Toviaz 8 Mg Uzaltılmış Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TOVIAZ ® 8 mg uzatılmış salımlı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Fesoterodin fumarat 8 mg (6,2 mg fesoterodine eşdeğer)

Yardımcı maddeler :

Laktoz monohidrat 58,125 mg

Soya lesitini 0,525 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salımlı tabletler

Her 8 mg'lık tablet mavi, oval, bikonveks, film-kaplıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Aşırı aktif mesane sendromu olan hastalarda ortaya çıkabilecek semptomların (idrar sıklığında artış ve/veya sıkışma hissi ve/veya idrarını tutamama) tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen başlangıç dozu günde bir kez 4 mg'dır. Bireysel yanıta bağlı olarak, doz günde bir kez 8 mg'a çıkarılabilir. Maksimum günlük doz 8 mg'dır.

Tedavinin tam etkisi 2 ila 8 hafta arasında gözlenmiştir. Bu nedenle, hastalarda etkililiğinin 8 haftalık tedavi sonrasında yeniden değerlendirilmesi tavsiye edilir.

Böbrek ve karaciğer fonksiyonları normal hastalarda güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanılan günlük TOVIAZ ® dozu bir kez maksimum 4 mg olmalıdır (bkz. bölüm 4.5). Ortakuvvette bir CYP3A4 inhibitörü ile birlikte uygulanılması durumunda dozun 8 mg'açıkarılması öncesinde hastanın bireysel tedavi yanıtının ve tolere edebilirliğinindeğerlendirilmesi gerekir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

1

Uygulama şekli:

Tabletlerin günde bir kez sıvıyla birlikte ağızdan alınması ve bütün halinde yutulması gerekir. TOVIAZ ® aç karnına veya yiyeceklerle birlikte uygulanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif (GFR = 50-80 ml/dk) veya orta şiddette (GFR = 30-50 ml/dk) böbrek yetmezliği görülen ve herhangi bir CYP3A4 inhibitörünün beraberinde kullanılmadığı durumlarda dozdikkatli bir şekilde 4 mg'dan 8 mg'a artırılabilir. (bkz. bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2)

Şiddetli böbrek yetmezliğinin görüldüğü (GFR = <30 ml/dk) ve herhangi bir CYP3A4 inhibitörünün beraberinde kullanılmadığı durumlarda ise doz 4 mg olarak uygulanmalıdır.

Böbrek yetmezliği görülen durumlarda TOVIAZ ve orta kuvvette CYP3A4 inhibitörünün birlikte kullanımıyla ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak hafif veya orta şiddette(GFR = 30-50 ml/dk) böbrek yetmezliği görülen ve beraberinde orta kuvvette CYP3A4inhibitörünün kullanıldığı durumlarda tavsiye edilen doz 4 mg'dır. Şiddetli böbrekyetmezliğinde orta kuvvette CYP3A4 inhibitörüyle birlikte; hafif böbrek yetmezliği görülendurumlarda ise güçlü CYP3A4 inhibitörüyle birlikte TOVIAZ kullanmaktan kaçınılmalıdır.

Orta ve şiddetli böbrek yetmezliğinde ise TOVIAZ ve güçlü CYP3A4 inhibitörünün birlikte kullanılması kontrendikedir (Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanım için bkz. bölüm

4.3, 4.4 ve 4.5).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği görülen ve herhangi bir CYP3A4 inhibitörünün beraberinde kullanılmadığı durumlarda doz dikkatli bir şekilde 4 mg'dan 8 mg'a artırılabilir. (bkz. bölüm

4.4, 4.5 ve 5.2). Orta şiddette karaciğer yetmezliği görülen ve herhangi bir CYP3A4inhibitörünün beraberinde kullanılmadığı durumlarda uygulanan TOVIAZ dozu 4 mg'dır.

Hafif karaciğer yetmezliği görülen ve beraberinde orta kuvvette CYP3A4 inhibitörünün kullanıldığı durumlarda tavsiye edilen doz 4 mg'dır. Orta dereceli karaciğer yetmezliğigörülen durumlarda orta kuvvette CYP3A4 inhibitörüyle birlikte; hafif karaciğer yetmezliğigörülen durumlarda ise güçlü CYP3A4 inhibitörüyle birlikte TOVIAZ kullanmaktankaçınılmalıdır.

Orta dereceli karaciğer yetmezliği görülen durumlarda TOVIAZ ve güçlü CYP3A4 inhibitörünün birlikte kullanılması kontrendikedir.

TOVIAZ ® şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

TOVIAZ ® 'ın güvenlilik ve etkililik konusunda verilerin mevcut olmaması nedeniyle çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde kullanımı tavsiye edilmez (bkz. bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Her hangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

2

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etken maddeye, yerfıstığına, soyaya ya da bölüm 6.1'de listelenmiş yardımcımaddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

• Üriner retansiyon

• Gastrik retansiyon

• Kontrolsüz dar açılı glokom

• Myastenia gravis

• Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh C)

• Orta ve şiddetli karaciğer ya da böbrek yetmezliği olan hastalarda güçlü CYP3A4inhibitörleri ile birlikte kullanım

• Şiddetli ülseratif kolit

• Toksik megakolon

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Fesoterodin kullanımında anjiyoödem raporlanmıştır ve bazı vakalarda ilk dozun ardından ortaya çıkmıştır. Anjiyoödem oluşursa, fesoterodin kullanımı kesilmeli ve uygun tedavihemen başlatılmalıdır.

TOVIAZ® aşağıda belirtilen durumları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır:

- Üriner retansiyon riski taşıyan, mesane çıkışında klinik açıdan belirgin obstrüksiyon(örn. benign prostat hiperplazisine bağlı klinik olarak önemli prostat büyümesi bkz.bölüm 4.3)

- Gastrointestinal obstrüktif rahatsızlıklar (örn. pilor stenozu)

- Gastroözofajial reflü ve/veya aynı anda özofajite neden olabilen ya da özofajitialevlendirebilen ilaç (oral bifosfonatlar gibi) alanlar

- Azalmış gastrointestinal motilite

- Otonomik nöropati

- Kontrollü dar açılı glokom

Aktif metabolite maruziyette artış (bkz. bölüm 5.1) beklenen hastalara fesoterodin reçetelerken ya da dozunu yukarı titre ederken dikkat edilmesi gerekir:

- Karaciğer yetmezliği (bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2)

- Böbrek yetmezliği (bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2)

- Güçlü ya da orta kuvvette CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte kullanımı (bkz.bölüm 4.2ve 4.5)

- Güçlü bir CYP2D6 inhibitörünün birlikte kullanımı (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2)

Bu faktörlerin birarada bulunduğu hastalarda, maruziyette ilave artışlar beklenmektedir. Doza bağlı antimuskarinik yan etkilerin ortaya çıkması olasıdır. Dozun günde bir kez 8 mg'açıkarılabildiği popülasyonlarda, doz artışı öncesinde hastanın yanıtının ve tolereedebilirliğinin değerlendirilmesi gerekir.

Aşırı aktif mesane tedavisinde endike ilaçlar ile olduğu gibi, antimuskariniklerle herhangi bir tedavi düşünülmeden önce organik nedenlerin dışarda bırakılması gerekir. Nörojenik nedenliaşırı detrusor aktivitesi olan hastalarda güvenlilik ve etkililik henüz kanıtlanmamıştır.

Fesoterodin ile tedavi öncesinde sık idrara çıkmanın diğer nedenleri (kalp yetmezliği ya da böbrek hastalığı tedavisi) değerlendirilmelidir. Eğer idrar yolu enfeksiyonu varsa, uygun birmedikal yaklaşım benimsenmeli/antibakteriyel tedavi başlatılmalıdır.

3

Fesoterodin kullanımı sırasında anjiyoödem bildirilmiştir ve bazı vakalarda ilk dozu takiben meydana gelmiştir. Eğer anjiyoödem ortaya çıkarsa, fesoterodin kesilmeli ve derhal uyguntedaviye başlanmalıdır.

Fesoterodinle aynı anda güçlü bir CYP3A4 indükleyicinin [örneğin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital, fenitoin, sarı kantaron (St. John's Wort)] kullanılması tavsiyeedilmez (bkz. bölüm 4.5).

Diğer antimuskariniklerle de olduğu gibi fesoterodin, QT-uzaması riski taşıyan (örneğin, hipokalemi, bradikardi ve QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte uygulanması) veciddi kalp hastalığı geçirmiş/mevcut olan (örn. miyokard iskemisi, aritmi, konjestif kalpyetmezliği) kişilerde dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.8). Bu durum özellikle güçlüCYP3A4 inhibitörleri birlikte alındığında ortaya çıkar (bkz. bölüm 4.2, 4.5 and 5.1).

Yardımcı Maddeler:

TOVIAZ® uzatılmış-salımlı tablet laktoz içermektedir. Nadiren görülen kalıtsal galaktoz intolerans sorunu, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu olanhastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakolojik etkileşimler

Fesoterodinin diğer antimuskarinik ajanlarla ve antikolinerjik özellikleri olan tıbbi ürünler (örn. amandatin, trisiklik antidepresanlar, bazı nöroleptikler) ile birlikte uygulanması sırasındadikkatli olunmalıdır, çünkü bu durum terapötik- ve yan-etkilerin daha da belirginleşmesineneden olabilir (örn. konstipasyon, ağız kuruluğu, uyku hali, üriner retansiyon).

Fesoterodin, metoklopromid gibi gastrointestinal sistem motilitesini uyaran tıbbi ürünlerin etkisini azaltabilir.

Farmakokinetik etkileşimler

In vitro

veriler aktif fesoterodin metabolitinin klinik açıdan anlamlı plazma konsantrasyonlarında CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 veya 3A4'ü inhibeetmediğini ya da CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 veya 3A4'ü indüklemediğini göstermektedir. Bunedenle, fesoterodinin bu enzimler tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin klerensinideğiştirmesi olası değildir.

CYP3A4 İnhibitörleri

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri

Fesoterodin ile birlikte günde iki kez 200 mg ketokonazol uygulanarak CYP3A4'ün inhibisyonunu takiben, fesoterodinin aktif metabolitinin C_max ve EAA değeri CYP2D6 hızlımetabolizörlerinde sırasıyla 2,0 ve 2,3 kat, CYP2D6 yavaş metabolizörlerinde ise 2,1 ve 2,5kat artmıştır. Bu nedenle, fesoterodinin maksimum dozu güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (örn.atazanavir, klaritromisin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir(ve tüm ritonavir destekli proteaz inhibitörü-tedavi programları), sakinivir ve telitromisin(bkz. bölüm 4.2 ve 4.4) aynı anda kullanıldığında 4 mg ile sınırlandırılmalıdır.

Orta kuvvette CYP3A4 inhibitörleri

Orta kuvette bir CYP3A4 inhibitörü olan flukonazolün günde 2 kez 200 mg dozda 2 gün boyunca fesoterodin ile birlikte uygulanması ile CYP3A4'ün blokajını takiben, fesoterodinin

4

aktif metabolitinin C _maks ve EAA değerleri sırasıyla %19 ve %27 artmıştır. Orta kuvvette CYP3A4 inhibitörleri (eritromisin, flukonazol, diltiazem, verapamil ve greyfurt suyu gibi)varlığında doz ayarlamaları önerilmemektedir.

Zayıf CYP3A4 inhibitörleri

Zayıf CYP3A4 inhibitörlerinin etkisi incelenmemiştir; fesoterodin farmakokinetiğini orta kuvvette CYP3A4 inhibitörlerinden fazla etkilemeleri beklenmemektedir.

CYP3A4 indükleyiciler

8 mg oral fesoterodin ile birlikte günde bir kez 600 mg rifampisin uygulanması ile CYP3A4'ün indüklenmesini takiben, fesoterodinin aktif metabolitinin C _max ve EAA değerisırasıyla yaklaşık %70 ve %75 oranında azalmıştır.

CYP3A4'ün indüklenmesi subterapötik plazma seviyelerine yol açabilir. CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanım (örn. karbamazepin, rifampisin, fenobarbital, fenitoin, SarıKantaron[St. John's Wort]) önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

CYP2D6 inhibitörleri

CYP2D6 inhibitörleriyle etkileşim klinik olarak test edilmemiştir. Aktif metabolitin ortalama C_max ve EAA değeri, hızlı metabolizörleri ile karşılaştırıldığında CYP2D6 yavaşmetabolizörlerinde sırasıyla 1,7 kat ve 2 kat daha yüksektir. Güçlü bir CYP2D6 inhibitörüylebirlikte uygulanması maruziyet ve istenmeyen etkilerde artışla sonuçlanabilir. 4 mg'a kadarbir doz azaltımı gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.4).

Oral kontraseptifler

Fesoterodin oral hormonal kontrasepsiyon ile ovülasyonun baskılanmasını zayıflatmaz. Fesoterodinin varlığında etinilestradiyol ve levonorgestrel içeren kombine oralkontraseptiflerin plazma konsantrasyonlarında değişiklik olmaz.

Varfarin

Sağlıklı gönüllüler ile gerçekleştirilen bir klinik çalışma günde bir kere alınan 8 mg fesoterodinin, tek doz varfarinin farmakokinetiği veya antikoagülan aktivitesi üzerindebelirgin bir etkisi bulunmadığını göstermiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk sahibi olma potansiyeline sahip kadınlar, insan doğurganlık verilerinin eksikliğinden haberdar edilmeli ve TOVIAZ yalnızca bireysel riskler ve faydalar dikkate alınarakverilmelidir.

Gebelik dönemi

TOVIAZ® gebelik sırasında önerilmemektedir.

5

TOVİAZ'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlarda fesoterodin için yürütülen üreme toksisitesi çalışmalarında minör embriyotoksisitegörülmüştür (bkz. bölüm 5.3). Hayvan üreme çalışmalarında, organogenez sırasında hamilefarelere ve tavşanlara fesoterodin oral fesoterodin uygulanması, EAA'ya dayalı olaraksırasıyla, annelerin önerilen en yüksek insan dozunun 6 ve 3 katına maruz kalmasındafetotoksisite ile sonuçlanmıştır (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Fesoterodinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir; bu nedenle TOVIAZ® ile tedavi sırasında emzirme önerilmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Fesoterodinin insan doğurganlığı üzerindeki etkisini değerlendirmek için klinik çalışma yapılmamıştır. Farelerde en yüksek insan dozunun yaklaşık 5 ila 19 katı maruz kalmalardanelde edilen bulgular, dişi doğurganlığı üzerinde bir etki olduğunu göstermektedir; ancak, buhayvan bulgularının klinik karşılığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler konusunda bir çalışma yapılmamıştır. Diğer antimuskarinik ajanlarla olduğu gibi, bulanık görme, sersemlik ve somnolans gibi olasıyan etkilerin oluşumu nedeniyle araba ya da makina kullanırken dikkat edilmesi gerekir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Fesoterodinin güvenliliği, 780 tanesi plasebo alan toplam 2859 aşırı aktif mesaneli hastada yapılan plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir.

Fesoterodinin farmakolojik özellikleri nedeniyle tedavi ağız kuruluğu, göz kuruluğu, dispepsi ve konstipasyon gibi hafif ve orta şiddette antimuskarinik etkilere neden olabilir. Ürinerretansiyon nadiren oluşabilir.

Çok yaygın olarak görülen tek olay olan ağız kuruluğu, fesoterodin grubunda %28,8 oranında bir sıklıkta görülürken, plasebo grubunda %8,5 oranında görülmüştür. İstenmeyen etkilerinbüyük bir çoğunluğu, uzun-dönemli tedavi sonrasında oluşabilecek ve erkeklerde kadınlardandaha sık görülen üriner retansiyon ya da 200 ml'nin üzerinde post-void rezidüel idrar olaraksınıflandırılan olgular hariç, tedavinin ilk haftasında oluşmuştur.

Plasebo-kontrollü çalışmalarda tedavi sırasında ortaya çıkan tüm istenmeyen etkiler organ sistemi ve sıklık açısından aşağıda listelenmiştir.

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek ((>1/10.000 ila <1/1000) olarak tanımlanmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Üriner sistem enfeksiyonu

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk Seyrek: Konfüzyonel durum

6

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı

Yaygın olmayan: Tat alma bozukluğu, somnolans

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kuruluğu Yaygın olmayan: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi, palpitasyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Boğaz kuruluğu

Yaygın olmayan: Faringolaringeal ağrı, öksürük, burunda kuruluk

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Ağız kuruluğu

Yaygın: Abdominal ağrı, diyare, dispepsi, konstipasyon, mide bulantısı Yaygın olmayan: Abdominal rahatsızlık, şişkinlik, gastroözofajial reflü

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: ALT'de artış, GGT'de artış

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, cilt kuruluğu, kaşıntı Seyrek: Anjiyoödem, ürtiker

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Dizüri

Yaygın olmayan: Üriner retansiyon (rezidüel idrar hissi; miksiyon bozukluğu dahil), üriner hezitasyon

Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk

Fesoterodinle yapılan klinik çalışmalarda ortaya çıkma sıklığı plasebo grubundakinden farklı olmayan, karaciğer enzimleri belirgin oranda artmış olgular bildirilmiştir. Fesoterodintedavisiyle ilişkisi tam bilinmemektedir.

4 mg fesoterodin ile tedavi edilen 782 hastanın, 8 mg fesoterodin ile tedavi edilen 785 hastanın, 12 mg fesoterodin ile tedavi edilen 222 hastanın ve plasebo ile tedavi edilen 780hastanın elektrokardiyogramları çekilmiştir. Fesoterodin ile tedavi edilen hastalarda kalp hızıdüzeltilmiş QT aralığı plasebo ile tedavi edilen hastalarda görülenden farklı olmamıştır.Başlangıç sonrası >500 ms olan QTc insidans oranları ya da >60 ms'lik QTc artışı 4 mgfesoterodinde %1,9, 8 mg'da %1,3, 12 mg'da %1,4 ve plaseboda %1,5'dir. Bu bulgularınklinik anlamı her bir hastanın risk faktörlerine ve mevcut duyarlılıklarına bağlıdır (bkz.bölüm 4.4).

7

Pazarlama sonrası araştırmalarda, genellikle fesoterodin tedavisinin ilk haftasında kateterizasyon gerektiren üriner retansiyon bildirilmiştir. Bu hastalar çoğunlukla benignprostat hiperplazisi geçmişi olan yaşlı (>65 yaş), erkek hastalardır (bkz. bölüm 4.4).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Fesoterodin dahil antimuskarinik maddelerde doz aşımı şiddetli antikolinerjik etkilerle sonuçlanabilir. Tedavinin semptomatik ve destekleyici özellikte olması gerekir. Doz aşımıdurumunda EKG takibi önerilmektedir; QT uzamasının giderilmesinde kullanılan standartdestekleyici önlemler alınmalıdır. Fesoterodin klinik çalışmalarda 28 mg/gün'e varandozlarda güvenli bir şekilde uygulanmıştır.

Fesoterodin ile doz aşımı durumunda gastrik lavaj uygulayıp, aktif kömür veriniz. Semptomları aşağıdaki şekilde tedavi ediniz:

- Şiddetli santral antikolinerjik etkiler (örn. halüsinasyonlar, şiddetli uyarılma);fizostigmin ile tedavi ediniz.

- Konvülsiyonlar ya da belirgin uyarılma: benzodiazepinlerle tedavi ediniz

- Solunum yetmezliği: yapay solunum ile tedavi ediniz

- Taşikardi: beta-blokerlerle tedavi ediniz

- Üriner retansiyon: Kateterizasyon ile tedavi ediniz

- Midriyazis: pilokarpin içeren göz damlalarıyla tedavi ediniz ve/veya hastayı karanlıkbir odaya alınız

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Üriner antispazmodikler, ATC kodu: G04B D11.

Fesoterodin kompetetif, spesifik bir muskarinik reseptör antagonistidir. Spesifik-olmayan plazma esterazları tarafından hızlı ve yaygın bir şekilde, fesoterodinin temel aktiffarmakolojik unsuru olan, primer aktif metaboliti 5-hidroksimetil türevine hidrolize edilir.

4 mg ve 8 mg sabit fesoterodin dozlarının etkililiği iki Faz 3 randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, 12 haftalık çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmaya ortalama 58 yaşında ( yaş aralığı: 19-91) kadın (%79) ve erkek (%21) hastalar dahil edilmiştir. Hastaların %33'ü >65yaş, %11'i ise >75 yaş olmuştur.

Tedavi sonunda fesoterodin ile tedavi edilen hastaların 24 saatteki miksiyon sayısında ve 24 saatteki sıkışma inkontinansı dönemleri sayısında plaseboya göre istatistiksel açıdan anlamlıazalmalar görülmüştür. Aynı şekilde, yanıt oranı (4-puanlı bir Tedaviden Faydalanma Ölçeğikullanılarak ölçülen, durumlarını “büyük ölçüde düzeldi” ya da “düzeldi” şeklinde bildirenhastaların yüzdesi) plasebo ile karşılaştırıldığında fesoterodinle anlamlı oranda daha yüksekolmuştur. Ayrıca, fesoterodin miksiyon hacimindeki ortalama değişimi ve haftalık idrarıtutma günü sayısındaki ortalama değişimi düzeltmiştir (bkz. Tablo 1).

8

Tablo 1: Tedavi sonunda birincil ve seçili ikincil sonlanım noktalarında başlangıca göre ortalama değişimler

Çalışma 1 Çalışma 2 Parametre Plasebo Fesoterodin 4 mg Fesoterodin 8 mg Etkin karşılaştırma Plasebo Fesoterodin 4 mg Fesoterodin 8 mg 24 saatteki miksiyon sayısı# N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267 Başlangıç 12,0 11,6 11,9 11,5 12,2 12,9 12,0 Başlangıca göre değişim -1,02 -1,74 -1,94 -1,69 -1,02 -1,86 -1,94 p-değeri <0,001 <0,001 0,032 <0,001 Yanıt verenlerin oranı (tedaviye yanıt)# N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267 Oran %53,4 %74,7 %79,0 %72,4 %45,1 %63,7 %74,2 p-değeri <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 24 saatteki sıkışma inkontinans dönemi sayısı N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218 Başlangıç 3,7 3,8 3,7 3,8 3,7 3,9 3,9 Başlangıca göre değişim -1,20 -2,06 -2,27 -1,83 -1,00 -1,77 -2,42 p-değeri 0,001 <0,001 0,003 <0,001 idrarın hafta bazında tutulduğu gün sayısı N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218 Başlangıç 0,8 0,8 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 Başlangıca göre değişim 2,1 2,8 3,4 2,5 1,4 2,4 2,8 p-değeri 0.007 <0,001 <0,001 <0,001 Miksiyon başına idrar hacmi (ml) N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267 Başlangıç 150 160 154 154 159 152 156 Başlangıca göre değişim 10 27 33 24 8 17 33 p-değeri <0,001 <0,001 0,150 <0,001

#birincil sonlanım noktaları

Kardiyak elektrofizyoloji:

4 mg ve 28 mg fesoterodinin QT aralığı üzerindeki etkisi 45 ila 65 yaşları arasındaki 261 erkek ve kadın hastada 3 günlük bir sürede günde bir kez tedaviuygulaması yapılan çift-kör, randomize, plasebo ve pozitif kontrollü (400 mg moksifloksasin)paralel grup tasarımlı bir çalışmada ayrıntılı olarak değerlendirilmiştir. QTc'deki başlangıcagöre değişim Fridericia düzeltme yöntemi ile aktif tedavi grubu ve plasebo grubu arasındaherhangi bir farklılık göstermemiştir.

9

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Fesoterodin hızlıca di-esterifiye olarak aktif metaboliti (R)-2-(3-diizopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroksimetil-fenol, veya bir muskarinik reseptör antagonisti olan

5-hidroksimetil tolterodine dönüşür.

Emilim:

Oral uygulamayı takiben spesifik-olmayan plazma esterazlarının oluşturduğu hızlı ve kapsamlı hidroliz nedeniyle plazmada fesoterodin tespit edilmemiştir.

Aktif metabolitin biyoyararlanımı %52'dir. Maksimum plazma seviyelerine yaklaşık 5 saat sonra ulaşılmaktadır. Terapötik plazma seviyelerine ilk fesoterodin uygulamasından sonraulaşılmaktadır. Çoklu-doz uygulaması sonrasında birikim oluşmamaktadır.

Dağılım:

Albümin ve alfa-1-asit glikoproteine yaklaşık olarak %50 bağlanma ile aktif metabolitin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür. Aktif metabolitin intravenöz infüzyonusonrasındaki dağılımının ortalama kararlı durum hacmi 169 L'dir.

Biyotransformasyon:

Oral uygulamayı takiben fesoterodin hızlı ve kapsamlı bir şekilde aktif metabolitine hidrolize olur. Aktif metabolit karaciğerde CYP2D6 ve CYP3A4'ün de katılımı ile daha ileri derecedemetabolize olarak karboksi, karboksi-N-desisopropil ve N-desisopropil metabolitlerinedönüşür. Bu metabolitlerin hiçbiri fesoterodinin antimuskarinik aktivitesine belirgin orandakatkıda bulunmaz. Aktif metabolitin ortalama C_mak_s ve EAA değerleri CYP2D6 yavaşmetabolizörlerinde hızlı metabolizörlere kıyasla sırasıyla 1,7 ve 2 kat daha fazladır.

Eliminasyon:

Hepatik metabolizma ve böbreklerden atılım aktif metabolitin eliminasyonuna belirgin oranda katkı sağlar. Fesoterodinin oral yolla uygulanmasını takiben, uygulanan dozun yaklaşık%70'i idrarda aktif metabolit (%16), karboksi metaboliti (%34), karboksi-N-desisopropilmetaboliti (%18) ve N-desisopropil metaboliti (%1) olarak bulunur, çok az bir kısmı ise (%7)feçeste bulunur. Oral uygulamayı takiben aktif metabolitin nihai yarı ömrü yaklaşık 7 saattirve emilim oranıyla sınırlıdır.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Fesoterodinin 4 mg ile 28 mg arasındaki dozlarda tek ya da çoklu-dozda oral uygulamalarını takiben oluşan aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları dozla doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş ve cinsiyet:

Bu alt popülasyonlar için doz ayarlaması önerilmemektedir. Fesoterodinin farmakokinetiği yaş ve cinsiyetten anlamlı oranda etkilenmemektedir.

Pediyatrik hastalar:

Fesoterodinin farmakokinetiği pediyatrik hastalarda

değerlendirilmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği (GFR 30-80 ml/dk) olan hastalarda aktif metabolitin C_maks ve EAA değerleri sağlıklı gönüllülere göre sırasıyla 1.5 ila1,8 kat oranında artış göstermiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR <30 ml/dk)olanhastalarda ise, C _maks ve EAA değerleri sırasıyla 2 ve 2,3 kat artmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh B), aktif metabolitin C_maks ve EAA değerleri sağlıklı gönüllülere kıyasla sırasıyla 1,4 ve 2,1 kat

10

oranında artış göstermiştir. Fesoterodinin şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik-dışı güvenlilik farmakolojisi, genel toksisite, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmalarında etken maddenin farmakolojik etkisiyle bağlantılı olanlar hariç klinik açıdanbağlantılı herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Üreme çalışmaları annedeki toksik dozlara yakın dozlarda az miktarda embriyotoksisite olduğunu göstermiştir (rezorpsiyon sayısında artış, implantasyon-öncesi ve implantasyon-sonrası kayıplar).

Fesoterodinin aktif metabolitinin subterapötik konsantrasyonlarının klonlanmış insan eter-a-go-go'yla bağlantılı gen (hERG) kanallarında K+'i engellediği ve köpekden izole edilen Purkinje liflerindeki (%70 ve %90 repolarizasyon) etki potansiyelini uzattığı gösterilmiştir.Buna karşın, bilinci yerinde olan köpeklere günde bir kez 8 mg fesoterodin uygulanmasınıtakiben aktif metabolitin hızlı metabolizör olan insan deneklerdeki piksiz ortalama plazmakonsantrasyonundan en az 33 kat daha yüksek, zayıf CYP2D6 metabolizörü olan deneklerdeölçülenden ise 21 kat daha yüksek plazma konsantrasyonlarında QT aralığı ve QTc aralığındaetki görülmemiştir.

Farelerde doğurganlık ve erken embriyonik gelişim üzerine yapılan bir araştırmada, 45 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda fesoterodinin erkek üreme fonksiyonu veya doğurganlıküzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır. 45 mg/kg/gün dozlarda çiftleşmeden önce 2 haftaboyunca fesoterodin verilen ve gebeliğin 7. gününe kadar devam edilen dişi farelerde daha azsayıda korpus luteum, implantasyon bölgesi ve canlı fetus gözlenmiştir. Hem maternalherhangi bir etki görülmeyen seviye (NOEL) ve hem de üreme ile erken embriyonik gelişimüzerine etkiler için NOEL 15 mg/kg/gün'dür. EAA'ya dayanarak, sistemik maruziyet,farelerde en yüksek insan dozundan 0,6 ila 1,5 kat daha yüksekken; pik plazmakonsantrasyonlarına dayanarak, farelerdeki maruziyet 5 ila 9 kat daha yüksektir.

6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Ksilitol

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz Hipromelloz

Gliserol dibehenat / Gliserol behenat Talk

Polivinil alkol Titanyum dioksit (E171)

Makrogol (3350)

Talk

Soya lesitini

İndigo karmin alüminyum lake (E132)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

11

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında tutunuz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

TOVIAZ® 8 mg Uzatılmış-salımlı tabletler 14, 28 ve 84 tablet içeren karton kutularda alüminyum-alüminyum blister içinde paketlenmiştir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

Muallim Naci Cad. No:55 34347 Ortaköy/İSTANBULTürkiye

Tel: (0-212) 310 70 00 Faks: (0-212) 310 70 58E-posta: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

231/84

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.05.2011 Ruhsat yenileme tarihi: 23.08.2016

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

12