Ketilept 150 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KETİLEPT 150 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her film kaplı tablet 150 mg ketiapin'e eşdeğer 172,70 mg ketiapin hemifumarata içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 24 mg

Sodyum nişasta glikolat 21 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film Kaplı Tablet

Ketilept yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

KETİLEPT şizofreni tedavisinde (erişkinlerde ve 13-17 yaş arası ergenler),

Bipolar bozukluk orta-ileri derecedeki mani ataklarının tedavisinde (yetişkinlerde ve 10-17 yaş arası çocuklar, ergenler),

Bipolar bozukluktaki majör depresif atakların tedavisinde,

Bipolar bozukluktaki manik veya depresif atakları ketiapin tedavisine cevap vermiş hastalarda rekürrenslerin önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde:

Şizofreni tedavisinde: KETİLEPT günde 2 defa alınmalıdır

Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg'dır.

4. günden sonra doz, genellikle etkili doz sınırları olan günde 300-450 mg arasında kalacak şekilde titre edilmelidir. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak doz, günde 150-750 mgarasında değişebilir.

Bipolar bozukluk orta-ileri derecedeki mani ataklarının tedavisinde: KETİLEPT günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 100 mg, 2. gün 200 mg,

1/26

3. gün 300 mg ve 4. gün 400 mg'dır. Dozun 6.gün 800 mg'a yükseltilmesi için yapılacak ayarlamalarda günlük artışlar 200 mg'ı aşmamalıdır.

Hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak doz, günlük 200 - 800 mg arasında değişebilir. Etkili doz genellikle günlük 400-800 mg arasındadır.

Bipolar bozukluktaki depresif atakların tedavisinde: KETİLEPT günde 1 defa yatarken alınmalıdır. Önerilen günlük doz 300 mg'dır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak günlük toplam dozlar l.gün 50mg, 2. gün 100 mg, 3.gün 200 mg ve 4.gün 300 mg'dır. Daha yüksek günlük doz (600 mg)kullanıldığında ilave fayda elde edilmemiştir.

Klinik çalışmalarda, 600 mg KETİLEPT kullanan grupta, 300 mg kullanan grup ile kıyaslandığında, ilave bir fayda görülmemiştir. 600 mg'dan bireysel olarak fayda sağlanabilir.Bipolar bozukluk tedavisinde 300mg'ın üzerindeki dozlara uzman gözetiminde başlanmalıdır.Klinik çalışmalar, hastalarda bireysel olarak tolerans konusunda endişe olması durumunda, dozunminimum 200 mg'a kadar düşürülmesinin değerlendirebileceğini göstermektedir.

Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde: Bipolar bozukluğun akut tedavisinde, KETİLEPT'e cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluk rekürrenslerinin önlenmesi için, aynıdozda KETİLEPT uygulanmasına devam edilmelidir. KETİLEPT dozu, her bir hastanın klinikcevabına ve toleransına bağlı olarak günde iki kez 300-800 mg/gün'lük doz aralığında değişebilir.İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.

Uygulama şekli :

KETİLEPT, yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alınabilir.

Ağızdan alınan tabletler bir miktar su ile yutulur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Ketiapin büyük oranda karaciğerde metabolize edildiğinden, bilinen karaciğeri bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır

Karaciğeri bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 25 mg ile başlamak gerekir. Daha sonra doz günde 25-50 mg artırılarak etkili doz bulunur.

Pediyatrik popülasyon:

Şizofreni tedavisi için (13-17 yaş arası adolesanlar):

KETİLEPT 13 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak KETİLEPT günde 3 kezuygulanabilir.

2/26

Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg (1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3. gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg ( 5. gün)'dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransıbaz alınarak günde 400 ila 800 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlanması yapılmalıdır. Dozayarlanmasında artışlar günde 100 mg'dan fazla olmamalıdır. 13 yaşın altındaki şizofreni hastasıçocuklarda KETİLEPT'in etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Bipolar bozuklukla ilişkili manik epizodların tedavisi için (10 ila 17 yaş arası çocuklar ve adolesanlar için)

:

KETİLEPT 10 ila17 yaş arası adolesanlarda günde 2 kez gıdalarla birlikte veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak KETİLEPT günde 3 kezuygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg (1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3. gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)'dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransıbaz alınarak günde 400 ila 600 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlanması yapılmalıdır. Dozayarlanmasında artışlar günde 100 mg'dan fazla olmamalıdır. 10 yaşın altındaki bipolar bozuklukolan çocuklarda KETİLEPT'in etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi KETİLEPT de yaşlılarda, özellikle başlangıçtaki dozaj döneminde dikkatli şekilde kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda tedaviye günlük 25 mg doz ilebaşlanmalıdır. Doz, genç hastalarda kullanılan dozdan daha düşük olacak şekilde, günlük 25 ile 50mg'lık artışlarla etkili doza yükseltilmelidir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazmaklerensi, gençlere kıyasla %30-50 arasında değişebilen oranlarda azalmıştır.

4.3. Kontrendikasyonlar

KETİLEPT formülasyonunda bulunan etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkda kontrendikedir

KETİLEPT, ciddi merkezi sinir sistemi depresyonunda, kemik iliği baskılanması, kan diskrazileri, ciddi karaciğer hastalığı ve koma durumunda kontrendikedir.

KETİLEPT'in HlV-proteaz inhibitorleri, azol sınıfı antifungal ilaçlar, eritromisin, klaritromisin ve nefazodon gibi, sitokrom P450 3A4 inhibitorleriyle birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

KETİLEPT demansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisindekullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.3/26

Atipik antipsikotik ilaçların meta analizinde, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların ölüm riskinde plasebo ile kıyasla artış olduğu raporlanmıştır. Bununla birlikte aynı hastapopülasyonundaki (n=710); ortalama yaş: 83, aralık 56-99 yaş), iki adet 10 haftalık plasebokontrollü ketiapin çalışmasında, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda mortalite görülme sıklığı

%

5.5 iken plasebo grubunda % 3,2 olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitli sebeplerden dolayı ölenhastalar, bu hasta popülasyonundaki beklentiler ile uyumluluk göstermişlerdir. Bu veriler demanslıyaşlı hastaların ölümü ile ketiapin tedavisi arasında sebepsel bir ilişki oluşturmamaktadır.

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle, özellikletedavinin başlangıcı veya ilk aylarında ilaç dozunun arttırılma/azaltılma ya da kesilmedönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedikdavranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gereksetedavi edicilerle yakinen izlenmesi gereklidir.

İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:

Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendirilmektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam eder. Düzelmetedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelme görülene kadarhastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erken evrelerinde artabileceğigenel bir klinik deneyimdir.

Bipolar bozuklukta major depresif atakları olan hastalarla yapılan klinik çalışmalarda, ketiapin ile tedavi edilen 25 yaş altı genç yetişkinlerde plasebo ile tedavi edilenlerle kıyaslandığında intihar ileilgili olaylar riskinde artış gözlenmiştir (sırasıyla %3,0 ve % 0).

Buna ek olarak, tedavi edilen hastalık için bilinen risk faktörlerinden dolayı, doktorlar ketiapin tedavisinin aniden kesilmesi sonrasında intiharla ilgili olaylar konusunda olası risklerideğerlendirmelidir.

Somnolans

Ketiapin tedavisi sedasyon gibi somnolans ve ilgili semptomlarla ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bipolar depresyonlu hastaların tedavisi için yapılan klinik çalışmalarda, başlangıç genellikletedavinin ilk 3 gününde olur ve baskın olarak hafif ila orta yoğunluktadır. Şiddetli yoğunluktasomnolans deneyimleyen bipolar depresyon hastaları, somnolansın başlangıcından itibarenminimum 2 hafta veya semptomlar iyileşene kadar daha sık temasa gerek duyabilir ya da tedavininkesilmesinin değerlendirilmesi gerekebilir.

4/26

Kardiyovasküler:

Ketiapin; bilinen kardiyovasküler hastalığı, serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşulları bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ketiapin, özellikle başlangıçdoz titrasyon döneminde olmak üzere ortostatik hipotansiyona neden olabildiğinden böyle birdurum karşısında dozun azaltılması ya da doz titrasyonunun daha yavaş yapılması düşünülmelidir.Kardivasküler hastalığı olanlarda (MI, iskemik kalp hastalığı, kalp yetmezliği veya kalp iletimbozukluklan) düşük titrasyon ile tedavi düşünülmelidir.

Konvülsiyonlar:

Kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından ketiapin veya plasebo verilen hastalar arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi, konvülsiyonanamnezi olan hastaların tedavisinde dikkatli olunması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Ekstrapiramidal semptomlar:

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, bipolar bozukluğa eşlik eden major depresif atakları olan hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında ketiapin ekstrapiramidal semptomlarda (EPS) artış ileilişikilendirilmiştir.

Major depresif bozukluğu olan hastalarla yapılan, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ketiapin kullanan hastalardaki ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo verilen hastalardakinden dahayüksek bulunmuştur (tüm endikasyonlarda gözlenen ekstrapiramidal semptom sıklığı için bkz.Bölüm 4.8).

Tardif diskinezi:

Tardif diskinezi belirtileri ve semptomları gelişirse, ketiapin dozunun azaltılması veya kullanımına son verilmesi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Nöroleptik Malign Sendrom:

Nöroleptik Malign Sendromun, ketiapin dahil antipsikotik ilaç tedavisine eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8). Hipertermi, mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonominstabilite ve kreatinin fosfokinaz düzeylerinin yükselmesi gibi, bu sendroma ait klinik belirtilergelişirse, ketiapin tedavisi durdurulmalı ve gereken tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Ciddi nötropeni:

Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarında ciddi nötropeni (<0,5x10⁹/L) nadiren rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni vakalarının birçoğu ketiapin ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk birkaç ayiçinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Pazarlama sonrası deneyimlerde, ketiapintedavisinin kesilmesini takiben lökopeni ve/veya nötropeni düzelmiştir. Olası nötropeni riskfaktörleri, önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklenen nötropeniyikapsamaktadır. Nötrofil sayımı < 1,0x10⁹/L olan hastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir. Buhastalar enfeksiyon belirti ve semptomları açısından değerlendirilmeli ve nötrofil sayımı takipedilmelidir (1,5x10⁹/L'yi aşana kadar) (Bkz. Bölüm 5.1).

5/26

Venöz tromboembolizm:

Antipsikotik ilaçların kullanımları sırasında venöz tromboembolizm (VTE) vakaları raporlanmıştır. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kez VTE için risk faktörleritaşımalarından ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm risk faktörleribelirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.

Hiperglisemi:

Ketiapin tedavisi sırasında hiperglisemi gelişmesi veya önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi bildirilmiştir. Diyabet hastalarının ve diyabetes mellitus risk faktörleri bulunan hastaların, kliniktegereken şekilde izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Hipotiroidizm:

Ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda, ketiapin verilen hastaların %0,5'ine (4/806) karşı, plasebo verilen %0 (0/262) hastada serbest tiroksin azalması ve %2,7 (21/786) ketiapin kullananhastaya karşı, plasebo verilen %1,2 (3/256) hastada TSH artışı görülmesine rağmen hiçbir hastadaklinik olarak önemli olan tiroksin azalması veya TSH artışı birlikte görüşmemiştir. Hiçbir hastadahipotiroidizm reaksiyonu yoktur.

Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalar, terapötik doz aralığının üst ucundaki dozlarda toplam ve serbest tiroksin (T4) düzeylerindeki doza bağlı olarak yaklaşık %20'lik bir düşüş olduğunu, buetkinin tedavinin ilk 2 ila 4 haftasında en yüksek düzeyde seyir ettiğini ve daha uzun sürelitedaviyi herhangi bir adaptasyon veya progresyon olmaksızın devam ettiğini göstermiştir. Genelolarak bu değişiklikler klinik olarak anlamlı olmayıp hataların çoğunda TSH değişmemiş, TBGdüzeyleri etkilenmemiştir. Neredeyse tüm vakalarda tedavinin süresine bakılmaksızın toplam vesertbest T4 düzeyleri tedavinin kesilmesi ile birlikte tedavi öncesi düzeylere dönmüştür. Ketiapinalan hastaların yaklaşık %0,4'ü (12/2791) monoterapi çalışmaları sırasında TSH'de artışyaşamıştır. TSH artışı görülen hastaların altısında tiroid ve replasman tedavisi gerekmiştir.

Disfaji:

Antipsikotik ilaç kullanımı sırasında özofageal dismotivite ve aspirasyon görülebilmektedir. Başta ilerlemiş alzheimer hastalığı olanlar olmak üzere yaşlı hastalarda aspirasyon pinömanisi sıkkarşılaşılan bir morbidite ve mortalite nedenidir. Aspirasyon pinömanisi riski bulunan hastalardaketiapin ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Lipid düzeylerindeki yükselmeler:

Trigliserid ve kolestrol düzeylerinin yükselmesi ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir.

Lipid düzeylerindeki yükselmeler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir.

Metabolik risk:

Klinik çalışmalarda gözlenen kilo, kan şekeri (bakınız hiperglisemi) ve lipid değişiklikleri değerlendirildiğinde, hastaların (başlangıçta normal değerleri olanlar dahil) metabolik riskprofillerinde kötüleşme olabileceği dikkate alınmalı ve klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir(Bkz. Bölüm 4.8).

6/26

Pankreatit :

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim süresince pankreatit bildirilmiş. Pazarlama sonrası raporlarda tüm vakalar risk faktörleri ile ilişkilendirilemezken, çoğu hastada pankreatit ileilişkili olabileceği bilinen, trigliserid düzeylerinde yükselme (Bkz. Bölüm 4.4 Lipidler), safrakesesi taşları ve alkol tüketimi gibi faktörlerin olduğu belirlenmiştir.

Transaminaz düzeylerinde yükselmeler:

Serum transaminazlarında (başta ALT olmak üzere) asemptomatik, geçici ve geri dönüşümlü yükselmeler bildirilmiştir. Şizofreni çalışmalarında, 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmalarakatılan tüm hastalarda transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırıın 3 katındanfazla artış görülen hasta oranı, ketiapin kullanan hastalarda yaklaşık %1 iken plasebo grubunda %2olmuştur.

Şizofreni çalışmalarında, 3-6 haftalık plasebo kontrollü veriler, transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırının 3 katından fazla artış görülen hasta oranı, ketiapin kullananhastalarda yaklaşık %6 iken plasebo grubunda %1 olduğunu göstermektedir. Karaciğer enzimdüzeylerindeki bu artışlar genelde tedavinin ilk 3 haftası içinde görülmüş ve devam eden ketiapintedavisi sırasında çalışma öncesi düzeylere hemen dönmüştür.

Katarakt:

Uzun süreli ketiapin tedavisi sırasında hastalarda lens değişiklikleri gözlenmiş ancak nedensellik ilişkisi gösterilmemiştir.

Tedavinin başlandıcında, tedavide kısa bir süre sonra ve her 6 ayda bir, katarakt oluşumunu tespit etmek üzere göz kontrollerinin yapılması önerilmektedir.

QT aralığının uzaması:

Klinik çalışmalarda ve Kısa Ürün Bilgisi'ne uygun olarak kullanıldığında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili değildir. Bununla birlikte doz aşımında (Bkz. Bölüm 4.9)QT uzaması gözlenmiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapin de, kalp hastalığı olanlarveya ailelerinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda dikkatle reçete edilmelidir. Ayrıca, özellikleyaşlı hastalarda, QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla ve nöroleptiklerle birlikte kullanımda,konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda, konjestif kalp yetmezliğinde, kalp hipertrofisi,hipkalemi veya hipomaknesemide reçete edildiğinde dikkatli olmak gerekir (Bkz. Bölüm 4.5).

Yoksunluk semptomları:

Ketiapin dahil antipsikotik ilaçların kullanılmasına aniden son verilmesine uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, diyare, kusma, sersemlik, aşırı duyarlılık gibi çekilme semptomlarının eşlik edebildiğibildirilmiştir. Tedaviye yavaş yavaş son verilmesi önerilir. (Bkz. Bölüm 4.8)

Demansla-ilişkili psikozu olan, yaşlı hastalar:

Ketiapinin demansla ilişkili psikoz tedavisinde kullanılması onaylı değildir.

7/26

Demansı olan hasta popülasyonlarında bazı atipik antipsikotiklerle yapılan, randomize, plasebo-kontrollü çalışmalarda serebrovasküler advers olay riskinin yaklaşık 3 kat arttığı görülmüştür. Bu risk artışının mekanizması bilinmemektedir. Risk artış olasılığı diğer antipsikotiklerde veya diğerhasta popülasyonlarında göz ardı edilemez. Ketiapin inme risk faktörleri olan hastalarda dikkatlekullanılmalıdır.

Atipik antipsikotik ilaçlara ait bir meta-analizde, atipik antipsikotiklerin, demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda, plaseboya kıyasla ölüm riskinde artışa neden olma olasılığı taşıdığı raporedilmiştir. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonunda (n=710; ortalama yaş 83, yaş aralığı 56-99)ketiapin kullanılarak yapılan, 10-haftalık plasebo-kontrollü iki çalışmada mortalite insidansıketiapinle tedavi edilen hastalarda %5.5, plasebo verilen hastalarda %3.2 olarak bildirilmiştir. Buçalışmalara katılan hastalar, söz konusu popülasyonda beklenen nedenlerle ölmüştür. Bu veriler,demansı olan yaşlı hastalarda ketiapin tedavisi ile mortalite arasında nedensel bir ilişki olduğunugöstermemektedir.

Çocuklarda adolesanlarda kullanımı (10 ila 17 yaş arası):

Yetişkin hastalarda tanımlanmış advers reaksiyonların hepsinin çocuklar ve adolesanlarda ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemesine karşın, yukarıda yetişkinler için belirtilenlerle aynıkullanım için özel uyarılar ve önlemler çocuklar içinde dikkate alınmalıdır. İlaveten, kan basıncıve tiroid fonksiyon testlerinde değişmler ve kilo ve prolaktin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir veklinik açıdan uygun bir biçimde yönetilmelidir (Bölüm 4.8 istenmeyen etkiler kısmına bakınız).

Kilo artışı:

Ketiapin kullanan hastalarda, kilo artışı bildirilmiştir. Bu hastaların, antipsikotik klavuzlarına uygun olarak klinik açıdan uygunluğu gözlemlenmeli ve yönetilmelidir.

Laktoz:

KETİLEPT tabletler laktoz içerir. Galaktoz intoleransı LAPP laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir genetik problemli hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

Sodyum nişasta glikonat:

KETİLEPT 21 mg sodyum nişasta glikonat içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle merkezi sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan, ketiapin yine merkezi sinir sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

8/26

Sitokrom P450 (CYP) 3A4, ketiapin sitokrom P450 enzim sistemi aracılığıyla gerçekleşen metabolizmasından sorumlu başlıca enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalarında25mg ketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullanılması, ketiapin EAAdeğerinin 5-8 kat artmasıyla sonuçlanmıştır. Ketiapinin CYP3A4 inhibitörleriyle birliktekullanılması, bu nedenle kontrendikedir. Ketiapinin ayrıca greyfurt suyuyla alınmasıdaönerilmemektedir.

Azol sınıfı antifungal ilaçlar, klaritromisin, diklofenak, doksisiklin, eritromisin, imatinib, izoniazid, nefazodon, nikardipin, propofol, protease inhibitörleri kinidin, telitromisin ve verapamilgibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanılan ketiapinin plazma konsantrasyonları, klinikçalışmalar sırasında hastalarda gözlenenden önemli ölçüde daha yüksek olabilir. Böyle birdurumda daha düşük ketiapin dozları kullanılmalıdır. Yaşlılar ve fiziksel durumu iyi olamayanhastaları özellikle düşünmek gerekebilir. Risk-fayda oranı her hasta için ayrı değerlendirilmelidir.Bilinen bir karaciğer enzim indükleyicisi olan karbamazepin tedavisi öncesinde ve sırasındaverilen ketiapin farmakokinetiğinin değerlendirildiği çok dozlu çalışmada, karbamazepinle birliktekullanımın, ketiapin kleresinin önemli ölçüde artırdığı görülmüştür. Klerensteki bu artışla EAAdeğeriyle ölçülen, sistemik ketiapin etkisi, normal ketiapin uygulamasına göre, karbamapezin ilebirlikte kullanılan ketiapinde ortalama %13'e düşer ancak bu düşüş, bazı hastalarda çok dahayüksek oranda gerçekleşmiştir. Bu etkileşimin sonucu olarak plazmadaki ketiapinkonsantrasyonları azalabilir ve ketiapin tedavisinin etkinliği azabilir. Ketiapinin, bir diğermikrozomal enzim indükleyicisi olan fenitoinle birlikte verilmesi, ketiapin klerensinin çok yüksekoranda (%450) artmasına sebep olmuştur. Karaciğer enzim indükleyicisi kullanmakta olanhastalarda ketiapin tedavisine başlanması sadece hekimin, ketiapin tedavisinin faydalarının,karaciğer enzim indüktörü tedavisine son verilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunudüşündüğü taktirde başlanmalıdır. İndükleyici ilaçla yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaşgerçekleştirilmeli ve gerekirse bunun yerine, karaciğer enzim indükleyicisi olmayan bir ilaca(örneğim sodyum valproata) geçilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4)

Ketiapin farmakokinetiği, bilinen CYP 2D6 inhibitörü olan antidepresan imipramin veya bilinen bir CYP 3A4 ve CYP 2D6 inhibitörü olan fluoksetinle birlikte verildiğinde, önemli ölçüdedeğişmemiştir.

Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte kullanılması, ketiapinin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Ketiapin ve tiyoridazinin birliktekullanılması, ketiapin klerensini yaklaşık %70 oranında arttırmıştır.
Simetidin ile birlikte kullanımı takiben ketiapinin farmakokinetiğinde değişiklik olmamıştır. Ketiapin ile birlikte kullanıldığında lityumun farmakokinetiği değişmemiştir.

Orta ileri derecede mani ataklarında ketiapinin divalproeksle veya lityumla birlikte kullanılmasına ait veriler sınırlıdır; ancak bu kombine tedaviler iyi tolere edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).Veriler, üçüncü haftada aditif etki olduğunu göstermiştir. İkinci bir çalışmada altıncı haftadaherhangi bir aditif etki görülmemiştir.

9/26

Birlikte kullanılan sodyum valproat ve ketiapinin farmakokinetikleri, klinikte önem taşıyacak şekilde değişmemiştir.

Hipotansiyonu indükleme potansiyeli olduğundan, ketiapin bazı antihipertansif ilaçların etkilerini artırabilir.

Ketiapin elektrolit dengesizliğine veya QTc aralığının uzamasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte kullanılmalıdır.

Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografik teknik ile şüpheli immünoanaliztarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: CÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Ketipinin kullanılmış olduğu gebelikleri takiben, neonatal yoksunluk semptomları gözlenmiştir. Gebeliğin üçüncü timesteri sırasında antipsikotiklere (ketiapin dahil) maruz kalan yeni doğanlar,ekstrapiramidal semptomlar ve/veya yoksunluk semptomları dahil olmak üzere, doğumu takibenşiddeti değişebilen advers reaksiyonlar açısından risk altındadır. Ajitasyon, hipertoni, hipotoni,tremor, somnolans, respiratuar distres ve beslenme bozukluğu bildirmleri olmuştur. Bu nedenleyeni doğanlar dikkatle izlenmelidir.Gebelik dönemi

Ketiapinin gebe kadınlarda etkinlik ve güvenirliliği, henüz gösterilmemiştir. Ketiapinin gebe kadınlarda kullanılmasına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üremetoksisitesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar gebelik ve/veyaembriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkilerbakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. İnsanlara yönelikpotansiye risk bilinmemektedir. Ketiapin gebe kadınlarda yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecekrisklerden açıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır.Laktasyon dönemi

Ketiapinin insanlarda anne sütüne geçtiğini gösteren yayımlanmış raporlar mevcuttur; ancak anne sütüne geçen miktarla ilgili veriler tutarlı olmadığından bebeklerini emziren anneler, ketiapinkullandıkları süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının

10/26

düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireysel yatkınlıklarıbilininceye kadar araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.

Kilo artışı, senkrop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem diğer antipsikotiklerde olduğu gibi ketiapin tedavisine de eşlik edebilir.
Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki sıklık şeklinde listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100), seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistem hastalıkları

23

Çok yaygın: Hemoglobinde azalma

1 29 28

Yaygın: Lökopeni ^, , nötrofil sayısında azalma, eozinofilde artış

Yaygın olmayan: Trombositopeni, anemi, platelet sayısında azalma¹⁴

27

Seyrek: Agranülositoz

Bilinmiyor: Nötropeni¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık (alerjik deri reaksiyonlarıdada dahil)

Çok seyrek: Anaflaktikreaksiyon⁶

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Hiperprolaktinemi¹⁶, total T₄'de azalma²⁵, serbest T₄'de azalma²⁵, total

T₃'de azalma²⁵, TSH'da artış²⁵

25 22

Yaygın olmayan: Serbest T₃'de azalma , hipotiroidizm

Çok seyrek: Uygunsuzantidüretikhormonsekresyonu

11/26Metabolizma ve beslenme hastalıkları

12/26Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem⁶, Stevens-Johnson sendromu⁶

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz, eritema multifome

Kas-iskelet hastalıkları

Çok seyrek: Rabdomiyoliz

Gebelik, puerperiyum ve periantal durumlar

32

Bilinmiyor Yenidoğan ilaç yoksunluk sendromu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Seksüle aktivitede bozukluk

Seyrek: Priapizm, galatorea, göğüste şişme, adet bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomları^1,10

Yaygın: Hafif asteni, periferik ödem, iritabilite, ateş

Seyrek: Nöroleptik malign sendrom¹,hipotermi

Laboratuvar bulguları

Seyrek: Kan kreatinin fosfokinaz düzeylerinin seviyelerinde artış¹⁵

(1) Bkz. Bölüm 4.4.

(2) Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir ve genellikle ketiapin uygulamasının kesilmesiyleetkisi geçer.

(3) Ketiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaminaz (ALT, AST) veya gama-GT düzeylerindeasemptomatik yükselmeler (herhangi bir zamanda normalden > 3X ULN'ye geçiş) gözlenmiştir. Buyükselmeler genellikle devam eden ketiapin tedavisinde düzelmiştir.

(4) Alfa-1-adrenerjik blokör etkinliğine sahip diğer antipsikotikler gibi, ketiapinde; özellikle başlangıçtakidoz titrasyon döneminde olmak üzere göz kararması, taşikardi ve bazı hastalarda senkop ve ortostatikhipotansiyona neden olabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

(5) Önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi, çok nadir vakalarda bildirilmiştir.

(6) Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı ketiapin film tablet formülasyonunun pazara verilme sonrasıkullanım verileri temel olarak hesaplanmıştır.

(7) En az 1 kez açlık kan şekerinin > 126 mg/dL (> 7,0 mmol/L) veya tokluk kan şekerinin > 200 mg/dL (>11,1 mmol/L) ölçülmesi.

(8) Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinikçalışmalarda görülmüştür.

(9) Başlangıca göre %7'den fazla kilo artışı baz alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.

(10) Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarının değerlendirildiği akutplasebo kontrollü monoterapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlar uykusuzluk, bulantı, baş

13/26

ağrısı, ishal, kusma, baş dönmesi ve irritabilitedir. Bu reaksiyonların görülme sıklığı tedavinin kesilmesinden bir hafta sonra belirgin derecede düşmüştür.

(11) Trigliseridin en az bir defa > 200 mg/dL (> 2,258 mmol/L) olarak ölçülmesi.

(12) Kolestrolün en az bir defa > 240 mg/dL (> 6,2064 mmol/L) olarak ölçülmesi. LDL kolestrolünde > 30mg/dL (> 0,769 mmol/L)'lik artış çok yaygın olarak gözlenmektedir. Hastalarda görülen bu artışınortalaması > 41,7 mg/dL (> 1,07 mmol/L).

(13) Aşağıdaki metine bakınız.

(14) Plateletlerin en az bir defa < 100x10⁹/L olarak ölçülmesi.

(15) Kan kreatinin fosfokinazın klinik çalışma advers olay raporlarının nöroleptik malign sendrom ilebağlantılı olmaması baz alınmıştır.

(16) Herhangi bir zamandaki prolaktin düzeyleri (18 yaş üzeri hastalarda): > 20^g/L (> 869,56 pmol/L)erkekler; > 30^g/L (> 1304,34 pmol/L) kadınlar.

(17) Düşüşlere neden olabilir.

(18) Herhangi bir zamanda HDL kolestrol: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) erkeklerde; < 50 mg/dL (1,282mmol/L) kadınlarda.

(19) QTC değerinde, > 30 milisaniyelik artışla < 450 milisaniyeden > 450 milisaniyeye sapması olanhastaların insidansı. Ketiapin ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama değişiklik veklinik olarak anlamlı düzeye sapma gösteren hastaların insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzerdir.

(20) En az bir defa > 132 mmol/L'den < 132 mmol/L'ye geçiş.

(21) Ketiapin tedavisi sırasında yada tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihar düşüncesi ve intihardavranışları olguları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

(22) Bkz. Bölüm 5.1.

(23) Açık etiketli ekstansiyonda dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların %11'inde en az bir kezhemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dL (8,07 mmol/L), kadınlarda < 12g/dL (7,45 mmol/L)'ye düşüşortaya çıkmıştır. Bu hastalarda, herhangi bir zamanda hemoglobindeki ortalama en yüksek düşüş1.50g/dL'dir.

(24) Bu reaksiyonlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan solunumhastalığı zemininde meydana gelmiştir.

(25) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıklaklinik olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3'teki değişiklikler herhangibir zamanda < 0,8 x LLN (pmol/L) ve TSH'daki değişiklik herhangi bir zamanda > 5mIU/L olaraktanımlanmıştır.

(26) Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır.

(27) Tedavi sırasındaki herhangi bir zamanda nötrofil sayısının başlangıç değeri > 1.5x10⁹/L'den,<1,5x10⁹/L'ye geçiş.

(28) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıklaklinik olarak önemli değere geçiş. Eozinofillerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda > 1x10⁹ hücre/Lolarak tanımlanmıştır.

14/26

(29) Tüm çalışmalar başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinikolarak önemli değere geçiş. WBC'lerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda < 3x10⁹ hücre/L olaraktanımlanmıştır.

(30) Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlarına dayalı.

(31) Klinik çalışmalarda bazı hastalarda ağırlık, kan glukoz ve lipidleri içeren metabolik faktörlerin birdenfazlasında kötüleşme gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

(32) Bkz. Bölüm 4.6.

(33) Tedavinin başlangıcında veya sırasında meydana gelir ve hipertansiyon ve/veya baygınlık ileilişkilendirilir. Sıklığı bradikardi yan etkisinie ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardaki ilgili olaylarabağlıdır.

Ekstrapiramidal semptomlar:

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur (şizofreni:ketiapin için %7,8 ve plasebo için %8,0; bipolar mani: ketiapin için

%%

11,4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda,ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştırıldığında ketiapin için%8,9 plasebo için %3,8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatizi, ekstrapiramidalbozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmaları, psikomotorhiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplarında genel olarakdüşük bulunmuş ve % 4'ü geçmemiştir. Şizofreni ve bipolar bozukluklarda yapılan uzun dönemliçalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkan ekstrapiramidal semptom kümelenmiş insidansıketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsadesde pointes nöreoleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri oldukları düşünülmektedir.

Tiroid hormon düzeyleri:

Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, tiroid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinik olarakönemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: Total T4: ketiapin için % 3,4 , plasebo için %0,6; serbest T4: ketiapin için % 0,7 , plasebo için % 0,1; total T3: ketiapin için % 0,54 , plaseboiçin % 0,0 ve serbest T3: ketiapin için % 0,2, plasebo için % 0,0. TSH'daki değişikliklerininsidansı ketiapin için % 3,2, plasebo için % 2.7 idi. Kısa süreli plasebo kontrollü monoterapiçalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarak önemli değişikliklerin insidansıhem ketiapin hem de plasebo için % 0,0 idi. T4 ve TSH'daki değişikliklerde ketiapin için % 0,1,plasebo için % 0,0 idi. Tiroid hormonu seviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olaraksemptomatik hipotiroidizm ile ilişkili değildir. Total ve serbest T4 düzeylerindeki azalma ketiapintedavisinin ilk 6 haftasında en üst düzeye ulaşır ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma

15/26

olmaz. Hemen bütün vakalarda, ketiapin tedavisinin durdurulmasına tedavi süresi ne olursa olsun total ve serbest T4 düzeylerinin normale dönmesi eşlik etmiştir. TBG'nin (Tiroksin BağlayıcıGlobulin) ölçüldüğü 8 hastada TBG seviyesi değişmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olayların benzerleri çocuklar ve adolesanlar içinde değerlendirilmelidir. Aşağıda yetişkin popülasyona çocuklarda ve adolesan hastalarda (10 ile 17yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popülasyonda tanımlanmamış advers olaylar verilmiştir.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100), seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok Yaygın: İştah artışı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Ekstrapiramidal semptomlar¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

. o

Yaygın: İritabilite

Laboratuvar bulguları

Yaygın: Prolaktin seviyelerindeartış³, kan basıncında artış⁴

(1) Bkz. Bölüm 5.1.

(2) Not: görülme sıklığı yetişkinlerde gözlenen ile uyumludur. Ancak iritabilite, yetişkinlerlekarşılaştırıldığında çocuk ve adolesanlarda farklı klinik etkiler ile ilişkili olabilmektedir.

(3) Prolaktin düzeyleri (18 yaşın altındaki çocuklar): herhangi bir zamanda > 20pg/L erkekler; > 26 pg/Lkadınlar. Hastaların %1'den daha azında prolaktin düzeyi > 100 pg/L'ye yükselir.

(4) Çocuklarda ve adolesanlarda iki akut (3-6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada klinik açıdan belirgineşiklerdeki kaymalar (Ulusal Sağlık Kriteri Enstitüsü'nden uyarlanmış) veya sistolik kan basıncı için >20mmHg veya diyastolik kan basıncı için > 10 mmHg artış baz alınır.

Çocuklarda ve adolesanlarda kilo alımı:

Şizofreni hastası adolesanlarda (13-17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 2.0 kg iken plasebo grubunda 0.4 kg'dir. Ketiapin ile tedavi

16/26

edilen hastaların

%%%

7'sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Bipolar mani olan çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş arası) yapılan 3 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 1,7 kg iken plasebo grubunda 0.4 kg'dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 12'si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 0'ıvücut ağırlıklarının % 7'sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Yukarıdaki iki çalışmada yer alan hastaların katıldığı açık etiketli çalışmada hastaların % 63'ü (241/380) ketiapin ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden sonra vücutağırlığındaki ortalama yükselme 4,4 kg'dır. Hastaların % 45'i vücut ağırlıklarının % 7'sine eşitveya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göre ayarlanmamıştır. 26 haftanın üzerinde normalbüyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsü olarak, VKİ'de başlangıca göre enaz 0.5 standart sapma artışı kullanılmıştır; ketiapin kullanan hastaların %18,3'ü 26 haftalık tedavisonrası bu kriteri karşılamaktadır.

Çocuklar ve Adolesan Popülasyonunda Ekstrapramidal Semptomlar:

Bağımsız advers olayların (örn: akatizi, titreme, ekstrapiramidal bozukluk, hipokinezi, uykusuzluk, fizikomotor hiperaktivite, kas sertliği, diskinezi) insidansının genelde düşük olması ve hiçbirtedavi grubunda

%

4,1'i aşmamasına rağmen, şizofreni hastası adolesanlarda (13-17 yaş arası) kısasüreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomlarınkümelenmiş insidansı % 12,9 ike plasebo için %5.3'tür. Bipolar mani olan çocuklar ve adolesanhastalarda (10-17 yaş arası) yapılan kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında,ketiapin için ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı % 3,6 iken, plasebo için %1,1'dir.

Şüpheli advers reaksiyonlann raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 13.6 gram akut doz aşımını takiben ve pazarlama sonrasında ketiapinin tek başına kullanıldığı 6 grama kadar dozlarda fatal sonuçlar rapor edilmiştir. Buna rağmen 30 gramakadar olan ketiapin akut doz aşımını takiben sağ kalım rapor edilmiştir. Pazarlama sonrasında,yalnızca ketiapin doz aşımına bağlı ölüm, koma veya QT-uzaması çok ender bildirilmiştir.

Şiddetli kardiyovasküler hastalıkların daha önceden mevcut olduğu hastalar, doz aşımının etkilerine karşı artmış bir riskle karşı karşıya olabilir (Bkz. Bölüm 4.4 Kardiyovasküler). Dozaşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin(uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşırıya kaçması şeklindedir.

17/26

Doz aşımının tedavisi:

Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Şiddetli doz aşımı belirtileri karşısında, hastanın aynı anda birkaç farklı ilaç almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakım uygulanmalıdır. Açık bir havayolunun sağlanıp devam ettirilmesi, yeterli oksijenerasyon ve ventilasyon sağlanması,kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalarda alınması gerekenönlemlerdir. Doz aşımında emilimin önlenmesi incelenmemiştir ama ciddi zehirlenme durumundamide yıkanmalı ve eğer mümkünse bu alınımdan sonraki bir saat içinde uygulanmalıdır. Aktif tıbbikömür verilmesi düşünülmelidir.

Aşırı doz ketiapin olgularında, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir (ketiapinin indüklediği alfa blokajında betauyarımı hipotansiyonu ağırlaştırabileceğinden epinefrin ve dopaminden kaçınılmalıdır)⁹.

Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler; Diazepinler, oksazepinler, tiazepinler

ATC kodu: N05A H04

Etki mekanizması:

Ketiapin çok sayıda nörotransmitter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikotiktir. Beyinde, serotonin (5HT₂) reseptörlerindeki affinitesi, dopamin D₁ ve D₂ reseptörlerindekindendaha fazladır. Ketiapin ayrıca histaminerjik ve adrenerjik alfa-1 reseptör affinitesi yüksek,adrenerjik alfa-2 ve 5 H₁A reseptör affinitesi düşük olan bir ilaçtır ama kolinerjik muskarinikreseptör veya benzodiyazepin reseptörü affinitesi hemen hemen hiç yoktur. Ketiapin,koşullandırılmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.

Farmakodinamik etki:

Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol açma eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmaların sonuçları ketapinin; dopamin D₂ reseptörlerini etkili birşekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olduğunu, kronik uygulamayıtakiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostiatal dopamin içeren nöronlardan çok, mezolimbikA10 dopaminetjik nöronlarında depolarizasyon bloğunu oluşturduğunu ve nöroleptiklere karşıduyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yol açma eğiliminin akut ve kronik uygulamadaminimal düzeyde olduğunu göstermiştir.

18/26

Klinik etkililik:

Şizofreni:

Klinik çalışmalarda ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomlarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, ketiapinin klorpromazin vehaloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ortaya konmuştur.

Bipolar mani:

Klinik bir çalışmada bipolar mani hastalarındaki manik semptomların azaltılmasında 400 ila 800 mg/gün arasındaki dozlarda uygulanan ketiapin XR monoterapisinin etkili olduğu izlenmiştir.Ketiapin XR'ın etkisi 4. Gün'de anlamlılığa ulaşmış ve çalışmanın sonuna dek (3. hafta)korunmuştur.

Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomların azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir. Tedaviye yanıt verenhastalarda ketiapinin son haftalardaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600 mg/gün olmuş ve yanıtverenlerin yaklaşık %85'i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yer almıştır.

Bipolar depresyon:

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaları içeren bir klinik çalışmada 300 mg/gün dozundaki ketiapin XR'nin bipolar depresyon hastalannda etkili olduğu gösterilmiştir.MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin XR plaseboya üstün gelmiştir. Ketiapin XR'ninantidepresan etkisi 8.günde (1.hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışma sonuna dek (8. hafta)korunmuştur.

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaların yer aldığı iki klinik çalışmada, 300 ve 600 mg/gün dozlarındaki ketiapinin bipolar depresyon hastalarında etkili olduğu gösterilmiş,ancak kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek fayda gözlenmemiştir.

Her iki çalışmada da, MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin XR plaseboya üstün gelmiştir. Ketiapinin antidepresan etkisi 8. günde (l. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmalarınsonuna dek (8. hafta) korunmuştur. Uyku saatinde 300 veya 600 mg ketiapin ile tedavi, bipolardepresyon hastalarında depresif semptomları ve anksiyete semptomlarını azaltmıştır. Tedavidenkaynaklı mani epizotlarının sayısı plaseboya kıyasla ketiapinin her iki dozunda da daha düşükolmuştur. Plasebo karşısında 300 mg doz grubu ile, MADRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgilidüşüncelerin azalmasında ve Q-LES-Q(SF) ile ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkiliçeşitli işlevsellik alanlarında istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.

Erişkin hastalarda ketiapin ile yapılan iki bipolar depresyon klinik çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazı takipeden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam fazınıiçermiştir. Hastaların devam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonunda stabil durumdaolmaları şart koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurum olayının (depresif, mikst

19/26

veya manik) rekürensine kadar geçen süre bakımından ketapin plasebeyo üstün gelmiştir. Biriiştirilmiş çalışmalardaki risk azalması

%

49 olmuştur. Plaseboya karşı ketiapin içinduygudurum olayı riski 300 mg doz ile % 41 oranında ve 600mg doz ile % 55 oranında azalmıştır.

Bipolar Bozukluğun İdame Tedavisinde Rekürensin Önlenmesi:

Rekürensin önlenmesine yönelik monotreapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV Bipolar 1 Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü bir çalışmada ortayakonmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veyapsikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketlifazda hastaların randomize edilebilmeleri için ketiapin ile minimun 4 hafta süresince stabilolmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar ketiapin (günde 300 ila 800mg;ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle lityumyada plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının (manik, mikst veya depresif)rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstüngelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %74, %73 ve %75olmuştur.

Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV Bipolar I Bozukluk kriterini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2 çalışmada ortayakonmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizotu psikotik özelliklerle veyapsikotik özellikler olmaksızın manik, mikst ve ya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketlifazla hastaların randomize edilebilmeleri için duygudurum stabilize edici bir ilaçla (lityum veyavalporat) kombinasyon halindeki ketiapin ile minimum 12 hafta süresince stabil olmaları şartkoşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygudurum stabilize edici ilaçla kombinasyonhalinde ketiapin (günde 400 ila 800 mg; ortala günlük doz 507 mg) ile tedaviye devam etmiş veya104 haftaya kadar olan süreyle duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebokullanmışlardır. Herhangi bir duygudurum olayının (manik, mikst veya depresif) rekürensinekadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir.Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %70, %67 ve %74 olmuştur.

Klinik Güvenlilik :

İntihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma:

Bütün endikasyonlar ve bütün yaştaki hastalarda yürütülen kısa dönemli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, hem ketiapin (75/ 9238), hem de plasebo(37/4745) % 0,8'dir.

Şizofrenik hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %1,4 (3/212) ve plasebo için %1,4 (1/62), 25 yaş ve üzerindeki

20/26

hastalarda ketiapin için %0,8 (13/1663) ve plasebo için %1,1 (5/463) ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için %1,4 (2/147) ve plasebo için %1,3 (1/75) olarak bulunmuştur.

Bipolar mani tanılı hastalarla yürütülen çalışmalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 1824 yaş arası hastalarda hem ketiapin (0/60) hem de plasebo için (0/58) %0, yaşları 25 yaş ve daha büyük olan hastalarda hem ketiapin içib (6/496) hem de plasebo için (6/503) % 1,2 ve 18 yaşınaltındaki hastalarda ketiapin için %1,0 (2/193) ve plasebo için %0 (0/90) olarak bulunmuştur (Bkz.Bölüm 4.4.).

Bipolar depresif hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için % 3,0 (7/233) ve plasebo için % 0 (0/120), yaşları 25 ve dahabüyük olan hastalarda hem ketiapin (19/1616) hem de plasebo için (11/622) % 1,8 bulunmuştur.18 yaşın altındaki bipolar depresif hastalarda yürütülmüş herhangi bir çalışma yoktur.

Başlangıç nötrofil sasyımları >1,5x10⁹/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, en az bir <1,5x10⁹/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı,ketiapin uygulanan hastalarda %1,9 iken plasebo uygulananlarda %1,3 olmuştur. >0,5-<1,0x10⁹/L'ye sapma insidansı ketiapin uygulanan hastalar ile plasebo uygulananlarda aynıolmuştur (%0,2). Başlangıç nötrofil sayımları >1,5x10⁹/L olan hastalardaki tüm klinikçalışmalarda (plasebo kontrollü açık etiketli aktif karşılaştırma tedavili) ketiapin uygulananhastalarda en az bir <1,5x10⁹/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı %2,9 iken aynı oran<0,5x10⁹/L değeri için %0,21 olmuştur.

Katarakt/lens bulanıklıkları:

Risperidona karşı ketiapinin kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif rahatsızlığı olan hastalarda, LOCS II LensBulanıklığı Sınıflandırma Sistemini lens bulanıklığı derecesi (LOCS II için nükleer opaklık,kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) artışı 2 yıllık olay sıklığı açısından en az 21 aysüresince tedavi edilen hastalarda 200-800 mg/gün dozlarda ketiapin, günde 2 ila 8 mg dozdarisperidon ile eşdeğerdir (Bkz. Bölüm 5.3 klinik öncesi güvenlik verileri)⁴.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Bipolar mani:

Çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar I mani ile ilişkili akut manik nöbetlerin tedavisinde ketiapinin etkinliği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmadagösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar; ketiapin 400 mg/gün (n=95), ketiapin 600 mg/gün (n=98) veyaplasebo (n=91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2.günde 100 mg/güneyükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya600 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni toplam YMRS skorunda başlangıçtanitibaren gözlenen ortalama değişimdir.

21/26

Çalışma sonuçları plaseboyla karşılaştırıldığında 400 mg/gün ve 600 mg/gün ketiapinin daha kuvvetli etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıldığında 600 mg dozun daha etkin olduğukanıtlanmamıştır.

Şizofreni:

Adolesanlarda (13 ila 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde ketiapinin etkinliği 6 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-IV teşhis kriterini karşılayanhastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: ketiapin 400 mg/gün (n=73),ketiapin 800 mg/gün (n= 74) veya plasebo (n=75) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ilebaşlatılmış ve 2.günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz 100 mg/gün artış kullanılarakgünde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkenitoplam Pozitif ve Negatif Sendrom Skalasında başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.Çalışma sonuçları plasebo ile karşılaştırıldığında 400 mg/gün ve 800 mg/gün ketiapinin etkinliğinigösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıldığında 800 mg dozun daha etkili olduğu kanıtlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Ketiapin oral uygulamayı takiben iyi emilir ve yaygın olarak metabolize olur. Ketiapin yaklaşık %83 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan norketiapinin sabit düzeylerdekimaksimum molar konsantrasyonları, ketiapinin %35'i kadarır.

Emilim:

Ketiapin, oral kullanım sonrası iyi emilir.

Besinlerin ketiapin biyoyararlanımı üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, yağ bakımından zengin bir yemeğin ketiapinin C_max ve EAA (Eğri Altındaki Alan) değerlerinde istatikanlama sahip sırasıyla yaklaşık % 50 ve % 20 oranında artışlara neden olduğu bildirilmiştir.Yüksek yağ içeren bir yemeğin formülasyon üzerindeki etkisinin daha büyük olabileceği göz ardıedilemez.

Buna karşılık az miktarda yağ içeren bir yemeğin, ketiapinin C_max ve EAA değerleri üzerinde anlamlı etki yapmadığı bulunmuştur.

Dağılım:

Ketiapin vücutta yaygın olarak dağılır, görünür dağılım hacmi 10± 4 L/kg'dır.

Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine %83 oranında bağlanmaktadır.

In vitro,22/26

Biyotransformasyon:

Ketiapin yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkan miktar ana bileşiği %5'indendaha azdır.

Ketiapinin sitokrom P450 aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu invitro araştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşması ve eliminasyonu esasenCYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir.

Ketiapinin ve norketiapin dahil bir çok metabolitinin insan sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu in vitro olarak gösterilmiştir. İnsanlarda in vitroCYP inhibisyonu yalnızca, günde 300-800 mg arasında değişen ketiapin dozlarına eşlik edenplazma konsantrasyonlarının 5-50 katı daha yüksek konsantrasyonlarda gerçekleşir. Bu in vitrosonuçlara göre ketiapinin diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin sitokrom P450 sistemi aracılığıylametabolize edilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesiolası değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda ketiapin, sitokrom P450 enzimlerininindükasyonuna neden olabileceği izlenimini vermiştir. Buna rağmen psikotik hastalarda yapılan,özel bir etkileşim çalışmasında ketiapin uygulamasından sonra sitokrom P450 aktivitesinde hiçbiryükselme olmadığı bulunmuştur.

Eliminasyon:

Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yarı ömürleri sırasıyla 7 ve 12 saattir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş ilacın yaklaşık %73'ü idrarla ve %21'i dışkıyla uzaklaştırılır. Toplam radyoaktivitenin%5'ten daha az bir miktarını temsil eden ilaçla ilişkili madde ise değişmeden vücuttan atılır.

Serbest ketiapinin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapinin ortalama molar doz fraksiyonunun %5'ten daha küçük bir bölümü idrarla vücuttan atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Günde bir defa uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiğinde fark yoktur.

Yaşlılar (> 65 yaş):

Yaşlılarda ortalama ketiapinin klerensi, yaşları 18 ila 65 arasında olan yetişkinlere göre yaklaşık %30 ile 50 arasında azalmıştır.

Çocuklarda ve adolesanlarda

(10 ile 17 yaş arası):

Kararlı durumda, ana bileşenin (ketiapin) farmakokinetiği çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabolitin (norketiapin) EAA ve Cmax değerleri

23/26

sırasıyla

%%

31 olmak üzere çocuklarda ve adolesanlarda yetişkinlere göre daha yüksektir. Fakat ağırlığa göre ayarlandığında çocuklarda ve adolesanlarda ana bileşenin EAA ve C_maxdeğerleri yetişkinlere göre daha düşük iken, sırasıyla %41 ve %39 metabolitin (norketiapin)farmakokinetiği benzerdir (Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama şekline bakınız)

Böbrek yetmezliği:

Ketiapinin ortalama plazma klerensi şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dk/1.73m ) olan hastalarda yaklaşık %25 oranında azalmıştır ama bireysel klerens değerleri,normal insanlardaki sınırlar arasındadır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğinden karaciğerbozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu grup hastalarda dozayarlaması gerekli olabilir. (Bkz. Bölüm 4.2). Ciddi karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmaları:

Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral yada 100 mg/kg intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular ve bu aradamotor aktivite azalması, pitozis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresinde sıvılar vekonvülsiyonlar görülmüştür.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları:

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoklu doz çalışmalarında ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkz sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlarda sedasyon; yüksekdozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.

Ketiapin ve metabolitlerinin bir dopamin D₂ reseptör antagonisti aktivitesinden kaynaklanan hiperprolaktineminin görülme oranı, türden türe değişmişsede en belirgin olarak sıçanlardagörülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme hiperplazisi, hipofiz ağırlığınınartması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümenin hızlanması gözlenmiştir.

Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim indüksiyonuyla bağlantılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır.

Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikü hücresi hipertrofisi ve plazma tiroid hormon düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.

Özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.

Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna herhangi bir kan basıncı değişikliği eşlik etmemiştir.

24/26

6 ay boyunca günde 100 mg/kg ketiapin verilen köpeklerdeki posterior trianguler katarakt gelişmesi, lensteki kolesterol biyosentezinin inhibisyonuyla bağdaşmaktadır. Günde 225 mg/kg'akadar çıkan dozlar verilen Cynomolgus maymununda ya da kemirgenlerde kataraktgözlenmemiştir. Klinik çalışmalarda, ilaçla bağlantılı kornea opasiteleri bildirilmemiştir (Bölüm

5.1. Farmakodinamik özellikleri bakınız).
Toksisite çalışmalarının hiçbirinde nötrofil azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir. Karsinojen etki çalışmaları:

Sıçanlara günde 0, 20, 75 ve 250 mg/kg'lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinoma insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün dozlarda artışgöstermiştir.

Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketiapin verilen erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere özgü olan karaciğerdekitiroksin klerensi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.

Üreme çalışmaları:

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranınındüşmesi) görülmüştür ama bu, hormonel üreme kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyleinsanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

Mutejen etki çalışmaları:

Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, ürünün mutejen yada klastojen etkide olmadığını olmadığını göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Koloidal susuz silika Magnezyum stearatPovidon K90

Sodyum nişasta glikolat (tip A)

Laktoz monohidrat (24 mg)

Mikrokristalin selüloz Opadry II 33G28523 BeyazOpadry II 33G24283 Pembe

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

25/26

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 60 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, her blisterde 10 film kaplı tablet bulunan 3 veya 6 blister ve kulanma talimatı bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Farma-tek İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Ümraniye/ İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2018 / 489

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 05.08.2016 Ruhsat yenileme tarihi: 10.09.2018

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Ketilept 150 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Yardımcı maddeler:

3. FARMASÖTİK FORM

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde:

1/26

Uygulama şekli :

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği:

Pediyatrik popülasyon:

2/26

:

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

KETİLEPT demansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisindekullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.3/26

%

4/26

5/26

6/26

7/26

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

8/26

9/26

Birlikte kullanılan sodyum valproat ve ketiapinin farmakokinetikleri, klinikte önem taşıyacak şekilde değişmemiştir.

Hipotansiyonu indükleme potansiyeli olduğundan, ketiapin bazı antihipertansif ilaçların etkilerini artırabilir.

Ketiapin elektrolit dengesizliğine veya QTc aralığının uzamasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte kullanılmalıdır.

Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografik teknik ile şüpheli immünoanaliztarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: CÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Ketiapinin insanlarda anne sütüne geçtiğini gösteren yayımlanmış raporlar mevcuttur; ancak anne sütüne geçen miktarla ilgili veriler tutarlı olmadığından bebeklerini emziren anneler, ketiapinkullandıkları süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının

10/26

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Kan ve lenf sistem hastalıkları

23

1 29 28

27

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Endokrin hastalıkları

25 22

11/26Metabolizma ve beslenme hastalıkları

1131

1231 1831

Q 11

TA

7,31Psikiyatrik hastalıklar

Sinir sistemi hastalıkları

4 17 2 17

417 1 22

Göz hastalıkları

Kardiyak hastalıkları

1 13 19 33

Vasküler hastalıklar

4 17

Solunum sistemi hastalıkları

24

Gastrointestinal hastalıkları

26Hepatobiliyer hastalıkları

T

12/26Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları

Kas-iskelet hastalıkları

Gebelik, puerperiyum ve periantal durumlar

32

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Laboratuvar bulguları

13/26

14/26

%%

15/26

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Sinir sistemi hastalıkları