Esopral 40 Mg Enterik Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ESOPRAL 40 mg enterik kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

40 mg esomeprazol'e eşdeğer 43,38 mg esomeprazol magnezyum dihidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Şeker kürecikleri (sukroz ve mısır nişastası)......24,788 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enterik kaplı tablet Pembe, oval şekilli tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlarGastro-özofajiyal reflü hastalığında (GÖRH)

- Eroziv reflü özofajit'in tedavisinde

- Nükslerin önlenmesi için, iyileşmiş reflü özofajit'in uzun süreli idame tedavisinde

- Gastro-özofajiyal reflü hastalığının semptomatik tedavisinde

Uygun bir antibiyotik kombinasyonu ile birlikteHelicobacter pylorieradikasyonunda ve

-

Helicobacter pylori

ile ilişkili duedonum ülserlerinin tedavisinde

-

Helicobacter pyloriSürekli NSAİİ (non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar) tedavisi gereken hastalarda

- NSAİİ kullanımı ile ilişkili gastrik ülserlerin tedavisinde

- Risk altındaki hastalarda NSAİİ kullanımı ile ilişkili gastrik ve duedonal ülserlerinönlenmesinde

İnfüzyonluk çözelti ile tedavi sonrasında gastrik veya duodenal ülserlerde hemostazın kısa süreli sürdürülmesi ve tekrar kanamanın önlenmesinde,

Sayfa 1 / 16

Zollinger-Ellison Sendromu'nun tedavisinde4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Yetişkinler ve 12 yaş ve üzerindeki adolesanlar:

Gastro-özofajiyal reflü hastalığı (GÖRH)

-

Eroziv reflü özofajit 'in tedavisinde:

Dört hafta süreyle günde bir defa 40 mg. İlk kürde tam iyileşme sağlanamayan ya da inatçı semptomları olan hastalarda 4 haftalık bir ek tedavi uygulanır.

-

Nükslerin önlenmesi için iyileşmiş reflü özofajit 'in uzun süreli idame tedavisinde:

Günde bir defa 20 mg.

-

Gastro-özofajiyal reflü hastalığının (GÖRH) semptomatik tedavisinde:

Özofajiti olmayan hastalarda günde bir defa 20 mg.

Dört hafta sonunda semptomlarda yeterli denetim sağlanamayan hastalarda ileri tetkiklerin yapılması önerilir. Semptomlar ortadan kalktıktan sonra, günde bir defa 20 mg alınaraksemptom kontrolü sağlanabilir. Yetişkinlerde ihtiyaç halinde, günde 20 mg'lık dozkullanılabilir. Gastrik ve duedonal ülser gelişme riski olan NSAİİ ile tedavi edilen hastalarda,semptom kontrolü için ihtiyaç halinde kullanım önerilmez.

Yetişkinler

Uygun bir antibiyotik kombinasyonu ile birlikte

Helicobacter pylori

eradikasyonunda ve

-

Helicobacter pylori

ile ilişkili duedonum ülserlerinin tedavisinde

-

Helicobacter pylori

ile ilişkili peptik ülserlerde nükslerin önlenmesinde

Her biri günde iki defa olmak üzere 7 gün süreyle; 20 mg ESOPRAL, 1 gram amoksisilin ve 500 mg klaritromisin.

Sürekli NSAİİ (non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar) tedavisi gereken hastalarda

NSAİİ kullanımına bağlı gastrik ülserlerin tedavisinde: 4-8 hafta boyunca günde bir defa 20 mg.

Risk altındaki hastalarda NSAİİ kullanımına bağlı gastrik ve duedonal ülserlerin önlenmesinde: Günde bir defa 20 mg

Esomeprazol infüzyonluk çözelti ile tedavi sonrasında gastrik veya duodenal ülserlerde hemostazın sürdürülmesi ve tekrar kanamanın önlenmesinde

4 hafta boyunca günde bir kez 40 mg oral yolla tedavi periyodundan önce, asit baskılanması tedavisi için esomeprazol 80 mg infüzyon 30 dakika için bolus infüzyon şeklinde uygulanmalıve ardından 3 gün (72 saat) boyunca 8 mg/saat devamlı intravenöz infüzyon uygulanmalıdır.

Sayfa 2 / 16

Zollinger Ellisoıı Sendromu tedavisinde

Önerilen başlangıç dozu günde iki defa 40 mg'dır. Daha sonra doz hastaya göre ayarlanmalıdır ve tedaviye klinik olarak endike olduğu sürece devam edilir. Mevcut klinik verileredayanılarak, hastaların çoğu günde 80-160 mg esomeprazol ile kontrol altına alınabilir. Günde80 mg'ın üzerindeki dozlarda doz, günde iki kez olmak üzere bölünerek verilmelidir.

Uygulama şekli:

Tabletler bütün olarak sıvı ile alınmalı, çiğnenmemeli ve ezilmemelidir.

Yutma güçlüğü olan hastalarda, tabletler yarım bardak su (karbonat iyonu içermeyen su) içinde çözülerek de alınabilir. Enterik kaplamanın çözülmesine neden olabileceğinden, başka bir sıvıkullanılmamalıdır.

Tabletler sıvı içinde çözülüp dağılana kadar karıştırılır. Hazırlanan karışım hemen veya 30 dakika içinde içilmelidir. Bardakta kalan kısım, yarım bardak su ile çalkalanarak tekrar içilir.Karışım içilirken pelletler ezilmemeli ve çiğnenmemelidir.

Yutma fonksiyonu olmayan hastalarda, tabletler karbonatsız suda çözündürüldükten sonra gastrik tüp ile uygulanabilir. Kullanılan şırınga ve tüpün uygun olup olmadığı dikkatle kontroledilmelidir. (Hazırlama ve uygulama talimatı için bkz. 6.6)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili yeterli deneyim olmadığından, böyle hastalar tedavi edilirken dikkatliolunmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, 20 mg'lık doz aşılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşın altındaki çocuklar:

12 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı ile ilgili veri olmadığından, ESOPRAL 12 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

4.3 Kontrendikasyonlar

Esomeprazol'e, benzimidazol türevlerine ya da formüldeki herhangi bir maddeye aşırı duyarlılığı olanlarda kullanılmamalıdır.

Sayfa 3 / 16

Esomeprazolün atazanavir ve nelfinavir gibi ilaçlarla birlikte kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Herhangi bir alarm yaratan semptomda (örn. belirgin, istenmeyen kilo kaybı, tekrarlayan kusma, disfaji, hematemez ya da melena) ve kuşkulanılan ya da tanısı konmuş mide ülserivakalarında kötü huylu olma olasılığı bertaraf edilmiş olmalıdır. Tedavi semptomlarıhafifleterek tanıyı geciktirebilir.

Uzun süre tedavi edilen hastalar (özellikle bir yıldan fazla) düzenli kontrol altında tutulmalıdır.

İhtiyaç halinde esomeprazol alan hastalar, semptomlarının özelliklerinde değişiklik olursa hekimlerine başvurmalıdırlar. İhtiyaç halinde esomeprazol önerildiğinde, esomeprazol'ünplazma konsantrasyonlarında dalgalanma nedeniyle, diğer ilaçlarla etkileşim göz önündetutulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5)

Helicobacter pylori

eradikasyonunda esomeprazol tedavisi önerildiğinde, üçlü tedavideki her bir bileşiğin diğer ilaçlarla etkileşmesi dikkate alınmalıdır. Klaritromisin, CYP3A4'ün güçlü birinhibitörüdür. Bu nedenle sisapirid gibi CYP3A4 ile metabolize olan diğer ilaçları da üçlütedavi ile birlikte kullanan hastalarda, klaritromisinin kontrendikasyonları ve etkileşmeleri gözönünde bulundurulmalıdır.

Proton pompası inhibitörleri ile tedavi, Salmonella ve Camphylobacter gibi gastrointestinal enfeksiyon riskinde az da olsa bir artışa neden olabilir. (bkz. Bölüm 5.1)

Esomeprazolün atazanavir ile eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Atazanavir ile proton pompası inhibitörünün birlikte kullanılmasının zorunlu olduğudurumlarda, dozun 400 mg atazanavire 100 mg ritonavir ile yükseltilmesi ve 20 mgesomeprazolün üzerine çıkılmaması, bununla birlikte yakın klinik izleme önerilmektedir.

Tüm asit baskılayıcı ilaçlarda olduğu gibi, esomeprazol, hipo- veya mide özsuyunda asit eksikliğine bağlı olarak vitamin B12 (siyanokobalamin) emilimini azaltabilir. Bu durum uzunsüreli tedavide, depolarında eksiklik olan hastalarda veya B12 emilimi düşük olma riski bulunanhastalarda göz önünde bulundurulmalıdır.

Esomeprazol bir CYP2C19 inhibitörüdür. Esomeprazol ile tedaviye başlarken veya son verirken, CYP2C19 ile metabolize olan ilaçlar ile etkileşim göz önüne alınmalıdır.Klopidogrel ile omeprazol arasında etkileşim görülmüştür (bkz. Bölüm 4.5). Bu etkileşiminklinik açıdan önemi bilinmemektedir. Önlem olarak, esomeprazol ile klopidogrelin birliktekullanımından kaçınılmalıdır.

Sağlıklı gönüllülerle yapılan çalışmalarda klopidogrel (300 mg yükleme dozu/75 mg idame dozu) ile esomeprazol (oral yolla günde 40 mg) arasında farmakokinetik/farmakodinamik

Sayfa 4 / 16

etkileşim görülmüştür. Bunun sonucunda, klopidogrel aktif metabolitine maruziyet ortalama %40 azalmış ve platelet agregasyonu ortalama %14 azalmış bir maksimum inhibisyon (ADP dahil) ilesonuçlanmıştır. Bu veriye dayanarak, esomeprazol ve klopidogrelin birlikte kullanımındankaçınılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.5)

Kemik kırığı

Yayınlanmış çeşitli gözlemsel çalışmalar, proton pompası inhibitörü (PPI) tedavisinin, kalça, el bileği ya da omurgada osteoporoza bağlı kırık riskinde bir artışla ilişkili olabileceğinidüşündürmektedir. Çoklu günlük dozlar ve uzun süreli PPI tedavisi (bir yıl ya da daha fazla)şeklinde tanımlanan yüksek doz alan hastalarda kırık riski artmıştır. Hastalar, tedavi edildikleridurum için uygun olan en düşük dozda ve en kısa süreli PPI tedavisini almalıdırlar.

Hipomagnezemi:

PPI'larla en az 3 ay süreyle tedavi edilen hastalarda ve çoğu olguda da bir yıl tedaviden sonra nadiren semptomatik ve asemptomatik hipomagnezemi bildirilmiştir. Ciddi yan etkiler tetani,aritmiler ve nöbetleri içermektedir. Çoğu hastada hipomagnezemi tedavisi magnezyumreplasmanını ve PPI tedavisinin kesilmesini gerektirmektedir. Uzun süre tedavi almasıbeklenen ya da PPI'ları digoksin gibi ilaçlar ya da hipomagnezemiye neden olabilecek ilaçlarla(örn. diüretikler) birlikte alan hastalar için, sağlık mesleği mensupları PPI tedavisinebaşlamadan önce ve daha sonra periyodik olarak magnezyum düzeylerini takip edebilirler.

Nöroendokrin tümörler için yapılan incelemelerle etkileşimler:

Gastrik asit düzeyindeki ilaç kaynaklı azalmalara sekonder olarak serum kromogranin A (CgA) düzeyleri artmaktadır. Artmış CgA düzeyi nöroendokrin tümörler için yapılan tanıincelemelerinde yanlış pozitif sonuçlara yol açabilir. Uygulayıcılar CgA düzeylerinideğerlendirmeden önce geçici olarak PPI tedavisine en az 5 gün boyunca ara vermeli ve eğerbaşlangıçtaki CgA düzeyleri yüksek ise testi tekrar etmelidirler. Eğer seri testler yapılıyorsa(örn.monitorizasyon için), testler arasındaki referans aralıkları değişebileceği için testler aynılaboratuarda yapılmalıdır.

Subakut kütanöz lupus eritematozus:

Proton pompa inhibitörleri çok seyrek olarak subakut kütanöz lupus eritematozus vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Özellikle derinin güneşe maruz kalan alanlarında olmak üzere lezyonlarınortaya çıkması ve artraljinin eşlik etmesi durumlarında hasta acilen tıbbi yardım almalı vesağlık mesleği mensubu ESOPRAL tedavisinin kesilmesini değerlendirmelidir. Daha önce birproton pompa inhibitörü tedavisi sonrası subakut kütanöz lupus eritematozus gelişmiş olması,aynı durumun diğer proton pompa inhibitörleri ile de görülme riskini arttırır.

Tablet sukroz içerdiğinden nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glukoz-galaktoz malabsorbsiyon veya sukraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sayfa 5 / 16

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Esomeprazol 'ün diğer ilaçların farmakokinetiğine etkisi: pH'ya bağımlı absorbsiyona sahip ilaçlar

Esomeprazol ve diğer PPI'lann mide asiditesini baskılamasına bağlı olarak, emilim mekanizması mide pH'ına bağlı ilaçların emilimi azalabilir ya da artabilir. Mide içi asidiniazaltan diğer ilaçlarla olduğu gibi, esomeprazol ile tedavi sırasında da, ketokonazol,itrakonazol ve erlotinib emilimi azalırken digoksin gibi ilaçların emilimi artabilir. Omeprazol(günlük 20 mg) ve digoksin ile birlikte tedavi sağlıklı kişilerde digoksinin biyoyararlanımını %10artırır (10 kişiden ikisinde %30'a kadar artırmıştır).

CYP2C19 ile metabolize olan ilaçlar

Esomeprazol, başlıca metabolize edici enzim olan CYP2C19 enzimini inhibe eder. Bir CYP2C19 substratı olan diazepam ile 30 mg esomeprazol birlikte alındıklarında, diazepamklerensinde % 45 azalmaya neden olmuştur. Bu etkileşimin klinik açıdan bir önemi yoktur.Epileptik hastalarda, fenitoin ve 40 mg esomeprazol birlikte alındığında fenitoinin çukurplazma düzeylerinde % 13 artışa neden olmuştur, bu çalışmada doz ayarlaması gerekmemiştir.

Varfarin kullanan hastalara, 40 mg esomeprazol verilen bir klinik çalışmada, varfarinin daha az potent R-izomerinin çukur plazma konsantrasyonunda hafif bir yükselme olmasına karşınkoagülasyon zamanının kabul edilen sınırlar içerisinde olduğu görülmüştür. Ancak pazarlamasonrası araştırmalarda, varfarin ve Esomeprazol birlikte kullanıldığında klinik açıdan anlamlıINR (International Normalised Ratio) artışlarının olduğu az sayıda vaka bildirilmiştir. Varfarinveya diğer kumarin türevlerini kullanan hastalar birlikte esomeprazol kullanmaya başladığındave Esomeprazol tedavisi kesildiğinde varfarin plazma konsantrasyonlarının izlenmesiönerilmektedir.

Sağlıklı gönüllülerle yapılan çalışmalarda klopidogrel (300 mg yükleme dozu/75 mg idame dozu) ile esomeprazol (oral yolla günde 40 mg) arasında farmakokinetik/farmakodinamiketkileşim görülmüştür. Bunun sonucunda, klopidogrel aktif metabolitine maruziyet ortalama %40azalmış ve platelet agregasyonu ortalama %14 azalmış bir maksimum inhibisyon (ADP dahil) ilesonuçlanmıştır.

Birkaç gözlemsel çalışmanın sonuçları, artmış risk ile ilgili olarak tutarsızdır veya klopidogrel ile PPI birlikte kullanıldığında KV tromboembolik olay riskinde artış yoktur.

Klopidogrel, 20 mg esomeprazol + 81 mg ASA sabit doz kombinasyonu ile birlikte verildiğinde, sağlıklı gönüllülerde klopidogrelin tek başına kullanılmasına oranla klopidogrel aktifmetabolitine yaklaşık %40 daha düşük maruziyet olmuştur. Ancak, klopidogrel veklopidogrel + kombinasyon (esomeprazol + ASA) ürün gruplarında, muhtemelen düşük dozASA'nın eşzamanlı kullanılmasına bağlı olarak, bu kişilerin platelet inhibisyonunun (ADPindüklenmiş) maksimum seviyeleri aynıdır.

Sayfa 6 / 16

Hem omeprazol hem de esomeprazol CYP 2C19 inhibitörleri olarak davranmaktadır. Omeprazol'ün 40 mg dozda sağlıklı gönüllülere verildiği bir çapraz kollu çalışmada,sitositazolün C_mak_s ve EAA seviyelerini sırayla

%%

26 ve aktif metabolitlerinden birininCmaks ve EAA seviyelerini sırayla % 29 ve % 69 arttırmıştır.

Sağlıklı gönüllülerde, sisaprid ile 40 mg Esomeprazol birlikte verildiğinde, sisaprid'in EAA-Eğri Altındaki Alanı % 32 artmış ve yarılanma zamanında (t _1/2) % 31 kadar uzama gözlenmiş olsa da, sisapiridin doruk plazma düzeylerinde belirgin bir artış görülmemiştir. Sisaprid tekbaşına verildiğinde QTc aralığında gözlenen hafif uzamanın esomeprazol ile birlikteverildiğinde artmadığı görülmüştür ( bkz.4.4).

Proton pompası inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında, bazı hastalarda, metotreksat seviyelerinin arttığı gözlenmiştir. Yüksek dozda metotreksat verildiğinde, esomeprazolüngeçici süreli olarak kullanımının durdurulması düşünülebilir.

Omeprazolün bazı proteaz inhibitörleri ile etkileştiği bildirilmiştir. Bildirilen bu etkileşmelerin klinik açıdan önemi ve ardında yatan mekanizmalar her zaman bilinmemektedir. Omeprazolile tedavi sırasında artan mide pH'ı proteaz inhibitörlerinin emilimini etkileyebilir. Diğer birolası etkileşim mekanizması CYP 2C19 aracılığıyladır. Atazanavir ve nelfinavir gibi bazıantiretroviral ilaçlar için omeprazol ile birlikte kullanıldıklarında azalmış serum seviyeleribildirilmiştir ve eşzamanlı olarak kullanılmamaları tavsiye edilmektedir. Sağlıklı gönüllülerdeomeprazolün (günde 40 mg) atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg ile birlikte kullanılması,atazanavir maruziyetinde önemli derecede azalma ile sonuçlanmıştır (EAA, C_maks ve C_mindeğerlerinde yaklaşık %75 azalma). Atazanavir dozunu 400 mg'a yükseltmek omeprazolünatazanavir maruziyeti üzerindeki etkisini telafi etmemiştir. Sağlıklı gönüllülerde omeprazolün(günde 20 mg) atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg ile birlikte uygulanması, 20 mg omeprazolverilmeden atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg günlük dozda kullanılmasına kıyasla atazanavirmaruziyetinde yaklaşık %30'luk bir azalma ile sonuçlanmıştır. Omeprazolün (günde 40 mg)nelfinavir ile birlikte kullanılması, nelfinavir EAA, C_maks ve C_min değerlerinde ve farmakolojikolarak aktif metabolit olan M8 için ortalama EAA C_maks ve C_min değerleri %75-92 azalmıştır.

Sakinavir için (ritonavir ile birlikte), omeprazol (günde 40 mg) ile birlikte kullanıldığında (%80-100) gibi artmış serum seviyeleri bildirilmiştir. Günlük 20 mg esomeprazol ile tedavinindarunavir (ritonavir eşliğinde) ve amprenavir (ritonavir eşliğinde) maruziyeti üzerinde etkisiyoktur. Omeprazol ile birlikte verildiğinde serum seviyelerinin değişmeden aynı kaldığı bazıbaşka antiretroviral ilaçlar da mevcuttur. Omeprazol ile esomeprazolün benzer farmakokinetiketkileri ve farmakodinamik özelliklerinden dolayı, esomeprazol ile atazanavir ve nelfinavir gibiantiretroviral ilaçların birlikte kullanılması kontrendikedir.

Esomeprazol'ün amoksisilin ya da kinidinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak belirgin bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.

Esomeprazol ile naproksen ya da rofekoksib'in birlikte kullanımının değerlendirildiği kısa süreli çalışmalarda klinik etki ile bağlantılı bir farmakokinetik etkileşme belirlenmemiştir.

Sayfa 7 / 16

Esomeprazol'ün farmakokinetiği üzerinde diğer ilaçların etkisi:

Esomeprazol CYP2C19 ve CYP3A4 ile metabolize olur. Esomeprazol ve bir CYP3A4 inhibitörü olan klaritromisin (500 mg b.i.d), birlikte kullanıldığında, esomeprazol'ün eğrialtında kalan alanı (EAA) iki kat artmıştır. Esomeprazol ve CYP2C19 ve CYP3A4'ünvorikonazol gibi kombine bir inhibitörünün birlikte kullanılması, esomeprazolün etkisinin ikikattan fazla artmasına neden olabilir. Bununla birlikte, esomeprazol'ün dozunun ayarlanmasıher iki durumda da gerekmemiştir.

CYP2C19 veya CYP3A4 veya her ikisini indüklediği bilinen ilaçlar (rifampisin ve St. John's Wort gibi) esomeprazolün metabolizmasını artırarak esomeprazol serum düzeylerininazalmasına neden olabilir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü ( Kontrasepsiyon)

Kontraseptifler ile bir etkileşme beklenmemektedir.

Gebelik dönemi:

Esomeprazol için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri sınırlıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir(bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

ESOPRAL için gebelikte kullanımı ile ilgili yeterli klinik araştırma sınırlıdır. Rasemik karışım omeprazol ile yapılan geniş kapsamlı epidemiyolojik çalışmalarında malformasyon ya dafetotoksik etki görülmemiştir. Esomeprazol ile yapılan hayvan çalışmalarında embriyo/fetüsgelişiminde doğrudan ya da dolaylı zararlı bir etki belirtilmemiştir. Rasemik karışım ileyapılan hayvan çalışmaları, gebelik, doğum sırasında ya da doğum sonrası gelişim üzerindezararlı etkiler göstermemiştir. Mutlaka gerekiyorsa gebe kadınlara bu ilacı verirken dikkatliolunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Esomeprazol'ün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren annelerde çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle emzirme dönemlerinde esomeprazol kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

ESOPRAL'in üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi ile ilgili bilgi yoktur.

Sayfa 8 / 16

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Esomeprazol ile yapılan klinik araştırmalarda ve pazarlama sonrası çalışmalarda aşağıdaki advers ilaç reaksiyonlarının görülebildiği bildirilmiştir. Ancak, hiçbiri doz ile bağlantılıbulunmamıştır.

İstenmeyen etkiler görülme sıklığına göre sınıflandırılmıştır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Seyrek: Lökopeni, trombositopeni Çok seyrek: Agranülositoz, pansitopeni

İmmün sistem hastalıkları

Seyrek: Hipersensitivite reaksiyonları örn. anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon/şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Periferal ödem

Seyrek: Hiponatremi

Çok seyrek: Hipomagnezemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Uykusuzluk Seyrek: Ajitasyon, konfüzyon, depresyonÇok seyrek: Agregasyon, halüsinasyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezi, uykuya eğilim Seyrek: Tat alma bozukluğu

Göz hastalıkları

Seyrek: Bulanık görme

Kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Solunum, toraks ve mediasten hastalıkları

Seyrek: Bronkospazm

Sayfa 9 / 16

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, konstipasyon, diyare, şişkinlik, kusma/ bulantı, fundik bez polipleri (benign)

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu

Seyrek: Stomatit, gastrointestinal kandidiyazis

Çok seyrek: Mikroskobik kolit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde yükselme Seyrek: İkterli ya da iktersiz hepatit

Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği, daha önce karaciğer hastalığı olanlarda ensefalopati

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Dermatit, prurit, döküntü, ürtiker Seyrek: Alopesi, fotosensitivite

Çok seyrek: Eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (TEN) Bilinmiyor: Subakut kütanöz lupus eritematozus (bkz. Bölüm 4.4)

Kas, iskelet sistemi, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kalça, el bileği, omurga kırığı (bkz. Bölüm 4.4)

Seyrek: Artralji, miyalji Çok seyrek: Adale güçsüzlüğü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: İnterstisyel nefrit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Seyrek: Yorgunluk, aşırı terlemenin artması

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Bugüne kadar doz aşımı ile ilgili deneyimler çok sınırlıdır. 240 mg doz ile görülen semptomlar; gastrointestinal semptomlar ve güçsüzlüktür. 80 mg'lık tek doz esomeprazol ile doz aşımıvakası görülmemiştir. Belli bir antidot bilinmemektedir. Esomeprazol plazma proteinlerine

Sayfa 10 / 16

yüksek derecede bağlandığından diyalizle vücuttan uzaklaştırılmaz. Her doz aşımında olduğu gibi, tedavi semptomatik olmalıdır ve genel destekleyici önlemler kullanılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

Proton pompası inhibitörü

ATC kodu: A02B C05

Esomeprazol, omeprazol'ün S-izomeridir ve mide asit sekresyonunu özgün bir etki mekanizmasıyla azaltır. Esomeprazol, pariyetal hücrelerdeki asit pompasının spesifik birinhibitörüdür. Omeprazol'ün, hem R hem de S izomerleri benzer farmakodinamik aktivitegösterir.

Etki mekanizması ve yeri:

Esomeprazol, zayıf bir bazdır, pariyetal hücre sekretuvar kanaliküllerinin asit ortamında aktif formuna çevrilir ve H+K+- ATPaz enzimini (asit pompası) inhibe eder ve böylece gerek bazalve gerekse uyarılmış asit sekresyonunu inhibe edilir.

Mide asit salgısına etkisi:

Esomeprazol 20 ve 40 mg oral yoldan alındıktan sonraki bir saat içinde etkisini gösterir. Günde bir defa 20 mg esomeprazol 5 gün süreyle alındığında, pentagastrin ile uyarılan en yüksek asitsalgılanma düzeyi ortalamasında, 5. günde ilaç alındıktan 6-7 saat sonra % 90 azalma sağlanır.

Esomeprazol, semptomatik gastro-özofajiyal reflü hastalığı (GÖRH) olanlarda beş gün boyunca 20 mg ve 40 mg dozlarda alındığında, sırasıyla ortalama 13 ve 17 saat süre ile mide içi pH'ının4'ün üstünde kalmasını sağlar. En az 8, 12 ve 16 saat süre ile mide içi pH'ı 4'ün üzerinde kalanhastaların oranı, esomeprazol 20 mg için sırasıyla % 76, % 54 ve % 24 ve esomeprazol 40 mgiçin sırasıyla % 97, % 92 ve % 56'dır.

Plazma konsantrasyonu için değişken parametre olarak EAA (Eğri altındaki alan) kullanıldığında asit sekresyonu inhibisyonu ile ilaca maruz kalma arasında bir ilişki olduğugösterilmiştir.

Asit inhibisyonunun terapötik etkileri:

Reflü özofajiti olan hastaların iyileşme oranı, esomeprazol 40 mg ile dört hafta sonunda % 78, sekiz hafta sonunda % 93 'tür.

Günde iki defa 20 mg esomeprazol ve uygun antibiyotiklerle bir haftalık tedavi, hastaların yaklaşık %90'ında

H.pylori

eradikasyonunda başarı sağlamıştır. Bir haftalık bir eradikasyontedavisinden sonra komplike olmayan duedonal ülserlerde semptomların giderilmesi ve ülseriniyileşmesi için asit salgılanmasını azaltan ilaçlarla monoterapiye gereksinim duyulmaz.

Sayfa 11 / 16

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada 764 hastaya 80 mg bolusu takiben 71.5 saat boyunca devamlı olarak intravenöz infüzyon ve takiben 27 gün boyunca 40 mg oralesomeprazol verilmiştir. Tedaviden 7 ve 30 gün sonrasında tekrar kanama görülmesi sırasıylaesomeprazol uygulanan hastalarda %7.2'ye karşılık plasebo uygulanan grupta % 12,9(p=0.0096) ve

%%

13,6 olmuştur.

Asit sekresyonunun inhibisyonuna bağlı diğer etkiler:

Asit sekresyonunu inhibe eden ilaçlarla tedavi sırasında, asit sekresyonunun azalmasına bağlı olarak, serum gastrin düzeyi yükselir. Aynı zamanda azalan gastrik asiditeden dolayıkromogranin A (CgA) artar. Artan CgA düzeyi, nöroendokrin tümörler için araştırmalarıengelleyebilir. Bu engellemeden kaçınmak için CgA ölçümlerinden önce esomeprazol tedavisigeçici olarak 5 gün durdurulmalıdır.

Esomeprazol ile uzun süreli tedavide, muhtemelen serum gastrin düzeylerindeki artışa bağlı olarak bazı hastalarda enterokromafin-benzeri hücrelerde (Enterochromaffin-like cells, ECL)artış görülmüştür.

Uzun süren tedaviler sırasında gastrik glandüler kistlerin görülme sıklığında bir miktar artış bildirilmiştir. Bu değişiklikler asit sekresyonunun inhibisyonu sonucu ortaya çıkan selim vegeri dönüşlü değişikliklerdir.

Proton pompası inhibitörleri dahil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite, gastrointestinal sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur. Protonpompası inhibitörleri ile tedavi,

Salmonella ve CampylobacterClostridium difficile

gibi gastrointestinal enfeksiyonların riskini hafifçearttırabilir.

Karşılaştırmalı klinik çalışmalar

5 kollu çapraz çalışmada, oral Esomeprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg ve rabeprazol 20 mg günde bir kez uygulanmış ve 24 saatlik intragastrik pHprofili, 24 semptomatik GÖRH hastasında değerlendirilmiştir. 5. günde, intragastrik pHesomeprazol ile 15.3 saat, rabeprazol ile 13.3. saat omeprazol ile 12.9 saat, lansoprazol ile 12.7saat ve pantoprazol ile 11.2 saat süresince 4.0'ın üzerinde devam etmiştir (esomeprazol ve tümdiğer karşılaştırılanlar arasındaki farklar için p<0.001). Esomeprazol aynı zamanda diğer protonpompası inhibitörlerine göre belirgin derecede yüksek yüzdede hastada 4.0'dan yüksek pH'yısürdürmüştür (p<0.05).

Sürekli NSAll tedavisi gereken hastalarNSAİİ tedavisi ile ilgili gastrik ülserlerin tedavisi

COX-2 selektif olanlar da dahil olmak üzere NSAİİ kullanan hastalarda, gastrik ülserlerin tedavisinde Esomeprazol iki çalışmada ranitidinden daha etkili bulunmuştur.

Sayfa 12 / 16

Risk altında olan hastalarda NSAİİ tedavisi ile ilgili gastrik ve duedonal ülserlerin önlenmesi

COX-2 selektif olanlar da dahil olmak üzere NSAİİ kullanan hastalarda (60 yaşından büyük ve/veya ülser hikayesi olanlarda) NSAİİ kullanımına bağlı gastrik ve duedonal ülserlerinönlenmesinde Esomeprazol, iki çalışmada plasebodan daha etkili bulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Uzun süreli PPI tedavisi gören pediyatrik (<1 ile 17 yaş) GÖRH hastalarının yer aldığı bir çalışmada, çocukların %61'i minör derecede ECL hücre hiperplazisi geliştirmiştir. Bununbilinen klinik bir önemi yoktur ve atrofik gastrit veya karsinoid tümör gelişimi olmamıştır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim ve Dağılım:

Esomeprazol aside dayanıksızdır ve bu nedenle ağız yolundan enterik kaplı granüller halinde alınır. İn vivo olarak R-izomer'e dönüşümü ihmal edilebilir düzeydedir. Esomeprazol'ünemilimi hızlıdır. Oral yoldan alındıktan sonra zirve plazma konsantrasyonuna yaklaşık 1-2 saatsonra ulaşılır.

40 mg esomeprazol'ün tek doz olarak verilmesinden sonra mutlak biyoyararlanımı % 64 olup, günde tek doz olarak düzenli kullanıldığında biyoyararlanımı % 89'a yükselir. Bu değerler 20mg için sırasıyla % 50 ve % 68'dir. Sağlıklı insanlarda dağılım hacmi yaklaşık 0.22 l/kg'dır.Esomeprazol plazma proteinlerine % 97 oranında bağlanır.

Yiyecekler esomeprazol'ün emilimini geciktirir ve azaltır. Ancak bu durum esomeprazol'ün mide asidine olan etkisini anlamlı düzeyde değiştirmez.

Metabolizma ve Atılım:

Esomeprazol sitokrom P450 sistemi (CYP) ile tamamen metabolize olur. Esomeprazol'ün metabolizmasının büyük bir bölümü polimorfik CYP2C19'a bağlıdır ve CYP2C19Esomeprazol'ün, hidroksi ve desmetil metabolitlerinin oluşumundan sorumludur.Esomeprazol'ün metabolizmasının geri kalanı başka bir spesifik izoform olan CYP3A4'ebağlıdır ve CYP3A4 plazmadaki temel metabolit olan esomeprazol sülfon oluşumundansorumludur.

Aşağıdaki parametreler CYP2C19 enziminin etkin olduğu kişilerdeki (hızlı metabolizörler) farmakokinetiği yansıtmaktadır :

Total plazma klerensi tek dozdan 17 L/saat ve tekrarlanan dozlardan sonra 9 L/saattir. Plazma yarılanma süresi günde tek dozluk tekrarlanan dozlardan sonra 1.3 saattir.

Esomeprazol'ün tekrarlanan kullanımı ile plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alanı (EAA) artar. Bu artış doz ile bağlantılıdır ve tekrarlanan dozlardan sonra EAA'da daha çok dozorantılı bir artışa neden olmaktadır. Zaman ve doz bağımlılığı, Esomeprazol ve/veya sülfon

Sayfa 13 / 16

metabolitinin CYP2C19 enzimini inhibe etmesi nedeni ile ilk geçiş metabolizması ve sistemik klerensteki azalmaya bağlı olabilir. Esomeprazol doz aralıklarında tamamen plazmadanuzaklaştırılır ve günde tek doz uygulamasında birikim eğilimi göstermez.

Esomeprazol'ün önemli metabolitlerinin mide asidi sekresyonuna etkileri yoktur. Oral olarak alınan esomeprazol dozunun metabolitleri,

%Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel hasta gruplarında:

İnsan nüfusunun yaklaşık %3 kadarında CYP2C10 enzimi fonksiyonel değildir, bunlara “yavaş metabolizörler” denir. Bu tür kişilerde esomeprazol, muhtemelen temel olarak CYP3A4 ilemetabolize olabilir.

Bu kişilerde günde tek doz 40 mg esomeprazol tekrarlayan dozlarda EAA, fonksiyonel CYP2C19 enzimine sahip olanlardan (hızlı metabolizörler) % 100 daha yüksektir. Ortalamazirve plazma konsantrasyonları % 60 kadar artmıştır.

Bu bulguların esomeprazol'ün dozajına etkisi yoktur.

Esomeprazol'ün metabolizması yaşlılarda anlamlı bir değişiklik göstermez (71-80 yaş).

Tek dozluk 40 mg esomeprazol verilmesinden sonra EAA kadınlarda erkeklerden yaklaşık % 30 daha yüksektir. Tekrarlanan tek dozluk kullanımdan sonra cinsiyetler arasında farkgörülmemiştir. Bu bulguların esomeprazol'ün dozajına etkisi yoktur.

Organ fonksiyon bozukluğu

:

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda esomeprazol'ün metabolizması bozulabilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda metabolizma hızı azalır veesomeprazol'ün EAA'sı iki kat artar. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardagünde 20 mg doz aşılmamalıdır. Günde tek doz kullanım sırasında esomeprazol vemetabolitlerinin birikim eğilimi görülmez.

Böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili çalışma yoktur. Böbreklerin, esomeprazol'ün kendisinden değil, metabolitlerinin atılımından sorumlu olmasından dolayı, böbrek yetmezliğiolan hastalarda esomeprazol metabolizmasının değişmesi beklenmez.

Pediyatrik:

12-18 yaş arasındaki adolesanlar:

12-18 yaş arasındaki hastalarda, tekrarlanan 20 mg ve 40 mg dozlarını takiben, toplam maruz kalma (EAA) ve maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı (tmaks), her ikiesomeprazol dozunda yetişkinlerden elde edilen değerlerle benzerdir.

Sayfa 14 / 16

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi çalışmalar, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme toksisitesi gibi konvansiyonel çalışmalara dayanarak, insanlar için belirgin herhangi bir tehlikebildirmemektedir.

Rasemik karışım ile sıçanlarda yapılan karsinojenisite çalışmalarında, mide ECL-hücre hiperplazisi ve karsinoidler görülmüştür. Sıçanlarda görülen bu gastrik etkiler, gastrik asitoluşumunun azalmasına bağlı olan devamlı ve belirgin hipergastrinemi sonucu ortaya çıkmıştırve sıçanların gastrik asit sekresyonu inhibitörleri ile uzun süreli tedavisinden sonragörülmektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Gliseril Monostearat Mannitol

Metakrilik Asit Kopolimer (Eudragit L100-55)

Selüloz ve Mannitol Karışımı (Avicel®)

Parafin

Makrogol (PEG 4000)

Polisorbat 80 Polivinilpirolidon (PVP)

Sodyum Stearil Fumarat

Şeker kürecikleri (Sukroz ve Mısır Nişastası)

Talk

Trietil Sitrat HipromellozTitanyum Dioksit (E171)

Demir oksit (E172 = kırmızı)

Demir oksit (E172 = sarı)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, Poliamid (PA) / Alüminyum / PVC blisterde 14 ve 28 tablet

Sayfa 15 / 16

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

GASTRİK TÜP İLE UYGULAMA

1) Tablet uygun bir şırınga içine konur ve şırınga yaklaşık 25 mL su ve 5 mL hava iledoldurulur. Bazı tüplerde pelletlerin tıkanmaya neden olmaması için tabletlerin 50 mL suiçinde çözülmesi gerekebilir.

2) Şırınga derhal yaklaşık 2 dakika süre ile çalkalanarak tabletin çözünmesi sağlanır.

3) Şırınga ucu yukarı gelecek şekilde tutularak tıkanıp tıkanmadığı kontrol edilir.

4) Şırınga, ucu yukarı pozisyonda iken tübe takılır.

5) Şırınga çalkalanır ve ucu aşağı pozisyona getirilerek tüp içine derhal 5-10 mL enjekte edilir.Şırınga ters çevrilir ve çalkalanır (şırınga ucunun tıkanmaması için şırınga ucu yukarıgelecek şekilde tutulmalıdır).

6) Şırınga ucu tekrar aşağı pozisyona getirilir ve hemen tübe 5-10 mL daha enjekte edilir. Buişlem, şırınga iyice boşalana kadar tekrar edilir.

7) Şırınga 25 mL su ve 5 mL hava ile doldurulur. Şırınga içinde herhangi bir kalıntıkalmaması için gerekirse 5. adım tekrar edilir. Bazı tüpler için 50 mL su kullanılmasıgerekebilir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Terra İlaç ve Kimya San. Tic. A.Ş.

İnkilap Mah. Küçüksu Cad. No: 109 C Blok

Kat: 5 Daire 20-21 Ümraniye/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2015 / 233

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 05.03 2015

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Sayfa 16 / 16