Revinty Ellipta 200/25 Mcg Kullanıma Hazır İnhalasyon Tozu Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

VBu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

REVİNTY ELLIPTA 200/25 mikrogram kullanıma hazır inhalasyon tozu

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tekli inhalasyon:

Flutikazon Furoat..................................200 mikrogram (cihazdan salınan doz: 184 mcg)

Vilanterol (trifenatat olarak)......................25 mikrogram (cihazdan salınan doz: 22 mcg)

Yardımcı madde:

Her bir doz yaklaşık olarak 25 mg laktoz (monohidrat olarak) içerir (inek sütünden elde edilir).

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır inhalasyon tozu.

Soluk mavi renkli bir inhaler kapağı ve dahili bir doz sayacı olan açık gri inhaler. ELLIPTA İnhaler, her biri beyaz bir toz içeren 30 veya 14 dozluk iki adet blister şerit içermektedir.Blister şeritlerden biri her dozda 200 mikrogram flutikazon furoat, diğeri her dozda 25mikrogram vilanterol içerir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Astım semptomlarının düzeltilmesi ve kontrol altına alınması amacıyla kullanılır. Astım hastalığının basamaklı tedavisinde 3. basamaktan itibaren verilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Astım

Yetişkinler ve 12 yaş ve üzeri adolesanlarÖnerilen doz,

günde bir defa REVİNTY ELLIPTA 200/25 mikrogram inhalasyonudur.

Bir uzun etkili beta2-agonist ile kombinasyon halinde düşük ila orta doz bir inhale kortikosteroid dozuna ihtiyaç duyan 12 yaş ve üzeri adolesanlar ve yetişkinler için 100/25mikrogramlık REVİNTY ELLIPTA başlangıç dozu düşünülmelidir. REVİNTY ELLIPTA100/25 mikrogram dozlarında hastaların yeterli düzeyde kontrol edilmemesi durumunda, doz,astım kontrolünde ek bir iyileşme sağlayabilecek olan 200/25 mikrogram düzeyineçıkarılabilir.

Hastalar genellikle, REVİNTY ELLIPTA inhalasyonundan sonra 15 dakika içinde akciğer fonksiyonunda bir iyileşme yaşamaktadır. Bununla birlikte, hastaya, astım semptomlarının

1

kontrolünü sürdürmek için düzenli günlük kullanımın gerekli olduğu ve semptomların kaybolması durumunda bile tedaviye devam edilmesi gerektiği söylenmelidir.

Dozlar arasındaki dönemde semptomlar görülürse, anında rahatlama sağlamak için inhale bir kısa etkili beta2-agonist alınmalıdır.

Uyguladıkları flutikazon furoat/vilanterol dozunun optimal düzeyde kalmasını ve yalnızca hekim önerisi ile değiştirilmesini sağlamak için hastalar hekimleri tarafından düzenli olaraktekrar değerlendirilmelidir. Doz, etkin semptom kontrolü sağlayan en düşük dozaayarlanmalıdır.

Bir uzun etkili beta2-agonist ile kombinasyon halinde daha yüksek bir inhale kortikosteroid dozuna ihtiyaç duyan 12 yaş ve üzeri adolesanlar ve yetişkin astım hastaları için 200/25mikrogram REVİNTY ELLIPTA dozu düşünülmelidir.

Astımlı hastalara, hastalıklarının şiddetine göre uygun flutikazon furoat dozunu ihtiva eden REVİNTY ELLIPTA dozu verilmelidir. Hekimler, astım hastalarında, günde bir kez 100mikrogram flutikazon furoat'ın, günde iki kez alınan 250 mikrogram flutikazon propiyonata;günde bir kez alınan 200 mikrogram flutikazon furoatın ise günde iki kez alınan 500mikrogram flutikazon propiyonata yaklaşık olarak eşdeğer olduğu konusundabilgilendirilmelidir.Uygulama şekli:

REVİNTY ELLIPTA, yalnızca inhalasyon içindir.

REVİNTY ELLIPTA, her gün aynı saatte uygulanmalıdır.

İnhalasyonun ardından hasta yutmadan suyla ağzını çalkalamalıdır.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Bu popülasyonda herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta ve şiddetli düzeyde karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda gerçekleştirilen çalışmalar, sistemik flutikazon furoat maruziyetinde bir artış olduğunu göstermiştir (Cmaks veEAA) (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda dozun ayarlanması konusunda dikkatli olunmalıdır. Karaciğer yetmezliği görülen hastalarda kortikosteroidlerle ilgili sistemik yan etki riski dahafazla olabilir.

Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda maksimum doz 100/25 mikrogram olmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).Pediyatrik popülasyon:

REVİNTY ELLIPTA'nın 12 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır.Geriyatrik popülasyon:

Bu popülasyonda herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

24.3. Kontrendikasyonlar

REVİNTY ELLIPTA,

• şiddetli süt proteini alerjisi bulunan ya da

• ilacın etkin maddelerine ya da Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birinekarşı bilinen bir aşırı hassasiyeti olan hastalarda

kontrendikedir.4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Alevlenmeler

REVİNTY ELLIPTA, kısa etkili bir bronkodilatör gerektiren akut astım semptomlarının giderilmesi için kullanılmamalıdır. Semptomları rahatlatmak için artan kısa etkilibronkodilatör kullanımı, kontrolün bozulduğunu göstermektedir ve hastalar bir hekimtarafından muayene edilmelidir.

Tedaviye son verilmesinin ardından semptomlar yeniden görülebileceğinden, hastalar hekim gözetimi olmadan astımda REVİNTY ELLIPTA tedavisini bırakmamalıdır.

REVİNTY ELLIPTA tedavisi sırasında astımla ilgili yan etkiler ya da alevlenmeler görülebilir. Astım semptomlarının REVİNTY ELLIPTA tedavisinin başlamasının ardındankontrol altına alınamaması ya da kötüleşmesi durumunda, hastalara tedaviye devam etmeleriancak bir hekime danışmaları söylenmelidir.

Paradoksal bronkospazm

Diğer inhalasyon tedavilerinde de olduğu gibi, dozlam sonrasında hırıltıda görülen ani bir artış ile paradoksal bronkospazm oluşabilir. Bu durum, derhal kısa etkili bir inhalebronkodilatör ile tedavi edilmelidir. REVİNTY ELLIPTA tedavisi derhal kesilmeli, hastamuayene edilmeli ve gerekirse alternatif bir tedavi uygulanmalıdır.

Kardiyovasküler etkiler

REVİNTY ELLIPTA dahil sempatomimetik ilaçlar ile birlikte supraventriküler taşikardi ve ekstrasistoller gibi kardiyak aritmileri içeren kardiyovasküler etkiler görülebilir.Kardiyovasküler hastalık geçmişi ya da yüksek kardiyovasküler hastalık riski olan hastalar ileyapılan bir plasebo kontrollü çalışmada, flutikazon furoat/vilanterol kullanan hastalardaplasebo kullanan hastalara kıyasla kardiyovasküler ve ciddi kardiyovasküler etkilerde veyakardiyovasküler ölüm riskinde herhangi bir artış görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). AncakREVİNTY ELLIPTA, şiddetli kardiyovasküler hastalık veya kalp ritim anomalileri,tirotoksikoz, düzeltilmemiş hipokalemi veya düşük serum potasyum meyili görülen hastalardadikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Hepatik yetmezliği olan hastalar

Orta ile ciddi hepatik yetmezliği olan hastalar için, 100/25 mikrogram dozu kullanılmalıdır ve hastalar, sistemik kortikosteroid ile ilişkili istenmeyen etkiler için izlenmelidirler (bkz. Bölüm4.2 ve 5.2).

Sistemik kortikosteroid etkileri

Uzun süreler için reçete edilmiş yüksek dozlar başta olmak üzere, tüm inhale kortikosteroidler ile sistemik etkiler görülebilir. Bu etkilerin, oral kortikosteroidlere kıyasla görülme olasılığıdaha düşüktür. Olası sistemik etkiler, Cushing sendromu, Cushingoid özellikler, adrenalsüpresyonu, kemik mineral yoğunluğunda azalma, çocuklarda ve adolesanlarda büyümegeriliği, katarakt ve glokom ve daha seyrek olarak psikomotor hiperaktivite, uyku

3

bozuklukları, anksiyete, depresyon ya da agresyonu (özellikle çocuklarda) içeren psikolojik ya da davranışsal etkilerdir.

Kortikosteroid içeren tüm ilaçlarla olduğu gibi REVİNTY ELLIPTA, pulmoner tüberküloz ya da kronik ya da tedavi edilmemiş enfeksiyonlar görülen hastalarda dikkatli şekildekullanılmalıdır.

Görme bozuklukları

Sistemik ve topikal kortikosteroid kullanımında görme bozuklukları rapor edilebilir. Bir hastada bulanık görüş veya diğer görme bozukluğu şikayetleri varsa, sistemik ve topikalkortikosteroid kullanımı sonrası bildirilen katarakt, glokom veya santral seröz korioretinopati(CSCR) gibi olası nedenlerin değerlendirilmesi için hasta oftalmoloji uzmanınayönlendirilmelidir.

Hiperglisemi

Diabetes mellitus öyküsü olan hastalarda kan glukoz düzeylerinde artış bildirilmiştir. Diabetes mellitus hikayesi olan hastalara reçete edilirken bu durum göz önünde bulundurulmalıdır.

KOAH hastalarında pnömoni

Kortikosteroid içeren inhale ilaçları alan KOAH hastalarında, hastaneye yatış gerektiren pnömoni dâhil pnömoni insidansında artış gözlemlenmiştir. Artan steroid dozu ile pnömoniriskinde artış kanıtları bulunmaktadır, ancak bu durum çalışmaların tamamında kesin olarakgösterilmemiştir.

Kortikosteroid içeren inhale ilaçlarının pnömoni riskinin büyüklüğü konusunda sınıf içi farklılık için kesin klinik kanıt bulunmamaktadır.

Hekimler, KOAH hastalarında olası pnomöni gelişimine karşı, enfeksiyonların klinik özellikleri ile KOAH semptomlarının alevlenme durumunun karışması ihtimali dolayısıyladikkatli olmalıdırlar.

KOAH hastalarındaki pnömoni risk faktörleri arasında; sigara içimi, ileri yaş, düşük vücut kitle indeksi ve şiddetli KOAH bulunmaktadır.

Astım hastalarında pnömoni

Astım hastalarında görülen pnömoni insidansı yüksek dozda yaygındır. REVİNTY ELLIPTA 200/25 mikrogram uygulanan astım hastaları, REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram ya daplasebo uygulanan hastalara kıyasla artan bir pnömoni riskine sahip olabilir. Herhangi bir riskfaktörü tanımlanmamıştır.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir genetik hastalığı olan hastalarda kullanılmamalıdır.4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İnhale dozlamın ardından elde edilen düşük plazma konsantrasyonlarından dolayı klinik dozlarda REVİNTY ELLIPTA'ya bağlı klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimlerinin olasıolmadığı düşünülmektedir.

4

Beta-blokerlerle etkileşim

Beta-adrenerjik blokerler, beta2-adrenerjik agonistlerin etkisini zayıflatabilir ya da antagonize edebilir. Kullanımları için güçlü nedenler bulunmadıkça, selektif olmayan ve selektif beta2adrenerjik blokerlerin eşzamanlı olarak kullanılmasından kaçınılmalıdır.

CYP3A4 inhibitörleri ile etkileşim

Flutikazon furoat ve vilanterol, CYP3A4 enziminin aracılık ettiği karaciğerdeki kapsamlı ilk geçiş metabolizması ile hızlı şekilde vücuttan uzaklaştırılmaktadır.

Sistemik flutikazon furoat ve vilanterol maruziyeti, advers reaksiyon potansiyelinde bir artışa yol açacak şekilde yükselebileceğinden, güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. ketokonazol,ritonavir, kobisistat içeren ürünler) ile birlikte uygularken dikkatli olunmalıdır. Tedavidenbeklenen fayda, sistemik kortikosteroid yan etki riskinden fazla olmadıkça birliktekullanılmamalıdır; birlikte kullanım durumunda hasta sistemik kortikosteroid yan etkileriaçısından takip edilmelidir.

Bir CYP3A4 ilaç etkileşimi çalışması, flutikazon furoat/ vilanterol kombinasyonu (200/25 mikrogram) ve güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazol (400 mg) ile sağlıklı gönüllülerdegerçekleştirilmiştir. Birlikte uygulama, ortalama flutikazon furoat EAA(0-24) ve Cmaks'ısırasıyla %36 ve %33 oranında arttırmıştır. Flutikazon furoat maruziyetindeki artış, 0-24.saatteki ağırlıklı ortalama serum kortizolünde %27 azalma ile ilişkilendirilmiştir.

Birlikte uygulama, ortalama vilanterol EAA (0-t) ve Cmaks'ı sırasıyla %65 ve %22 oranında arttırmıştır. Vilanterol maruziyetindeki artış; kalp atış hızı, kan potasyumu veya QTcF aralığıüzerindeki beta2agonist ile ilgili sistemik etkilerde herhangi bir artış ile ilişkilendirilmemiştir.

P-glikoprotein inhibitörleri ile etkileşim

Flutikazon furoat ve vilanterol, P-glikoprotein substratlarıdır (P-gp). Vilanterol ve güçlü P-gp ve orta düzeyde CYP3A4 inhibitörü verapamilin birlikte uygulandığı, sağlıklı gönüllülerdegerçekleştirilen bir klinik farmakoloji çalışması, vilanterolün farmakokinetiği üzerindeherhangi anlamlı bir etki göstermemiştir. Spesifik bir P-gp inhibitörü ve flutikazon furoat ileklinik farmakoloji çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Sempatomimetik ilaçlar

Diğer sempatomimetik ilaçlar ile eş zamanlı kullanım (tek başına veya kombinasyon terapisinin bir bölümü olarak) REVİNTY ELLIPTA'nın istenmeyen etki potansiyeliniartırabilir. REVİNTY ELLIPTA, diğer uzun etkili beta2adrenerjik agonistlerle veya uzunetkili beta2adrenerjik agonistleri içeren ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır.4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: CÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda kullanımına ilişkin herhangi bir veri yoktur.

5Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Flutikazon furoat/vilanterol'üngebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar,beta2-agonistleri ve kortikosteroidlerin uygulanmasından sonra üreme toksisitesi göstermiştir(bkz. Bölüm 5.3). REVİNTY ELLIPTA gerekli olmadıkça gebelik dönemindekullanılmamalıdır. REVİNTY ELLIPTA'nın gebe kadınlara uygulanması, ancak anneyeyönelik beklenen yararı fetüse yönelik potansiyel riskten daha fazla olduğundadüşünülmelidir.Laktasyon dönemi

Flutikazon furoat ya da vilanterol ya da metabolitlerinin insan sütüne geçişine ilişkin yeterli bilgi mevcut değildir. Bununla birlikte, diğer kortikosteroidler ve beta2-agonistleri insansütünde tespit edilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Emzirme çağındaki yeni doğanlara/bebeklere yönelik risk göz ardı edilemez.

Emzirmenin bebeğe ve tedavinin anneye yararı dikkate alınarak emzirmenin kesilmesi ya da REVİNTY ELLIPTA tedavisinin kesilmesi konusunda bir karara varılmalıdır.Üreme yeteneği/Fertilite

İnsanlarda fertiliteye ilişkin veriler mevcut değildir. Hayvan çalışmaları REVİNTY ELLIPTA'nın fertilite üzerinde herhangi bir etki oluşturmadığını göstermiştir (bkz. Bölüm5.3).4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

REVİNTY ELLIPTA'nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur ya da önemsizdir.4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Kapsamlı astım klinik çalışmalarından elde edilen veriler, REVİNTY ELLIPTA ile ilgili yan etkilerin sıklığını belirlemek amacıyla kullanılmıştır. Astım klinik gelişim programında, yanetkilerin entegre bir değerlendirmesinde toplam 7034 hasta yer almıştır.

Flutikazon furoat ve vilanterol ile en yaygın rapor edilen advers etkiler baş ağrısı ve nazofarenjit olmuştur.

Aşağıda istenmeyen etkiler MedDRA vücut organ sistem sınıflandırması ve sıklığa göre liste halinde sunulmaktadır. İstenmeyen etkilerin sınıflandırılması için aşağıdaki sınıflandırmaölçeği kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Her sıklık derecesi grubunda yan etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

6Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Pnömoni*, üst solunum yolu enfeksiyonu, bronşit, grip, ağızda ve

boğazda kandidiyazisBağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anaflaksi, anjiyoödem, kaşıntı, ürtiker dahil hipersensitivite reaksiyonlarıPsikiyatrik hastalıklar

Seyrek: AnksiyeteSinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Seyrek: TremorGöz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme (bkz. Bölüm 4.4)Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Ekstrasistoller

Seyrek: Palpitasyonlar, taşikardiSolunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Nazofaranjit

Seyrek: Paradoksal bronkospazm

Yaygın: Orofaringealağrı,sinüzit,faranjit, rinit, öksürük, disfoniGastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısıKas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, sırt ağrısı, kırıklar**, kas spazmlarıGenel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Pireksi

İşaretlenmiş yan etkilerin açıklamaları *Pnömoni

Bir önceki yılda alevlenme öyküsü olan orta ila ciddi KOAH hastalarında (n=3255, bronkodilatör-sonrası ortalama FEV1ölçümü beklenenin %45'i, standart sapma (SD) %13)yürütülen birer yıllık, tekrarlı iki çalışmanın bütünleşik analizinde, 1000 hasta yılındapnömoni olay sayısı 200/25 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol'de 97.9, 100/25mikrogram flutikazon furoat/vilanterol'de 85.7 ve 25 mikrogram vilanterol'de 42.3 olmuştur.1000 hasta yılında şiddetli pnömoni için bu olay sayıları sırasıyla 33.6, 35.5 ve 7.6 olmuştur.1000 hasta yılında ciddi pnömoni olay sayısı 200/25 mikrogram flutikazonfuroat/vilanterol'de 35.1, 100/25 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol'de 42.9 ve 25mikrogram vilanterol'de 12.1 olmuştur. Son olarak, maruziyet-ayarlı fatal pnömoni vakaları200/25 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol'de 8.8, 100/25 mikrogram flutikazonfuroat/vilanterol'de 1.5 ve 25 mikrogram vilanterol'de 0 olmuştur.

7

Kardiyovasküler hastalık öyküsü veya artmış kardiyovasküler hastalık riski olan orta şiddette KOAH (bronkodilatör-sonrası ortalama FEVı ölçümü beklenenin %60'ı, standart sapma (SD)%6) hastalarında yürütülen plasebo-kontrollü bir çalışmada (SUMMIT), flutikazonfuroat/vilanterol (FF/VI), flutikazon furoat (FF), vilanterol (VI) ve plasebo ile pnömoniinsidansı (sırasıyla): advers etkiler (%6, %5, %4, %5); ciddi advers etkiler (%3, %4, %3, %3);pnömoni nedenli olduğuna karar verilen tedavi sırasında ölümler (%0.3, %0.2, %0.1, %0.2)olmuş; ayarlanmış maruziyet oranları (1000 tedavi yılında, sırasıyla): advers etkiler (39.5,42.4, 27.7, 38.4); ciddi advers etkiler (22.4, 25.1, 16.4, 22.2); pnömoni nedenli olduğuna kararverilen tedavi sırasında ölümler (1.8, 1.5, 0.9, 1.4) olmuştur.

Astım hastalığına ilişkin 11 çalışmanın bütünleşik analizinde (7034 hasta), 1000 hasta yılında pnömoni insidansı 200/25 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol'de 18.4, 100/25 mikrogramflutikazon furoat/vilanterol'de 9.6 ve plasebo grubunda 8.0 olmuştur.

**Kırıklar

İki adet tekrarlı 12 aylık çalışmada, toplam 3255 KOAH hastasında genel kemik kırıkları insidansı tüm tedavi gruplarında düşük bulunmuştur ve vilanterol 25 mikrogram grubuna(<%1) kıyasla tüm REVİNTY ELLIPTA gruplarında daha yüksek bir insidans görülmüştür(%2). Vilanterol 25 mikrogram grubuna kıyasla REVİNTY ELLIPTA gruplarında daha fazlakırık görülmesine rağmen, tipik olarak kortikosteroid kullanımı ile ilgili kırıklar (örn. omuriliksıkışması/torakolomber vertebral kırıklar, kalça ve asetabular kırıkları) REVİNTY ELLIPTAve vilanterol tedavi gruplarının <%1'inde görülmüştür.

SUMMIT çalışması için, FF/VI, FF, VI ve plasebo ile tüm kırık olaylarının insidansı her iki kolda da %2 olmuştur; genellikle inhale kortikosteroid ile ilişkilendirilen kırıklar her iki koldada %1'den az olmuştur. Tüm kırık olayları için maruziyet-ayarlı oranlar (1000 hasta yılında)sırasıyla 13.6, 12.8, 13.2 ve 11.5 olmuştur; genellikle inhale kortikosteroid ile ilişkilendirilenkırıklar için sırasıyla 3.4, 3.9, 2.4 ve 2.1'dir.

Astım hastalığına ilişkin 11 çalışmanın bütünleşik analizinde (7034 hasta), kırık insidansı %1'den az olmuştur ve genellikle travmayla ilişkilendirilmiştir.Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.(www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptom ve belirtiler

REVİNTY ELLIPTA doz aşımı, ilacın içeriğindeki her bir bileşenin etkilerinden kaynaklanan ve diğer beta2-agonistlerinin doz aşımı ile birlikte görülen ve bilinen inhale kortikosteroidsınıf etkileri ile benzer olan belirti ve semptomlar oluşturabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Tedavi

REVİNTY ELLIPTA doz aşımı için herhangi bir spesifik tedavi mevcut değildir. Doz aşımı görülmesi halinde, gerektiği şekilde uygun izleme önlemleri ile destekleyici tedaviuygulanmalıdır.

8

Kardiyoselektif beta-blokaj yalnızca, klinik olarak anlamlı ve destekleyici önlemlere yanıt vermeyen belirgin vilanterol doz aşımı etkilerinde kullanılmalıdır. Kardiyoselektif beta-blokeedici ilaçlar, bronkospazm öyküsü bulunan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Ayrıca ulusal zehir merkezlerinin önerilerine uygun olarak veya klinik koşulların gerektirdiği şekilde ek tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:Obstrüktif hava yolu hastalıkları için ilaçlar, antikolinerjikler hariç kortikosteroid veya diğer ilaçlarla birlikte adrenerjikler

ATC kodu:R03AK10

Etki mekanizması:

Flutikazon furoat ve vilanterol, iki ilaç sınıfını temsil etmektedir (sentetik bir kortikosteroid ve selektif, uzun etkili bir beta2-reseptör agonisti).

Farmakodinamik etkiler:

Flutikazon furoat

Flutikazon furoat, potent anti-enflamatuar etkiye sahip bir sentetik, triflorlu kortikosteroiddir. Flutikazon furoat'ın astım semptomları üzerindeki etkisine dair kesin mekanizmabilinmemektedir. Kortikosteroidlerin, çoklu hücre tipleri (örn. eozinofiller, makrofajlar,lenfositler) ve mediatörler (örn. enflamasyonda görülen sitokinler ve kemokinler) üzerindeçok çeşitli etkilere sahip oldukları görülmüştür.

Vilanterol trifenatat

Vilanterol trifenatat, bir selektif uzun etkili beta2-adrenerjik agonisttir (LABA).

Vilanterol trifenatat dahil olmak üzere beta2-adrenoseptör agonisti etkin maddelerin farmakolojik etkileri, en azından kısmen de olsa adenozin trifosfatın (ATP) siklik-3', 5'-adenozin monofosfata (siklik AMP) dönüşmesini katalize eden enzim olan intrasellüleradenilat siklazın stimülasyonu ile ilişkilendirilebilir. Artan siklik AMP düzeyleri bronşiyaldüz kasın gevşemesine ve özellikle mast hücreler olmak üzere hücrelerden ani aşırı duyarlılıkmediatörlerinin salıverilmesinin inhibe edilmesine neden olmaktadır.

Kortikosteroidler ve LABA'lar arasında moleküler etkileşimler gerçekleşmektedir. Bunun sonucunda steroidler, reseptör sayısında ve hassasiyetinde artışla sonuçlanacak şekilde beta2-reseptör genini aktive etmektedir ve LABA'lar, steroide bağlı aktivasyon için glukokortikoidreseptörünü hazırlamakta ve hücre nükleer translokasyonunu arttırmaktadır. Bu sinerjistiketkileşimler artmış anti-enflamatuar aktivite ile sonuçlanmaktadır. Bu aktivite, astım'ınpatofizyolojisi ile ilgili çeşitli enflamatuar hücrelerdein vitrovein vivoolarak gösterilmiştir.KOAH hastalarından alınan periferik mononükleer kan hücrelerinde, klinik dozlarda eldeedilen konsantrasyonlarda tek başına flutikazon furoatla karşılaştırıldığında flutikazonfuroat/vilanterol kombinasyonunda daha fazla anti-enflamatuar etki görülmüştür. LABAbileşiğinin artmış anti-enflamatuar etkisi diğer inhale kortikosteroid/LABA (İKS/LABA)kombinasyonlarında görülene benzerdir.

9

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Astım

Farklı sürelere sahip üç adet faz III randomize, çift kör çalışmada (HZA106827, HZA106829 ve HZA106837), dirençli astım görülen yetişkin ve adolesanlarda REVİNTYELLİIPTA^TM,nm güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Tüm hastalar, 1. vizit öncesindeen az 12 hafta boyunca LABA ile ya da LABA olmadan bir IKS (inhale kortikosteroid)kullanmaktaydı.

HZA106837 çalışmasında, tüm hastalar 1. vizitten bir yıl önce oral kortikosteroidlerle tedavi gerektiren en az bir alevlenme yaşamıştır.

HZA106827 çalışması 12 hafta sürmüştür ve bu çalışmada, tümü günde bir kez uygulanmak üzere plaseboya kıyasla [n=203], REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram [n=201] ve FF(flutikazon furoat) 100 mikrogram [n=205] dozlarının etkililiği değerlendirilmiştir.

HZA106829 çalışması 24 hafta sürmüş ve bu çalışmada, günde iki kez uygulanan 500 mikrogram flutikazon propiyonata (FP) [n=195] kıyasla her ikisi de günde bir kez uygulananREVİNTY ELLIPTA 200/25 mikrogram [n=197] ve FF 200 mikrogram [n=194] tedavilerininetkililiği değerlendirilmiştir.

HZA106827/HZA106829 çalışmasında ko-primer etkililik sonlanım noktaları, tüm gönüllülerde başlangıca kıyasla tedavi periyodunun sonunda klinik vizit en düşük(bronkodilatör öncesi ve doz öncesi) FEVfde meydana gelen değişiklik ve tedaviperiyodunun sonunda bir gönüllü alt grubunda dozdan sonraki 0-24 saatlik periyottahesaplanan ağırlıklı ortalama seri FEV1idi. Tedavi sırasında kurtarma ilacı kullanılmayan 24saatlik periyotların yüzdesinde başlangıca kıyasla görülen değişiklik, güçlendirilmiş birsekonder sonlanım noktası idi. Bu çalışmalarda görülen primer ve önemli sekonder sonlanımnoktalarına yönelik sonuçlar Tablo 1'de açıklanmaktadır.Tablo 1 - HZA106827 ve HZA106829 çalışmalarındaki primer ve önemli sekonder sonlanım noktalarının sonuçları

Çalışma No HZA 106829 HZA106827 FF/VI Tedavi Dozu* Günde bir kez Günde bir kez Günde bir kez Günde bir kez 100/25 (mikrogram) 200/25 FF/VI'e 200/25 FF/VI'e 100/25 FF/VI'e FF/VI'e karşılık karşılık karşılık karşılık Günde bir kez FF Günde iki kez FP Günde bir kez FF Günde bir kez 200 500 100 plasebo Dip FEV1'de Başlangıca Kıyasla Görülen Değişiklik Son Gözlemin İleriye Taşınması (LOCF) Tedavi farkı 193mL 210mL 36mL 172mL P değeri p<0,001 p<0,001 p=0,405 p<0,001 (% 95 CI) (108, 277) (127, 294) (-48, 120) (87, 258) Doz sonrası 0-24 saatte Ölçülen Ağırlıklı Ortalama Seri FEV1 Tedavi farkı 136mL 206mL 116mL 302mL P değeri p=0,048 p=0,003 p=0,06 p<0,001 (% 95 CI) (1, 270) (73, 339) (-5, 236) (178, 426) Kurtarma İlacı Kullanılmayan 24 saatlik periyotların yüzdesinde başlangıca kıyasla görülen değişiklik Tedavi farkı 11,7% 6,3% 10,6% 19,3% P değeri p<0,001 p=0,067 p<0,001 p<0,001 (% 95 CI) (4,9, 18,4) (-0,4, 13,1) (4,3, 16,8) (13,0, 25,6) Semptomsuz 24 saatlik periyotların yüzdesinde başlangıca kıyasla görülen değişiklik Tedavi farkı 8,4% 4,9% 12,1% 18,0% P değeri p=0,010 p=0,137 p<0,001 p<0,001

10

(% 95 CI)_| (2,0, 14,8)_| (-1,6, 11,3_| (6,2, 18,1)_| (12,0, 23,9)

Sabah Pik Ekspiratuvar Akışta Başlangıca Kıyasla Görülen Değişiklik Tedavi farkı P değeri(% 95 CI) 33,5L/dak p<0,001 (22,3, 41,7) 32,9L/ dak p<0,001 24,8, 41,1) 14,6L/ dak p<0,001 (7,9, 21,3) 33,3L/ dak p<0,001 (26,5, 40,0) Akşam Pik Ekspiratuvar Akı; >ta Başlangıca Kıyasla Görülen Değişiklik Tedavi farkı P değeri(% 95 CI) 30,7L/dak p<0,001 (22,5, 38,9) 26,2L/ dak p<0,001 (18,0, 34,3) 12,3L/ dak p<0,001 (5,8, 18,8) 28,2L/ dak p<0,001 (21,7, 34,8)

*FF/VI = Hutikazon furoat/vilanterol

HZA106837, değişken tedavi sürelerine sahipti (hastaların çoğunun en az 52 hafta boyunca tedavi gördüğü minimum 24 haftadan maksimum 76 haftaya kadar). HZA106837çalışmasında, hastalar her ikisi de günde bir kez uygulanan REVİNTY ELLIPTA 100/25mikrogram [n=1009] ya da FF 100 mikrogram [n=1010] dozlarını almak için randomizeedilmiştir. HZA106837 çalışmasında, primer sonlanım noktası ilk şiddetli astımalevlenmesinin görüldüğü zamandır. Şiddetli astım alevlenmesi, en az 3 gün boyunca sistemikkortikosteroidlerin kullanılmasını ya da hastanın hastaneye yatırılmasını gerektiren ya dasistemik kortikosteroidlerin kullanılmasını gerektiren astımdan ötürü hastanın acilekaldırılmasını gerektiren astım hastalığının bozulması olarak tanımlanmıştır. Trough FEV1'debaşlangıca kıyasla ayarlanmış ortalama değişiklik de sekonder sonlanım noktası olarakdeğerlendirilmiştir.

HZA106837 çalışmasında, REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram uygulanan hastalarda şiddetli bir astım alevlenmesi görülme riski, tek başına FF 100 mikrogram uygulamasınakıyasla %20 azalmıştır (risk oranı 0,795, p=0,036 %95 CI (0,642, 0,985)). Her hasta başınayılda şiddetli astım alevlenmesi oranı, FF 100 grubunda 0,19 (her 5 yılda yaklaşık 1) veREVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram grubunda 0,14 idi (her 7 yılda yaklaşık 1). FF 100grubuna kıyasla REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram için alevlenme oranı 0,755 idi (%95CI 0,603, 0,945). Bu oran, FF 100'e kıyasla REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogramuygulanan hastalar için şiddetli astım alevlenmesi oranında %25 azalma olduğunugöstermektedir (p=0,014). REVİNTY ELLIPTA'nın 24 saatlik bronkodilatör etkisi, herhangibir etkinlik kaybı olmaksızın bir yıllık tedavi periyodu boyunca korunmuştur (taşiflaksigözlenmeden). REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram dozu sürekli olarak, FF 100mikrograma kıyasla 12., 36. ve 52. haftada ve sonlanım noktasında trough FEV1'de 83 mL -95 mL arasında bir değer göstermiştir (p<0,001 %95 CI 52, sonlanım noktasında 126 mL).REVİNTY ELLIPTA 100/25 grubunda hastaların %44'ü tedavi sonunda iyi kontrol edilirken(ACQ7 <0,75) bu oran FF 100 mikrogram grubunda hastaların %36'sı idi (p<0,001 %95 CI1,23, 1,82).

Çalışmaların Salmeterol/Flutikazon propiyonat kombinasyonları ile karşılaştırılması24 haftalık bir çalışmada (HZA113091), akşamları günde bir kez REVİNTY ELLIPTA100/25 mikrogram ve günde iki kez salmeterol/FP 50/250 mikrogram uygulanan kontrolaltında olmayan dirençli astımlı yetişkin ve adolesan hastalarda, başlangıca kıyasla akciğerfonksiyonunda iyileşme görülmüştür. Ağırlıklı ortalama 0-24 saatlik FEV1değerindebaşlangıca kıyasla oluşan 341 mL (REVİNTY ELLIPTA) ve 377 mL'lik (salmeterol/FP)ayarlanmış ortalama tedavi artışları, her iki tedavi için de 24 saat boyunca akciğerfonksiyonunda genel bir iyileşme olduğunu göstermiştir. Gruplar arasındaki -37 mL'likayarlanmış ortalama tedavi farkı istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,162). Flutikazonfuroat/vilanterol grubundaki trough FEV1gönüllüleri için başlangıca göre 281 mL'lik LSortalama değişikliği ve salmeterol/FP grubundaki gönüllülerde 300 mL'lik değişiklik (-19

11

mL'lik ayarlanmış ortalama farkı (%95 CI: -0,073, 0,034)) istatistiksel olarak anlamlı değildir (p=0,485).

Günde bir kere flutikazon furoat/vilanterol 100/25 ile günde iki kere salmeterol/FP 50/250'nin (dip FEV1-10 mL'lik bir sınır kullanılarak) benzer etkililiğini göstermek için, günde iki kereaçık etiketli salmeterol/FP 50/250 ile 4 haftalık tedavi sonrasında astımları iyi şekilde kontrolaltına alınmış erişkin ve ergenlerde (N=1504) randomize, çift kör, paralel gruplu, 24 haftalıkbir çalışma (201378) yürütülmüştür. Günde bir kere flutikazon furoat/vilanterole randomizeedilen gönüllülerde akciğer fonksiyonu, günde iki kere salmeterol/flutikazon propiyonatarandomize edilenlerle karşılaştırılabilir olmuştur [dip FEVkde fark +19 mL'dir (%95 GA:-11, 49)].

Astım alevlenmeleri üzerindeki etkilerini uygun şekilde karşılaştırmak için Salmeterol/FP ile veya diğer IKS/LABA kombinasyonları ile karşılaştırmalı çalışmalar yapılmamıştır.

Flutikazon furoat monoterapisi

24 haftalık randomize, çift kör plasebo kontrollü çalışmada (FFA112059), dirençli astım görülen yetişkin ve adolesan hastalarda plaseboya kıyasla [n=115] günde bir kez uygulananFF 100 mikrogram [n=114] ve günde iki kez uygulanan FP 250 mikrogramın [n=114]güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Tüm hastaların, vizit 1'den önce (tarama viziti) enaz 4 hafta süreyle stabil dozda bir IKS kullanmış olması gerekmiştir ve vizit 1'in 4 haftasındaLABA kullanımına izin verilmemiştir.

Primer etkililik sonlanım noktası, tedavi periyodu sonunda klinik vizitte trough (bronkodilatör ve doz öncesi) FEVkde başlangıca kıyasla meydana gelen değişikliktir. 24 haftalık tedavisırasında kurtarma ilacı kullanılmayan 24 saatlik periyotların yüzdesinde başlangıca kıyaslagörülen değişiklik güçlü bir sekonder sonlanım noktası idi. 24 haftalık zaman noktasında, FFve FP, plaseboya kıyasla sırasıyla trough FEVki 146 mL (%95 CI 36, 257mL, p=0,009) ve145 mL (%95 CI 33, 257mL, p=0,011) arttırmıştır. FF ve FP, plaseboya kıyasla sırasıyla 24saatlik kurtarma ilacı kullanılmayan periyotların yüzdesini %4,8 (%95 CI 6,9, 22,7, p<0,001)ve %17,9 (%95 CI 10,0, 25,7, p<0,001) oranında artırmıştır.

Alerjen değerlendirme çalışması

İnhale alerjene gösterilen erken ve geç astım yanıtı üzerindeki REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogramın bronkoprotektif etkileri, hafif şiddette astım hastalarında tekrarlı doz, plasebokontrollü dört kollu çapraz geçişli bir çalışmada (HZA113126) değerlendirilmiştir. Hastalar,21 gün boyunca günde bir kez REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram, FF 100 mikrogram,VI (vilanterol ) 25 mikrogram ya da plasebo uygulanması ve ardından nihai dozdan 1 saatsonra alerjen ile bir değerlendirme yapılması için randomize edilmiştir. Çalışmaya dahiledilen alerjenler, ev tozu akarı, kedi döküntüsü ya da huş ağacı polenidir; yapılan seçim herbir tarama testine dayandırılmıştır. Seri FEV1ölçümleri, salin inhalasyonunun ardından(başlangıç) alınan pre-alerjen değerlendirme değerleri ile benzerdi. Genel olarak, erken astımyanıtı üzerindeki en büyük etkiler, tek başına FF 100 mikrogram ya da vilanterol 25mikrograma kıyasla REVİNTY ELLIPTA 100/25 mikrogram dozlarında görülmüştür.REVİNTY ELLIPTA (100/25 mikrogram) ve FF 100 mikrogram, tek başına vilanterol ilekıyaslandığında geç astım yanıtını neredeyse ortadan kaldırmıştır. REVİNTY ELLIPTA100/25 mcg, metakolin değerlendirmesi ile 22. günde değerlendirildiği üzere, monoterapilerekıyasla alerjen kaynaklı bronşiyal hiper-reaktivite karşısında anlamlı olarak daha fazlakoruma sağlamıştır.

12

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu, astımda, REVİNTY ELLIPTA ürünü ile yapılan çalışmalardaki bulguların, pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda sunulmasızorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

İnhalasyon yoluyla flutikazon furoat/vilanterol olarak uygulandığında, REVİNTY ELLIPTA'nın mutlak biyoyararlanımı ortalama olarak sırasıyla % 15,2 ve %27,3 idi. Hemflutikazon furoatın hem de vilanterol'ün oral biyoyararlanımı düşük olup, ortalama olaraksırasıyla %1,26 ve <%2 idi. Oral biyoyararlanımının düşük olması nedeniyle, inhale edilerekuygulanmasını takiben flutikazon furoat ve vilanterol için sistemik maruziyet, primer olarakakciğere giden dozun inhale edilen kısmının emilimi yoluyla olmaktadır.

Dağılım:

İntravenöz dozun ardından, hem flutikazon furoat hem de vilanterol yaygın şekilde dağıtılırlar ve kararlı durumdaki ortalama dağılım hacimleri sırasıyla 661 L ve 165 L'dir.

Hem flutikazon furoat'ın hem de vilanterol'ün kırmızı kan hücreleri ile düşük bir ilişkisi bulunmaktadır. Flutikazon furoat ve vilanterol'ün insan plazmasındaki in vitro plazmaproteinlerine bağlanması yüksek olup ortalama olarak sırasıyla >%99,6 ve %93,9 idi. Böbrekya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda in vitro plazma protein bağlama derecesindeherhangi bir azalma olmamıştır.

Flutikazon furoat ve vilanterol, P-glikoprotein (P-gp) için substratlardır, ancak, flutikazon furoat/vilanterol'ün P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı uygulanmasının, flutikazon furoat veyavilanterol'ün sistemik maruziyetini değiştirmesinin olası olmadığı düşünülmektedir, çünküher ikisi de iyi emilen moleküllerdir.

Biyotranformasyon:

İn vitroverilere dayanarak, hem flutikazon furoat hem de vilanterol'ün ana metabolizma yollarına daha çok CYP3A4 aracılık etmektedir.

Flutikazon furoat en çok, S-florometil karbotiyoat grubunun, kortikosteroid aktivitesi anlamlı olarak düşük olan metabolitlere hidrolizi ile metabolize edilmektedir. Vilanterol, en çokanlamlı olarak düşük pi- ve p2-agonist aktivitesi olan bir dizi metabolite O-dealkilasyon ilemetabolize olur.

Eliminasyon:

Oral uygulamayı takiben, flutikazon furoat insanlarda metabolizma yoluyla elimine edilmiş olup neredeyse tamamı feçes yoluyla atılırken; radyoaktif olarak işaretlenmiş dozun %1'indenazı idrarla atılmıştır.

Oral yolla gerçekleştirilen radyoaktif işaretli bir insan çalışmasında, oral uygulamayı takiben, vilanterol başlıca metabolizma yoluyla eliminasyonu takiben radyoaktif dozun sırasıylayaklaşık %70 ve %30'u idrar ve feçeste metabolitlerşeklinde atılmıştır. Flutikazonfuroat/vilanterol'ün inhale edilerek uygulanmasını takiben vilanterol'ün görünen plazmaeliminasyon yarı ömrü ortalama olarak 2,5 saat idi. Vilanterol 25 mikrogram tekrar dozlarının

13

inhalasyon yoluyla uygulanması ile belirlenen vilanterol birikmesi için etkin yarı ömür, astımlı kişilerde 16,0 saattir.Hastalardaki karekteristik özellikler

Çocuklar:

Adolesanlarda (12 yaş ve üstü), herhangi bir doz değişikliği önerilmemektedir.

REVİNTY ELLIPTA'nın farmakokinetiği, 12 yaşın altındaki hastalarda çalışılmamıştır. REVİNTY ELLIPTA'nın 12 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği henüzkanıtlanmamıştır.

Yaşlılar:

Yaşın, flutikazon furoat ve vilanterol'ün farmakokinetiği üzerindeki etkileri, astım ile ilgili faz III çalışmalarda belirlenmiştir.

Yaşın (12-84), astımlı hastalarda flutikazon furoat ve vilanterol'ün farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Astımlı hastalarda herhangi bir doz değişikliği önerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

REVİNTY ELLIPTA'nın bir klinik farmakoloji çalışması, şiddetli böbrek yetmezliğinin (kreatinin klirensi <30mL/dak) sağlıklı gönüllülere kıyasla, flutikazon furoat veya vilanterol'eanlamlı olarak daha fazla maruziyete veya daha belirgin kortikosteroid veya beta2-agonistsistemik etkilerine yol açmadığını göstermiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Hemodiyalizin etkileri çalışılmamıştır.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A, B veya C), sağlıklı gönüllülere kıyasla, flutikazon furoat/vilanterol'ün 7 günlük tekrarlı dozunun ardından, flutikazon furoatınsistemik maruziyetinde bir artış olmuştur (EAA(0-24) ile ölçüldüğü üzere üç katına kadar). Ortaşiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki (Child-Pugh B) flutikazon furoat sistemikmaruziyetindeki artış (flutikazon furoat/vilanterol 200/25 mikrogram), sağlıklı gönüllülerekıyasla, serum kortizolünde ortalama %34'lük bir düşüş ile ilişkilendirilmiştir. Orta veşiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B ceya C) hastalarında doza göre normalleştirilmişflutikazon furoat sistemik maruziyeti benzer olmuştur.

Flutikazon furoat/vilanterol'ün 7 günlük tekrarlı dozunun ardından; hafif, orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan gönüllülerin (Child-Pugh A, B veya C), vilanterol'esistemik maruziyetinde anlamlı bir artış olmamıştır (Cmaks ve EAA).

Hafif veya orta şiddetli karaciğer yetmezliği (vilanterol, 25 mikrogram) veya şiddetli karaciğer yetmezliği (vilanterol, 12,5 mikrogram) olan gönüllülerde, flutikazonfuroat/vilanterol kombinasyonunun, beta-adrenerjik sistemik etkiler üzerinde (kalp atış hızıveya serum potasyumu) sağlıklı gönüllülere kıyasla klinik olarak anlamlı etkileri olmamıştır.

14

Diğer Özel Popülasyonlar:

Astımlı gönüllülerde, Doğu Asyalı, Japon ve Güney Doğu Asyalı hastalar (gönüllülerin %12-13'ü) için flutikazon furoat EAA(0-24), diğer ırk gruplarına kıyasla %33 ila %53 oranında daha yüksek olmuştur. Ancak, bu popülasyondaki daha yüksek sistemik maruziyetin, idrarda 24saatlik kortizol atılımı üzerinde daha büyük bir etki ile ilişkilendirildiğine dair herhangi birkanıt bulunmamıştır. Ortalama olarak, Asya kökenli gönüllüler için diğer ırk gruplarınakıyasla, vilanterol Cmaks'ın %220 ila %287 oranında daha yüksek olduğu ve EAA(0-24)'ünbenzer olduğu öngörülmektedir. Ancak, bu daha yüksek vilanterol Cmaks'ın, kalp atış hızıüzerinde klinik olarak anlamlı etkilere yol açtığına dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Cinsiyet, Vücut Ağırlığı ve VKİ:

1213 astımlı hastaya (712 kadın) ait faz III verilerinin popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak; cinsiyet, vücut ağırlığı veya VKİ (vücut kütle indeksi)'nin flutikazon furoat'ınfarmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

856 astımlı hasta (500 kadın) için yapılan popülasyon farmakokinetiği analizine dayanarak; cinsiyet, vücut ağırlığı veya VKİ'nin vilanterol'ün farmakokinetiğini etkilediğine dairherhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Cinsiyet, vücut ağırlığı veya VKİ'ye bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalarda flutikazon furoat ya da vilanterol ile görülen farmakolojik ve toksikolojik etkiler, tipik olarak glukokortikosteroidler ya da beta2-agonistleri ileilişkilendirilen etkilerdi. Vilanterol ile kombinasyon halinde flutikazon furoat uygulaması,herhangi bir anlamlı yeni toksisiteye yol açmamıştır.

Genotoksisite/karsinogenez

Flutikazon furoat, standart çalışmalarda genotoksik değildi. EAA'ya göre önerilen maksimum insan dozundakine benzer maruziyet düzeylerinde sıçanlarda ya da farelerde gerçekleştirilenyaşam boyu inhalasyon çalışmalarında da karsinojenik değildi.

Genetik toksisite çalışmaları, vilanterol'ün insanlar için genotoksik bir risk oluşturmadığını göstermektedir. Diğer beta2agonistlerine yönelik bulgularla tutarlı olarak, yaşam boyuinhalasyon çalışmalarında vilanterol, dişi sıçan ve fare üreme yolunda ve sıçan hipofizbezinde proliferatif etkilere yol açmıştır. EAA'ya göre, önerilen maksimum insandozundakinin sırasıyla 2 ya da 30 katı maruziyet düzeylerinde sıçanlarda ya da farelerdegörülen tümör insidansında herhangi bir artış olmamıştır.

Üreme Toksikolojisi

Vilanterol ile kombinasyon halinde sıçanlarda gerçekleştirilen flutikazon furoat inhalasyon uygulamasının ardından görülen etkiler, tek başına flutikazon furoat uygulaması ile görülenetkilerle benzerdi.

Flutikazon furoat, sıçanlarda ya da tavşanlarda teratojenik değildi fakat sıçanlarda gelişimi geciktirmiş ve maternal olarak toksik dozlarda tavşanlarda aborsiyona neden olmuştur. EAA'agöre, önerilen maksimum insan dozundakinin yaklaşık 3 katı maruziyet düzeylerindesıçanlarda gelişim üzerinde herhangi bir etki oluşmamıştır.

15

Vilanterol, sıçanlarda teratojenik değildi. Tavşanlarda gerçekleştirilen inhalasyon çalışmalarında, vilanterol, diğer beta2agonistleri ile birlikte görülenlere benzer etkilere yolaçmıştır (yarık damak, açık göz kapağı, sternebral füzyon ve ekstremite fleksürleri/malrotasyon). Subkütan olarak uygulandığında, EAA'ya göre önerilen maksimum insandozundakinin 84 katı maruziyet düzeylerinde herhangi bir etki oluşmamıştır.

Flutikazon furoat ya da vilanterol, sıçanlarda fertilite ya da pre- ve post-natal gelişim üzerinde herhangi bir istenmeyen etki oluşturmamıştır.6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilir)

Magnezyum Stearat6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.6.3. Raf ömrü

24 ay

Alüminyum kutu açıldıktan sonraki raf ömrü: 6 hafta.6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve nemden koruyarak saklayınız.

İnhaleri nemden korumak için kapalı alüminyum kutu içinde muhafaza ediniz ve ancak ilk kez kullanmaya başlayacağınız zaman alüminyum kutuyu açıp inhalerinizi içinden çıkarınız.

Alüminyum kutu açıldıktan sonra inhaler en fazla 6 hafta kullanılabilir. Alüminyum kutuyu açtıktan sonra kutuyu ve kapağı atınız.6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Plastik ELLIPTA inhaler, nem çekici paket içeren bir alüminyum kutu içerisinde ambalajlanmış olan, açık gri renkli bir gövde, soluk mavi renkli bir inhaler kapağı ve bir dozsayacından oluşur. Alüminyum kutu, sıyırılarak açılan bir folyo kapak ile kapatılmıştır.İnhalerde, 14 veya 30 dozluk kullanıma hazır blisterden oluşan, her biri beyaz bir toz içereniki adet alüminyum folyo şerit bulunmaktadır.

Ticari takdim şekilleri: 14 doz veya 30 doz veya 3 x 30 dozluk çoklu ambalaj Tüm ticari takdim şekilleri satışa sunulmayabilir.6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanma Talimatı

REVİNTY ELLIPTA ilk kez kullanılmaya başlanıldığında düzgün çalıştığının kontrol edilmesi ve özel bir yöntemle kullanıma hazırlanması gerekmemektedir. Sadece aşağıdakitalimatlara uyulmalıdır.

16

REVINTY ELLIPTA ambalajı aşağıdaki içeriklerden oluşur:

Kullanma talimatı

Inhaler, nemi azaltmak için nem çekici bir paket içeren alüminyum kutuda paketlenmiştir. Alüminyum kutunun kapağı açıldıktan sonra nem çekici paket atılmalıdır. Nem çekici paketaçılmamalı, yutulmamalı veya teneffüs edilmemelidir. Dozu almaya hazır olana kadaralüminyum kutunun kapağı açılmamalıdır.

İnhaler alüminyum kutudan çıkarıldığında, “kapalı” pozisyonda olacaktır. İnhalerin son kullanma tarihi etiketindeki boşluğa yazılmalıdır. Inhalerin son kullanma tarihi alüminyumkutunun açılmasından sonra 6 haftadır. Son kullanma tarihinden sonra inhalerkullanılmamalıdır. Alüminyum kutuyu açıldıktan sonra kutu ve kapak atılabilir.İnhaleri kullanmaya başlamadan önce aşağıdaki talimatları okuyunuz.• Eğer ilaç inhale edilmeden, inhaler kapağı açılıp kapatılırsa, bir doz harcanmış olur.

Harcanan doz inhalerin içerisinde güvenle tutulur fakat artık kullanılamaz. Bir inhalasyonda yanlışlıkla ilave ilaç veya çift doz almak mümkün değildir.

17Doz sayacı

• Bu sayaç, inhaler içinde kaç doz ilaçkaldığını gösterir.

•İnhaler kullanılmaya başlanmadanönce, tam olarak 30 dozu gösterir.

• İnhaler kapağı her açıldığında1dozeksilir.

•10 dozdan az kaldığında,doz sayacınınyarısı kırmızı olarak görünür.

•Son dozu kullandıktan sonra, dozsayacının yarısı kırmızı olarak görünürve 0 sayısını gösterir.İnhaler artık boştur.

• Eğer bundan sonra inhaler kapağı açılırsa,doz sayacı yarı kırmızıdan tamamenkırmızıya dönecektir.Kullanım basamakları1) Dozun hazırlanması

• Doz alınmaya hazır olana kadar inhalerkapağı açılmamalıdır. İnhalersallanmamalıdır.

• “Klik” sesi duyulana kadar inhalerkapağı tamamen aşağı doğru kaydırılır.

• Artık ilaç inhale edilmeye hazırdır.

• Bunu teyit etmek için doz sayacından1doz azalır.

•Eğer “klik” sesi duyulduğunda dozsayacı bir birim eksilmezse, inhaler dozuvermeyecektir.

•İnhaler hiçbir zaman sallanmamalıdır.

2) İlacın inhale edilmesi

• İnhaler ağızdan uzakta tutulurken mümkünolduğunca derin bir nefes verilir. İnhaleriniçine doğru nefes verilmemelidir.

• Ağızlık dudakların arasına yerleştirilerekdudaklar ağızlığın çevresine sıkıcakapatılır.Hava çıkış deliği parmaklarlaengellenmemelidir.

• Uzun, devamlı ve derin bir nefes alınır. Bunefes tutulabildiği kadar tutulmalıdır (en az3-4 saniye).

• İnhaler ağızdan uzaklaştırılır.

• Yavaş ve hafif bir nefes verilir.

• İnhaler doğru kullanılıyor olunsa dahiilacın tadı alınmayabilir veyahissedilmeyebilir.

3) İnhalerin kapatılması

• Ağızlık temizlenmek istenirse, inhaler kapağınıkapatmadan önce kuru bir kağıt mendil kullanılır.

• İnhaler kapağı gidebildiği kadar yukarı doğru, ağızlığıkapayacak şekilde, kaydırılır.

• İnhaler kullanıldıktan sonra ağzın su ile çalkalanması vetükürülmesi gerekir.

Bu, yan etki olarak ağız ya da boğazda yara gelişme ihtimalini

azaltacaktır.

7. RUHSATI SAHİBİ

Biovesta İlaçları Limited Şirketi Büyükdere Cad. No.173, 1. Levent PlazaB Blok Kat 4 34394 1. Levent/İstanbulTel No. : 0212 - 339 44 00Fax No.: 0212 - 339 45 00

8. RUHSAT NUMARASI

2015/208

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.02.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ