Stroday D3 2 G/800 Iu Saşe Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

V Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

STRODAY D3 2 g/800 IU saşe

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Stronsiyum ranelat Vitamin D3

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidrojen karbonat Aspartam (E 951)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız

3. FARMASÖTİK FORM

Saşe.

Saşe içinde beyaz renkli granül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Diğer osteoporoz ilaçlarını kontrendikasyon veya intolerans nedeniyle kullanamayan yüksek kırık riski bulunan

- post-menopozal kadın hastalarda ve

- yetişkin erkek hastalardaciddi osteoporoz tedavisinde endikedir.

Stronsiyum ranelat, menopoz sonrası evrede bulunan kadın hastalarda vertebral ve kalça kırıklarına dair riski azaltmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, osteoporoz tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

STRODAY D3'ün reçetelendirme kararında, her hastanın genel risklerine ilişkin değerlendirme temel alınmalıdır.

Pozoloji:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde günde 1 STRODAY D3 saşe kullanılır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi edilen hastalığın yapısı gereği, STRODAY D3'ün uzun süreli kullanımı amaçlanmıştır. STRODAY D3 içeriğindeki stronsiyum ranelatın emilimi gıda, süt ve türevi ürünlerintüketiminden etkilendiğinden STRODAY D3 öğünler arasında kullanılmalıdır. Ancak yavaş

1

emilimi dikkate alındığında, STRODAY D3 yatmadan önce ve tercihen akşam yemeğinden en az iki saat sonra kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Uygulama şekli:

Önce saşe içeriği bir bardağa (150 ml) dökülür sonra üzeri su ile tamamlanır. Saşe suda karıştırılarak eritildikten sonra bekletilmeden içilmelidir.

STRODAY D3 ile tedavi edilen hastalar, eğer gıda ile yeterli karşılanmıyorsa, kalsiyum katkısı almalıdırlar.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

STRODAY D3 ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalara (kreatinin klirensi 30 ml/dak'ın altında) önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Hafif - orta derecede böbrek yetmezliğiolan hastalarda (kreatinin klirensi 30-70 ml/dak) doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda STRODAY D3 ile tedavi sırasında özel bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

STRODAY D3'ün çocuklar ve 18 yaşın altındaki gençlerde etkililiği ve güvenliliği üzerinde yeterli veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Stronsiyum ranelatın etkililiği ve güvenliliği osteoporozu olan yetişkin erkeklerde ve post-menopozal kadınlarda

(1004.3. Kontrendikasyonlar

• Aktif madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (Bkz.Bölüm 6.1),

• Derin ven trombozu ve pulmoner embolizm dahil şu anda ya da daha önceden venöztromboembolik (VTE) olaylara ilişkin öyküsü olan hastalarda,

• Geçici ya da kalıcı olarak immobilize hastalarda örn. ameliyat sonrası iyileşme ya dauzatılmış yatak istirahati gibi,

• Şu anda veyageçmişte iskemik kalp hastalığı, periferik arter hastalığı ve/veya

serebrovasküler hastalığı bulunan veya bu hastalıkların teşhis edildiği kişiler,

• Kontrol edilemeyen hipertansiyon,

• Hiperkalsemi ya da hiperkalsiüriye neden olan hastalıklar ve/veya koşullar,

• Nefrolitiazis,

• Nefrokalsinoz,

• Hipervitaminoz D.

24.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Stronsiyum ranelat

Kardiyak iskemik olaylar

Menopoz sonrası osteoporotik hastalarda yapılan toplu randomize plasebo-kontrollü çalışmalarda stronsiyum ranelat ile tedavi edilen hastalarda miyokard infarktüsü plaseboya göreanlamlı derecede artmıştır (Bkz. Bölüm 4.8).

Tedaviye başlanmadan önce ve düzenli aralıklarla hastalar kardiyovasküler risk açısından değerlendirilmelidir.

Kardiyovasküler olaylar açısından anlamlı risk faktörlerine sahip olan hastalar (örn. hipertansiyon, hiperlipidemi, diabetes mellitus, sigara) yalnızca dikkatli bir incelemeden sonrastronsiyum ranelat ile tedavi edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.8).

Kardiyovasküler hastalık gelişim riski olan hastalar tedavi başlamadan önce değerlendirilmeli ve tedavi süresince genel olarak her

612

ay düzenli olarak izlenmelidir.

Eğer hastada iskemik kalp hastalığı, periferik arter hastalığı, serebrovasküler hastalık gelişirse veya hipertansiyon kontrol altına alınamazsa tedaviye son verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği:

Stronsiyum ranelat ile tedavi edilen ve ileri derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kemik güvenliği verisinin yetersiz olması nedeniyle, STRODAY D

33

ile tedaviyedevam edilmesi, kişisel bazda düşünülmelidir.

Venöz tromboembolizm:

Faz III plasebo kontrollü çalışmalarda, stronsiyum ranelat tedavisi pulmoner embolizmi de içeren, venöz tromboembolizm (VTE) vakalarının yıllık görülme sıklığında artış ileilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu bulgunun nedeni bilinmemektedir. STRODAY D

3

,venöz tromboembolik olaylara ilişkin geçmiş öyküsü olan hastalarda kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3) ve VTE riski olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

VTE riski olan 80 yaşın üzerindeki hastalar tedavi edilirken STRODAY D

333

tedavisi sonlandırılmalıdır.

3

Deri reaksiyonları:

Stronsiyum ranelat kullanımıyla, yaşamı tehdit edici kütanöz reaksiyonlar, Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ile sistemik semptomlarınolduğu ilaç döküntüsü (DRESS) bildirilmiştir.

Hastalara belirti ve semptomlar konusunda öneride bulunulmalı ve hastalar, deri reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir. SJS ve TEN oluşumu açısından risk, tedavinin ilk haftasındave DRESS için genellikle 3-6 haftada en yüksektir.

SJS veya TEN (örn. sıklıkla su toplaması veya mukozal lezyonlar ile birlikte progresif deri döküntüsü) ya da DRESS (örn. döküntü, ateş, eozinofili ve sistemik semptomlar [örn.adenopati, hepatit, interstisiyel nefropati, interstisiyel akciğer hastalığı] veya belirtileri)mevcutsa, STRODAY D3 tedavisi derhal sonlandırılmalıdır.

SJS, TEN veya DRESS'in kontrol altına alınmasında en iyi sonuçlar, erken tanıyla ve şüphelenilen ilacın derhal sonlandırılmasıyla elde edilir. Bu vakalarda erken tanı ve şüpheliilacın kesilmesi iyi prognoz sağlamaktadır. Çoğu vakada, stronsiyum ranelatın kesilmesi vegerektiğinde kortikosteroid tedavisine başlanmasından sonra DRESS için klinik tablo düzelir.İyileşme yavaş olabilir ve bazı vakalarda, kortikosteroid tedavisi sonlandırıldıktan sonrasendromun yinelediği bildirilmiştir.

STRODAY D3 kullanımıyla SJS, TEN veya DRESS gelişen hastalarda, STRODAY D3 tedavisi herhangi bir zamanda tekrar başlatılmamalıdır.

Asya kökenli hastalarda seyrek olmasına rağmen ciltte döküntü, SJS ve TEN gibi hipersensitivite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir.

Laboratuvar testleri:

Stronsiyum, kan ve idrar kalsiyum konsantrasyonlarının tayininde kullanılan kolorimetrik metodlar ile etkileşmektedir. Bu durumda doğru kan ve idrar kalsiyum seviyelerini belirlemekiçin tıbben plazma atomik emisyon spektrometri veya atomik emilim spektrometri metodlarıkullanılmalıdır.

Vitamin D3

STRODAY D3, sarkoidoz hastalarına, vitamin D'nin aktif formuna metabolizasyonunda artış riski nedeniyle dikkatle verilmelidir. Bu hastalar serum ve ürindeki kalsiyum içeriği hususundaizlenmelidirler.

Uzun süreli tedavide, serum kalsiyum seviyeleri takip edilmelidir ve renal fonksiyonlar serum kreatinin ölçümleri yoluyla izlenmelidir. Bu kontroller kardiyak glikozidler veya diüretiklerle(Bkz. Bölüm 4.5) eşzamanlı tedavi gören yaşlılarda ve taş oluşumuna yüksek eğilimi olanhastalarda özellikle önemlidir. Hiperkalsiüri (300 mg (7,5 mmol)/24 saat aşılması) veya renalfonksiyon bozukluğu durumunda doz azaltılmalı ya da tedavi sonlandırılmalıdır.

Renal fonksiyon yetersizliği olan hastalarda STRODAY D3 dikkatli kullanılmalıdır ve kalsiyum ile fosfat seviyelerine etkisi mutlaka izlenmelidir. Yumuşak doku kireçlenmesi gözönünde bulundurulmalıdır.

4

Vitamin D içeren başka ilaçlarla kullanıldığında STRODAY D3 içeriğindeki vitamin D miktarı (800 IU) göz önünde bulundurulmalıdır. Bu gibi durumlarda serum kalsiyum seviyeleri veüriner kalsiyum atılımı sık aralıklarla takip edilmelidir.

Yardımcı madde uyarıları:

STRODAY D3, her bir saşede 20,18 mmol sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

STRODAY D3'te aspartam bulunmaktadır. Aspartam bir fenilalanin kaynağıdır ve fenilketonürisi olan insanlar için zararlı olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Stronsiyum ranelat

Gıda süt ve türevi ürünleri ve kalsiyum içeren ilaçlar stronsiyum ranelatın biyoyararlanımını yaklaşık %60-70 azaltabilmektedir. Bu nedenle STRODAY D3 bu ürünler tüketildikten en aziki saat sonra kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Divalent katyonik yapıdaki stronsiyum ranelat oral tetrasiklinler (örn. doksisiklin) ve kinolon antibiyotikler (örn. siprofloksasin) ile gastrointestinal seviyede kompleks oluşturduğu veemilimi azalttığı için, bu ilaçlarla aynı anda alınmamalıdır. Tedbir olarak, oral tetrasiklinlerveya kinolon antibiyotikleri ile tedavi sırasında STRODAY D3 tedavisi geçici olarakdurdurulmalıdır.

İn vivo

klinik çalışmalar, stronsiyum ranelat ile beraber veya iki saat önce alınan alüminyum ve magnezyum hidroksitlerinin, stronsiyum ranelat emiliminde az miktarda azalmaya(%20-25 EAA azalması) sebep olduğunu göstermektedir. Ancak antasid stronsiyum ranelattan2 saat sonra alındığında emilim neredeyse etkilenmemektedir. Dolayısıyla, antasidlerinSTRODAY D3'ten en az iki saat sonra alınması önerilmektedir. Ancak, STRODAY D3'ünönerilen kullanımının yatmadan önce olması sebebiyle, bu dozaj rejimi pratik olmadığından,ilaçların birlikte kullanımı kabul edilmektedir.

Oral yoldan alınan D vitamini katkısı ile herhangi bir etkileşim gözlemlenmemiştir.

Klinik araştırmalarda, genellikle stronsiyum ranelat ile aynı anda reçete edilen medikal ürünlerle, hedef kitlede herhangi bir klinik etkileşim veya buna ilişkin olarak kan stronsiyumseviyelerinde artış gözlenmemiştir. Bu ürünler: NSAİİ'ler (asetilsalisilik asit dahil), anilidler(örn. parasetamol), H2 blokörleri ve proton pompası inhibitörleri, diüretikler, digoksin vekardiyak glikozidler, organik nitratlar ve kardiyak hastalıklar için kullanılan diğervazodilatörler, kalsiyum kanal blokörleri, beta blokörler, ADE inhibitörleri, anjiyotensin IIantagonistleri, selektif beta

-2

adrenoseptör agonistleri, oral antikoagülanlar, platelet agregasyoninhibitörleri, statinler, fibrat ve benzodiazepin türevleridir.

Vitamin D3

Tiyazid diüretikleri kalsiyumun idrarla atılımını azaltır. Artmış hiperkalsemi riski sebebiyle, tiyazid diüretikleriyle birlikte kullanıldığında serum kalsiyumu düzenli olarak izlenmelidir.

5

Fenitoin veya barbituratlarla birlikte kullanıldığında metabolizması arttığından vitamin D'nin etkisi azalabilir.

Aşırı doz vitamin D hiperkalsemiye neden olabilir ve aditif inotropik etkiye bağlı olarak dijital toksisite ve ciddi aritmi riskini arttırabilir. Hastaların elektrokardiyogramları (EKG) ve serumkalsiyum seviyeleri yakından izlenmelidir.

Glukokortikoid steroidleri vitamin D'nin metabolizmasını ve eliminasyonunu arttırabilir. Birlikte kullanıldığında STRODAY D3'ün dozunun arttırılması gerekebilir.

Kolestiramin gibi iyon değiştirici reçineler veya parafin yağı gibi laksatifler vitamin D'nin gastrointestinal absorbsiyonunu azaltabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

STRODAY D3 sadece postmenopozal kadınlarda kullanım için önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Stronsiyum ranelatın gebelikte kullanımı ile ilgili herhangi klinik veri bulunmamaktadır. Yüksek dozlarda hayvan çalışmalarında gebe sıçan ve tavşanların yavrularında geri dönüşebilirkemik etkisi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar Dvitaminin yüksek dozda üreme toksisitesi bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

STRODAY D3 gebelik döneminde kazara kullanılıyorsa kullanımı kesilmelidir.Laktasyon dönemi

Stronsiyum ve vitamin D3 süte salgılanır.

STRODAY D3 emziren kadınlara verilmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda stronsiyum ile yapılan çalışmalarda erkek ve dişi fertilitesi üzerinde etkisi gözlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

STRODAY D3'ün araç ve makine kullanma yetisine etkisi önemsenmeyecek kadar az ya da hiç yoktur.

64.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler, sistem organ sınıfına göre sıralanmış ve şu sıklık tanımları kullanılarak, başlıklar altında toplanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan(>

11.0001100110.00011000110000

), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Stronsiyum ranelat Güvenlilik profil özeti:

Stronsiyum ranelat ile yaklaşık 8.000 katılımcıyı içeren klinik çalışmalar yapılmıştır. Stronsiyum ranelatın uzun dönem güvenilirliği, faz III çalışmalar ile 60 ay süreyle stronsiyumranelat (n=3,352) veya plasebo (n=3,317) kullanılarak postmenopozal osteoporozu olankadınlarda değerlendirilmiştir. Çalışmaya alınan hasta grubunda ortalama yaş 75 ve hastaların%23'ü 80 ile 100 yaş arasındadır.

Tedavi başlangıcında, 80 yaşın altı veya üzerinde fark olmaksızın tedavi gruplarında görülen advers etkilerin türü ve sıklığı arasında hiç bir fark görülmemiştir.

Stronsiyum ranelat ile genel advers etki oranı plasebo grubundan farksızdır ve rastlanan advers etkiler genellikle hafif ve geçicidir. En sık görülen advers etki bulantı ve ishal olup genellikletedavinin başında başlayıp, tedavinin ilerleyen safhalarında iki grup arasında farkgözlemlenmemiştir. Tedavinin durdurulma sebebi genellikle bulantıdır (Plasebo grubunda%1,3 ve stronsiyum ranelat grubunda %2,2 oranındadır).

Faz III çalışmaları sırasında 5 yıl süresince gözlenen yıllık venöz tromboembolizm vakaları (VTE), stronsiyum ranelat ile tedavi edilen hastalarda plaseboya karşı 1,4 mutlak riskle (CI%95, [1,0:2,0]) yaklaşık %0,7'dir (Bkz. Bölüm 4.4).

Menopoz sonrası osteoporotik hastalarda yapılan toplu randomize plasebo-kontrollü çalışmalarda stronsiyum ranelat ile tedavi edilen hastalarda miyokard infarktüsü plaseboya göreanlamlı derecede artmıştır (%1,1 karşısında %1,7) ve göreceli risk 1,6 (%95 GA = [1,07; 2,38])olarak saptanmıştır.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi:

Klinik çalışmalar ve/veya pazarlama sonrasında stronsiyum ranelat ile aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir.

Faz III klinik çalışmalarda stronsiyum ranelat tedavisiyle ilişkilendirilebilecek advers olaylar, istenmeyen etkiler olarak listelenmiştir (sıklık plaseboya karşı değerlendirilmiştir).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Lenfadenopati (cilt reaksiyonları ile ilişkilendirilmiş duyarlılık)

Seyrek: Kemik iliği yetmezliği^ eozinofili (cilt reaksiyonları ile ilişkilendirilmiş duyarlılık)

Metabolik ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperkolesterolemi

7

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İnsomnia

Yaygın olmayan: Konfüzyon durumu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, bilinçte rahatsızlıklar, hafıza kaybı, baş dönmesi, parestezi Yaygın olmayan: Nöbet

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Miyokard infarktüsü

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Venöz tromboembolizm (VTE)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın: Bronşiyal hiperreaktivite

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, ishal ve gevşek dışkı, kusma, karın ağrısı, gastrointestinal ağrı, gastroözofajeal reflü, dispepsi, kabızlık, flatulans

Yaygın olmayan: Oral mukozal iritasyon (stomatit ve/veya ağızda ülserasyon), ağız kuruluğu

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Hepatit

Yaygın olmayan: Serum transaminazlarında artış (cilt reaksiyonları ile ilişkilendirilmiş duyarlılık)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Ciltte duyarlılık reaksiyonları (döküntü, kaşıntı, ürtiker, anjiyoödem)§

Yaygın: Ekzema

Yaygın olmayan: Dermatit, alopesi
Seyrek: Eozinofili ile sistemik semptomların olduğu ilaç döküntüsü (DRESS)# (Bkz. Bölüm 4.4)

Çok seyrek: Ciddi kütanoz advers reaksiyonlar (SCAR): Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz* (Bkz. Bölüm 4.4)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas-iskelet sistemi ağrıları (kas spazmı, miyalji, kemik ağrısı, artralji ve ekstremitelerde ağrı)§

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Periferik ödem

Yaygın olmayan: Pireksi (cilt reaksiyonları ile ilişkilendirilmiş duyarlılık), kırgınlık

8Araştırmalar

Yaygın: Kreatin fosfokinaz (CK) aktivitesinde artış^a

§Klinik çalışmalardaki ilaç ve plasebo grubunda benzer görülme sıklığı.

* Asya ülkelerinde seyrek olarak ile rapor edilmiştir.

^#Klinik çalışmalarda gözlemlenmeyen advers reaksiyonlar, %95 güven aralığının üst sınırı olan 3/X'ten daha yüksek değildir. X tüm ilgili klinik çalışmalardan toplanmış olan, toplam örneklem büyüklüğünütemsil etmektedir.

^aKas-iskelet bozuklukları bölümünde normal dağılımın üst limitinin 3 katından fazla. Pek çok vakada, bu değerler tedavide bir değişiklik yapılmaksızın normale dönmüştür.

Bazı advers reaksiyonların tanımı

Venöz tromboembolizm

Faz 3 çalışmalarında 5 yıl boyunca gözlenmiş olan venöz tromboembolizm olaylarının yıllık insidansı stronsiyum ranelat ile tedavi edilen hastalarda plaseboya kıyasla 1,4 relatif risk ileyaklaşık

%

0,7'dir (%95 CI = [1,0 ; 2,0]) (Bkz. Bölüm 4.4).

Miyokard infarktüsü

Postmenapozal osteoporotik hastalarda yapılmış plasebo-kontrollü çalışmaların havuz verilerine göre, stronsiyum ranelat ile tedavi edilen hastalarda plaseboya göre

1,6

relatif risk ilemiyokard infarktüsünde anlamlı bir artış gözlemlenmiştir (Plasebo grubunda %1,1'e karşılık,stronsiyum ranelat grubunda % 1,7), (%95 CI = [1,07 ; 2,38]).

Vitamin D3

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyo-ödem veya laringeal ödem gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıklarıDeri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Kaşıntı, döküntü ve ürtiker

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Stronsiyum ranelat:

Semptomlar:

Klinik araştırmalarda, sağlıklı postmenopozal kadınlarda 25 gün boyunca tekrarlanan günde 4 g'lık stronsiyum ranelat uygulaması sonucunda, ilacın iyi tolere edildiği gözlemlenmiştir.Sağlıklı erkek gönüllülerde ise tek doz olarak uygulanan 11 g stronsiyum ranelat sonucundaherhangi bir semptom görülememiştir.

9

Tedavi:

Klinik çalışmalarda uygulanan diğer doz aşımları sonucunda (maksimum 147 gün boyunca günde 4 g'a kadar) tıbben herhangi bir olay gözlemlenmemiştir.

Süt veya antasitler aktif maddenin emilimini azaltmakta yardımcı olabilir. Doz aşımı durumunda absorbe olmamış ilaç kusma yolu ile atılabilir.

Vitamin D3:

Doz aşımı, D vitamini hipervitaminozuna yol açabilir. Vitamin D doz aşımı kalsiyumun kanda anormal yüksek seviyelere ulaşmasına sebep olur ve böylece yumuşak doku ve böbreklerdeciddi hasara yol açabilir. Vitamin D (kolekalsiferol) için tolere edilebilir üst alım seviyesigünlük ortalama 4000 IU (100 mikrogram) olarak belirlenmiştir. Vitamin D3 aktif metabolitlerikolekalsiferol ile karıştırılmamalıdır.

Hiperkalsemi belirtileri anoreksi, susuzluk, bulantı, kusma, kabızlık, karın ağrısı, kas güçsüzlüğü, halsizlik, zihinsel bozukluklar, polidipsi, poliüri, kemik ağrısı, nefrokalsinozis,böbrek taşı ve ciddi olgularda kardiyak aritmilerdir. Aşırı hiperkalsemi koma ve ölümlesonuçlanabilir. Sürekli olarak yüksek kalsiyum düzeyleri geri dönüşü olmayan böbrek hasarınave yumuşak doku kireçlenmesine yol açabilir.

Hiperkalsemi Tedavisi:

Vitamin D tedavisi sonlandırılmalıdır. Tiyazid diüretikleri, lityum, vitamin A ve kardiyak glikozidler de kesilmelidir. Rehidrasyon ve şiddetine bağlı olarak tek veya kombinasyonhalinde loop diüretikleri, bifosfanatlar, kalsitonin ve kortikosteroidlerle tedavi göz önündebulundurulmalıdır. Serum elektrolitler, renal fonksiyonlar ve diürez izlenmelidir. Ağırvakalarda EKG ve SVP takip edilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik hastalıkları tedavisi için ilaçlar - Kemik yapısı ve mineralizasyonunu etkileyen diğer ilaçlar, Vitamin D3ATC Kodu: M05BX53

Stronsiyum ranelat

İn vitro,

stronsiyum ranelat:

• Hem kemik doku kültüründe kemik yapımını, hem de osteoblast prekürsör replikasyon vekemik hücre kültüründe kolajen sentezini arttırır.

• Osteoklast farklılaşmasını ve rezorbsiyon aktivitesini azaltarak kemiğin tekrarrezorbsiyonunu azaltır.

Bunlar da, kemik döngüsünün kemik yapımı yönünde yeniden dengelenmesini sağlamaktadır. Stronsiyum ranelatın aktivitesi çeşitli klinik olmayan deneylerde incelenmiştir. Özellikle,sağlam sıçanlarda, stronsiyum ranelat trabeküler kemik kütlesini, trabeküla sayısını vekalınlığını arttırmaktadır; bunlar da kemik gücünde iyileşmeye neden olmaktadır.

Tedavi edilen insan ve hayvanların kemik dokularında, stronsiyum genel olarak kristal yüzeye absorbe olup, yeni oluşan kemiğin apatit kristalindeki kalsiyumun yerini önemsiz miktarda alır.Stronsiyum ranelat kemik kristal özelliklerini değiştirmez. Faz III çalışmalarında günde 2 g

10

stronsiyum ranelat ile 60 aylık tedavi sonrasında elde edilen iliyak krest kemiği biyopsilerinde, kemik kalitesi veya mineralizasyonunda azalma etkileri görülmemiştir.

Kalsiyumla karşılaştırıldığında, kemikte stronsiyum dağılımı (Bkz. Bölüm 5.2) ve stronsiyumun artmış X-ışını emiliminin kombine etkisi, dual-foton X-ışını absorpsiyometri(DXA) ile yapılan kemik mineral yoğunluğu (KMY) ölçümünde artışa yol açmaktadır. Eldekiveri, bu faktörlerin 2 g/gün stronsiyum ranelat ile 3 yıl tedavi sonrasında ölçülen KMYdeğişiminin %50'sine karşılık gelmektedir. Bu konu, stronsiyum ranelat ile tedavi süresince,KMY ölçümlerinin yorumlanması sırasında dikkate alınmalıdır. Stronsiyum ranelat tedavisininkırılmaya karşı etkinliğini gösteren faz III çalışmalarında, ölçülen ortalama KMY artışı, lumbarkemikte yıllık yaklaşık %4 ve femur boynunda yıllık yaklaşık %2'dir; çalışmaya göre 3 yıllıktedavi sonunda lumbar kemikte %13-15, femur boynunda %5-6 artış gözlenmiştir.

Faz III çalışmalarında, plaseboyla karşılaştırıldığında tedavinin üçüncü ayından itibaren 3 yıla kadar, kemik yapımının biyokimyasal markerleri (kemiğe özgü alkalin fosfataz ve tip Iprokolarjen'in C-terminal propeptidi) artmış ve kemik rezorbsiyonununkiler (serum C-telopeptid ve üriner N-telopeptid çapraz bağlantılar) azalmıştır.

Stronsiyum ranelatın farmakolojik etkilerinin yanı sıra, kalsiyum ve paratiroid hormon (PTH) serum konsantrasyonlarında çok az azalma, kan fosfor konsantrasyonları ve toplam alkalinfosfataz aktivitesinde artış gözlemlenmiştir, ancak bunların klinik sonuçları görülmemiştir.

Klinik etkinlik

Osteoporoz, normal genç popülasyonun ortalama değerinden 2,5 SD ve daha az belkemiği veya kalça KMY olarak tanımlanmaktadır. Postmenopozal osteoporozla ilişkilendirilen riskfaktörleri arasında, düşük kemik kütlesi, düşük kemik mineral yoğunluğu, erken menopoz,sigara kullanımı hikayesi ve ailede osteoporoz hikayesi sayılmaktadır. Osteoporozun kliniksonucu kırıklardır. Kırık riski, risk faktörlerinin sayısına bağlı olarak artmaktadır.

Postmenopozal osteoporozun tedavisi

Stronsiyum ranelat ile kırığa karşı çalışma programı plasebo kontrollü, iki Faz III çalışmasından oluşmaktadır: SOTI çalışmasına, osteoporoz teşhisi konan (düşük lumbar KMY ve yaygınvertebra kırıkları) ve ortalama 70 yaş grubundaki 1,649 postmenopozal kadın dahil edilmiştir.TROPOS çalışması, osteoporoz teşhisi konan (alt femoral boyun KMY ve yarısından fazlasındayaygın kırık) ve ortalama 77 yaş grubundaki 5,091 postmenopozal kadını içermektedir. SOTIve TROPOS çalışmaları beraber, 80 yaşının üzerindeki 1,556 hastayı içermektedir (çalışmadakipopülasyonun %23,1'i ). Hastalar, günlük tedavilerine ek olarak (2 g/gün stronsiyum ranelatveya plasebo), her iki çalışma boyunca kalsiyum ve D vitamini katkısı almışlardır.

SOTI çalışmasında, 3 yıllık tedavi sonucunda, stronsiyum ranelat, yaygın vertebra kırıklarının göreceli riskini %41 oranında azaltmıştır (Tablo 1). Bu etki birinci yıldan itibaren anlamlıorandadır. Benzer faydalar, temelde birden fazla kırığı olan kadınlarda da gözlenmiştir. Klinikvertebral kırıklarla ilgili olarak (sırt ağrısıyla bağlantılı kırıklar ve/veya vücut yüksekliğinde enaz 1 cm kısalma olarak tanımlanmaktadır) göreceli risk %38 oranında azalmıştır.

11

Stronsiyum ranelat, boyda en az 1 cm kısalma olan hastaların sayısında plaseboya oranla azalma sağlamıştır. Hem QUALIOST özel ölçümünün tüm skorları (fiziksel ve zihinsel), hem de SF-36 genel ölçümünün Genel Sağlık algılama skoru, stronsiyum ranelatın plaseboylakarşılaştırıldığında faydalı olduğunu göstermektedir.

Stronsiyum ranelatın yeni vertebral kırık riskini azaltmadaki etkinliği, temelde frajilite fraktürü olmayan osteoporozlu hastaları içeren TROPOS çalışması ile doğrulanmıştır.

Tablo 1: Vertebral kırıkları olan hastalardaki vakalar ve göreceli risk azalması

Çalışma Plasebo Stronsiyum ranelat Plaseboya karşı göreceli risk azalması(CA %95), p değeri SOTI N= 723 N=719 3 yıl boyunca yeni vertebral kırık %32,8 %20,9 %41 (27-52), p<0,001 1 . yılın sonunda yeni vertebral kırık % 11,8 % 6,1 %49 (26-64), p<0,001 3 yıl boyunca yeni klinik vertebral kırık %17,4 %11,3 %38 (17-53), p<0,001 TROPOS N=1823 N=1817 3 yıl boyunca yeni vertebral kırık % 20,0 %12,5 %39 (27-49), p<0,001

SOTI ve TROPOS çalışmalarının katılan 80 yaşın üzerindeki hastaların ortak analizinde, stronsiyum ranelat 3 seneyi aşan tedavi süresince, yeni vertebral kırıkların göreceli oluşmariskini %32 azaltmıştır (vaka oranı plasebo ile %26,5 iken, stronsiyum ranelat ile %19,1). SOTIve TROPOS çalışmalarının ortak analizinden lumbar kemik ve/veya femur boynu KMYosteopenik aralıkta olan, yaygın kırığı olmayan ancak ek olarak kırık için en az bir risk faktörütaşıyan hastaların (N=176) çalışma sonrası analizinde, stronsiyum ranelat 3 yıl süresince ilkvertebral kırık riskini %72 azaltmıştır (vertebral kırık vaka oranı plasebo ile %12,0 ikenstronsiyum ranelat ile % 3,6).

TROPOS çalışmasından ayrıca, yüksek kırık riski taşıyan ve belirli bir medikal durumu olan [femoral boyun KMY T-değeri <-3 SD (NHANES III kullanılarak üreticinin -2,4'e karşılıkgelen aralıkta) ve yaş > 74] bir hasta alt grubunda (n=1,997, yani TROPOS çalışmapopülasyonunun %40'ı), çalışma sonrası analizde, 3 yıllık tedavi sonrasında stronsiyumranelatın plasebo grubuyla karşılaştırıldığında kalça kırığı riskini %36 oranında azalttığıgözlemlenmiştir (Tablo 2).

Tablo 2: Kalça kırıkları olan hastalardaki vakalar ve KMY <-2,4 SD (NHANES III) ve yaş >74

olan hastalarda göreceli risk azalması Çalışma Plasebo Stronsiyum ranelat Plaseboya karşı göreceli risk azalması (CA %95), pdeğeri TROPOS N=995 N=982 3 yıl boyunca kalça kırığı %6,4 %4,3 %36 (0-59), p=0,046

12

Erkeklerde osteoporoz tedavisi:

Stronsiyum ranelatın erkeklerde osteoporoz tedavisindeki etkililiği 2 yıllık, çift-kör, plasebo kontrollü yüksek kırık riski bulunan (yaş ortalaması 72,7; ortalama lumbar KMY T-skoru-2,6; %28 yaygın vertebral kırık) 243 hasta (ITT popülasyonu, 161 hastaya stronsiyum ranelatverilmiştir) üzerinde yapılan çalışma ile kanıtlanmıştır. Çalışmanın genel analizleri 1. yılınsonunda yapılmıştır.

Tüm hastalara günlük kalsiyum (1000 mg) ve D vitamini (800 IU) takviyesi verilmiştir.

Stronsiyum ranelat tedavisinin başlangıcından itibaren

6

ay gibi kısa bir zamanda plaseboya kıyasla KMY'de istatistiksel olarak anlamlı artışlar görülmüştür.

12 ayın sonunda ana etkililik kriteri olan ortalama lumbar omurga KMY'sinde postmenopozal kadınlar üzerinde yapılan pivotal kırık karşıtı Faz III çalışmalarında görülen ile benzer,istatistiksel olarak anlamlı bir artış (%5,32; p<0,001) görülmüştür.

12 ay sonunda femur boynu KMY ve toplam kalça KMY'nda istatistiksel olarak anlamlı artışlar (p<

0001

) görülmüştür

Vitamin D

3

Vitamin D kalsiyum ve fosfatın bağırsaktan emilimlerini arttırır.

Vitamin D

3

verilmesi çocuklarda raşitizm ve yetişkinlerde osteomalazi gelişmesini önlemektedir. Aynı zamanda, kalsiyum eksikliğinin neden olduğu ve kemik erimesini arttıranparatiroid hormonda (PTH) artışı da önler.

Kemik ve bağırsak mukozasına ek olarak birçok başka dokuda da vitamin D'nin aktif formu olan kalsitriolün bağlandığı D vitamini reseptörü bulunmaktadır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Stronsiyum ranelat 2 stabil stronsiyum atomu ve 1 ranelik asit molekülünden oluşmakta ve organik kısım, moleküler ağırlık, farmakokinetik ve molekülün kabul edilebilirliği açısından eniyi uyuşmayı sağlamaktadır. Stronsiyum ve ranelik asidin farmakokinetiği, sağlıklı gençerkeklerde ve sağlıklı postmenopozal kadınlarda değerlendirilmiş, aynı zamanda yaşlı kadınlarıda içeren postmenopozal osteoporozlu kadınlarda da uzun dönem etkileri gözlemlenmiştir.

Yüksek polaritesi sebebiyle ranelik asidin emilim, dağılım ve plazma proteinlerine bağlanması düşüktür. Ranelik asidin birikimi yoktur, hayvan ve insanlarda metabolizmasıyla ilgili bir kanıtgörülmemiştir. Emilen ranelik asit değişmeden böbrekler yoluyla elimine olmaktadır.

Emilim:

Stronsiyum ranelat

23

alımındanhemen önce veya sonra kalsiyum ve gıda alımından kaçınılmalıdır. Oral yoldan alınan Dvitamininin stronsiyum ranelata maruz kalma üzerine hiçbir etkisi görülmemiştir.

13

Vitamin D3

Vitamin D ince bağırsaktan kolayca absorbe olur.

Dağılım:

Stronsiyum ranelat

Stronsiyum dağılma hacmi yaklaşık 1 L/kg'dır. Stronsiyumun insan plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (%25) ve stronsiyumun kemik dokusuna yüksek afinitesi vardır. İliyakkrest kemiği biyopsilerinden ölçülen stronsiyum konsantrasyonlarından, günde 2 g stronsiyumranelat ile 60 aya kadar tedavi edilen hastalarda 3 yıllık tedavi sonrasında kemik stronsiyumkonsantrasyonunun bir platoya ulaşabildiği gözlenmiştir. Hastalarda tedavi haricindestronsiyumun kemikten eliminasyon kinetiğini gösterecek veri bulunmamaktadır.

Vitamin D3

Kolekalsiferol ve aktif metabolitleri kan dolaşımına geçer, spesifik bir globuline bağlanır.

Biyotransformasyon:

Stronsiyum ranelat

Divalent katyon olduğundan, stronsiyum metabolize olmaz. Stronsiyum ranelat sitokrom P450 enzimlerini inhibe etmemektedir.

Vitamin D3

Kolekalsiferol karaciğerde hidroksilasyon yolu ile 25-hidroksikolekalsiferol türevine çevrilir. Bu metabolit daha sonra böbreklerde 1,25-dihidroksikolekalsiferole dönüştürülür. 1,25-dihidroksikolekalsiferol kalsiyum absorbsiyonunun artmasından sorumlu aktif metabolittir.Metabolize olmayan vitamin D yağ ve kas dokularda depolanır.

Eliminasyon:

Stronsiyum ranelat

Stronsiyumun eliminasyonu zaman ve dozdan bağımsızdır. Stronsiyumun etkili yarılanma ömrü 60 saattir. Stronsiyumun atılımı böbrekler ve gastrointestinal sistem yoluyla olur. Plazmaklirensi yaklaşık 12 mL/dak (CV %22) ve renal klirensi yaklaşık7 mL/dak'dır (CV %28).

Vitamin D3

Vitamin D safra ve dışkı ile atılmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Stronsiyum ranelat:

Veri bulunmamaktadır.

Vitamin D3

Herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Stronsiyum ranelat:

14

Hafif ve orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30-70 ml/dak), kreatinin klirensi azaldıkça stronsiyum klirensi de azalmakta (30-70 ml/dak kreatininklirensinden yaklaşık %30 azalma), dolayısıyla stronsiyum plazma seviyelerinde artışa sebepolmaktadır. Faz III çalışmalarda, hastaların %85'inin kreatinin klirensleri 30 ile 70 ml/dakarasında, %

6

'sı 30ml/dak'nın altındadır ve ortalama kreatinin klirensi yaklaşık50 ml/dak'dır. Dolayısıyla, hafif ve orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda dozajayarlamasına gerek yoktur.

İleri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 ml/dak'nın altında), farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Stronsiyum ranelat:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Stronsiyumun farmakokinetik özellikleri nedeniyle herhangi bir etki beklenmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Stronsiyum ranelat:

Popülasyon farmakokinetik verisi hedef popülasyonda, yaş ile stronsiyumun klirensi arasında bir ilişki göstermemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Stronsiyum ranelat:

Klinik öncesi veri, güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyele dayalı konvansiyonel çalışmalar temel alındığında, insanlar üzerinde belirli bir zarar olmadığıgörülmektedir.

Sıçanlara kronik olarak oral yoldan verilen yüksek dozda stronsiyum ranelat, özellikle de kendinden kırıklar ve gecikmiş mineralizasyon olmak üzere kemik ve diş anormalliklerine yolaçmıştır; ancak tedavinin kesilmesiyle bu etkiler geri döndürülmektedir. Bu etkiler, 3 yıl süreyletedavi gören hastaların kemik stronsiyum seviyelerine göre 2-3 kat fazla kemik stronsiyumseviyelerinde bildirilmiştir. Uzun dönem kullanımda iskelet üzerinde stronsiyum ranelatbirikimi ile ilgili veriler sınırlıdır.Sıçan ve tavşanlarda yapılan gelişme toksisitesiçalışmalarında, yavrularda kemik ve diş anormalliklerine (örneğin eğri uzun kemikler ve dalgalıkaburgalar) rastlanmıştır. Bu etkiler tedavinin kesilmesinden

8

hafta sonra geridöndürülebilmektedir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi

Stronsiyum ranelatın çevresel risk değerlendirmesi Avrupa Çevresel Risk Değerlendirme Kılavuzu doğrultusunda yapılmıştır.

Bu değerlendirmelerin sonucu stronsiyum ranelatın çevresel risk taşımadığı desteklenmiştir ve stronsiyum ranelat çevreye zararlı değildir.

Vitamin D

3

İnsan terapötik aralığından çok daha yüksek dozlarda yürütülen hayvan çalışmalarında teratojenite gözlenmiştir. Güvenlik değerlendirilmesine ilişkin, KÜB'ün diğer bölümlerindebildirilene ek olarak başka bir bilgi yer almamaktadır.

15

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sitrik asit anhidr PolivinilpirolidonSodyum hidrojen karbonatPolietilen glikolAspartam (E 951)

Asesülfam potasyum (E 950)

Sukraloz (E 955)

Portakal aroması

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 saşe, PE/Alüminyum/Kuşe Kağıt ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş Esenler / İSTANBULTelefon : 0 850 201 23 23Faks : 0 212 481 61 11e-mail : [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

248/21

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 11.02.2013

Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16