(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi
İlaca başlamadan önce hiperkalemi yatkınlığını hazırlayıcı faktörleri olmayan hastalarda, önerilen dozlarda potasyum tuzları verilmesi nadiren ciddi hiperkalemiye neden olur.Hiperkaleminin belirtisiz ortaya çıkabileceğinin ve sadece serum potasyum konsantrasyonuartışı ve karakteristik elektrokardiyografik değişiklikler (T-dalga piki, P-dalga kaybı, S-Tsegmentinin çökmesi ve QT aralığının uzaması) ile saptanabileceğinin bilinmesi önemlidir.Kas paralizi ve kardiyak arestten kaynaklanan kardiyovasküler kollaps daha ileri aşamadakibulgular olarak ortaya çıkar.
Hiperkalemi tedavisi için alınacak önlemler aşağıda verilmiştir:
(1) Potasyumca zengin gıdaların, potasyum içeren ilaçların ve potasyum tutucudiüretiklerin alınmaması
5 / 11
(2) 1000 mL'de 10-20 ünite insülin içeren %10'luk dekstroz çözeltisinin saatte 300-500mL olacak şekilde intravenöz uygulanması
(3) Eğer mevcutsa, intravenöz sodyum bikarbonat ile asidozun düzeltilmesi
(4) İyon değiştirici reçineler, hemodiyaliz veya periton diyaliz kullanımı
Hiperkaleminin tedavisi için, dijital stabilizasyonu yapılmış olan hastalarda serum potasyum konsantrasyonunun çok hızlı düşürülmesinin dijitalis toksisitesi meydana getireceğihatırlanmalıdır.
5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Potasyum
ATC kodu: A12B A02
Oral kullanımı takiben etkin madde olan potasyum sitrat bağırsakta çözündüğünde, her bir bileşen salınır ve absorplanır. Bu nedenle POTCİT'in farmakolojik ve toksikolojik etkileripotasyum ve sitratınkiler ile aynıdır.
Potasyum
Potasyum başlıca intraselüler katyondur. Na-K ATPaz aracılığı ile hücre içinden hücre dışına pompalanan potasyum, istirahat membran potansiyelini hücre -90 mV'ta tutar. Bu değerinsürekliliğinin sağlanması, uyarılabilir hücre fonksiyonları ve elektrolit transportu için kritikönem taşır.
Gıda ile alınan potasyumun büyük kısmı (insanlarda yaklaşık 100 mEq/gün) normal olarak mideden ve üst gastrointestinal yoldan absorbe edilir. Yaklaşık 10 mEq/gün potasyumfeçesle atılmak üzere kolona salınır. Renal atılım potasyum atılımının ana yoludur veböbreklerin nefronlarında meydana gelir. Günde yaklaşık 650 mEq/gün potasyum süzülür.Süzülen potasyumun yaklaşık
%%
10'u proksimaldistal tübülde bırakılır. Potasyum distal tübülde ve toplayıcı kanalda salgılanır ve idrarlaatılır, son üriner atılıma katılır.
ATPazlar ve beraber taşıyıcılar nefronun farklı segmentlerinde elektrolit taşınmasını sıkı şekilde regüle eder. Aldosteron, distal tübülde Na-K ATPaz'ı artırarak potasyumsalgılanmasını stimüle eder. Tiyazid distal tübülde Na-Cl kotransportunu inhibe eder.Furosemid kalın asendan kolda Na-K-2Cl kotransportunu inhibe eder. Angiotensindönüştürücü enzim inhibitörü aldosteron sentezini azaltır, böylece distal tübülde Na-KATPaz ve potasyum salgılanmasını inhibe eder.
Sitrat
Sitrat oksidatif metabolizma için önemli bir substrattır ve vücudun her yerindeki canlı hücrelerde bulunur. Oral olarak alındığında, gastrointestinal yoldan hemen tamamen absorbeolur. Absorbe olan sitratın neredeyse tamamı
in vivo
olarak oksidasyona uğrar. Absorplanansitratın % 5'ten daha az miktarı idrarda değişmeden atılır.
6 / 11
Potasyum sitrat
Potasyum sitrat oral olarak alındığında, normal kişilerde, serbest kalan potasyum ve sitrat neredeyse tamamen absorplamr. Sitrat
in vivoin vivo
oksidasyondan kaçan küçük miktardaki absorbe edilmiş sitratın renal klirensindendolayı üriner sitrat artar.
Genel Toksikoloji
Bileşen, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından GRAS sınıfında (güvenli olduğu kabul edilen sınıf) tanımlanmış olduğundan, pazarlama ruhsatı başvurusu için toksikolojikgüvenlik değerlendirmesi raporu gerekmemektedir.
Potasyum: Yeterli böbrek fonksiyonuna sahip normal kişilerde, dışarıdan potasyum verilmesi ile hiperkalemi nadiren gelişir. Böbrek yetmezliğinin durumunda ve böbrektenpotasyum atılımı bozulduğunda süzülen potasyum yükü, normalde, maksimum potasyummiktarının yaklaşık 10 katıdır.
Glomerüler filtrasyon normalin
%
1-15'ine düştüğünde, süzülen potasyum reabsorpsiyondan kaçsa bile tutulabilir. Tip IV renal tübüler asidozu ve anjiyotensin dönüştürücü enziminhibitörü ile tedavide, renal potasyum salgılanması bozulmuş olabilir. İnsülin yokluğunedeni ile bazı diyabetiklerde intraselüler potasyum girişi bozulmuş olabilir.
Hiperkaleminin ana belirtileri, nöromüsküler membranın elektriksel geçirgenliğindeki değişikliklere bağlıdır. Kardiyak belirtiler arasında gecikmiş ileti, ventriküler fibrilasyon vearitmi bulunur. Nöromüsküler komplikasyonlar parestezi, kas güçsüzlüğü ve paralizidir.Potasyumun diğer bir potansiyel yan etkisi gastrointestinal kanal üzerindedir. Potasyumtablet formülasyonunun üst gastrointestinal mukozada erozyona neden olduğu bildirilmiştir.Ancak, wax matrikse bağlı olarak POTCİT'te potasyum uzatılmış salımlıdır.
Sitrat
Oral yolla alınan sitratın bilinen hiçbir toksik etkisi yoktur. Absorplanan sitratın büyük kısmı karaciğerde karbondioksit ve suya metabolize olduğundan, oral sitrat kullanımı ile serumsitrat konsantrasyonu önemli miktarda artmaz. Ancak, sitrat intravenöz olarak, örneğinantikoagülan olarak eklenmiş büyük miktarlarda sitrat içeren kan infüzyonu şeklindeverildiğinde, dolaşımdaki sitrat konsantrasyonu kalsiyum bağlanması nedeni ilehipokalsemiye neden olacak kadar yüksek seviyelere ulaşabilir.
5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler
Emilim:
Potasyum sitrat oral olarak verildiğinde absorbe olan sitrat, alkali bir yük oluşturur. Uyarılan alkali yük sıra ile üriner pH'ı yükseltir ve üriner sitratı artırır. Böylece, POTCİT tedavisi,esas olarak filtre edilmiş sitrat yüklemesinden çok, sitratın renal yolla işlenmesini modifiyeederek üriner sitratı artırır. Artan filtre edilmiş sitrat yükü bir miktar rol oynayabilir ancak,bütün oral sitrat ve oral bikarbonat karşılaştırmalarında olduğu gibi, sitrat üriner sitrat
7 / 11
üzerinde daha fazla bir etkiye sahiptir.
Potasyum sitrat, üriner pH ve sitratın yükselmesine ek olarak, yaklaşık uygulanan ilaç miktarı kadar üriner potasyumu da artırır. Bazı hastalarda, potasyum sitrat üriner kalsiyumdageçici bir azalmaya neden olur.
POTCİT'in neden olduğu değişiklikler, taş oluşturan tuzların (kalsiyum oksalat, kalsiyum fosfat ve ürik asit) kristalizasyonuna daha az neden olan idrar meydana getirir. İdrarda sitratartışı, kalsiyumla kompleks oluşturmak suretiyle, kalsiyum iyon aktivitesini ve dolayısı ilekalsiyum oksalat doygunluğunu azaltır. Sitrat aynı zamanda, kalsiyum oksalat ve kalsiyumfosfatın spontan nükleasyonunu da inhibe eder.
Üriner pH'daki artış da dissosiye anyonlarla kalsiyum kompleksi oluşumunu artırarak kalsiyum iyon aktivitesini azaltır. Üriner pH artışı aynı zamanda ürik asitin daha çokçözünen ürat iyonuna iyonizasyonunu da artırır.
POTCİT tedavisi, kalsiyum fosfatın üriner doygunluğunu değiştirmez. Çünkü pH -bağımlı fosfat dissosiyasyonundaki yükselme, sitratın kalsiyum ile kompleks oluşturmasında artışaengel olur. Kalsiyum fosfat taşları alkali idrarda daha stabildir.
Eliminasyon
:
Normal renal fonksiyonu durumunda, tek dozu takiben üriner sitrattaki artış birinci saatte başlar ve 12 saat boyunca sürer. Çoklu dozlar ile, sitrat atılımındaki artış üçüncü günde pikverir ve normal olarak üriner sitrattaki geniş günlük dalgalanmaları önler ve böylece günboyunca üriner sitratın daha yüksek, daha sabit bir seviyede kalmasını sağlar. Tedavikesildiğinde, üriner sitrat ilk günkü tedavi öncesi seviyeye doğru düşmeye başlar.
Sitrat atılımındaki artış doğrudan POTCİT dozuna bağlıdır. Uzun süreli tedavi sonrasında, 60 mEq/gün dozundaki POTCİT; üriner sitratı yaklaşık 400 mg/gün artırır ve üriner pH'ıyaklaşık 0.7 ünite yükseltir.
Üriner sitratın çok düşük (<100 mg/gün) olabildiği ağır renal tübüler asidozu veya kronik diyare sendromu olan hastalarda, potasyum sitrat, üriner sitratı artırmada nispeten etkisizolabilir. Bu nedenle, yeterli sitratürik cevabı sağlamak için POTCİT'in daha yüksek birdozuna gerek duyulabilir.
Hiperkalemi tedavi önlemleri aşağıdaki hususları içerir:
(1) Potasyumca zengin gıdaların, potasyum içeren ilaçların ve potasyum tutucudiüretiklerin alınmaması
(2) 1000 mL'de 10-20 ünite insülin içeren %10'luk dekstroz çözeltisinin saatte 300-500mL olacak şekilde intravenöz uygulanması
(3) Eğer mevcutsa, intravenöz sodyum bikarbonat ile asidozun düzeltilmesi
(4) İyon değiştirici reçineler, hemodiyaliz veya periton diyaliz kullanımı.
Hiperkalemi tedavisinde, dijital stabilizasyonu yapılmış olan hastalarda serum potasyum konsantrasyonunda çok hızlı düşüşün dijital toksisitesine neden olabileceği hatırlanmalıdır.
Laboratuvar testleri:
Düzenli olarak serum potasyum tayinleri önerilir. Özellikle kardiyakhastalık, renal hastalık ve asidoz varlığında, asit-baz dengesine, diğer serum elektrolitseviyelerine, elektrokardiyogram ve hastanın klinik durumuna özel bir ihtimamgösterilmelidir.
8 / 11
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
ln-vitro
çalışmalar kalsiyum tuzlarının kristalizasyonu üzerinde sitratın fizikokimyasal etkisini tayin etmiştir. Sitrat, kalsiyum ile çözünür bir kompleks oluşturarak kalsiyum oksalatve kalsiyum fosfat doygunluğunu azaltır. Böylece iyonik kalsiyum aktivitesini düşürür.Kalsiyum oksalat kristali oluşumuna karşı inhibitör aktivitesinin zayıf olmasına rağmen,kalsiyum fosfat kristali oluşumunu kuvvetle inhibe eder. Her iki inhibitör aktivitesi, esermetallerin (aluminyum ve üç değerli demir iyonları) varlığında, büyük ölçüde artar. Ayrıca,sitrat spontan presipitasyonu inhibe eder ve kalsiyum oksalat ve kalsiyum fosfat kristallerininkümelenmesini geciktirir.
Aşağıdaki nedenlerle bir hayvan çalışması yapılmamıştır:
(1) Kalsiyum nefrolitiazis için yeterli bir hayvan deneyi modeli bulunmamaktadır.
(2) Potasyum sitrat eski bir ilaç olarak resmi farmakopede (USP) yer alan bir maddedir.Bu nedenle farmakolojisi ve toksikolojisi uzun zamandan beri herkesçe bilinmektedir.
(3) Hipositratürik kalsiyum nefrolitiazisi veya ürik asit litiazisi olan hastalar, farmakoloji,toksikoloji, fizyoloji ve etkililik değerlendirmesi için en iyi çalışma gurubunu temsil eder.
(4) Potasyum sitrat içeren ve halen pazarlanan ilaçların kullanımı ile ilgili az sayıdamajör advers etki bildirilmiştir.
Bununla birlikte, deney hayvanları üzerinde yürütülen ve sitrat metabolizması üzerinde oral veya intravenöz olarak uygulanan sitratın etkisiyle ilgili çok geniş literatür vardır. Shermanve ark..,1 köpeklerde oral olarak uygulanan sitratın oksidasyondan kaçan kısmının %1'dendaha az olduğunu ve idrarda ortaya çıktığını bulmuştur. Böylece, sitrat tedavisi sonucundaüriner sitrat artışı büyük bir olasılıkla alkalozun sebep olduğu etkiye bağlıdır.
Bu sonuç, alkali yükün renal tübüler reabsorpsiyonu, tübüler hücrelere gerialımı ve peritübüler transportu bozarak, sitrat atılımını artırdığını gösteren Baruch ve ark. 'nınçalışması ile de desteklenmiştir.
İn vitro
fizikokimyasal çalışmalar:
Sitratın kalsiyum sitrat tuzlarının doygunluğuna etkisi:
Finalayson'un bilgisayar programı kullanılarak simüle edilen üriner ortamda kalsiyum oksalat ve bruşitin (CaHPO4 • 2H2O) aktivite ürünü (doygunluğun bir ölçüsü) hesaplanmıştır.Kalan iyonik bileşenler ve pH sabit tutulduğunda, idrarda karşılaşılan aralıktaki sitratkonsantrasyonunda artış, kalsiyum-sitrat kompleksini artırarak iyonik kalsiyumkonsantrasyonunu ve aktiviteyi önemli ölçüde düşürmüştür. Sonuç olarak, kalsiyum oksalatve bruşit aktivite ürünü azalmıştır.
Sitrat konsantrasyonu sabit tutulup pH yükselmesine izin verildiğinde, kalsiyum iyon konsantrasyonu ve aktivite düşmüştür. Sonuçta kalsiyumun sitratla kompleksi daha kolayoluşmuştur. Böylece, sadece pH yükselmesi ile kalsiyum oksalatın etkin ürünü (doygunluk)azalmıştır. Ancak, üriner pH artışı (diğer bileşenler sabit tutulduğunda) da, fosfatdisosiyasyonunu stimüle ederek iyonik konsantrasyonu ve divalent fosfat aktivitesini
9 / 11
artırmıştır. Bu nedenle, sadece pH yükseldiğinde bruşitin aktivite ürünü artar.
Bu nedenle, üriner sitrat ve pH'daki artışın (potasyum sitrat tedavisinin bilinen fizyolojik cevapları), her iki değişikliğin kalsiyum-sitrat kompleksi oluşmasındaki ortak etkisinedeniyle, kalsiyum oksalatın üriner saturasyonunu azaltması beklenir. Diğer taraftan,bruşitin üriner doygunluğu değişmeyebilir. Çünkü azalan kalsiyum aktivitesi (artankalsiyumun sitrat kompleksinden), divalent potasyum aktivitesindeki artışla (pH'a bağlıfosfat disosiyasyonundan dolayı) ters etkileşecektir. Bu beklenti, gerçek klinik çalışmalardagösterilmiştir.
Sitratın inhibitör etkisi
Sitratın kalsiyum tuzlarının spontan nükleasyonu üzerine etkisi,
in vitro
olarak, sentetik vasatta ürün oluşturulmasıyla değerlendirilmiştir. Oluşturulan ürün, spontan presipitasyonunbaşlangıcındaki minimum aktivite ürününü (süper doygunluk seviyesi) temsil etmiştir.Ortama sitrat ilave edildiğinde hem kalsiyum oksalat hem de bruşitten oluşan ürün önemliderecede artmıştır. Bu nedenle, sitrat mevcudiyetinde, bu kalsiyum tuzlarının spontannukleasyonu başlangıcından önce daha büyük miktarda süper doygunluk gerekmiştir.
Bu kalsiyum tuzlarının spontan nükleasyon eğilimi sitrat tarafından inhibe edilmiştir.
Sitratın, kalsiyum oksalat ve kalsiyum fosfat kristal kümelenmelerini inhibe ettiği gösterilmiştir
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Karnauba mumu Magnezyum stearat
6.2. Geçimsizlikler
Yoktur.
6.3. Raf ömrü
Raf ömrü 24 aydır.
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25oC'nin altında oda sıcaklığında ve nemsiz bir yerde saklanmalıdır.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
100 tablet içeren, çocuk emniyetli beyaz opak PP kapaklı, yüksek dansiteli polietilen (HDPE) şişe ambalaj. Her karton kutuda 1 şişe vardır.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.
10 / 11
7. RUHSAT SAHİBİ
DİNÇSA İLAÇ SANAYİ VE TİCARET AŞ. l.Organize Sanayi Bölgesi Avar Cad. No:2 Sincan /AnkaraTel.: 0312 267 11 91Faks: 0312 267 11 99
8. RUHSAT NUMARASI9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 04.11.2014 Ruhsat Yenileme tarihi: -
10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ
11 / 11