İntrafen 400 Mg/4 Ml İ.v. İnfüzyon İçin Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İNTRAFEN 400 mg/4 ml İ.V. infüzyon için çözelti içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir 6 ml' lik flakon 400 mg ibuprofen içeren 4 ml çözelti içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti içeren flakon.

Her flakon; renksiz, berrak, pH'sı 7.00 - 7.80 olan, steril çözelti içerir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

İNTRAFEN;

- Hafif ve orta dereceli ağrı tedavisinde,

- Opioid analjeziklerle beraber orta ve ileri dereceli ağrı tedavisinde,

- Ateş tedavisinde kullanılır.

İstenmeyen etkiler, semptomları kontrol altına almak için gerekli olan en düşük etkin dozun en kısa sürede kullanılması ile en aza indirilebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozolojiuygulama sıklığı ve süresi:

İNTRAFEN, en kısa sürede en düşük etkili dozda kullanılmalıdır. Başlangıç tedavisine cevap alındıktan sonra, doz ve sıklık hastanın bireysel ihtiyaçlarına göre ayarlanmalıdır.Toplam günlük doz 3200 mg'ı geçmemelidir.

Böbreklerdeki yan etki riskini azaltmak için, İNTRAFEN uygulamadan önce hastaların yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.

Ağrı tedavisinde:

Gereksinime göre, 6 saatte bir 400 mg ila 800 mg arasındaki dozlarda uygulanmalıdır. İnfüzyon süresi minimum 30 dakika olmalıdır.

Ateş tedavisinde:

400 mg'lık uygulamayı takiben, gereksinime göre her 4-6 saatte bir 400 mg veya her 4 saatte bir 100-200 mg uygulanmalıdır. İnfüzyon süresi minimum 30 dakika olmalıdır.

1

Uygulama şekli:

İNTRAFEN, ancak uygun bir çözelti ile seyreltildikten sonra intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. Muhtemel geçimsizlikleri önlemek için İNTRAFEN sadece, % 0.9 sodyumklorür çözeltisi,

%

5 Dekstroz çözeltisi veya ringer laktat çözeltisi ile seyreltilmelidir (bkz.Bölüm 6.2. Geçimsizlikler).

Seyreltilen çözelti 4 mg/mL veya daha düşük nihai konsantrasyonda olmalıdır. İNTRAFEN'in her 4 mL'si 100 ml'den az olmayan çözeltide seyreltilmelidir.

İnfüzyon süresi minimum 30 dakika olmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

17 yaşın altındaki pediyatrik popülasyonda etkinlik ve güvenilirliğine dair yeterli veri bulunmadığından, bu yaş grubunda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Olası yan etkilerden dolayı (bkz. Bölüm 4.4) yaşlı hastalarda kullanımı sırasında dikkat edilmelidir. Genelde tedaviye en düşük doz ile başlanmalı, hastanın karaciğer, böbrek vekalp fonksiyonları izlenmeli ve eşlik eden hastalık veya başka ilaç tedavisi olmamalıdır.Yaşlı hastalarda ciddi gastrointestinal advers olay riski artmıştır.

4.3 Kontrendikasyonlar

İNTRAFEN aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• İbuprofen, diğer non steroid antiinflamatuvar (NSAİ) ilaçlara veya İNTRAFEN içeriğindekibileşenlerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda,

• Asetil salisilik asit veya diğer NSAİ ilaç kullanımı sonrası astım, ürtiker veya alerjik tipreaksiyon öyküsü olanlarda (Bu tür hastalarda NSAİİ'lara karşı ciddi, nadiren ölümcülolabilen anafilaktik benzeri reaksiyonlar rapor edilmiştir),

• Koroner arter by-pass graft cerrahisi peri-operatif ağrı tedavisinde,

• Gebeliğin son trimesteri

• Şiddetli kalp yetmezliği (NYHA Sınıf IV) durumunda,

• Şiddetli karaciğer yetmezliği durumunda,

• Şiddetli böbrek yetmezliği durumunda.

2

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kardiyovasküler trombotik olaylar:

Klinik çalışmalar, özellikle yüksek dozda (2400 mg/gün) ibuprofen kullanımının arteriyel trombotik olayların (örn. miyokard enfarktüsü ya da inme) riskinde küçük bir artış ile ilişkiliolabileceğini göstermektedir. Bütünüyle ele alındığında epidemiyolojik çalışmalar, düşükdoz ibuprofenin (örn. < 1200 mg/gün), miyokard enfarktüsü riskinde artış ile ilişkiliolabileceğini düşündürmemektedir.

Kontrol altına alınmayan hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği (NYHA II-III), mevcut iskemik kalp hastalığı, periferik arter hastalığı ve/veya serobrovasküler hastalığı olanhastalar, sadece dikkatli bir değerlendirme sonrasında ve yüksek dozlardan (2400 mg/gün)kaçınarak ibuprofen ile tedavi edilmelidirler.

Özellikle yüksek dozlarda ibuprofen (2400 mg/gün) kullanımı gerektiğinde, kardiyovasküler olaylara yönelik risk faktörleri olan (örn. hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet, sigara)hastalarda uzun süreli bir tedavi başlatılmadan önce de dikkatli değerlendirme yapılmalıdır.

Hipertansiyon:

İbuprofen dahil NSAİİ'lar, yeni hipertansiyon gelişimine veya var olan hipertansiyonun kötüleşmesine yol açabilirler. Her iki durumda da kardiyovasküler olayların oluşmasıklığının artmasına katkıda bulunabilir. İbuprofen dahil NSAİİ'lar hipertansiyonluhastalarda dikkatli kullanılmalıdır. NSAİİ tedavisinin başlangıcında ve tedavi süresince kanbasıncı yakından takip edilmelidir.

NSAİİ alımına bağlı olarak ADE inhibitörleri, tiyazid ya da kıvrım diüretikleri alan hastalarda, bu tedavilere yetersiz yanıt gelişebilir.

Konjestif kalp yetmezliği ve ödem:

NSAİİ kullanan bazı hastalarda sıvı retansiyonu ve ödem gözlenmiştir. İNTRAFEN sıvı retansiyonu ya da kalp yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Gastrointestinal (Gİ) etkiler, ülserasyon, kanama ve perforasyon riski:

İbuprofen dahil NSAİİ'lar; mide, ince bağırsak veya kalın bağırsak inflamasyonu, kanaması,

3

ülserasyonu ve perforasyonu gibi ölümcül olabilen ciddi gastrointestinal advers olaylara yol açabilirler. Bu ciddi advers olaylar NSAİİ'lar ile tedavi edilen hastalarda herhangi birzamanda, önceden uyarıcı bir semptom vererek ya da herhangi bir semptom vermeksizinortaya çıkabilir. NSAİİ tedavisinde ciddi üst gastrointestinal advers etki gelişen beş hastadansadece biri semptomatiktir. NSAİİ'ların neden olduğu üst gastrointestinal ülser, büyükkanama ya da perforasyon, 3-6 ay süreyle tedavi gören hastaların yaklaşık %1'inde, bir yılsüreyle tedavi gören hastaların ise %2-4'ünde ortaya çıkmaktadır. Daha uzun sürelikullanımda bu eğilim devam ederken, tedavi süresince herhangi bir zamanda ciddigastrointestinal advers olay gelişme olasılığı artar. Ancak kısa süreli tedavi bile risksizdeğildir.

Önceden ülser hastalığı ya da gastrointestinal kanama hikayesi olan hastalara ibuprofen dahil NSAİİ'lar önerilirken çok dikkatli olunmalıdır. Önceden peptik ülser hastalığı ve/veyagastrointestinal kanama hikayesi olan NSAİİ kullanan hastalarda gastrointestinal kanamagörülme riski, bu risk faktörlerinden hiçbirine sahip olmayan hastalara göre 10 kattan dahafazladır. NSAİİ'lar ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal kanama riskini arttıran diğerfaktörler; beraberinde oral kortikosteroid ya da antikoagülan kullanımı, daha uzun süreliNSAİİ tedavisi, sigara içimi, alkol kullanımı, ileri yaş, genel sağlık durumunun zayıfolmasıdır. Ani ölümcül gastrointestinal olaylar en çok yaşlı veya bakıma ihtiyaç duyanhastalarda görüldüğünden, bu hasta popülasyonunun tedavisinde özellikle dikkatliolunmalıdır.

NSAİİ ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda olası bir gastrointestinal advers olay riskini en aza indirmek için, en düşük etkin doz olası en kısa sürede kullanılmalıdır. Hastalar ve doktorlarNSAİİ tedavisi boyunca, gastrointestinal ülserasyon ve kanama belirti ve semptomlarınakarşı hazırlıklı olmalı ve herhangi bir gastrointestinal advers olay şüphesi durumunda derhaldeğerlendirme ve tedaviyi başlatmalıdırlar. Ciddi gastrointestinal advers olay olasılığıortadan kalkana kadar, NSAİİ tedavisinin sonlandırılması da alınacak tedbirler arasındadır.Yüksek riskli hastalarda NSAİİ içermeyen alternatif tedaviler düşünülmelidir.

Asetil salisilik asit ve diğer NSAİİ'ların birlikte kullanımı ciddi gastrointestinal advers olay riskini artırmaktadır. Gastrointestinal hastalık öyküsü olan hastalar, özelliklede yaşlı olanhastalar, tedavinin başlangıç dönemlerinde, olağandışı herhangi bir abdominal semptomu(özellikle gastrointestinal kanama) bildirmelidir.

İbuprofen alan hastalarda gastrointestinal kanama veya ülserasyon gelişirse tedavi kesilmelidir.

Yaşlı hastalarda NSAİİ ilaçlara karşı artan sıklıkta advers reaksiyon (özellikle ölümcül olabilen gastrointestinal kanama ve perforasyon) mevcuttur.

Ciddi deri reaksiyonları:

İbuprofen dahil NSAİİ'lar, eksfolyatif dermatit, Stevens-Johnson Sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) gibi ölümcül olabilen ciddi deri reaksiyonlarına neden olabilir. Bu

4

ciddi etkiler herhangi bir uyarıcı semptom olmaksızın ortaya çıkabilir. Hastalar deri üzerinde ciddi belirtilerin işaret ve semptomları hakkında bilgilendirilmeli, deri döküntüsü veya başkabir aşırı duyarlılık belirtisi görüldüğü anda, İNTRAFEN tedavisi sonlandırılmalıdır.

Astımlı hastalar:

Astımlı hastalarda asetil salisilik aside duyarlı astım olabilir. Asetil salisilik asit-duyarlı astımı olan hastalarda asetil salisilik asit kullanımı, ölümcül olabilen ciddi bronkospazmlailişkilendirilmiştir. Bu tür asetil salisilik asit-duyarlı hastalarda asetil salisilik asit veNSAİİ'lar arasında bronkospazm dahil çapraz reaksiyonlar rapor edildiğinden, İNTRAFENasetil salisilik asit duyarlı hastalarda kontrendikedir.

İbuprofenin bu tip hastalarda bronkospazma neden olduğu rapor edildiğinden, bronşiyal astımlı ya da bronşiyal astım hikayesi olan hastalara ibuprofen uygularken dikkatliolunmalıdır.

Oftalmolojik Etkiler:

Çalışmalarda, ibuprofen uygulamasına dayandırılabilecek oküler değişiklikler gösterilmemiştir. Nadir olgularda, papillit, retrobulbar optik nörit ve papillödem gibiistenmeyen oküler bozukluklar, ibuprofen dahil olmak üzere NSAİ ilaç kullananlartarafından bildirilmiştir. Ancak nedensel ve etki ilişkisi saptanmamıştır; dolayısıylaibuprofen tedavisi sırasında görme bozukluğu gelişen hastalara oftalmolojik muayeneyapılmalıdır.

Karaciğer üzerindeki etkiler:

İbuprofen dahil NSAİİ'ları kullanan hastaların

%

15'inde, bir veya daha fazla karaciğer testinde sınırda yükselmeler görülebilir. Bu laboratuvar anormallikleri, devam eden tedaviile ilerleyebilir, değişmeden kalabilir veya geçici olabilir. Hastalarda NSAİİ'larla yapılanklinik çalışmaların yaklaşık % 1'inde, kayda değer ALT, AST yükselmeleri (normal üstdeğerlerin yaklaşık 3 veya daha fazla katı) rapor edilmiştir. Ek olarak sarılık, fulminanthepatit, karaciğer nekrozu, karaciğer yetmezlik gibi, bazıları ölümle sonuçlanan nadir ciddikaraciğer reaksiyonları bildirilmiştir. İbuprofen tedavisindeyken, hastada karaciğerfonksiyonunun bozulduğuna dair belirti ve/veya semptomlar oluşmuşsa veya karaciğertestleri anormalse, daha ciddi karaciğer reaksiyonlarının gelişimine yönelik değerlendirmeyapılmalıdır. Eğer karaciğer hastalığı gelişimi ile uyumlu klinik belirti ve semptomlar veyasistemik belirtiler (eozinofili, deri döküntüsü vb.) ortaya çıkarsa, ibuprofen tedavisikesilmelidir.

Böbrekler üzerindeki etkiler:

Dehidrate olmuş hastalarda İNTRAFEN ile tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır.

NSAİİ'ların uzun süre kullanımı papiller nekroz ve diğer böbrek hasarları ile sonuçlanmaktadır. Böbrek toksisitesi, böbrek perfüzyonunun sağlanmasındaprostaglandinlerin telafi edici etkinliği olan hastalarda görülmüştür. Bu hastalarda NSAİİuygulaması prostaglandin oluşumunda doza bağlı bir azalmaya ve ikincil olarak böbrek

5

yetmezliğini hızlandırabilen böbrek kan akımında azalmaya neden olabilir. Böbrek fonksiyonları bozukluğu, kalp yetmezliği ve karaciğer bozukluğu olanlar, diüretik ve ADEinhibitörleri alanlar ve yaşlılarda, bu reaksiyonun gelişme riski daha fazladır.

NSAİİ tedavisinin kesilmesi ile genellikle tedavi öncesi duruma geri dönülmektedir.

İleri böbrek yetmezliği:

Kontrollü klinik çalışmalardan ibuprofenin ilerlemiş böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanımına dair herhangi bir bilgi mevcut değildir. Dolayısı ile ileri böbrek yetmezliği olanhastalarda İNTRAFEN kullanılması önerilmez. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalardaİNTRAFEN ile tedavi gerekmekteyse, hastanın böbrek fonksiyonları yakından izlenmelidir.

Aseptik Menenjit:

Oral ibuprofen tedavisi gören hastalarda ateş ve koma ile seyreden aseptik menenjit gözlenmiştir. Bu durum daha çok sistemik lupus eritematozis ve ilgili bağ dokusuhastalıkları olan hastalarda görülse de, altta yatan kronik hastalığı olmayan hastalarda darapor edilmiştir. İbuprofen kullanan bir hastada menenjit belirti ve semptomları gelişirse, bubelirti ve semptomların ibuprofen tedavisi ile ilişkili olup olmadığı değerlendirilmelidir.

Hematolojik Etkiler:

İNTRAFEN kullanım öncesinde seyreltilmelidir. İNTRAFEN'in seyreltilmeden infüze edilmesi hemolize neden olabilir. (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli)

İbuprofen dahil NSAİİ alan hastalarda anemi gelişebilir. Bu durum; sıvı tutulması, gizli veya aşikar gastrointestinal kan kaybı veya eritropoez üzerinde tam tanımlanmamış bir etkidenkaynaklanabilir. İbuprofen dahil NSAİİ'larla uzun süreli tedavideki hastalarda, anemi veyakan kaybı belirtisi veya semptomu varsa, hemoglobin veya hematokrit değerleri kontroledilmelidir.

NSAİİ'lar trombosit agregasyonunu inhibe ederler ve bazı hastalarda kanama süresini uzattıkları gösterilmiştir. Asetil salisilik asitten farklı olarak, trombosit fonksiyonu üzerineetkileri kantitatif olarak daha az, daha kısa süreli ve geri dönüşümlüdür. Koagülasyonbozukluğu olan veya antikoagülan kullanan hastalar gibi, trombosit fonksiyonundakideğişikliklerden olumsuz etkilenebilecek hastalar dikkatlice izlenmelidir.

İnflamasyonun ve Ateşin maskelenmesi:

Ateşin ve inflamasyonun düşürülmesinde ibuprofenin farmakolojik aktivitesi, bu belirtilerin nonenfeksiyöz ve ağrılı durumların komplikasyonlarının saptanmasındaki tanılayıcıözelliklerini azaltabilir.

Anafilaktoid reaksiyonlar:

Diğer NSAİİ'lar gibi, daha önce ibuprofen kullanımı bilinmeyen hastalarda anafilaktoid reaksiyonlar oluşabilir. Asetil salisilik asit triadı olan hastalarda İNTRAFEN kontrendikedir.Bu belirti kompleksi tipik olarak, daha önce nazal polipli veya polipsiz rinit geçirmiş astım

6

hastalarında veya asetil salisilik asit veya diğer NSAİİ'ların alımı sonrası ciddi potansiyel olarak ölümcül bronkospazm gösteren hastalarda oluşabilir. (Bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar)

Monitörizasyon:

Ciddi gastrointestinal ülserasyonları ve kanamalar belirti ve bulgu olmaksızın da gelişebildiği için doktorlar gastrointestinal kanama belirti ve semptomlarını izlemelidir.Uzun süreli NSAİİ tedavisi gören hastaların tam kan sayımı ve biyokimya testleri periyodikolarak kontrol edilmelidir. Klinik belirti ve semptomlar karaciğer ve böbrek hastalığıgelişimi ile uyumlu ise, sistemik belirtiler meydana geldiyse (eozinofili, döküntü gibi) veyaanormal karaciğer değerleri devam ediyor veya daha da kötüleşiyorsa İNTRAFEN kullanımısonlandırılmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiplatelet ajanlar ve selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSGAİ): Gastrointestinal kanama riskini arttırırlar.

Aminoglikozitler: NSAİİ'lar aminoglikozitlerin atılımını azaltabilir.

Kortikosteroidler: NSAİİ'lar ile kullanıldığında kanama ve gastrointestinal ülserasyon riski artar. Hastalığın şiddetlenmesi veya böbrek yetmezliğinden kaçınmak için, uzayankortikosteroid tedavisindeki hastalar, tedavi programlarına ibuprofen eklendiğinde,kortikosteroid tedavilerini aniden kesmek yerine yavaşça azaltmalıdırlar.

Bitkisel ekstreler: Ginkgo biloba (Japon eriği) NSAİİ'larla kullanıldığında kanama riskini arttırabilir.

Siklosporin: NSAİİ'larla kullanıldığında böbrekteki prostasiklin sentezinin azalmasına bağlı olarak nefrotoksisite riski artar.

Kardiyak glikozitleri: NSAİİ'lar kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir, glomerüler filtrasyon hızını azaltır ve plazma kalp glikozid seviyelerini arttırır. Kalp glikozidleri ile tedavi edilenhastalarda dikkatli olunmalıdır.

Mifepriston: NSAİİ'lar mifepristonun etkilerini azaltabileceğinden, mifepriston

uygulamasından sonraki 8-12 gün boyunca NSAİİ'lar kullanılmamalıdır.

Kinolon türevi antibiyotikler: Hayvan verileri NSAİİ'ların kinolon antibiyotikleriyle ilişkili konvülsiyon riskini artırabileceğine işaret etmektedir. NSAİİ ve kinolonları birlikte alanhastalarda konvülsiyon gelişme riski artabilir. Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerdeyapılmıştır.

COX-2 inhibitörleri ve diğer NSAİİ'lar: Potansiyel aditif etkiler nedeniyle, selektif siklooksijenaz-2 selektif inhibitörleri dahil diğer NSAİİ'lar ile birlikte kullanımındankaçınılmalıdır.

7

Zidovudin: NSAİİ'lar zidovudin ile birlikte kullanıldığında hematolojik toksisite riski artar. Eş zamanlı zidovudin ile ibuprofen tedavisi alan HIV (+) hemofili hastalarında hematoma vehemartroz riskinde artışa dair belirti bulunmaktadır.

Asetil salisilik asit: Asetilsalisilik asit ve ibuprofenin birlikte uygulanması, artan advers etki potansiyeli nedeniyle önerilmemektedir.

Deneysel veriler, eş zamanlı kullanıldıklarında ibuprofenin düşük doz asetilsalisilik asidin platelet agregasyonu üzerindeki etkisini kompetitif olarak inhibe edebileceğinigöstermektedir. Bu verilerin klinik olarak ekstrapolasyonu ile ilgili belirsizliklerbulunmasına rağmen, ibuprofenin uzun süreli ve sürekli kullanımının, düşük dozasetilsalisilik asidin kardiyoprotektif etkisini azaltabileceği olasılığı göz ardı edilemez.Arasıra kullanılan ibuprofen ile klinik olarak anlamlı bir etki gözlenmesi muhtemelenbeklenmemektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

Beta-blokörler: NSAİİ'ler, beta-adrenoseptör bloke edici ilaçların antihipertansif etkilerini azaltır.

Kaptopril: Araştırmalar,ibuprofenin kaptoprilin sodyum atılımı üzerindeki etkisini

azalttığını belirtmektedir.

Varfarin ve Antikoagülanlar

Varfarin ve NSAİİ'ların gastrointestinal kanama üzerine etkileri sinerjiktir. Bu ilaçları beraber kullanan hastalarda gastrointestinal kanama riski, bu ilaçları tek başına kullananhastalara göre daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemler).NSAİİ'ların varfarin ile birlikte kullanımı ciddi bazen ölümcül kanama ileilişkilendirilmiştir. Bu etkileşimin mekanizması bilinmemektedir ancak NSAİİ kullanımınuyardığı gastrointestinal ülserasyon veya varfarinin antikoagülan etkisi ile trombositfonksiyonun inhibisyonuna NSAİ ilacın arttırıcı etkisinin bu duruma neden olabileceğidüşünülmektedir.

Antitrombositer ajanlar (Tiklopidin, klopidogrel): NSAİİ'lar, trombosit fonksiyonunun inhibisyonundan dolayı klopidogrel, tiklodipin ile kombinasyon halinde kullanılmamalıdır.

Metotreksat

NSAİİ'ların tavşan böbrek kesitlerinde metotreksat birikmesini yarışmalı olarak inhibe ettiği bildirilmiştir. Bu durum, NSAİİ'ların metotreksat toksisitesini arttırabileceğinigöstermektedir. Metotreksat ve NSAİİ'lar birlikte kullanıldıklarında dikkatli olunmalıdır.

H₂ Antagonistleri

İnsan gönüllülerde yapılan çalışmalarda, simetidin veya ranitidinin ibuprofen ile birlikte uygulanımı ibuprofen serum konsantrasyonları üzerine önemli bir etki oluşturmamıştır.

8

ADE İnhibitörleri ve Diüretikler

Anti-hipertansifler (ADE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerleri, beta-blokerler, diüretikler ve pulmoner hipertansiyonda kullanılan ilaçlar (endotelin reseptör antagonistleri,bosentan)): NSAİİ'lar, antihipertansif etkiyi azaltabilir. Seçici COX-2 inhibitörleri dahilolmak üzere NSAİİ'lar ile aynı zamanda ADE inhibitörleri ve anjiotensin-II antagonistleriuygulandığında böbrek yetmezliği olan hastalarda (örn. dehidrate yaşlı hastalar) genelliklereversibl olmak üzere akut böbrek yetmezliği için artan bir risk söz konusudur. Bu nedenleözellikle yaşlı hastalar olmak üzere böbrek yetmezliği olan hastalara bu kombinasyondikkatle uygulanmalıdır. Kombinasyon tedavisi başladıktan sonra ve tedavi sırasında düzenliaralıklarla hastalar yeterli şekilde hidrate edilmeli ve böbrek fonksiyonu kontrol edilmelidir.

Diüretikler (tiyazid, tiyazid benzeri diüretikler ve kıvrım diüretikleri) aynen, NSAİİ'ların nefrotoksisite riskini arttırabilir. NSAİİ'lar muhtemelen prostaglandin sentezinininhibisyonundan dolayı furosemid ve bumetanidin diüretik etkisini giderebilmektedir. Ayrıcatiyazidlerin antihipertansif etkisini de azaltabilmektedir.

Lityum:

NSAİİ'lar, plazma lityum seviyesinde yükselme ve böbrek lityum klerensinde azalmaya neden olurlar. Ortalama minimum lityum konsantrasyonu %15 artar ve lityum böbrekklerensi %20 azalır. Bu etki, NSAİİ'ların böbrek prostaglandin sentezini inhibe etmeleri ileilişkilendirilmiştir. Bu sebeple, NSAİİ'lar ve lityum birlikte kullanıldıklarında hastalarlityum toksisitesi belirtileri için izlenmelidir.

Alkol: Kanama gibi önemli gastrointestinal yan etki riskleri artabileceğinden dolayı ibuprofen ve alkolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Sülfonilüre: NSAİİ'lar sülfonilüre grubu ilaçların etkilerini potansiyalize edebilirler. Sülfonilüre tedavisi görmekte olan hastalarda ibuprofen kullanımı ile çok seyrek hipoglisemirapor edilmiştir.

Selektif seratonin geri-alım inhibitörleri, SSRI (örn: paroksetin, fluoksetin, sertralin): SSRAI'leri ve NSAİİ'ların her ikisi de, örneğin gastrointestinal kanaldan kaynaklanan,kanama riskinde artışa neden olmaktadır. Bu risk kombinasyon tedavi durumundaartmaktadır. Söz konusu mekanizma muhtemelen, seratoninin trombositlerdeki geri alımınınazalması ile ilişkilendirilebilir.

Kolestramin: İbuprofen ile kolestraminin eş zamanlı uygulaması, ibuprofen absorbsiyonunu geciktirmekte ve azaltmaktadır (%25 oranında). Bu ilaçlar en az 2 saat arayla alınmalıdır.

Takrolimus: NSAİİ'lar takrolimus ile beraber verildiğinde nefrotoksisite riskinde olası bir artış beklenebilir. Prostasiklinin böbrekteki azalan sentezinden dolayı, NSAİİ'lar vetakrolimusun eş zamanlı uygulamasının artan nefrotoksisite riskine neden olduğudüşünülmektedir. Bu nedenle, böbrek fonksiyonu kombinasyon tedavisi durumunda yakınşekilde izlenmelidir.

9

CYP2C9 İnhibitörleri: İbuprofenin, CYP2C9 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, ibuprofene (CYP2C9 substratı) maruziyeti arttırabilir. Vorikonazol ve flukonazol (CYP2C9inhibitörleri) ile yapılan bir çalışmada, yaklaşık %80-100 oranında artmış bir S(+) ibuprofenmaruziyeti gösterilmiştir. Özellikle yüksek dozdaki ibuprofenin vorikonazol veya flukonazolgibi potent CYP2C9 inhibitörleri ile birlikte uygulanması durumunda, ibuprofen dozunundüşürülmesi düşünülmelidir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C (3. Trimesterde D'dir)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kalmayı düşünen kadınlarda veya gebeliğinin birinci veya ikinci trimesterinde olan kadınlarda ibuprofen kullanılması durumunda, uygulanacak dozun mümkün olduğuncadüşük ve tedavi süresinin mümkün olduğunca kısa tutulması gerekmektedir.

Gebelik dönemi

Prostaglandin sentezinin inhibisyonu, gebeliği ve/veya embriyo/fetal gelişimi olumsuz etkileyebilir. Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen veriler, gebeliğin erken dönemindeprostaglandin sentez inhibitörü kullanımından sonra düşük ve kardiyak malformasyongastroşizis riskinde bir artış göstermektedir. Kardiyovasküler malformasyonun mutlak riski%1'den daha düşük düzeylerden yaklaşık olarak %1.5'e yükselmiştir. Riskin tedavi dozu vesüresi ile yükseldiğine inanılmaktadır. Hayvanlarda, prostaglandin sentez inhibitörüuygulanmasının pre ve post-implantasyon kayıplarında artış ve embriyo/fetal ölümlerlesonuçlandığı gösterilmiştir. Ayrıca, organogenez döneminde prostaglandin sentez inhibitörüverilen hayvanlarda kardiyovasküler malformasyonlar da dahil olmak üzere çeşitlimalformasyonların sıklığında artışlar bildirilmiştir. Gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde,kesin olarak gerekli olmadıkça ibuprofen verilmemelidir. İNTRAFEN, gebe kalmaya çalışanveya gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde bulunan bir kadına verilirse, doz mümkün olduğukadar kısa tutulmalıdır.

Üçüncü trimester esnasında bütün prostaglandin sentez inhibitörleri fetüsü aşağıdakilere maruz bırakabilir:

- Kardiyopulmoner toksisite (duktus arteriozusun erken kapanması ve pulmonerhipertansiyon).

- Oligohidramniyoz ile birlikte böbrek yetmezliğine ilerleyebilecek böbrek disfonksiyonu

Anne ve yenidoğanda gebeliğin sonunda aşağıdakilere neden olabilir:

- Kanama zamanında uzama

- Doğumun gecikmesine ve uzun sürmesine neden olan uterus kontraksiyonlarınıninhibisyonu

Sonuç olarak, İNTRAFEN gebeliğin son trimesterinde kontrendikedir.

10

Laktasyon dönemi

Bu ilacın, anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Birçok ilacın anne sütüne geçmesi ve İNTRAFEN' den dolayı emzirilen bebek için olası ciddi advers etki potansiyeli nedeniyle,ilacın anne için önemi dikkate alınarak emzirmenin ya da ilacın kesilmesine kararverilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Çalışmalar, ibuprofenin üreme veya gelişim üzerine toksisitesi olmadığını göstermektedir. Bununla beraber, tavşanlarda erken gebelik döneminde, vücut ağırlığında azalma ve gastrikülser ile belirlenen, anne için 60 mg/kg/gün toksik dozda, bir kısım olaylar gözlenmiştir(yaşayan fetüs sayısında azalma ve implantasyon ve korpora lutea oranına ilişkin azalma).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İNTRAFEN; sersemlik, rehavet, yorgunluk ve görme bozuklukları gibi istenmeyen etkilere neden olabilir. Eğer bu istenmeyen etkiler görülürse, hastalar araç ve makine kullanmamalarıkonusunda uyarılmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre sınıflandırılır:

Çok yaygın (>1/10); Yaygın (>1/100 ila <1/10); Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); Çok Seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Sistem Organ Sınıfı Sıklık İstenmeyen Etki Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın Rinit Seyrek Aseptik menenjit (özellikle sistemik lupus eritematozus ve karma bağdokusu hastalığı gibi otoimmünhastalığı olan hastalarda) boyunsertliği, baş ağrısı, bulantı, kusma,ateş, yön duygusunu yitirme gibisemptomlarla birlikte Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın Anemi; kanama, hemoglobin düşüşü, hipokalemi, hipoproteinemi,nötropeni, kanda üre artışı,hipernatremi, eozinofili,hipoalbüminemi, LDH artışı,trombositemi, yarada kanama Yaygın olmayan Lökopeni, trombositopeni, agranülositoz, aplastik anemi vehemolitik anemi Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek Anafilaktik reaksiyon Psikiyatrik hastalıklar Yaygın İnsomnia, anksiyete Seyrek Depresyon, konfüzyonal durum, halüsinasyon Çok yaygın Baş ağrısı

11

Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın	Baş dönmesi
	Yaygın olmayan	Parestezi, somnolans
	Seyrek	Optik nevrit
Göz hastalıkları	Yaygın olmayan	Görme bozukluğu
	Seyrek	Toksik optik nöropati
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın olmayan	Duyma bozukluğu
	Seyrek	Tinnitus, vertigo
Vasküler hastalıklar	Yaygın	Hipertansiyon, hipotansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Yaygın	Öksürük, bakteriyel pnömoni
	Yaygın olmayan	Astım, bronkospazm, dispne
Gastrointestinal Sistem Hastalıkları	Çok yaygın	Mide bulantısı, kusma, flatulans, diyare
	Yaygın	Dispepsi, konstipasyon, melena, hematemez, gastrointestinal hemoraji
	Yaygın olmayan	Gastrit, duodenal ülser, gastrik ülser, oral ülserasyon, gastrointestinalperforasyon
	Çok seyrek	Pankreatit
	Bilinmeyen	Kolit ve Chron hastalığı
Hapato-biliyer hastalıklar	Yaygın olmayan	Hepatit, sarılık, hepatik fonksiyon bozukluğu
	Seyrek	Hepatik hasar
	Çok seyrek	Hepatik yetmezlik
Deri ve deri-altı doku hastalıkları	Yaygın	Döküntü
	Yaygın olmayan	Ürtiker, purpura, anjioödem, ışığa duyarlı reaksiyon
	Seyrek	Steven-Johnson sendromu dahil büllöz deri iltihabı, toksik epidermalnekroliz ve eritema multiforme
	Bilinmeyen	Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESSsendromu)
Böbrek ve idrar hastalıkları	Yaygın	Üriner retansiyon
	Yaygın olmayan	Tubulo interstisyel nefrit, nefrotik sendrom ve renal yetmezlik
Diğer	Yaygın	Abdominal ağrı, periferik ödem, yorgunluk

Klinik çalışmalarda raporlanan en yaygın advers reaksiyonlar, bulantı, gaz, kusma ve baş ağrısıdır. İbuprofen ile yapılan kontrollü denemelerde advers olaylar nedeniyle ilacınkesilmesinde en yaygın neden kaşıntıdır (<%1).

Klinik çalışmalar, özellikle yüksek dozda (2400 mg/gün) ibuprofen kullanımının arteriyel trombotik olayların (örn. miyokard enfarktüsü ya da inme) riskinde küçük bir artış ileilişkili olabileceğini göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

12

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Yetişkinlerde oral ibuprofene bağlı doz aşımı sonrası oluşan belirti ve semptomlar; karın ağrısı, bulantı, kusma, uyuşukluk ve sersemliktir. İNTRAFEN ile akut doz aşımının tedavisi için özelbir önlem bulunmamaktadır. İbuprofen'in bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımı durumundaİNTRAFEN'in kesilmesi ve bir sağlık merkezine başvurulması gerekir.

Ciddi zehirlenmelerde Metabolik asidoz oluşabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiinflamatuvar ve antiromatizmal ürünler (non-steroid)

ATC kodu: M01AE01

Diğer NSAİİ'lar gibi ibuprofenin de etki mekanizması tam olarak anlaşılamamışsa da, prostaglandin sentezi inhibisyonu ile ilişkili olabililir. İbuprofen antiinflamatuar, analjezikve antipiretik etkiye sahiptir.

İbuprofen [-] R ve [+] S izomerlerinin rasemik bir karışımıdır. İn-vivo ve in-vitro çalışmalar klinik etkinlikten [+] S izomerinin sorumlu olduğunu göstermektedir. Farmakolojik olaraketkisiz olduğu düşünülmekle birlikte, [-] R formu yetişkinlerde yavaşça ve tamamen olmasa da(~%60) etkin olan [+] S türüne dönüşmektedir. [-] R izomeri etkin madde seviyesini sürdürmekiçin depo olarak işe yarar.

Deneysel veriler, eş zamanlı kullanıldıklarında ibuprofenin düşük doz asetilsalisilik asidin platelet agregasyonu üzerindeki etkisini kompetitif olarak inhibe edebileceğini göstermektedir.Bazı farmakodinamik çalışmalarda, hızlı salımlı asetilsalisilik asit dozundan (81 mg) önceki 8saat içinde veya dozdan sonraki 30 dakika içinde tek doz 400 mg ibuprofen alındığındaasetilsalisilik asidin tromboksan veya trombosit agregasyonunun oluşumunda etkisinin azaldığıgözlenmiştir. Bu verilerin klinik olarak ekstrapolasyonu ile ilgili belirsizlikler bulunmasınarağmen, ibuprofenin uzun süreli ve sürekli kullanımının, düşük doz asetilsalisilik asidinkardiyoprotektif etkisini azaltabileceği olasılığı göz ardı edilemez. Arasıra kullanılan ibuprofenile klinik olarak anlamlı bir etki gözlenmesi muhtemelen beklenmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

5.2 Farmakokinetik özellikler

İbuprofenin farmakokinetik parametrelerini gösteren gönüllüler ile yapılmış çalışmasına ait veriler aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

13

İntravenöz İbuprofenin Farmakokinetik Parametreleri
	400 mg* İbuprofen Ortalama (% CV)	800 mg* İbuprofen Ortalama (% CV)
Hasta sayısı	12	12
AUC (mcg.sa/mL)	109.3 (26.4)	192.8 (18.5)
Cmax (mcg/mL)	39.2 (15.5)	72.6 (13.2)
KEL (l/sa)	0.32 (17.9)	0.29 (12.8)
T1/2(sa)	2.22 (20.1)	2.44 (12.9)

AUC =

Eğri altında kalan alan

Cmax =

Pik plazma konsantrasyonu

CV =

Varyasyon katsayısı

KEL =

Birinci derece eliminasyon hız sabiti

T1/2=

Eliminasyon yarı ömrü

*

= 60 dak. İnfüzyon süresi

Emilim:

İNTRAFEN uygulama yeri nedeniyle (intravenöz) direkt kana karışır.

Dağılım:

Birçok NSAİİ gibi ibuprofen; plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (20 mcg/mL'de > %99 bağlanma). Protein bağlanması doyurulabilirdir ve > 20 mcg/mL konsantrasyonlardabağlanma doğrusal değildir. Oral dozlama verilerine göre, ibuprofen dağılım hacmi yaşa veyaateşe bağlı olarak değişebilmektedir.

Biyotransformasyon:

İbuprofenin yaklaşık %90'ı iki asıl metabolite (metabolit A ve metabolit B) metabolize olur. Bu metabolitlerin antiinflamatuvar ve analjezik etkileri bulunmaktadır.

Metabolit A: (+)2,4'-(2-hidroksi-2-metilpropilfenil)-propiyonik asit Metabolit B: (+)2,4'-(2-karboksipropilfenil)-propiyonik asit

Eliminasyon:

İbuprofen atılımında asıl yol böbreklerdir. 500 mg'lık oral doz uygulamasını takiben 24 saat içerisinde ibuprofenin %95'i idrarla atılır: %35'i metabolit A (%15'i serbest, %20 konjugat),%51'i metabolit B (%42 serbest, %9 konjuge), %9 ibuprofen (%1 serbest, %8 konjuge).

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

>20 mcg/mL konsantrasyonlarda plazma proteinlerine bağlanımı doğrusal değildir.

Klinik Çalışmalar

• Analjezik (Ağrı)

Akut ağrıda ibuprofenin etkisi iki çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir.

14

Abdominal histeroktemi geçirmiş bayanlarla yapılan çalışmada, 319 hasta rastgele seçilmiştir ve her 6 saatte bir uygulanan (operasyon sırasında başlatılan) 800 mg ibuprofenya da plasebo ile tedavi edilmişlerdir, gerektiğinde morfin uygulanmıştır. İbuprofenuygulanan hastalarda plasebo uygulananlara göre (47 mg ve 56 mg, sırasıyla) 24 saatlikuygulama içinde istatistiksel olarak önemli derecede morfin ihtiyacının azaldığı etkinlikverisi olarak elde edilmiştir. Bu bulgunun klinik olarak uygunluğu; ibuprofen ile 24 saattenfazla tedavi edilen hastalardaki ağrı yoğunluğunda azalma olmasıyla desteklenmiştir.

Abdominal ya da ortopedik ameliyat geçirmiş hastalarla yapılan çalışmada, 406 hasta (87 erkek, 319 bayan) randomize edilerek her 6 saatte bir uygulanan ibuprofen 400 mg,ibuprofen 800 mg ya da plasebo verilmiştir ve gerektiğinde morfin uygulanmıştır. Buçalışmada etkin tedaviler lehine eğilimler olmasına rağmen, ibuprofen 800 mg veya 400 mgya da plasebo alan hastalar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gösterilememiştir.

• Antipiretik (Ateş)

Ateş üzerinde ibuprofenin etkisi iki çok merkezli, çift kör çalışmada değerlendirilmiştir.

Çok merkezli çalışmada, vücut sıcaklığı 38.3 °C (101°F) veya üzerinde olan hastanede yatan 120 hastaya (88 erkek, 32 kadın) randomize olarak ibuprofen 400 mg, 200 mg, 100 mg ya daplasebo, 24 saat içinde 4 saatte bir uygulanmıştır. Her bir ibuprofen dozu, 100 mg, 200 mg,ve 400 mg, plasebo ile karşılaştırıldığında (% 65,

%%%

32 sırasıyla) 4 saatsonunda istatistiksel olarak önemli derecede vücut sıcaklıklarının düştüğü (< 38.3°C)görülmüştür. Doz yanıtları aşağıdaki grafikte gösterilmektedir.

Şekil 1 :Zaman (Saat)

15

Tek merkezli çalışmada; hastanede yatan vücut sıcaklığı > 38°C (100.4°F) olan 60 komplikasyonsuz

P. falciparum5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Metabolik aktivasyon uygulanan veya uygulanmayan AMES testinde ibuprofen mutajenik etki göstermemiştir. Sıçan ve farelerde ibuprofen karsinojenik etki göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Arjinin

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik araştırmaları bulunmadığından bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

Muhtemel geçimsizlikleri önlemek için İNTRAFEN sadece, % 0.9 sodyum klorür çözeltisi, % 5 Dekstroz çözeltisi veya ringer laktat çözeltisi ile seyreltilmelidir. İNTRAFEN'in her 4mL'si 100 ml' den az olmayan çözeltide seyreltilmelidir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

İNTRAFEN, %5 Dekstroz, %0.9 Sodyum Klorür veya ringer laktat çözeltileriyle seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır.

Çözelti hemen kullanılmadığı takdirde, kullanılmadan önce saklanması sağlık mesleği mensubunun sorumluluğundadır; çözelti 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Seyreltme, saklama ve kullanım sonu arasındaki toplam süre 24 saati geçmemelidir.

Ambalaj açılmadan önce 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, mavi flip-off PP kapaklı gri kauçuk tıpa üzeri metal kapişonlu renksiz Tip I 6 ml' lik cam flakonda, 1 veya 10 adet olarak takdim edilmektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Uygulamadan önce, görsel olarak üründe partikül madde ve renk değişikliği kontrolü yapılmalıdır. Tek seferde kullanılmalıdır.

Kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

16

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GEN İLAÇ VE SAĞLIK ÜRÜNLERİ SAN. ve TİC. A.Ş.,

Mustafa Kemal Mah., 2119.Sok. No:3 D:2-3 06520, Çankaya/ANKARA.

Tel: 0 312 219 62 19 (pbx)

Faks: 0 312 219 60 10

8. RUHSAT NUMARASI

2015/96

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 05.02.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17