyopatisi (DCM) olan, 116 pediatrik hastada (17'si [6-12[ ay, 36'sı [1-3[ yaş ve 63'ü[3-18[ yaş) optimal arkaplan tedavisinin üzerinerandomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır. Hastaların 74'ü ivabradinalmıştır (oran 2:1). Başlangıç dozu [6-12 [ay yaş-alt grubunda günde iki kez 0.02 mg, [13 [yaş ve <40 kg [3-18[ yaşta günde iki kez 0.05 mg/kg ve, > 40 kg [3-18[yaşta günde ikikez 2.5 mg idi. Doz, sırasıyla günde iki kez 0.2 mg/kg, günde iki kez 0.3 mg/kg ve gündeiki kez 15 mg'lık maksimum dozlara verilen cevaba göre ayarlanmıştır. Bu çalışmada,ivabradin günde iki kez oral likit formülasyon ya da tablet olarak alınmıştır. İkiformülasyon arasında farmakokinetik farklılığın olmadığı 24 yetişkin sağlıklı gönüllüdeyapılan açık etiketli randomize çapraz çalışma ile gösterilmiştir. 2-8 haftalık titrasyonperiyodu süresince pasebo gurubunun %12.2'sine kıyasla ivabradin alan gruptakihastaların %69.9'unda kalp atım hızında bradikardi olmaksızın %20'lik düşüşeulaşılmıştır (Odds Oranı (rölatif risk): E =17.24, 95% GA[5.91 ; 50.30]). Kalp atmhızında %20'lik düşüşü sağlayan ortalama ivabradin dozları [1-3[ yaş, [3-18[yaş ve <40kg ve [3-18[yaş ve > 40 kg yaş alt gruplarında sırasıyla günde iki kez 0.13 ± 0.04 mg/kg,günde iki kez 0.10 ± 0.04 mg/kg ve günde iki kez 4.1 ± 2.2 mg idi.

M012'de ortalama SVEF ivabradin grubunda %31.8'den %45.3'e artmışken plasebo grubunda %35.4'den % 42.3'e artmıştır. Plasebo grubundaki %25'e kıyasla, ivabradinhastalarının %37.7'sinde NYHA sınıfında iyileşme olmuştur. Bu iyileşmeler istatistikselolarak anlamlı değildir.

Güvenlilik profili, bir yıldan uzun bir süre, kalp yetersizliği olan yetişkin hastalarda tanımlanana benzerdi.

İvabradinin büyüme, ergenlik ve genel gelişim üzerindeki uzun dönem etkilerinin yanı sıra kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltmak için çocuklukta ivabradintedavisinin uzun dönem tedavi etkinliği araştırılmamıştır.

Avrupa İlaç Kurumu anjina pektoris tedavisinde pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında İvabradin ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğündenferagat etmiştir.

Avrupa İlaç Kurumu 0-6 yaşay arasındaki çocuklarda kronik kalp yetmezliği tedavisinde İvabradin ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğündenferagat etmiştir (Pediatrik kullanım bilgisi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Fizyolojik koşullarda, ivabradin tabletlerden hızla salınmaktadır ve suda çözünmesi yüksektir (>10 mg/ml). İvabradin S-enansiyomeridir ve

in vivo

biyodeğişimikanıtlanmamıştır. İvabradinin N-desmetillenmiş türevi insanlarda esas aktif metabolitolarak tanımlanmıştır.

14/17

Emilim ve biyoyararlanım:

İvabradin oral yoldan alındıktan sonra hızla ve neredeyse tamamen gastrointestinal sistemden emilir ve doruk plazma düzeyine aç karnına yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır.

Film kaplı tabletlerin mutlak biyoyararlanımı, barsak ve karaciğerdeki ilk geçiş etkisi sebebiyle yaklaşık %40'tır.

Gıda alımı emilimi yaklaşık 1 saat geciktirmekte ve plazmada bulunduğu süreyi %20 - 30 artırmaktadır. Maruz kalmada kişiler arası değişkenliği azaltmak amacıyla,tabletlerin yemekle beraber alınması önerilmektedir (bakınız bölüm 4.2).

Dağılım:

İvabradin plazma proteinlerine yaklaşık %70 bağlanır ve hastalarda sabit durumda dağılım hacmi 100 litreye yakındır. Önerilen doz olan günde iki kez 5 mg'ınsüregelen kullanımından sonra maksimum plazma konsantrasyonu yaklaşık 22ng/ml'dir (CV=%29). Sabit durumda ortalama plazma konsantrasyonu 10 ng/ml'dir(CV=%38).

Biyotransformasyon:

İvabradin, yalnız sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ile karaciğer ve barsakta

oksidasyona uğrar ve kapsamlı şekilde metabolize olur. Başlıca aktif metaboliti N-desmetillenmiş türevidir (S 18982) ve buna maruz kalma ana bileşimin yaklaşık %40'ıdır. Aktif metabolitin metabolizması da CYP3A4'ü içermektedir. İvabradininCYP3A4 için afinitesi azdır, klinik olarak anlamlı CYP3A4 indüksiyonu veyainhibisyonu belirtisi göstermez ve dolayısıyla CYP3A4 sübstrat metabolizması veyaplazma konsantrasyonlarını değiştirmesi beklenmez. Ancak, güçlü inhibitörler veindükleyiciler ivabradin plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkileyebilmektedir(bakınız bölüm 4.5).

Eliminasyon:

İvabradinin plazmada esas yarılanma ömrü 2 saattir (Eğri altı alanın (EAA) %70-75'i) ve etkili yarı ömrü 11 saattir. Total klerensi yaklaşık 400 ml/dak, renal klerensi ise yaklaşık 70 ml/dak'dır. Metabolitlerin atılımı, aynı oranda dışkı ve idrar ile olur. Oraldozun yaklaşık %4'ü değişmeden idrar yoluyla atılır.

Doğrusallık:

İvabradin kinetikleri 0.5 mg - 24 mg oral doz aralığında lineerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılar (>65 yaş) ile çok yaşlılar (>75 yaş) ve genel

popülasyon arasında farmakokinetik farklılık (EAA ve Cmax) gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Renal klerensin ivabradin ve ana metaboliti olan S 18982'nin

toplam atılımına düşük katkısı (yaklaşık %20) nedeniyle, renal yetmezliğin (kreatinin klerensi 15 - 60 ml/dak arası) ivabradin farmakokinetikleri üzerine etkisi minimaldir(bakınız bölüm 4.2).

Hepatik yetmezlik:

Hafif derece hepatik yetmezliği (Child-Pugh değeri 7) olan

hastalarda, normal hepatik fonksiyonu olanlar ile karşılaştırıldığında, ivabradinin bağlı olmayan EAA'sı ve ana aktif metaboliti %20 daha yüksektir. Orta derece hepatikyetmezliği olan hastalarda bir sonuca varmak için yeterli veri bulunmamaktadır. Şiddetlihepatik yetmezliği olan hastalar için veri yoktur (bakınız bölüm 4.2 ve 4.3).

Pediyatrik popülasyon:Farmakokinetik/farmakodinamik (FK/FD) ilişkisi

FK/FD ilişkisi analizi günde iki kez 15-20 mg doza kadar ivabradin ve S 18982 plazma

15/17

konsantrasyonları arttıkça, kalp atım hızının neredeyse lineer olarak azaldığını göstermektedir. Daha yüksek dozlarda kalp atım hızındaki azalma artık ivabradinplazma konsantrasyonları ile orantısal değildir ve bir platoya ulaşma eğilimigöstermektedir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanılan ivabradindenkaynaklanabilecek olan ivabradine yüksek dozlarda maruz kalmanın, kalp atım hızındaaşırı düşüşe neden olması mümkündür ancak, orta derece CYP3A4 inhibitörleri ile burisk azalmaktadadır (bakınız bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik, çalışmalarında, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisitesi ve kanserojenik etki potansiyeli için yapılan konvensiyonel çalışmalara dayanan klinik olmayan veriler,insanlar için herhangi bir tehlike olmadığını göstermiştir. Üremeye ilişkin toksisiteçalışmalarında, ivabradinin erkek ve dişi sıçanların doğurganlığı üzerine herhangi bir etkigörülmemiştir. Gebe hayvanlar organogenez sırasında terapötik dozlara yakın orandamaruz kaldıklarında, sıçanlarda fetusta kardiyak defekt olaylarında artış, tavşanfetuslarının azında ise ektrodaktili saptanmıştır.

Bir yıl boyunca ivabradin (2, 7 veya 24 mg/kg/gün dozlarında) verilen köpeklerde, retinal fonksiyondaki geri döndürülebilen değişimler gözlenmiş ancak oküler yapılarda herhangibir zararla ilişkilendirilmemiştir. Retinada hiperpolarizasyon ile aktive olan Ih akımı,kardiyak pacemaker If akımı ile kapsamlı olarak benzerlik göstermektedir ve bu veriler,retinadaki Ih akımlarıyla etkileşime giren ivabradinin farmakolojik etkisi ile uyumludur.Diğer uzun-dönem tekrarlayan doz ve karsinojenisite çalışmaları klinik olarak anlamlıdeğişimler göstermemiştir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi

İvabradin'in çevresel risk değerlendirmesi Avrupa Çevresel Risk Değerlendirme Kılavuzu doğrultusunda yapılmıştır.

Bu değerlendirmelerin sonucu İvabradin'in çevresel risk taşımadığı desteklenmiştir ve ivabradin çevreye zararlı değildir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

16/176.2. Geçimsizlikler

Bilgi bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği veiçeriği

PVC/PVdC-Alu Blister ambalajlarda Kutu 56 tablet içermektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.

“Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz Ilac Sanayi ve Ticaret A.S.

Suryapı & Akel İş Merkezi

Rüzgarlıbahçe Mah. Şehit Sinan Eroğlu Cad. No: 6 34805 Kavacık-Beykoz / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2018/659

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

28.11.2018

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17/17

/

17/17