İcatin 30 Mg/3 Ml Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

V Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İCATİN 30 mg/3 ml çözelti içeren kullanıma hazır enjektör

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir kullanıma hazır 3 ml'lik enjektör 30 mg ikatibant'a eşdeğer ikatibant asetat içermektedir.

Her bir ml çözelti 10 mg ikatibant içermektedir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum klorür...................................22,72 mg

Sodyum hidroksit...............................1,95 mg (pH ayarı için)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Çözelti içeren kullanıma hazır enjektör Berrak, renksiz çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

İCATİN, 2 yaş ve üzeri çocuklarda ve yetişkinlerde herediter anjiyoödem (HAÖ) akut ataklarının (C1 esteraz inhibitörü eksikliği ile birlikte seyreden) semptomatik tedavisindeendikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

İCATİN, bir sağlık personeli gözetiminde kullanılmak üzere tasarlanmıştır.

1

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde

Önerilen doz subkütan enjeksiyon yolu ile bir kez 30 mg'dır.

Olguların çoğunda atağı tedavi etmek için tek bir enjeksiyon uygulanması yeterlidir. Semptomlarda yeterince hafifleme olmadığı ya da semptomların tekrar gözlendiği durumlarda6 saat sonra ikinci bir enjeksiyon uygulanabilir. Eğer ikinci enjeksiyon sonrasındasemptomlarda yeterince hafifleme olmazsa ya da semptomlar tekrar gözlenirse üçüncü birenjeksiyon 6 saat sonra uygulanabilir. 24 saat içerisinde 3 dozdan daha fazla İCATİNuygulanmamalıdır.
Klinik çalışmalarda, bir ay içerisinde 8 enjeksiyondan fazla ikatibant uygulanmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda ve adolesanlarda (2 ila 17 yaş arası) vücut ağırlığına göre önerilen doz aşağıdaki tabloda yer almaktadır.

Tablo 1. Pediyatrik popülasyon için doz rejimi

Vücut Ağırlığı Doz (Enjeksiyon Hacmi) 12 kg - 25 kg 10 mg (1.0 ml) 26 kg - 40 kg 15 mg (1.5 ml) 41 kg - 50 kg 20 mg (2.0 ml) 51 kg - 65 kg 25 mg (2.5 ml) > 65 kg 30 mg (3.0 ml)

Klinik çalışmada, HAÖ atağı başına 1 kereden fazla ikatibant enjeksiyonu uygulanmamıştır.

2 yaşından küçük ve 12 kg'dan hafif çocuklar için güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmadığı içinhiçbir dozaj rejimi önerilmemektedir.

Uygulama şekli:

İCATİN, tercihen karın bölgesine subkütan yolla uygulanır.

İCATİN, bir sağlık personeli tarafından subkütan enjeksiyon tekniği eğitimi verildikten sonra, kişinin kendisi ya da hasta bakıcısı tarafından uygulanabilir.

İCATİN'in hastanın kendisi tarafından uygulanmaya başlanması kararı, sadece herediter anjiyoödem tanı ve tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından verilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

2

Her bir İCATİN enjektörü tek kullanım için tasarlanmıştır.

İCATİN çözeltisi uygulanacak hacim (3 ml) nedeniyle yavaş yavaş enjekte edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

2 yaşından küçük ve 12 kg'dan hafif çocuklar için güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmadığı için hiçbir dozaj rejimi önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalarda kullanımı ile ilgili sınırlı bilgi bulunmaktadır. Yaşlı hastalarda ikatibanta karşı artmış sistemik maruziyet olduğu gösterilmiştir. Bunun ikatibantın güvenliliğiile ilgisi bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

İlacın bileşimindeki etkin madde veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Laringeal ataklar

Laringeal atak geçiren hastalar enjeksiyondan sonra doktor hastaneden taburcu olmanın güvenli olduğunu düşünene kadar uygun bir sağlık kurumunda tedavi edilmelidir.

Iskemik kalp rahatsızlığı

İskemik koşullar altında, kalp fonksiyonunda bozulma ve koroner kan akışında azalma teorik olarak bradikinin reseptör tip 2 antagonizmasından ortaya çıkabilir. Bu nedenle, akut iskemikkalp hastalığı veya kararsız anjina pektoris gözlenen hastalara İCATİN uygulamasındadikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.3).

3

İnme

İnme geçirdikten hemen sonra, B2 reseptör blokajının olumlu etkisini destekleyen bulgular olmasına rağmen, ikatibantın bradikinin pozitif geç faz nöroprotektif etkilerinizayıflatabileceğine dair teorik bir olasılık bulunmaktadır. Buna göre, inmeyi takip edenhaftalarda hastaya ikatibant uygulanmasına dikkat edilmelidir.

Kendi kendine uygulama

Daha önceden İCATİN uygulanmamış hastalarda, ilk tedavi bir sağlık kurumunda veya bir doktor gözetiminde gerçekleştirilmelidir.

Kendi kendine uygulama sonrası semptomlarda yeterince hafifleme olmadığı ya da semptomların tekrar gözlendiği durumlarda hastanın doktora başvurması önerilir. Erişkinlerdeaynı atak için gerekli olabilecek takip eden dozlar, bir sağlık kurumunda uygulanmalıdır (bkz.Bölüm 4.2). Adolesanlarda veya çocuklarda aynı atak için takip eden dozların uygulanması ileilgili veri yoktur.

Laringeal atak geçiren hastalar her zaman doktora başvurmalıdır ve enjeksiyonun evde uygulanmasından sonra da sağlık kurumunda gözlem altına alınmalıdır.

Bu tıbbi ürün her bir enjektörde 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda ikatibant ile birden fazla HAÖ atağının tedavisi konusunda sınırlı deneyim bulunmaktadır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP450 ile ilgili farmakokinetik ilaç etkileşimleri beklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). İkatibantın anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ile birlikte uygulanmasınailişkin çalışma yapılmamıştır. ADE inhibitörleri bradikinin düzeylerinin olası artışı nedeniyleHAÖ hastalarında kontrendikedir.

Özelpopülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik Popülasyon

Pediyatrik popülasyonda ikatibant ile etkileşim konusunda veri bulunmamaktadır.

4

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

İnsanlara yönelik risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

İkatibantın hamile kadınlarda kullanımı ile ilgili klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar rahim implantasyonu ve doğum üzerinde etkileri olduğunugöstermiştir (bkz. Bölüm 5.3), ancak insanlar için potansiyel riskler bilinmemektedir.İCATİN, gebelik süresince sadece hastanın elde edeceği olası yararlar fetüsün maruz kalacağıolası risklerden fazla olduğu zaman kullanılmalıdır (ör. potansiyel olarak yaşamı tehdit edenlaringeal atakların tedavisinde).

Laktasyon dönemi

İkatibant, anne kanındakine benzer konsantrasyonlarda emziren sıçanların sütüne geçmektedir. Sıçan yavrularının postnatal gelişmesinde herhangi bir etki tespit edilmemiştir.İkatibantın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir ancak İCATİN uygulanan emzirenkadınlara tedaviden sonra 12 saat emzirmemeleri önerilmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hem sıçan hem köpeklerde ikatibantın tekrarlı kullanımı ile üreme organları üzerinde etkisi olduğu görülmüştür. İkatibantın erkek fare ve sıçanların üreme yeteneği üzerine etkisi yoktur(bkz. Bölüm 5.3). 39 sağlıklı erişkin kadın ve erkek üzerinde yapılan çalışmada bireyler güniçerisinde her 6 saatte birer dozdan toplam 3 doz uygulanacak şekilde 3 gün boyunca toplam 9doz 30 mg ile tedavi edilmiştir. Referans değerlere göre kadın ya da erkek üremehormonlarının bazal ve GnRH ile stimule edilmiş konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlıbir değişim gözlenmemiştir. İkatibantın kadınlarda luteal faz progesteron ve luteal fonksiyonya da adet döngüsü uzunluğu üzerinde ve erkeklerde de sperm sayısı, hareketliliği vemorfolojisi üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur. Bu çalışma için kullanılan doz rejiminin klinikortamda sürdürülmesi pek mümkün değildir.

5

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İCATİN'in araç ve makine kullanma üzerinde minör etkisi vardır. İkatibant kullanımı sonrasında bitkinlik, letarji (uyuşukluk), yorgunluk, somnolans (uyku hali) ve baş dönmesirapor edilmiştir. Bu semptomlar, HAÖ ataklarının sonucu olarak oluşabilir. Hastaların yorgunve sersemlemiş hissetmesi halinde araç ve makine kullanmaması önerilmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Başvuru için kullanılan klinik çalışmalarda, HAÖ atağı geçiren toplam 999 hasta 30 mg ikatibantın subkütan (SK) yolla uygulanması ile sağlık personeli tarafından tedavi edilmiştir.Sağlık personeli tarafından 129 sağlıklı birey ve 236 HAÖ hastasına 30 mg subkütan ikatibantuygulanmıştır.

Klinik çalışmalarda subkütan ikatibant ile tedavi edilen neredeyse bütün bireylerde enjeksiyon bölgesinde reaksiyon (ciltte iritasyon, şişme, ağrı, kaşınma, eritem (deride kızarıklık), yanmahissi ile karakterize) gelişmiştir. Bu reaksiyonlar, genellikle hafif ila orta şiddette, geçici vedaha fazla müdahale gerekmeden ortadan kalkmıştır.

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfı ve sıklığına göre aşağıda verilmiştir, sıklıklar şu şekilde sıralanmıştır; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Bulantı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Deri döküntüsü, eritem, kaşıntı Bilinmiyor: Ürtiker

6

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (enjeksiyon bölgesinde; morarma, hematom, yanma, eritem, hipoestezi, iritasyon, uyuşma, ödem, ağrı, baskı hissi, kaşıntı, şişlik, ürtiker vesıcaklık.)

Yaygın: Pireksi (ateş)

Araştırmalar

Yaygın: Transaminaz artışı

Pediyatrik popülasyon

HAÖ bulunan toplam 32 pediyatrik hastaya (2-11 yaş arası 8 çocuk ve 12-17 yaş arası 24 adolesan) klinik çalışmalarda ikatibant tedavisi uygulanmıştır. 31 hastaya tek doz ikatibantuygulanmış ve 1 hastaya (adolesan) iki HAÖ atağı için ikatibant (toplamda iki doz)verilmiştir. İkatibant, maksimum doz 30 mg olacak şekilde, vücut ağırlığına göre 0.4mg/kg'lık bir dozda, subkütan enjeksiyon olarak uygulanmıştır.

Subkütan ikatibant ile tedavi edilen çocuk hastalarda çoğunlukla eritem, şişlik, yanma hissi, cilt ağrısı ve kaşıntı/pruritus gibi enjeksiyon bölgesi reaksiyonları gözlenmiştir; bureaksiyonlar hafif ve orta şiddette olup ve yetişkinlerde bildirilen reaksiyonlar ile uyumludur.İki pediyatrik hastada, ciddi olarak değerlendirilen ve 6 saat içinde tamamen ortadan kalkanenjeksiyon bölgesi reaksiyonları yaşanmıştır. Bu reaksiyonlar eritem, şişlik, yanma vesıcaklık hissidir.

Klinik çalışmalarda üreme hormonlarında klinik olarak önemli değişiklikler gözlenmemiştir.

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması İmmünojenisite

Kontrollü faz III çalışmalarında erişkinlerde tekrarlanan tedaviler sırasında antiikatibant antikorlarında geçici pozitiflik nadir vakalarda gözlenmiştir. Tüm hastalarda etkinliğikorunmuştur. İkatibant ile tedavi edilen bir hastanın antiikatibant antikor test sonuçları tedaviöncesi ve sonrasında pozitif çıkmıştır. Bu hasta 5 ay boyunca izlenmiş ve sonraki numunelerantiikatibant antikorları için negatif çıkmıştır. İkatibanta karşı aşırı duyarlılık veya anaflaktikreaksiyonlar bildirilmemiştir.

7

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ile ilgili hiçbir klinik bilgi mevcut değildir. Sağlıklı bireylerde 3,2 mg/kg intravenöz doz (terapötik dozun yaklaşık 8 katı) geçici eritem, kaşıntı, yüzde kızarma ya dahipotansiyona neden olmuştur. Hiçbir terapötik müdahale gerekmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer hematolojik ajanlar, herediter anjiyoödem tedavisinde kullanılan ilaçlarATC kodu: B06AC02

Etki mekanizması

HAÖ (otozomal dominant hastalık), C1 esteraz inhibitörü eksikliği veya fonksiyon bozukluğu nedeniyle oluşur. HAÖ ataklarına bradikinin artan salıverilmesi eşlik etmektedir. BradikininHAÖ'de klinik semptomların gelişiminde temel rol oynayan mediyatördür.

HAÖ üst solunum yollarını, deri ve gastrointestinal kanalı kapsayan tekrarlayan subkütan ve/veya submukozal ödem atakları ile karakterizedir. Herhangi bir atak genellikle 2 ile 5 günarasında sürmektedir.

İkatibant, bradikinin tip 2 (B2) reseptörünün selektif kompetitif bir antagonistidir. Bradikinin benzeri yapıya sahip ancak 5 adet protein özelliği göstermeyen amino aside sahip sentetik birdekapeptiddir. HAÖ'de bradikinin artan konsantrasyonları klinik semptomların gelişimindetemel rol oynayan mediyatördür.

Farmakodinamik etkiler

Sağlıklı genç bireylerde, 4 saat boyunca 0,8 mg/kg doz; 3 gün boyunca 1,5 mg/kg/gün veya 0,15 mg/kg/gün doz uygulanması sonucunda bradikinin tarafından indüklenen hipotansiyon,

8

vazodilatasyon ve refleks taşikardi önlenmiştir. Bradikinin test dozu 4 kat artırıldığı zaman ikatibantın kompetitif (yarışmalı) bir antagonist olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Etkililik verileri, başlangıç açık etiketli faz II ve üç kontrollü faz III çalışmasından elde edilmiştir. Faz III çalışmaları (FAST-1 ve FAST-2) randomize, çift kör, kontrollüçalışmalardır ve karşılaştırıcı dışında (bir çalışmada oral traneksamik asit karşılaştırma içinkullanılmıştır, diğeri de plasebo kontrollüdür) özdeş tasarıma sahip çalışmalardır. Toplam 130hasta; 30 mg ikatibant (63 hasta) ya da karşılaştırıcı [traneksamik asit (38 hasta) ya da plasebo(29 hasta)] alacak şekilde randomize edilmiştir. HAÖ'nün takip eden atakları açık etiketliçalışma kapsamında tedavi edilmiştir. Laringeal anjiyoödem semptomları gösteren hastalaraikatibant ile açık etiketli tedavi uygulanmıştır. Primer etkinlik sonlanım noktası, vizüel analogskor (VAS) kullanılarak semptomların hafiflemeye başladığı zaman olarak belirlenmiştir.Tablo 1 bu çalışmalar için etkinlik sonuçlarını göstermektedir.

FAST-3 randomize, plasebo kontrollü, yaş medyanı 36 olan 98 yetişkin bireyin paralel grup çalışmasıdır. Hastalar; subkütan yolla 30 mg ikatibant ya da plasebo alacak şekilde randomizeedilmiştir. Bu çalışmada yer alan hastaların bir kısmı androjen, antifibrinolitik ajan veya CIinhibitörleri alırken akut HAÖ atakları geçirmiştir. Primer sonlanım noktasınındeğerlendirmesi ciltte şişme, ciltte ağrı ve karın ağrısının değerlendirilmesini içeren 3 maddelikompozit vizüel analog skor (VAS-3) kullanılarak yapılmıştır. Primer sonlanım noktası busemptomların hafiflemeye başladığı zaman olarak belirlenmiştir. Tablo 2 bu çalışmalar içinetkinlik sonuçlarını göstermektedir.

Bu çalışmalarda ikatibant kullanan hastaların semptomların hafiflemeye başladığı zamana kadar geçen medyan süre (sırasıyla 2, 2.5, 2 saat) traneksamik asit (12 saat) ve plasebo (4.6ve 19.8 saat) ile kıyaslandığında daha kısadır. İkatibantın tedavi etkisi sekonder etkinliksonlanım noktası ile doğrulanmıştır.

Bu kontrollü faz III çalışmalarının entegre analizlerinde semptomlarının hafiflemeye başladığı süre ile birincil semptomların hafiflemeye başladığı süre yaş grubu, cinsiyet, ırk, ağırlık ya dahastanın androjen veya antifibrinolitik ajan kullanıp kullanmamasından bağımsız olarakbenzerlik göstermiş, kontrollü faz III çalışmalarında tekrarlanan ataklara karşı gelişen yanıt datutarlılık göstermiştir. Toplam 237 hasta 1.278 akut HAÖ atağı için 30 mg ikatibantın 1.386dozu ile tedavi edilmiştir. İkatibant ile tedavi edilen ilk 15 atakta (1.030 atak için 1.114 doz),semptomların hafiflemeye başladığı zamana kadar geçen medyan süre birbirine yakındır (2 ila2.5 saat). HAÖ atakların

%

92,4'ü tek doz ikatibant ile tedavi edilmiştir.

9

Tablo 1. FAST 1 ve FAST 2 etkililik sonuçları

İkatibant ile traneksamik asit veya plasebonun karşılaştırıldığı kontrollü klinik çalışma: FAST-2 FAST-1 İkatibant Traneksamik asit İkatibant Plasebo Tedavi amaçlı analizde (TAA)yer alan bireysayısı 36 38 Tedavi amaçlı analizde (TAA)yer alan bireysayısı 27 29 Referans GAS değeri (mm) 63,7 61,5 Referans GAS değeri (mm) 69,3 67,7 4 saat içerisinde referans değeregöre değişim -41,6 -14,6 4 saat içerisinde referans değeregöre değişim -44,8 -23,5 Tedaviler arasındaki fark(Güven aralığı % 95, p-değeri) -27,8 (-39,4, -16,2) p < 0,001 Tedaviler arasındaki fark(Güven aralığı % 95, p-değeri) -23,3 (-37,1, -9,4) p = 0,002 12 saat içerisinde referans değeregöre değişim -54,0 -30,3 12 saat içerisindereferans değeregöre değişim -54,2 -42,4 Tedaviler arasındaki fark(Güven aralığı(GA) % 95, p-değeri) -24,1 (-33,6, -14,6) p < 0,001 Tedaviler arasındaki fark(Güven aralığı(GA) % 95, p-değeri) -15,2 (-28,6, -1,7) p = 0,028 Semptomların hafiflemeyebaşladığı zamanakadar geçenmedyan süre(saat) Semptomların hafiflemeyebaşladığızamana kadargeçen medyansüre (saat)

10

Bütün epizodlar			Bütün epizodlar
(ataklar)	2,0	12,0	(ataklar)	2,5	4,6
(N=74)			(N=56)
Tedavinin			Tedavinin
başlamasından			başlamasından
sonra 4. saatte			sonra 4. saatte
cevap oranı			cevap oranı
(%,GA)			(%,GA)
Bütün epizodlar (ataklar)	80,0 (63,1, 91,6)	30,6 (16,3, 48,1)	Bütün epizodlar (ataklar)	66,7 (46,0,	46,4 (27,5,
(N=74)			(N=56)	83,5)	66,1)
Semptomların hafiflemeyebaşladığı zamana			Semptomların hafiflemeyebaşladığızamana kadargeçen medyansüre: bütünsemptomlar(saat)
kadar geçen
medyan süre:
bütün semptomlar
(saat)
Karın ağrısı	1,6	3,5	Karın ağrısı	2,0	3,3
Ciltte şişme	2,6	18,1	Ciltte şişme	3,1	10,2
Ciltte ağrı	1,5	12,0	Ciltte ağrı	1,6	9,0
Semptomların			Semptomların
neredeyse			neredeyse
tamamen			tamamen
hafiflemesine			hafiflemesine
kadar geçen			kadar geçen
medyan süre			medyan süre
(saat)			(saat)
Bütün epizodlar			Bütün epizodlar
(ataklar)	10,0	51,0	(ataklar)	8,5	19,4
(N=74)			(N=56)
Hasta tarafından			Hasta tarafından

11

semptomların geriletilmesinekadar geçenmedyan süre(saat)			semptomların geriletilmesinekadar geçenmedyan süre(saat)
Bütün epizodlar (ataklar)(N=74)	0,8	7,9	Bütün epizodlar (ataklar)(N=56)	0,8	16,9
Hastanın doktor tarafındaniyileştirilmesinekadar geçenortalama süre			Hastanın doktor tarafındaniyileştirilmesinekadar geçenortalama süre
Bütün epizodlar (ataklar)(N=74)	1,5	6,9	Bütün epizodlar (ataklar)(N=56)	1,0	5,7

Tablo 2. FAST-3 etkililik sonuçları

Etkililik sonuçları: FAST-3; Kontrollü faz-TAA popülasyonu Sonlanım noktası İstatistikler İkatibant Plasebo p-değeri N=43 N=45 Primer sonlanım noktası Semptomların hafiflemeye başladığı zaman - Kompozit VAS(saat) Medyan 2,0 19,8 <0,001 Diğer sonlanım noktaları Primer semptomların hafiflemesine kadar geçen süre(saat) Medyan 1,5 18,5 <0,001 Tedaviden 2 saat sonra kompozit VAS skorundaki değişim Ortalama -19,74 -7,49 <0,001 2. saatteki kompozit öznel değerlendirilen semptom skor Ortalama -0,53 -0,22 < 0,001

12

değişimi
2. saatteki kompozit araştırmacı tarafından değerlendirilensemptom skor değişimi	Ortalama	-0,44	-0,19	< 0,001
Semptomların neredeyse tamamen hafiflemesine kadargeçen süre (saat)	Medyan	8,0	36,0	0,012
Öznel değerlendirilen semptom düzelmesine kadar geçen süre(saat)	Medyan	0,8	3,5	< 0,001
Araştırıcı tarafından değerlendirilen ilk görselsemptom düzelmesine kadargeçen süre	Medyan	0,8	3,4	< 0,001

Larinksi etkileyen HAÖ atağı geçiren toplam 66 hasta bu kontrollü faz III klinik çalışmalarında tedavi edilmiştir. Semptomların geçmesine kadar geçen süre açısındanlaringeal olmayan HAÖ atağı geçiren hastaların sonuçları benzerdir.

Pediyatrik popülasyon

Toplam 32 hasta ile açık etiketli, randomize olmayan, tek kollu bir çalışma (HGT-FIR-086) yürütülmüştür. Tüm hastalar en az bir doz ikatibant (maksimum 30 mg doza kadar 0,4 mg/kgvücut ağırlığı) almış ve hastaların çoğu en az 6 ay boyunca takip edilmiştir. On bir hastaprepubertal ve 21 hasta pubertal veya postpubertal durumdaydı.

Etkinlik popülasyonu, HAÖ atağı için ikatibant ile tedavi edilen 22 hastadan (11 prepubertal ve 11 pubertal/postpubertal) oluşmuştur.

Birincil etkililik sonlanım noktası, semptom skoru bildiren bir kompozit araştırmacı tarafından ölçülen semptom rahatlamasının (TOSR) başlangıcının olduğu zaman olarakbelirlenmiştir. Semptom rahatlaması, %20 oranında semptom iyileşmesinin gerçekleşmesiiçin geçen zaman (saat) olarak tanımlanmıştır.

Genel olarak, semptom rahatlamasının başlangıcı için medyan süre 1,0 saat olmuştur (%95 güven aralığı, 1,1 -1,0 saat). Tedaviden 1 ve 2 saat sonra, sırasıyla hastaların yaklaşık %50 ve%90'nında semptom rahatlaması başlamıştır.

13

Genel olarak, minimal semptomların (tüm semptomların hafif ya da yok olduğu, tedavi sonrası en erken zaman) medyan süresi 1,1 saat olmuştur (%95 güven aralığı, 1,0-2,0 saat).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

İkatibantın farmakokinetiği geniş ölçüde sağlıklı gönüllüler üzerinde ikatibantın intravenöz ve subkütan yolla uygulanması yöntemi kullanılarak yapılan çalışmalar ile karakterize edilmiştir.İkatibantın farmakokinetik profili HAÖ hastalarında ve sağlıklı gönüllülerde benzerdir.

Emilim:

Subkütan yolla uygulamayı takiben ikatibantın mutlak biyoyararlanımı % 97'dir. Maksimum konsantrasyona ulaşana kadar geçen süre yaklaşık olarak 30 dakikadır.

Dağılım:

İkatibantın dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 20-25 L.'dir. Plazma proteine bağlanma oranı % 44'tür.

Biyotransformasyon:

İkatibant geniş ölçüde proteolitik enzimler tarafından öncelikli olarak idrarla atılan inaktif metabolitlere metabolize edilir.

İn vitro

çalışmalar ikatibantın oksidatif metabolik yollar ile indirgenmediğini, majör sitokrom P450 (CYP) izoenzimlerinin (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4) birinhibitörü olmadığını ve CYP 1A2 ve 3A4'ün indükleyicisi olmadığını doğrulamıştır.

Eliminasyon:

İkatibant büyük ölçüde metabolize edilerek eliminasyonu uğrar, %10'dan daha az bir kısmı ise idrarda değişmemiş ilaç olarak elimine edilir. Klerensi dozdan bağımsız olarak yaklaşık15-20 L/saattir. Terminal plazma yarı ömrü yaklaşık 1-2 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Bilgi bulunmamaktadır.

14

Özel popülasyonlar

Geriyatrik Popülasyon

Elde edilen veriler, yaşlı hastalarda (75-80 yıl) 40 yaşlarındaki hastalara göre yaklaşık %50-60 daha fazla maruziyetle sonuçlanan yaşla birlikte azalan klerense işaret etmektedir.

Cinsiyet

Veriler cinsiyet ve ağırlığın ikatibant farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkiye sahip olmadığını göstermektedir.

Karaciğer ve Böbrek Yetmezliği

Sınırlı veri ikatibant maruziyetinin karaciğer ve böbrek yetmezliği ile etkilenmediğini göstermektedir.

Irk

Irkların ikatibant farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Çocuklar için farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik Popülasyon

İkatibantın farmakokinetiği, HGT-FIR-086 çalışmasında pediatrik HAÖ hastalarında karakterize edildi (bkz. Bölüm 5.1). Tek bir subkütan uygulamayı takiben (maksimum 30mg'a kadar 0,4 mg/kg vücut ağırlığı), maksimum konsantrasyon süresi yaklaşık 30 dakika veterminal yarı ömrü yaklaşık 2 saattir. Atak olsun ya da olmasın HAÖ hastaları arasındaikatibant maruziyetinde herhangi bir farklılık gözlenmemiştir. Hem yetişkin hem depediyatrik veriler kullanılarak popülasyon farmakokinetik modellemesi, pediyatrik HAÖpopülasyonunda düşük vücut ağırlığı için daha düşük klirens değerleri ile ikatibant klirensininvücut ağırlığına bağlı olduğunu göstermiştir. Ağırlık bandına göre dozlama için modellemeyebağlı olarak, pediatrik HAÖ popülasyonunda ikatibanta tahmini maruz kalma, yetişkin HAÖhastalarıyla yapılan çalışmalarda gözlemlenen maruziyetten daha düşüktür (bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda yaklaşık 6 ay ve köpeklerde 9 ay süre ile tekrarlanan doz çalışmaları yapılmıştır. Hem sıçanlarda hem de köpeklerde cinsiyet hormonu düzeylerinde doza bağlı bir azalmaolmuştur ve ikatibantın tekrarlanan kullanımı geri dönüşümlü olarak cinsel olgunlaşmayıgeciktirmiştir.

15

Köpeklerde 9 aylık bir çalışmada, herhangi bir advers etkinin gözlenmediği düzeyde eğri altında kalan alan (EAA) tarafından belirlenen maksimum günlük maruziyet miktarı, 30 mgsubkütan uygulamadan sonra insanlardaki EAA'nın 2,3 katı kadardı. Herhangi bir advers etkigözlenmeyen seviye sıçanlarda tanımlanamamıştır ancak bu çalışmadaki bütün bulgularetkilerin ya tamamen ya da kısmen geri dönüşlü olduğunu göstermiştir. Böbrek üstü bezihipertrofisi sıçanlarda test edilen tüm dozlarda gözlenmiştir. Böbrek üstü bezi hipertrofisininikatibant tedavisi sona erdikten sonra tersine döndüğü gözlenmiştir. Böbreküstü bezibulgularının klinik önemi bilinmemektedir.

İkatibantın erkek fare (maksimum doz 80,8 mg/kg/gün) ve sıçanların (maksimum doz 10 mg/kg/gün) fertilitesi üzerinde etkisi yoktur.

Sıçanlarda ikatibantın karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için yapılan 2 yıllık çalışmada insanlarda terapötik dozun uygulanmasından sonra elde edilen maruziyetseviyelerinin 2 katı günlük doz, tümör insidansı ya da morfolojisini etkilememektedir.Sonuçlar ikatibant için kanserojen potansiyele işaret etmemektedir.

Standart

in vitroin vivo

genotoksisite test serisinde ikatibantın genotoksik olmadığı ortaya konulmuştur.

Sıçan (maksimum doz 25 mg/kg/gün) ve tavşanlarda (maksimum doz 10 mg/kg/gün) erken embriyonik dönemde ve fetal gelişim sırasında subkütan yolla uygulandığında ikatibantteratojenik olmamıştır. İkatibant bradikininin güçlü bir antagonistidir ve bu yüzden yüksekdozlarda tedavinin erken gebelikte rahim implantasyon süreci ve sonraki dönemde rahimstabilitesi üzerinde etkisi olabilir. Rahim üzerindeki bu etkiler gebeliğin ileri evrelerinde deortaya çıkabilir. Bu evrelerde ikatibant sıçanlarda doğumda gecikme ile sonuçlanan yüksekdozlarda (10 mg/kg/gün) artan fetal distres ve perinatal ölümler ile tokolitik etkigöstermektedir.

Jüvenil tavşanlarda 2 haftalık subkütan doz aralığı bulma çalışmasında, maksimum tolere edilen doz olarak 25 mg/kg/gün belirlenmiştir. Jüvenil toksisite çalışmasında, cinselerişkinliğe ulaşmamış fareler 7 hafta boyunca günlük olarak 3 mg/kg ile tedavi edildiğinde,testis ve epididim atrofisi gözlenmiş; gözlenen mikroskobik bulgular kısmen geridöndürülebilir olmuştur. Üreme dokuları üzerinde ikatibantın benzer etkileri, cinsel

16

erişkinliğe ulaşmış sıçan ve köpeklerde de gözlenmiştir. Doku bulguları, gonadotropinin rapor edilen etkileri ile tutarlıdır ve takiben tedavi alınmayan süre boyunca geri dönüşlüdür.

İkatibant,

in vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

Glasiyal asetik asit

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanabilir değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Dondurmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

3 ml kapasiteli, uzun, kullanıma hazır enjektör (1 enjektör/kutu)

Hipodermik iğne (1 iğne/kutu)

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Pediyatrik kullanım

Uygun doz, vücut ağırlığına göre uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

17
Gerekli dozun 30 mg'dan (3 ml) az olduğu durumlarda, uygun dozun alınması ve uygulanması için aşağıdaki ekipmanlar gereklidir:

• Sıvı aktarım konektörü (bağlantı parçası)

• 3 ml dereceli şırınga

Kullanıma hazır ikatibant enjektörü ve diğer tüm bileşenler sadece tek kullanım içindir. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Tüm iğneler ve şırıngalar, keskin ve delici alet atık kutusuna atılmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İlaç San. ve Tic. A.Ş Söğütözü Mahallesi 2177. CaddeNo:10B/49 Çankaya/ANKARA

8. RUHSAT NUMARASI

2018/11

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.01.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18