Ketilept 25 Mg Film Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIKETİLEPT 25 mg film kaplı tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
3. FARMASÖTİK FORMFilm Kaplı Tablet “Yuvarlak, bikonveks film kaplı tablet.” 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar• KETİLEPT şizofreni tedavisinde endikedir. • KETİLEPT bipolar bozukluk tedavisinde endikedir: o Bipolar bozuklukta orta- ileri derece mani ataklarının tedavisinde o Bipolar bozukluğa eşlik eden majör depresif atakların tedavisinde o Daha önce ketiapin tedavisine yanıt vermiş olan bipolar bozukluğu olan hastalarda manik veya depresif atakların rekürrenslerinin önlenmesinde. 4.2. Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:Herbir endikasyon için farklı dozlama şemaları mevcuttur. Bu nedenle hastaların kendi koşullarına uygun dozu aldıklarından emin olunmasını sağlayacak net bilgi verilmelidir. KETİLEPT, yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alınabilir. ErişkinlerŞizofreni tedavisindeŞizofreni tedavisinde, KETİLEPT günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg'dır. 4. günden sonra doz, mutat etkili doz sınırları olan günde 300-450 mg arasında kalacak şekilde titre edilmelidir. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak doz, günde 150750 mg arasında değişebilir. 1/29Bipolar bozukluktaki orta-ileri derecede mani ataklarının tedavisindeBipolar bozukluğa eşlik eden orta-ileri derecedeki mani ataklarının tedavisinde KETİLEPT günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 100mg, 2. gün 200 mg, 3. gün 300 mg ve 4. gün 400 mg'dır. Dozun 6.gün 800 mg'ayükseltilmesi için yapılacak ayarlamalarda günlük artışlar 200 mg'ı aşmamalıdır. Hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak doz, günlük 200 - 800 mg arasında değişebilir. Mutat etkili doz aralığı günde 400 ila 800 mg'dır. Bipolar bozukluktaki majör depresif atakların tedavisindeKETİLEPT günde bir defa yatarken alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak günlük toplam dozlar l.gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3.gün 200 mg ve 4.gün 300 mg'dır. Önerilengünlük doz 300 mg'dır. Klinik çalışmalarda 300 mg grubuna kıyasla 600 mg grubunda ilavefayda elde edilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1). 600 mg'dan bireysel olarak fayda sağlanabilir.Bipolar bozukluk tedavisinde 300 mg'ın üzerindeki dozlara uzman hekim gözetimindebaşlanmalıdır. Klinik çalışmalar, hastalarda bireysel olarak tolerans konusunda endişe olmasıdurumunda, dozun minimum 200 mg'a kadar düşürülmesinin değerlendirilebileceğinigöstermektedir. Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisindeBipolar bozukluğun akut tedavisinde, KETİLEPT'e cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluğun manik, karma veya depresif ataklardaki rekürrenslerinin önlenmesi için, aynıdozda KETİLEPT uygulanmasına devam edilmelidir. KETİLEPT dozu, her bir hastanınklinik cevabına ve toleransına bağlı olarak günde iki kez 300-800 mg/gün'lük doz aralığındadeğişebilir. İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir. Uygulama şekli :KETİLEPT, yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alınabilir. Ağızdan alınan tabletler bir miktar su ile yutulur. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Karaciğer yetmezliği:Ketiapin büyük oranda karaciğerde metabolize edilir. Bu nedenle KETİLEPT, karaciğer yetmezliği olduğu bilinen hastalarda özellikle tedavinin başlangıç döneminde dikkatlekullanılmalıdır. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 25 mg ile başlamak 2/29gerekir. Daha sonra doz, alınan klinik yanıta ve hastanın tolerabilitesine bağlı olarak, günde 25-50 mg artırılarak etkili doza yükseltilebilir. Pediyatrik popülasyon:KETİLEPT'in 18 yaşından küçük çocuk ve ergenlerde kullanımı, bu yaş grubunda kullanımını destekleyen yeterli veri olmadığı için önerilmez. Plasebo kontrollü klinikçalışmalardan elde edilmiş mevcut bilgiler bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2'de verilmiştir. Geriyatrik popülasyon:Diğer antipsikotikler gibi KETİLEPT de yaşlılarda, özellikle de başlangıçtaki doz döneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda KETİLEPT doz titrasyonunun, gençhastalardakinden daha yavaş yapılması ve günlük terapötik dozun daha düşük tutulmasıgerekebilir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazma klerensi, gençlere kıyasla %30-50arasında değişebilen oranlarda azalmışır. Bipolar bozukluk çerçevesinde 65 yaş üzeri hastalardaki depresif ataklarda etkililik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir. 4.3. KontrendikasyonlarKETİLEPT formülasyonunda bulunan etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkta kontrendikedir. KETİLEPT'in HIV-proteaz inhibitorleri, azol sınıfı antifungal ilaçlar, eritromisin, klaritromisin ve nefazodon gibi, sitokrom P450 3A4 inhibitorleriyle birlikte kullanılmasıkontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5). 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriKETİLEPT'in birçok endikasyonunun olması sebebiyle, güvenlilik profili hastanın tanısı ve uygulanan doza bağlı olarak değerlendirilmelidir. KETİLEPT demansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisindekullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.3/29Pediyatrik popülasyonAntidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle,özellikle tedavinin başlangıcı veya ilk aylarında ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya dakesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibibeklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanıngerek ailesi gerekse tedavi edicilerle yakinen izlenmesi gereklidir.Ketiapinin 18 yaşından küçük çocuklarda ve ergenlerde kullanımı, bu yaş grubunda kullanımını destekleyen veriler olmadığından önerilmez. Ketiapinle yürütülen klinik çalışmalar erişkinlerdetanımlanan, bilinen güvenlilik profiline ilave yan etkiler göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.8); bazıadvers olayların (iştah artışı, serum prolaktin yükselmesi, kusma, rinit ve senkop) erişkinlerekıyasla çocuklar ve ergenlerde görülme sıklığı daha fazladır ya da çocuklar ve ergenler için farklısonuçlar (ekstrapiramidal semptomlar ve iritabilite) ortaya çıkabilir. Örneğin daha önceerişkinlerde görülmeyen bir olay (kan basıncı artışı) tanımlanmıştır. Çocuklar ve ergenlerde tiroidfonksiyon testlerinde değişiklikler de gözlenmiştir. Ayrıca büyüme ve matürasyon üzerine ketiapin tedavisinin uzun süreli güvenlilik sonuçları 26 haftadan daha fazla çalışılmamıştır. İdrak ve davranış gelişimi için uzun süreli sonuçlarbilinmemektedir. Çocuk ve ergen hastalarla yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ketiapin şizofreni, bipolar mani ve bipolar depresyon için tedavi edilen hastalarda plaseboylakarşılaştırıldığında ekstrapramidal semptomların (EPS) insidansında artış ileilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşmeDepresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendirilmektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam eder.Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelmegörülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erkenevrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir. Ayrıca, hekimler tedavi edilen hastalığın bilinen risk faktörleri nedeni ile ketiapin tedavisinin ani kesilmesinden sonra intihar ile ilintili olayların potansiyel riskini dikkate almalıdır. Ketiapin diğer psikiyatrik koşullarda reçete edildiğinde intihar ile ilintili olayların risk artışı ile de ilişkili olabilir. İlaveten, bu koşullar majör depresif ataklara eşlik edebilir. Buna bağlı 4/29olarak, diğer psikiyatrik bozukluklar için tedavi edilen hastalar gözlemlenen majör depresif ataklar için tedavi edildiklerinde aynı önlemlerin alınması gözetilmelidir. İntihar ile ilintili olay öyküsü olan, tedavi başlangıcından önce kayda değer oranda intihar düşüncesi sergileyen hastaların intihar düşüncesi veya intihar teşebbüsü açısından daha büyükbir risk altında oldukları bilinmektedir ve tedavi boyunca dikkatli izlem altında tutulmalıdır.Psikiyatrik bozukluğu olan erişkin hastalarda yürütülen plasebo kontrollü bir metaanaliz 25yaşından küçük hastalarda plasebo ile kıyaslandığında antidepresanlarla intihar davranışındarisk artışı göstermiştir. Hastalar, özellikle tedavinin erken dönemlerinde ilaç tedavisi ile ilişkili olarak yüksek risk altında olanlar doz değişikliklerini takiben yakın gözetim altında tutulmalıdır. Hastalar (vehasta bakıcılar) herhangi bir klinik kötüleşme, intihar davranışı veya düşüncesi vebeklenmeyen davranış değişikliklerinin izlenmesi gerektiği hususunda uyarılmalıdır ve eğerbu semptomlar mevcutsa derhal doktora başvurmalıdır. Bipolar bozuklukta major depresif atakları olan hastalarla yapılan klinik çalışmalarda, ketiapin ile tedavi edilen 25 yaş altı genç yetişkinlerde plasebo ile tedavi edilenlerlekıyaslandığında intihar ile ilgili olaylar riskinde artış gözlenmiştir (sırasıyla %3.0 ve %0). Metabolik riskKlinik çalışmalarda gözlenen kilo, kan şekeri (bakınız hiperglisemi) ve lipid değişiklikleri dahil metabolik profillerinde gözlenen kötüleşme riski değerlendirildiğinde, hastalarınmetabolik parametreleri tedavinin başlangıcında değerlendirilmeli ve tedavinin seyri sırasındabu parametrelerdeki değişiklikler düzenli olarak kontrol edilmelidir. Bu parametrelerdekikötüleşmeler klinik açıdan uygun olduğu şekilde yönetilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8). Ekstrapiramidal semptomlarErişkin hastalarda yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, bipolar bozukluğa eşlik eden depresif atakları ketiapin ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığındaketiapin ekstrapiramidal semptomlarda (EPS) artış ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 ve5.1). Ketiapin kullanımı, sübjektif olarak memnuniyetsiz olma veya tedirgin edici bir huzursuzluk hali ile oturma veya ayakta durma becerisinde yetersizliğe eşlik eden sık sık hareket etmeihtiyacı gelişimi ile karakterize akatizi ile ilişkilendirilmiştir. Bunun tedavinin ilk birkaçhaftasında görülmesi olasıdır. Bu semptomların oluştuğu hastalarda doz artışı zararlı olabilir. 5/29Tardif diskineziTardif diskinezi belirtileri ve semptomları gelişirse, ketiapin dozunun azaltılması veya kullanımına son verilmesi düşünülmelidir. Tardif diskinezi semptomları kötüleşebilir ya datedavi kesildikten sonra da artabilir (Bkz. Bölüm 4.8).Somnolans ve baş dönmesiKetiapin tedavisi sedasyon gibi somnolans ve ilgili semptomlarla ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bipolar depresyonlu hastaların tedavisi için yapılan klinik çalışmalarda,başlangıç genellikle tedavinin ilk 3 gününde oldu ve çoğunlukla hafif ila orta yoğunluktaydı.Şiddetli yoğunlukta somnolans deneyimleyen hastalar, somnolansın başlangıcından itibarenminimum 2 hafta veya semptomlar iyileşene kadar daha sık temasa gerek duyabilir vetedavinin kesilmesinin değerlendirilmesi gerekebilir.Ortostatik hipotansiyonKetiapin tedavisi genellikle başlangıç doz ayarlaması periyodunda başlayan somnolans gibi ortostatik hipotansiyon ve buna bağlı baş dönmesi ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bubilhassa yaşlı hasta popülasyonunda kazara incinme (düşme) görülme sıklığını artırabilir. Buyüzden hastalara tedavinin potansiyel etkilerine aşina olana dek egzersiz yaparken dikkatetmeleri önerilmelidir.Ketiapin; bilinen kardiyovasküler hastalığı, serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşulları bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Özelliklekardiyovasküler hastalığı olan hastalarda ortostatik hipotansyon görülürse dozun azaltılmasıya da doz titrasyonunun daha kademeli yapılması düşünülmelidir.Uyku apnesi sendromuKetiapin kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesi riskitaşıyan aşırı kilolu/obez veya erkek hastalarda ketiapin kullanırken dikkatli olunmalıdır.NöbetlerKontrollü klinik çalışmalarda nöbet insidansı bakımından ketiapin veya plasebo verilen hastalar arasında hiçbir fark görülmemiştir. Nöbet bozukluğu öyküsü olan hastalarda nöbetinsidansı hakkında veri yoktur. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi, nöbet geçirme hikayesiolan hastaların tedavisinde dikkatli olunması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).6/29Nöroleptik malign sendromNöroleptik malign sendromun, ketiapin dahil antipsikotik ilaç tedavisine eşlik edebildiği bilinmektedir. (Bkz. Bölüm 4.8). Klinik belirtilere hipertermi, mental durum değişikliği, kasrijiditesi, otonom instabilite ve kreatinin fosfokinaz düzeylerinin yükselmesi dahildir. Budurumda ketiapin tedavisi durdurulmalı ve gereken tıbbi tedavi uygulanmalıdır. Ciddi nötropeni ve agranülositozKetiapin ile yapılan klinik çalışmalarda ciddi nötropeni (<0,5 x 109/L) rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni vakalarının birçoğu ketiapin ile tedaviye başlanmasından sonraki birkaç ay içindegelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Pazarlama sonrası deneyimde, bazı olgularölümcüldü. Olası nötropeni risk faktörlerine önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) veilaçla indüklenen nötropeni öyküsü dahildir. Bununla birlikte, bazı vakalar önceden mevcutrisk faktörleri olmayan hastalarda meydana gelmiştir. Nötrofil sayımı <1,0x109/L olanhastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir. Bununla birlikte, bazı vakalar önceden mevcut riskfaktörleri olmayan hastalarda meydana gelmiştir Hastalar enfeksiyon belirti ve semptomlarıaçısından değerlendirilmeli ve nötrofil sayımı takip edilmelidir (1,5x109/L'yi aşana kadar)(Bkz. Bölüm 5.1). Enfeksiyon ya da ateş ile başvuran hastalarda, özellikle bariz predispozan faktörlerin bulunmadığı durumlarda nötropeni düşünülmelidir ve bu hastaların yönetimi, yakından izlemeve acil bakım uygulanarak yapılmalıdır. Hastalara, KETİLEPT tedavisi sırasında herhangi bir zamanda meydana gelebilecek, agranülositoz ya da enfeksiyon ile uyumlu belirtileri/semptomları (ör. ateş, güçsüzlük, letarjiya da boğaz ağrısı) hemen bildirmeleri söylenmelidir. Bu hastalarda, özelikle de predispozanfaktörlerin bulunmadığı durumlarda, hemen lökosit sayımı ve mutlak nötrofil sayımı (MNS)yapılmalıdır. Antikolinerjik (muskarinik) etkilerKetiapinin aktif bir metaboliti olan Norquetiapin, birkaç muskarinik reseptör alt tipi için orta ila güçlü afiniteye sahiptir. Bu etki, ketiapin, önerilen dozlarda, antikolinerjik etkilere sahipdiğer ilaçlarla birlikte ve aşırı dozda kullanıldığında, antikolinerjik etkileri yansıtan ADR'lerekatkıda bulunur. Ketiapin, antikolinerjik (muskarinik) etkilere sahip ilaçları alan hastalardadikkatli kullanılmalıdır. Ketiapin, halihazırda tanı almış ya da üriner retansiyon, klinik olarakanlamlı prostatik hipertrofi, bağırsak tıkanıklığı veya ilişkili durumlar, artmış göz içi basıncıveya dar açılı glokom öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5, 4.8,5.1 ve 4.9). 7/29EtkileşimlerBölüm 4.5'e bakınız.Karbamazepin veya fenitoin gibi kuvvetli hepatik enzim indükleyicisi ile ketiapinin birlikte kullanımı ketiapin plasma konsantrasyonlarında önemli oranlarda azalmaya yol açar ki buketiapin tedavisinin etkililiğini etkileyebilir. Hepatik enzim indükleyici alan hastalarda,ketiapin tedavisine başlama sadece hekimin ketiapinin yararlarının hepatik enzimindükleyicinin kesilmesinin yol açacağı risklerden daha fazla olduğunu düşünmesi halindeolmalıdır. İndükleyicideki herhangi bir değişimin kademeli olması önemlidir ve gerekirseindükleyici olmayan bir ilaçla değiştirilir (ör: sodium valproate). KiloKetiapin kullanan hastalarda, kilo artışı bildirilmiştir. Bu hastalar, kullanılan antipsikotik kılavuzlarına uygun olarak klinik açıdan uygun şekilde gözlemlenmeli ve yönetilmelidir.(Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1) HiperglisemiKetiapin tedavisi sırasında hiperglisemi gelişmesi ve/veya önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi bazen ketoasidoz ile ilişkilendirilmiştir. Birkaç fatal olgu dahil koma nadirenbildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bazı vakalarda, yatkınlaştırıcı etken olabilen, kilo artışı raporedilmiştir. Kullanılan antipsikotik kılavuzlara göre, uygun klinik izleme tavsiye edilebilir.Ketiapin dahil herhangi bir antipsikotik ilaç ile tedavi edilen hastalar hiperglisemi belirti vebulguları açısından (polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük) gözlenmeli ve diyabetes mellitushastalarının veya diabetes mellitus risk faktörleri bulunan hastaların glukoz kontrollerininkötüleşmesi düzenli olarak takip edilmelidir. Kilo da düzenli olarak izlenmelidir. LipidlerTrigliseridlerde, LDL ve toplam kolesterol düzeylerinin yükselmesi ile HDL kolesterolde düşme, ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Lipiddüzeylerindeki değişiklikler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir. QT aralığının uzamasıKlinik çalışmalarda ve Kısa Ürün Bilgisi'ne uygun olarak kullanıldığında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili değildir. Pazarlama sonrası deneyimde, ketiapininterapötik dozlarında (Bkz. Bölüm 4.8) ve doz aşımında (Bkz. Bölüm 4.9) QT uzamasıgözlenmiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapin de, kardiyovasküler hastalığıolanlar veya ailelerinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda dikkatle reçete edilmelidir.Ayrıca, ketiapin QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla reçete edildiğinde veya nöroleptiklerle 8/29birlikte kullanıldığında bilhassa konjenital uzun QT sendromu, konjestif kalp yetmezliği, kalp hipertrofisi, hipokalemisi veya hipomagnesemisi olan yaşlı hastalara reçete edildiğindedikkatli olmak gerekir (Bkz. Bölüm 4.5). Kardiyomiyopati ve miyokarditKlinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde kardiyomiyopati ve miyokardit bildirilmiştir; ancak, ketiapin ile nedensellik ilişkisi tespit edilmemiştir. Kardiyomiyopatidenya da miyokarditten şüphelenilen hastalarda ketiapin tedavisi yeniden değerlendirilmelidir. YoksunlukKetiapin kullanılmasına aniden son verilmesinden sonra uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, diyare, kusma, sersemlik ve aşırı duyarlılık gibi akut yoksunluk semptomları tanımlanmıştır.Tedaviye en az bir ila iki haftalık bir periyotta yavaş yavaş son verilmesi önerilir (Bkz. Bölüm4.8). Demansla-ilişkili psikozu olan, yaşlı hastalarKetiapinin demansla-ilişkili psikoz tedavisinde kullanılması onaylı değildir. Demansı olan hasta popülasyonlarında bazı atipik antipsikotiklerle yapılan, randomize, plasebo kontrollü çalışmalarda serebrovasküler advers olay riskinin yaklaşık 3 kat arttığıgörülmüştür. Bu risk artışının mekanizması bilinmemektedir. Risk artış olasılığı, diğerantipsikotiklerde veya diğer hasta popülasyonlarında göz ardı edilemez. Ketiapin, inme riskfaktörleri olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Atipik antipsikotik ilaçlara ait bir metaanalizde, atipik antipsikotiklerin, demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda, plaseboya kıyasla ölüm riskinde artışa neden olma olasılığıtaşıdığı rapor edilmiştir. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonunda (n=710; ortalama yaş 83,yaş aralığı 56-99) ketiapin kullanılarak yapılan, 10 haftalık, plasebo kontrollü iki çalışmadamortalite insidansı, ketiapinle tedavi edilen hastalarda %%3,2olarak bildirilmiştir. Bu çalışmalara katılan hastalar, söz konusu popülasyonda beklenennedenlerle ölmüştür.DisfajiKetiapin ile disfalji bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Aspirasyon pnömonisi riski bulunan hastalarda ketiapin dikkatli şekilde kullanılmalıdır. Kabızlık ve intestinal tıkanmaKabızlık intestinal tıkanma için bir risk faktörünü temsil edebilir. Kabızlık ve intestinal 9/29tıkanma ketiapin ile bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bunlar, intestinal hareketlilik azalmasına yol açan çoklu eşzamanlı tedavi alanlar dahil intestinal tıkanma için yüksek risk altında olanhastalardaki ölümcül raporları da kapsar ve/veya kabızlık bulguları bildirilmeyebilir.İntestinal obstrüksiyon/ileus olan hastaların yönetimi yakından izlenmeli ve acil bakımuygulanarak yapılmalıdır. Venöz tromboembolizm (VTE)Antipsikotik ilaçların kullanımları sırasında seyrek olarak venöz tromboembolik olay (VTE) riskine neden olabileceği bildirilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kezVTE için risk faktörleri taşımalarından ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTEiçin olası tüm risk faktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır. PankreatitKlinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim süresince pankreatit bildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda tüm vakalar risk faktörleri ile ilişkilendirilemezken, çoğuhastada pankreatitle ilişkili olabileceği bilinen, trigliserid düzeylerinde yükselme (Bkz. Bölüm4.4), safra kesesi taşları ve alkol tüketimi gibi faktörlerin olduğu belirlenmiştir. İlave bilgiAkut orta ve şiddetli mani ataklarında ketiapinin divalproeks veya lityum ile birlikte kullanımına ait veriler kısıtlıdır. Bununla beraber bu kombinasyon tedavileri iyi tolereedilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Elde edilen verilere göre 3. haftada aditif etki ortayaçıkmıştır. Hatalı ve kötüye kullanımHatalı kullanım ve kötüye kullanım vakaları bildirilmiştir. Alkol veya ilaç kötüye kullanımı öyküsü olan hastalara ketapin reçetelenirken dikkatli olunması gerekebilir. LaktozKETİLEPT her bir tablette 62,1 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriKetiapin öncelikle merkezi sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan, ketiapin, yine merkezi sinir sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.Antikolinerjik (muskarinik) etkilere sahip başka ilaçlar almakta olan hastaların tedavisindedikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). 10/29Sitokrom P450 (CYP) 3A4, ketiapinin sitokrom P450 enzim sistemi aracılığıyla gerçekleşen metabolizmasından sorumlu başlıca enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşimçalışmalarında 25 mg ketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birliktekullanılması, ketiapin EAA değerinin 5-8 kat artmasıyla sonuçlanmıştır. Ketiapinin CYP3A4inhibitörleriyle birlikte kullanılması, bu nedenle kontrendikedir. Ketiapinin ayrıca, greyfurtsuyuyla alınması da önerilmemektedir. Bilinen bir karaciğer enzim indükleyicisi olan karbamazepin tedavisi öncesinde ve sırasında verilen ketiapin farmakokinetiğinin değerlendirildiği çok dozlu çalışmada, karbamazepinlebirlikte kullanımın, ketiapin klerensini önemli ölçüde artırdığı görülmüştür. Klerensteki buartışla, EAA değeriyle ölçülen, sistemik ketiapin etkisi, normal ketiapin uygulamasına göre,karbamezin ile birlikte kullanılan ketiapinde ortalama %13'e düşer ancak bu düşüş, bazıhastalarda çok daha yüksek oranda gerçekleşmiştir. Bu etkileşimin bir sonucu olarakplazmadaki ketiapin konsantrasyonları azalabilir, bu da ketiapin tedavisinin etkililiğiniazaltabilir. Ketiapinin, bir diğer mikrozomal enzim indükleyicisi olan fenitoinle birlikteverilmesi, ketiapin klerensinin çok yüksek oranda (% 450) artmasına sebep olmuştur.Karaciğer enzim indükleyicisi kullanmakta olan hastalarda ketiapin tedavisine başlanmasısadece hekimin, ketiapin tedavisinin faydalarının, karaciğer enzim indüktörü tedavisine sonverilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır.İndükleyici ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli vegerekirse bunun yerine, karaciğer enzim indükleyicisi olmayan bir ilaca (örneğin sodyumvalproata) geçilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).Ketiapin farmakokinetiği, bilinen bir CYP 2D6 inhibitörü olan antidepresan imipramin veya bilinen bir CYP 3A4 ve CYP 2D6 inhibitörü olan fluoksetinle birlikte verildiğinde, önemliölçüde değişmemiştir. Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte kullanılması, ketiapinin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Ketiapin ve tiyoridazinin birliktekullanılması, ketiapin klerensini yaklaşık %70 oranında arttırmıştır. Simetidin ile birlikte kullanımı takiben ketiapinin farmakokinetiğinde değişiklik olmamıştır. Ketiapinle birlikte kullanıldığında lityumun farmakokinetiği, değişmemiştir. Akut manisi olan erişkin hastalarda, plasebo ve ketiapine karşı lityum ve ketiapinin 6 haftalık, 11/29randomize bir çalışmasında lityum eklenen grupta plasebo eklenen gruba kıyasla gözlenen ekstrapiramidal ilintili olayların (bilhassa titreme), somnolans ve kilo alma insidansı dahayüksekti (Bkz. Bölüm 5.1). Birlikte kullanıldığında sodyum valproat ve ketiapinin farmakokinetikleri, klinikte önem taşıyacak şekilde değişmemiştir. Valproat, ketiapin veya her ikisini birlikte alan çocuklar veergenlerde monoterapi gruplarına karşı kombinasyon gruplarında lökopeni ve nötropeniinsidansı daha yüksek bulunmuştur. Yaygın olarak kullanılan kardiovasküler tıbbi ürünlerle formal etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Ketiapin, elektrolit dengesizliğine veya QT aralığının uzamasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılmalıdır. Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografik teknik ile şüpheliimmünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi : C Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Gebelik dönemiKetiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvan bulgularının insanlara yönelik potansiyel ilgisi bilinmemektedir. Birinci trimesterBireysel raporlar ve bazı gözlemsel çalışmalarda dahi maruziyetin oluştuğu gebeliklerin (yani 300-1000 gebelik sonucu) çok fazla miktarda olmayan yayınlanmış verilerimalformasyonlarla ilgili olarak tedaviden kaynaklanan bir risk artışının olduğunudüşündürmemektedir. Bununla birlikte, mevcut verilere dayanılarak kesin bir sonuç 12/29çıkaramamaktadır. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3). Bu yüzden ketiapin gebelik esnasında yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecekrisklerden açıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır. Üçüncü trimesterGebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramidalsemptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar,ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenmebozukluklarını içermektedir. Dolayısı ile yeni doğanlar dikkatle izlenmelidir. Laktasyon dönemiYayınlanmış raporlarda ketiapinin insanlarda anne sütüne geçmesi hakkında yer alan çok sınırlı verilere istinaden terapötik dozlarda ketiapinin anne sütüne geçmesi tutarlıgörünmemektedir. Kuvvetli veriler mevcut olmadığından, emzirmenin çocuk için yararı vetedavinin kadın için yararı dikkate alınarak emzirme ya da KETİLEPT tedavisindenhangisinin kesilmesi gerektiğine karar verilmelidir. Üreme yeteneği /FertiliteKetiapinin insan fertilitesi üzerindeki etkileri incelenmemiştir. Sıçanlarda yükselmiş prolaktin düzeylerine bağlı etkiler görülmüştür; ancak bu etkiler insanlar açısından doğrudan ilgilideğildir (Bkz. Bölüm 5.3). 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerSantral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireyselyatkınlıkları bilininceye kadar araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir. 4.8. İstenmeyen etkilerKetiapin ile en çok bildirilen Advers İlaç Reaksiyonları (ADR) (>%10) somnolans, baş dönmesi, baş ağrısı, ağız kuruluğu, yoksunluk (ilaç kesilmesi) semptomları, serum trigliseriddüzeylerinde yükselme, toplam kolesterolde (ağırlıklı olarak LDL kolesterol) artış, HDLkolesterolde düşme, ağırlık artışı, hemoglobin düşüşü ve ekstrapiramidal semptomlardır. Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki sıklık şeklinde listelenmiştir. 13/29Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100), seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor). Kan ve lenf sistem hastalıkları22
Çok yaygın: Yaygın:
Yaygın olmayan: Seyrek: Hemoglobinde azalma 1 28 27Lökopeni , , nötrofil sayısında azalma, eozinofilde artış 13 1Trombositopeni, anemi, platelet sayısında azalma , nötropeni Agranülositoz26 Bağışıklık sistemi hastalıklarıYaygın olmayan: Aşırı duyarlılık (alerjik deri reaksiyonlarıda da dahil) Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyon6 Endokrin hastalıkları15 2424Yaygın: Hiperprolaktinemi , total T4'de azalma , serbest T4'de azalma , total T3'de azalma24, TSH'da artış24 24 21Yaygın olmayan: Serbest T3'de azalma , hipotiroidizm Çok seyrek: Uygunsuz antidüretik hormon sekresyonu Metabolizma ve beslenme hastalıkları10,30
Çok Yaygın: Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek:
Serum trigliserid düzeylerinde artış LDL kolestrol) düzeylerinde artışazalma17,30, kilo artışı8,30 İştah artışı, hiperglisemik düzeyleri yükselmiş kan glukozu total kolestrol (genellikle HDL kolestrol düzeylerinde 11,306,3019
Diabetes Mellitus1,5,, önceden var olan diyabetin
Hiponatremi şiddetlenmesi Metabolik sendrom 29Psikiyatrik hastalıklarYaygın: Anormal rüyalar ve kabuslar, intihar düşüncesi ve intihara eğilimli davranışlar20 Seyrek: Uyurgezerlik ve uykuda konuşma, uyku ile ilişkili yeme bozuklukları gibi ilişkili reaksiyonlar Sinir sistemi hastalıklarıÇok yaygın: Başdönmesi4,16,somnolans2,16,baş ağrısı, ekstrapiramidal semptomlar1,21 Yaygın: Disartri Yaygın olmayan: Nöbet1, huzursuz bacak sendromu, tardif diskinesi1,5 , senkop4,16 14/29Göz hastalıkları
Bulanık görme
Yaygın: Kardiyak hastalıklarıYaygın: Taşikardi4, çarpıntı23 1 12 18 32Yaygın olmayan: QT uzaması ' , , bradikardi Vasküler hastalıklarYaygın: Ortostatik hipotansiyon4,16 Seyrek: Venöz tromboembolizm1 Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklarıYaygın: Dispne23 Yaygın olmayan: Rinit Seyrek: Uyku apnesi sendromu Gastrointestinal hastalıklarıÇok Yaygın: Ağız kuruluğu 25Yaygın: Kabızlık, dispepsi, kusma Yaygın olmayan: Disfaji8 Seyrek: Pankreatit1 , intestinal obstrüksiyon/ileus Hepato-bilier hastalıklarıoYaygın: Serum alanin aminotransaminaz (ALT) düzeylerinde yükselme , Gamma-GT düzeylerinin yükselmesi3 oYaygın olmayan: Serum aspartat aminotransferaz (AST) düzeylerinde yükselme Seyrek: Sarılık5, hepatit Deri ve deri-altı dokusu hastalıklarıÇok seyrek: Anjiyoödem5, Stevens-Johnsonsendromu5 Bilinmiyor: Toksikepidermalnekroliz,eritema multiforme Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıklarıÇok seyrek: Rabdomiyoliz Böbrek ve idrar yolu hastalıklarıYaygın olmayan: İdrar retansiyonu Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar31Bilinmiyor: Yenidoğan ilaç yoksunluk sendromu Üreme sistemi ve meme hastalıklarıYaygın olmayan: Seksüel aktivitede bozukluk Seyrek: Priapizm, galaktore, göğüsteşişme,adet düzensizliği 15/29Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarÇok yaygın: Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomları1,9 Yaygın: Hafif asteni, periferik ödem, iritabilite, ateş Seyrek: Nöroleptik malign sendrom1, hipotermi Laboratuvar bulgularıSeyrek: Kan kreatinin fosfokinaz düzeylerinin seviyelerinde artış14 (1) Bkz. Bölüm 4.4(2) Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir ve genellikle ketiapin uygulamasınınkesilmesiyle etkisi geçer.(3) Ketiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaminaz (ALT, AST), veya gama-GT düzeylerindeasemptomatik yükselmeler (herhangi bir zamanda normalden > 3X ULN'ye geçiş) gözlenmiştir. Buyükselmeler genellikle devam eden ketiapin tedavisinde düzelmiştir.(4) Alfa-1 adrenerjik blokör aktivitesine sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de; özelliklebaşlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere göz kararması, taşikardi ve bazı hastalarda senkopve ortostatik hipotansiyona neden olabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).(5) Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, ketiapin film tablet (çabuk salımlı tablet) formülasyonununpazara verilme sonrası kullanım verileri temel alınarak hesaplanmıştır.(6) En az bir kez açlık kan şekerinin > 126 mg/dL (> 7,0 mmol/L) veya tokluk kan şekerinin > 200mg/dL (> 11,1 mmol/L) ölçülmesi.(7) Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinikçalışmalarda görülmüştür.(8) Başlangıca göre %7'den fazla kilo artışı baz alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.(9) Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarının değerlendirildiği akutplasebo kontrollü, monoterapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlar uykusuzluk, bulantı,baş ağrısı, ishal, kusma, baş dönmesi ve irritabilitedir. Bu reaksiyonların görülme sıklığı, tedavininkesilmesinden 1 hafta sonra belirgin derecede düşmüştür.(10) Trigliseridin en az bir defa > 200 mg/dL (> 2,258 mmol/L) olarak ölçülmesi.(11) Kolesterolun en az bir defa > 240 mg/dL (> 6,2064 mmol/L) olarak ölçülmesi. LDLkolestrolümde > 30 mg/dL (> 0,769 mmol/L)'lik artış çok yaygın olarak gözlenmektedir. Hastalardagörülen bu artışın ortalaması > 41,7 mg/dL (>1,07 mmol/L).(12) Aşağıdaki metine bakınız.(13) Plateletlerin en az bir defa <100 x 109/L olarak ölçülmesi.(14) Kan kreatinin fosfokinazın klinik çalışma advers olay raporlarının nöroleptik malign sendrom ilebağlantılı olmaması baz alınmıştır.(15) Herhangi bir zamandaki Pprolaktin düzeyleri (18 yaş üzeri hastalarda): >20 pg/L (>869,56pmol/L) erkekler; >30 pg/L (>1304,34 pmol/L) kadınlar.16/29(16) Düşüşlere neden olabilir. (17) Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) erkeklerde; < 50 mg/dL(1,282 mmol/L) kadınlarda (18) QTC değerinde, >30 milisaniyelik artışla <450 milisaniyeden > 450 milisaniyeye sapması olanhastaların insidansı. Ketiapin ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama değişiklik veklinik olarak anlamlı düzeye sapma gösteren hastaların insidansı ketiapin ile plasebo arasındabenzerdir. (19) En az bir defa > 132 mmol/L'den < 132 mmol/L'ye geçiş. (20) KETİLEPT tedavisi sırasında ya da tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihar düşüncesive intihar davranışları olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). (21) Bkz. Bölüm 5.1 (22) Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların % 11'inde en azbir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dL (8,07 mmol/L), kadınlarda < 12 g/dL (7,45mmol/L)'ye düşüş ortaya çıkmıştır. Bu hastalarda, herhangi bir zamanda hemoglobindeki ortalama enyüksek düşüş 1,50 g/dL'dir. (23) Bu reaksiyonlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatankalp/solunum hastalığı zemininde meydana gelmiştir. (24) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıklaklinik olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3'deki değişikliklerherhangi bir zamanda < 0,8 x LLN (pmol/L) ve TSH'daki değişiklik herhangi bir zamanda > 5 mlU/Lolarak tanımlanmıştır. (25) Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır. (26) Tedavi sırasındaki herhangi bir zamanda nötrofil sayısının başlangıç değeri > 0,5 x 109/L'den<1,5 x 109/L'ye geçiş (Bkz. Bölüm 4.4). (27) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıklaklinik olarak önemli değere geçiş. Eozinofillerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda >1 x 109hücre/L olarak tanımlanmıştır. (28) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıklaklinik olarak önemli değere geçiş. WBC'lerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda < 3 x 109 hücre/Lolarak tanımlanmıştır. (29) Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlarına dayalı. (30) Klinik çalışmalarda bazı hastalarda ağırlık, kan glukoz ve lipitleri içeren metabolik faktörlerinbirden fazlasında kötüleşme gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). (31) Bkz. Bölüm 4.6 (32) Tedavinin başlangıcında veya sırasında meydana gelir ve hipertansiyon ve/veya baygınlık ileilişkilendirilir. Sıklığı, bradikardi yan etkisine ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardaki ilgiliolaylara bağlıdır. 17/29QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöreoleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri olduklarıdüşünülmektedir. Pediyatrik popülasyon:Yukarıda erişkinlerde tanımlanan advers ilaç etkilerinin aynılarının çocuklar ve ergenlerde de görüleceği dikkate alınmalıdır. Aşağıdaki tabloda çocuklar ve ergenlerde (10-17 yaşaralığında olanlar) erişkinlere nazaran daha sık görülen veya erişkin popülasyonundatanımlanmamış olan yan etkileri özetlenmiştir. Çocuklar ve ergenlerde ketiapin ile ilişklendirilen, erişkinlere nazaran daha sık görülen veya erişkin popülasyonunda tanımlanmamış Advers İlaç EtkileriSıklıklar şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100), seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor). Endokrin hastalıklarıÇok yaygın: Prolaktinde yükselme1 Metabolizma ve beslenme hastalıklarıÇok yaygın: İştah artışı Sinir sistemi hastalıklarıÇok yaygın: Ekstrapiramidalsemptomlar1 Yaygın: Senkop Vasküler hastalıklarıÇok yaygın: Kan basıncıartışı Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklarYaygın: Rinit 18/29Gastrointestinal hastalıklarıÇok yaygın: Kusma Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar. oYaygın: Iritabilite 1. Herhangi bir zamanda prolaktin seviyeleri (hastalar < 18 yaş): >20 mcg/L (>869.56 pmol/L)erkekler; >26 mcg/L (>1130.428 pmol/L) kızlar. Hastaların %1'inde daha azında prolaktindüzeyi >100 mcg/L olmuştur. 2. Klinik olarak anlamlı olan eşiklerin üzerindeki gruplara göre (Milli Sağlık Enstitüsü (theNational Institutes of Health) kriterlerinden uyarlanmıştır) ya da herhangi bir zamanda > 20mmHg sistolik veya >10 mmHg diastolik kan basıncı, çocuklar ve ergenlerde yürütülen iki akut(3-6 haftalık) plasebo kontrollü çalışmada. 3. Not: Sıklık erişkinlerde gözlenendir, ama farklı klinik çalışmalarla ilişkilendirilebilir, çocuklarve ergenlerde erişkinlerle kıyaslanabildiği çıkarımı yapılabilir. 4. Bkz. Bölüm 5.1 Şüpheli advers reaksiyonlann raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisiSemptomlarDoz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşırıya kaçması şeklindedir. Dozaşımı QT-uzaması, nöbetler, kesintisiz epilepsi, rabdomiyoliz, solunum depresyonu, ürinerretansiyon, konfüzyon, deliryum ve/veya ajitasyon, koma ve ölüme neden olabilir. Öncedenşiddetli kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda doz aşımı etkilerinde artmış bir riskle karşıkarşıya olabilir (Bkz. Bölüm 4.4 Ortostatik Hipotansiyon). 19/29Doz aşımının tedavisiKetiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Şiddetli doz aşımı belirtileri karşısında, hastanın aynı anda birkaç farklı ilaç almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakım uygulanmalıdır. Açıkbir hava yolunun sağlanıp devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanması,kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalarda alınması gerekenönlemlerdir. Literatüre göre, hezeyan ve ajitasyonu ve bariz antikolinerjik sendromu olan hastalar 1-2 mg fizostigminle (daimi EKG izlemi altında) tedavi edilebilir. Fizostigminin kardiyak iletimüzerine olası yan etkileri nedeniyle bu standart tedavi olarak önerilmez. Fizostigmin EKGyükselmeleri yoksa kullanılabilir. Disaritmi, herhangi bir seviyede kalp durması veya QRS-genişlemesi olan vakalarda fizostigmin kullanılmaz. Doz aşımında emilimin önlenmesi incelenmemiştir. Ciddi zehirlenme durumunda mide yıkanmalı ve eğer mümkünse alınımdan sonraki bir saat içinde uygulanmalıdır. Aktif tıbbikömür verilmesi düşünülmelidir. Aşırı doz ketiapin olgularında, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir. Ketiapinin indüklediği alfablokajında beta uyarımı hipotansiyonu ağırlaştırabileceğinden epinefrin ve dopamindenkaçınılmalıdır. Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Antipsikotikler; Diazepinler, oksazepinler, tiazepinler ATC kodu: N05AH04 Etki mekanizmasıKetiapin atipik bir antipsikotiktir. Ketiapin ve insanlarda aktif metaboliti norketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörü ile etkileşime girer. Ketiapin ve norketiapinin beyin serotonin(5HT2), dopamin D1 ve D2 reseptörlerine afinite gösterir. D2 reseptörlerine nazaran 5HT2için daha yüksek seçicilikteki reseptör antagonizminin bu kombinasyonunun tipikantipsikotiklerle karşılaştırıldığında KETİLEPT'in klinik antipsikotik özelliklerine ve düşükekstrapiramidal yan etkisine (EPS) katkıda bulunduğuna inanılmaktadır. Ketiapin venorketiapin benzodiazepin reseptörlerinde belirgin bir afiniteye sahip değildir; ancakhistaminerjik ve adrenerjik alfa1 reseptörlerinde yüksek afiniteye, adrenerjik alfa2reseptörlerinde orta düzeyde afiniteye ve bazı muskarinik reseptörlerde orta ila yüksekafiniteye sahiptir. Norketiapinin 5HT1A bölgelerinde kısmi agonist etkisi ve NET 20/29inhibisyonu, antidepresan olarak KETİLEPT'in terapötik etkililiğine katkıda bulunuyor olabilir. Farmakodinamik etkiKetiapin kaçınma davranışı gibi antipsikotik aktivite testlerinde aktiftir. Dopamin agonistlerinin davranışsal ve elektrofizyolojik olarak ölçülen etkilerini bloke eder ve D2-reseptör blokajının nörokimyasal indeksi olan dopamin metabolit konsantrasyonlarınıyükseltir. Klinik öncesi testlerde EPS'nin tahmin edilmesi ketiapinde tipik antipsikotiklere benzemez ve atipik bir profili vardır. Ketiapin; dopamin D2 reseptörlerini etkili bir şekilde bloke edendozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olur. Kronik uygulamayı takibendepolarizasyon blokajını sağlayarak, limbik sistem için seçicilik gösterir, ancak nigrostriataldopamin içeren nöronlarda göstermez. Ketiapin akut ve kronik uygulama sonrasındahaloperidole karşı duyarlı hale getirilmiş veya ilaç tedavisi görmemiş Cebus maymunlarındaminimal düzeyde distoniye neden olmuştur (Bkz. Bölüm 4.8). Klinik EtkililikŞizofreniŞizofreni hastalarında ketiapinin değişik dozları kullanılarak yürütülen üç plasebo kontrollü klinik çalışmada EPS sıklığı veya antikolinerjiklerle eş zamanlı kullanım açısındanKETİLEPT ve plasebo tedavi grupları arasında herhangi bir fark yoktu. Ketiapinin Plasebokontrollü bir çalışmada incelenen 75 ila 750 mg/gün ketiapin sabit dozları EPS artışı ya da eşzamanlı antikolinerjik kullanımı görülmedi. Şizofrenik relapsların önlenmesinde KETİLEPTFilm Tablet'in uzun süreli etkililiği körleştirilmiş klinik çalışmalarla doğrulanmadı. Açıketiketli çalışmalarda, başlangıçta tedaviye cevap veren şizofreni hastalarında, ketiapin klinikiyileşme göstermede etkindi; bu uzun süreli etkililiği düşündürmektedir. Bipolar bozuklukPlasebo kontrollü dört klinik çalışmada, orta ve şiddetli mani ataklarının tedavisi için KETİLEPT'in 800 mg/gün'e dek olan dozları incelendi; ikisi monoterapi ve lityum ya dadivalproeks ile kombinasyon tedavisiydi. EPS sıklığı veya antikolinerjiklerle eş zamanlıkullanımı açısından KETİLEPT ve plasebo grupları arasında fark yoktu. Orta ila şiddetli manik ataklarının tedavisinde KETİLEPT iki monoterapi çalışmasında 3. ve 12. haftalarda manik sempromlarının azalmasında plaseboya nazaran üstün etki gösterdi.Takip eden manik ya da depresif atakların önlenmesinde KETİLEPT'in etkililiğini gösterenuzun dönemli çalışma verileri yoktur. Akut orta ila şiddetli manik ataklarında divalproeks 21/29veya lityum ile kombine edilen KETİLEPT verileri 3 ve 6 hafta ile sınırlıdır. Ancak kombinasyon tedavisi iyi tolere edilmiştir. Veriler 3. haftada aditif etki göstermiştir. İkinci birçalışmada aditif etki 6.haftada görülmemiştir. Tedaviye yanıt veren hastalarda KETİLEPT'in son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600 mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85'i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yeralmıştır. Ketiapin ile yürütülen 4 ilave klinik çalışmada, bipolar I veya bipolar II bozuklukta orta ve şiddetli depresif atakları olan hastalarda, 8 hafta boyunca KETİLEPT Film Tabletin 300 mgve 600 mg'lık dozlarının plasebo ile tedavi edilen hastalara nazaran sonuç ölçümlerinde;MADRS'de ortalama iyileşme ve MADRS total skorunda başlangıca kıyasla en az %50'likiyileşme olarak tanımlanan yanıtta anlamlı düzeyde üstünlük sağladı. KETİLEPT FilmTabletin 600 mg'lık dozunu alan hastalarla 300 mg'lık dozunu alanlar arasında etki şiddetiaçısından bir fark gözlenmedi. Bu çalışmaların ikisinin devam fazında, 300 veya 600 mg KETİLEPT Film Tablete yanıt veren hastalarda uzun süreli tedavi, plaseboya kıyasla, manik semptomlar değil, fakat depresifsemptomlar açısından etki gösterdi. Ketiapinin duygudurum stabilize edici ajanlarla birlikte kullanımının değerlendirildiği iki rekürens önleme çalışmasında, ketiapin kombinasyonunun, manik, depresif veya mikst tipduygudurum epizodu olan hastalarda, duygu durum stabilize edici ajan monoterapisinekıyasla, herhangi bir duygudurum olayının önlenmesine kadar geçen sürenin artmasıaçısından (manik, mikst tip veya depresif) üstün olduğu gösterilmiştir. Ketiapin, lityum veyavalproat ile birlikte günde iki kere toplam 400 mg ila 800 mg/gün dozda uygulanmıştır. Altı haftalık, randomize bir çalışmada, akut manisi olan erişkin hastalarda, lityum ve ketiapin, plasebo ve ketiapin ile karşılaştırılmıştır. Lityum eklenen grup ve plasebo eklenen gruparasında YMRS'de (Young Mania Rating Scale) ortalama iyileşme farkı 2,8 olarakbulunmuştur ve tedaviye yanıt veren (başlangıca kıyasla YMRS'de %50'lik iyileşme) hastalaraçısından bu fark %11 olarak belirlenmiştir (lityum ilave edilen grupta %79; plasebo ilaveedilen grupta %68). Manik, depresif veya mikst tip duygudurum epizodu olan hastalarda rekürensin önlenmesi açısından yapılan uzun dönem (2 yıla kadar tedavi) bir çalışmada, ketiapin, bipolar Ibozukluğu olan hastalarda herhangi bir duygudurum olayının rekürensine kadar geçen süreyiartırması açısından, plaseboya kıyasla, üstün bulundu. Duygudurum olayı yaşayan hasta sayısıketiapin grubunda 91 (%22,5), plasebo grubunda 208 (%51,5) ve lityum grubunda 95 idi(%26,1). Devam eden ketiapinden lityuma geçen hastalara kıyasla, ketiapine yanıt verenhastalarda, bu sonuç, lityum tedavisine geçişin duygudurum olayının rekürensine kadar geçensürede bir artış ile ilişkilendirilmediğini ortaya koymuştur. 22/29Klinik çalışmalar, ketiapinin yarılama ömrünün yaklaşık 7 saat olmasına ragmen, günde iki kere verildiğinde KETİLEPT'in şizofreni ve manide etkili olduğunu göstermiştir. Bu ayrıcaketiapin için 5HT2- ve D-reseptörlerinde 12 saate dek bulunduğunun belirlendiği pozitronemisyon tomografisi (PET) çalışması ile desteklenmiştir. Güvenlilik ve etkilik 800mg/gün'den fazla olan dozlarda incelenmemiştir. Klinik GüvenlilikKısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, şizofreni ve bipolar manili hastalarda ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo ile benzer bulunmuştur (şizofreni: ketiapin ile%7,8, plasebo ile %8,0; bipolar mani: ketiapin ile %11,2, plasebo ile %11,4). Kısa süreliplasebo kontrollü MDB ve bipolar depresyon çalışmalarında, plaseboya kıyasla ketiapin iletedavi edilen hastalarda ekstrapiramidal semptom oranı daha yüksek seyretmiştir. Kısa süreli,plasebo kontrollü bipolar depresyon çalışmalarında, ekstrapiramidal semptom insidansıketiapin ile %8,9, plasebo ile %3,8 idi. Kısa süreli, plasebo kontrollü, majör depresifbozuklukta monoterapi klinik çalışmalarında, ekstrapiramidal semptom insidansı ketiapin ile%5,4, plasebo ile %3,2 idi. Kısa süreli plasebo kontrolü, majör depresif bozukluğu olanyaşlılarda yapılan çalışmalarda, ekstrapiramidal semptom insidansı ketiapin ile %9,0 , plaseboile %2,3 idi. Hem bipolar depresyon hem de MDB'de, advers olay insidansı (akatizi,ekstrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istemsiz kas kasılması,psikomotor hiperaktivite ve kas katılığı), tedavi gruplarında %4'ü geçmedi. Kısa süreli sabit doz (50 mg/gün ila 800 mg/gün) plasebo kontrollü çalışmada (3 ila 8 hafta), ketiapin ile tedavi edilen hastalarda ortalama kilo artışı, 50 mg doz ile 0,8 kg ila 600 mg dozile 1,4 kg idi (800 mg/gün doz ile daha düşük); plasebo grubunda ise 0,2 kg idi. Ketiapin iletedavi edilen ve vücut ağırlığının >%7'si kadar kilo artışı yaşayan hastaların oranı 50 mg/gündozunda %5,3, 400 mg/gün dozunda %15,5 idi (600 ve 800 mg/gün dozlarda daha düşük);plasebo ile %3,7 idi. Altı haftalık, randomize bir çalışmada lityum ve ketiapine kıyasla plasebo ve ketiapin verilen akut manili erişkin hastalarda, lityum ile kombine tedavi daha fazla advers olaya neden oldu(plasebo ilave edilen grupta %48'e kıyasla lityum ilave edilen grupta %63). Güvenlilikbulguları, lityum grubunda hastaların %16,8'inde, plasebo grubunda hastaların %6.6'sındaekstrapiramidal semptom geliştiğini ortaya koydu. Bu semptomların büyük bir çoğunluğulityum grubunda %15,6 ve plasebo grubunda %4,9 oranında bildirildiği üzere, tremor idi.Somnolans insidansı da, plasebo ilave edilen ketiapin grubuna kıyasla (%5,5), lityum ilaveedilen ketiapin grubunda daha yüksekti (%12,7). Ayrıca, lityum ilave edilen grupta daha fazlahastada (%8,0), plasebo grubuna kıyasla (%4,7), tedavi sonrasında kilo artışı gözlendi (>%7). Uzun süreli relaps önleme çalışmalarında, hastaların ketiapin ile tedavi edildiği açık etiketli faz (4 ila 36 hafta) ve hastaların ketiapin veya plaseboya randomize edildiği randomize geri 23/29çekilme fazı vardı. Ketiapine randomize edilen hastalarda açık etiketli fazda ortalama kilo artışı 2,56 kg idi; 48. hafta itibariyle, randomizasyon döneminde ortalama kilo artışı, açıketiketli başlangıç fazına kıyasla 3,22 kg idi. Plaseboya randomize edilen hastalarda, açıketiketli fazda ortalama kilo artışı 2,39 kg idi; 48. hafta itibariyle, açık etiketli başlangıç fazınakıyasla, 0,89 kg idi. Demans ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastaların katıldığı plasebo kontrollü çalışmalarda, 100 hasta yılında görülen serebrovasküler advers olay insidansı, plaseboya kıyasla, ketiapingrubunda yüksek değildi. Başlangıç nötrofil sayımları > 1,5x109/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, en az bir kere < 1,5x109/L'ye dönüşme oranı, ketiapin uygulananhastalarda % 1,9 iken plasebo uygulananlarda %%2,9 iken aynı oran <0,5x109/L değeri için % 0,21 olmuştur.Ketiapin tedavisi, tiroid hormon düzeylerinde doza bağımlı düşüş ile ilişkilendirildi. TSH düzeyinde değişiklik insidansı, ketiapin grubunda %3,2, plasebo grubunda %2,7 idi. Buçalışmalarda T3 veya T4 ve TSH düzeylerinde karşılıklı ve muhtemelen klinik açıdan anlamlıdeğişiklikler nadiren görüldü ve tiroid hormon düzeylerinde gözlenen değişiklikler, kliniksemptomatik hipotiroidi ile ilişkilendirilmedi. Total ve serbest T4 düzeyinde maksimum ilk 6 haftalık ketiapin tedavisi sırasında görülen düşüş, uzun süreli tedavi ile devam etmedi. Tüm vakaların yaklaşık üçte ikisinde, ketiapintedavisinin sonlandırılması, tedavi süresinden bağımsız olarak, total ve serbest T4 üzerindegeriye döndürülebilir bir etki ile ilişkilendirildi. Katarakt/ lens bulanıklıklarıRisperidona (2-8 mg/gün) karşı KETİLEPT'in (200-800 mg/gün) kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektifrahatsızlığı olan hastalarda, en az 21 aylık maruziyette lens bulanıklığı derecesinde artış olanhastaların yüzdesi risperidona kıyasla (%10), KETİLEPT (%4) ile daha yüksek değildi. Pediyatrik PopülasyonKlinik etkililikKETİLEPT'in etkililiği ve güvenliliği, mani tedavisinde 3 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirildi (n=284 hasta, ABD; 10-17 yaş). Hasta popülasyonunun yaklaşık%45'inde DEHB tanısı kondu. Bununla birlikte, 6 haftalık plasebo kontrollü şizofreni tedavisi 24/29çalışması (n=222, yaş 13-17) yapıldı. Her iki çalışmada da, KETİLEPT'e yanıt vermediği bilinen hastalar dışlandı. KETİLEPT tedavisine 50 mg/gün dozda başlandı ve doz 2. gün 100mg/gün'e çıkarıldı. Takiben doz hedef doza titre edildi (mani 400-600 mg/gün; şizofreni 400800 mg/gün); doz günde iki veya üç kere 100 mg/gün artırıldı. Mani çalışmasında YMRS (aktif eksi plasebo) total skorunda başlangıca kıyasla LS (low salt) ortalama değişiklikte farklılık, 400 mg/gün KETİLEPT için -5,21 ve 600 mg/gün KETİLEPTiçin -6,56 idi. Cevap oranları (YMRS iyileşmesi >%50) KETİLEPT 400 mg/gün için %64,600 mg/gün için %58 ve plasebo kolu için %37 idi. Şizofreni çalışmasında PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) total skorunda (aktif eksi plasebo) başlangıca kıyasla LS ortalama değişiklikte farklılık, 400 mg/gün KETİLEPTiçin -8,16 ve 800 mg/gün KETİLEPT için -9,29 idi. Düşük doz (400 mg/gün) ya da yüksekdoz ketiapin rejimi (800 mg/gün), başlangıca kıyasla PANSS total skorunda >%30'luk azalmaolarak tanımlanan yanıt elde edilen hasta yüzdesi açısından plasebodan üstün değildi. Hemmani hem de şizofrenide, yüksek dozlar sayısal olarak daha düşük yanıt oranları ilesonuçlandı. Üç kısa dönem plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, bipolar depresyonlu çocuklarda ve ergenlerde (10-17 yaş) ketiapin etkililik göstermedi. Bu yaş grubunda etkililiğin sürdürülmesi veya rekürensin önlenmesine ilişkin veri mevcut değildir. Klinik güvenlilikYukarıda sözü edilen kısa süreli pediatrik ketiapin çalışmalarında, plaseboya kıyasla aktif tedavi kolunda EPS oranları, şizofreni çalışmasında %5,3'e kıyasla %12,9; bipolar maniçalışmasında %1,1'e kıyasla %3,6 ve bipolar depresyon çalışmasında %0'a kıyasla %1,1 idi.Plaseboya kıyasla aktif tedavi kolunda başlangıç vücut ağırlığının >%7 oranında kilo artışı,şizofreni ve bipolar çalışmalarda %2,5'e kıyasla %17 ve bipolar depresyon çalışmasında%6,8'e kıyasla %13,7 idi. Plaseboya kıyasla aktif tedavi kolunda intihar ile ilişkili olay oranı,şizofreni çalışmasında %1,3'e kıyasla %1.4, bipolar mani çalışmasında %0'a kıyasla %1,0 vebipolar depresyon çalışmasında %0'a kıyasla %1,1 idi. Bipolar depresyon çalışmasının tedavisonrası uzatma takip fazında, iki hastada iki ilave intihar ile ilişkili olay görüldü; buhastalardan biri olay sırasında ketiapin tedavisi alıyordu. Uzun dönem güvenlilik26 haftalık açık etiketli uzatma fazlı akut çalışmalarda (n=380), esnek doz aralığında uygulanan 400-800 mg/gün KETİLEPT, ilave güvenlilik verileri sağladı. Çocuklarda veergenlerde kan basıncında artış ve iştah artışı bildirildi; erişkin hastalara kıyasla, çocuklardave ergenlerde ekstrapiramidal semptomlar ve serum prolaktin düzeylerinde artış daha sık 25/29görüldü (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Kilo artışı açısından, uzun dönemde normal büyüme açısından değerlendirildiğinde, başlangıç vücut kütle indeksinde (VKİ) en az 0,5'lik standart sapma artışı, klinik olarak anlamlı değişiklik ölçütü olarak kullanıldı; en az 26 hafta süreyle ketiapin ile tedavi edilen hastaların %18,3'ü bu kriteri karşıladı. 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel ÖzelliklerEmilim:Ketiapin, oral uygulama sonrası iyi emilir. KETİLEPT uygulandıktan yaklaşık 6 saat sonra ketiapin ve norketiapin pik plazma seviyelerine (Tmaks) ulaşılır. Ketiapinin aktif metabolitiolan N-desalkil ketiapinin sabit düzeylerdeki maksimal molar konsantrasyonları, ketiapinin %35'i kadardır. Dağılım:Ketiapin plazma proteinlerine % 83 oranında bağlanır. Biyotransformasyon:Ketiapin yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkan miktar ana bileşiği%5'inden daha azdır. Ketiapinin sitokrom P450 aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu in vitro araştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşması ve eliminasyonuesasen CYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir. Radyoaktivitenin yaklaşık %73'ü idrarla ve %21'i feçesle atılmıştır. Ketiapinin ve norketiapin dahil birçok metabolitinin insan sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu in vitroin vitroin vitro26/29Eliminasyon:Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yarı ömürleri sırasıyla 7 ve 12 saattir. Serbest ketiapinin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapinin ortalama molar dozfraksiyonunun %5'ten daha küçük bir bölümü, idrarla vücuttan atılır.Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:Günde bir defa uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır. Hastalardaki karakteristik özelliklerCinsiyet:Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiğinde fark yoktur. Yaşlılar:Yaşlılarda ortalama ketiapinin klerensi, yaşları 18 ila 65 arasında olan yetişkinlere göre yaklaşık %30 ile 50 arasında azalmıştır. Böbrek yetmezliği:Ketiapinin ortalama plazma klerensi, şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dk/1,73m ) olan hastalarda yaklaşık %25 oranında azalmıştır ama bireysel klerensdeğerleri, normal insanlardaki sınırlar arasındadır. Karaciğer yetmezliği:Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğindenkaraciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu gruphastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir. (Bkz. Bölüm 4.2). 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriİn vitroin vivoçalışma serilerinde herhangi bir genotoksisite kanıtı yoktu. Laboratuvar hayvanlarında klinikle ilintili dozları takiben sapmalar görüldü, ancak bunlar uzun süreliklinik araştırmalarla doğrulanmadı.Sıçanlarda tiroid bezinde ortaya çıkan pigmentasyon gözlendi; sinomolgus maymunlarında tiroid folikül hücresi hipertrofisi, T3 düzeylerinde azalma, hemoglobin konsantrasyonundadüşme ile kırmızı ve beyaz kan hücresi sayısında düşme; köpeklerde lens opaklığı ve kataraktgözlendi (Bkz. Bölüm 5.1. Katarakt/ lens bulanıklıkları). 27/29Pediatrik popülasyon : Günde iki kez kararlı halde 400 mg ketiapin ile tedavi edilen, yaşları 10-12 arasında olan 9 çocuk ve 12 ergenden farmakokinetik veriler elde edildi. Kararlı halde doz ile normalleşenana bileşik ketiapinin plazma düzeyleri, çocuklarda ve ergenlerde (10-17 yaş),erişkinlerinkine benzerdi; ancak çocuklarda Cmaks değeri, erişkinlere kıyasla gözlenen aralığındaha yüksek ucundaydı. Erişkinlere kıyasla, aktif metabolit norketiapinin AUC ve Cmaksdeğeri de çocuklarda (10-12 yaş) daha yüksekti (sırasıyla %62 ve %49); ergenlerde (13-17yaş) ise bu değerler sırasıyla %28 ve %14 idi. Tavşanlarda embriyofötal toksisite çalışmasında karpal/tarsal fleksuranın fötal sıklığı arttı. Bu etki, vücut ağırlığı artışında azalma gibi bariz maternal etkilerin varlığında görüldü. Buetkiler, maksimal terapötik dozda insanlardaki maruziyete benzer veya çok az üzerinde olanmaternal maruziyet seviyelerinde görüldü. İnsanlar için bu bulgunun ilintili olup olmadığıbilinmemektedir. Sıçanlarda bir fertilite çalışmasında erkek fertilitesinde sınırda azalma ve yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesigörülmüştür. Bu etkiler prolaktin seviyelerinin yükselmesi ile ilişkilidir ve hormonal üremekontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durumdeğildir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiKoloidal susuz silika Magnezyum stearatPovidon K90 Sodyum nişasta glikolat (tip A) Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) Mikrokristalin selüloz Opadry II 33G28523 Beyaz 6.2. GeçimsizliklerBilinmiyor. 6.3. Raf ömrü60 ay 28/296.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C'nin altındaki sıcaklıkta orijinal ambalajında saklanmalıdır. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiKarton kutuda, her blisterde 10 film kaplı tablet bulunan 3 veya 6 blister ve kulanma talimatı bulunur. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİFarma-tek İlaç San. ve Tic. A.Ş. Ümraniye/ İSTANBUL 8. RUHSAT NUMARASI2018/487 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 05.08.2016 Ruhsat yenileme tarihi : 10.09.2018 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ10.09.2018 29/29 |
İlaç BilgileriKetilept 25 Mg Film TabletEtken Maddesi: Ketiapin Hemifumarat Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2025 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.