Pareglin 2 Mg/500 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PAREGLİN 2 mg /500 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film tablet 2 mg repaglinid ve 500 mg metformin hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Sorbitol (E420)........................................7,42 mg

Günbatımı sarısı FCF (E110).........................0,2 mg

Ponceau 4 R (E124)...................................0,06 mg

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir)....8 mg Yardımcı maddeler için Bkz. Bölüm 6.1

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Pembe renkli, oval, bikonveks, film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PAREGLİN, hiperglisemisi diyet, kilo kaybı ve egzersizle yeterli düzeyde kontrol altında tutulamayan veya bunlara ek olarak kullanılan repaglinid ya da metformin monoterapilerininyetersiz kaldığı, yetişkin Tip 2 Diyabetes Mellitus hastalarında endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

PAREGLİN, 10 mg repaglinid/2500 mg metformin'in maksimum günlük dozuna ulaşılana kadar günde 2 veya 3 kez bölünmüş dozlarda yemeklerle birlikte uygulanabilir. Her bir öğünündozu 4 mg repaglinid/1000 mg metformin dozundan daha fazla olmamalıdır.

Metformin monoterapisi ile glisemisi iyeteri kadar kontrol edilemeyen hastalar:

PAREGLİN'in önerilen başlangıç dozu günde 2 defa yemeklerle birlikte 1 mg repaglinid/500 mg metformin HCl'dir; Repaglinid kaynaklı hipoglisemi riskini düşürmek için, doz kademeliolarak (glisemiye verilen cevaba göre) arttırılabilir.

Glitinid monoterapisi ile glisemisi yeteri kadar kontrol edilemeyen hastalar:

PAREGLİN'in bileşenlerinden metformin HCl'nin önerilen başlangıç dozu günde 2 defa 500 mg'dır. Metformin kaynaklı gastrointestinal yan etkileri azaltabilmek için, doz kademeli olarak(glisemiye verilen cevaba göre) arttırılabilir.

1/27

Repaglinid ve Metformin HCl kombinasyonu ile tedavi edilen hastalar:

Önerilen başlangıç dozu, kullanılmakta olan metformin ve repaglinidin başlangıç dozları ile aynı olabilir (ancak, bu dozlar daha yüksekolmamalıdır). Daha sonra glisemik kontroleulaşmak istendiğinde doz günlük maksimum dozuna titre edilebilir.

Repaglinid için önerilen maksimum günlük doz 10 mg'ı geçmemelidir. Metformin için önerilen maksimum günlük doz yetişkinlerde 2500 mg'dır.

Yemeklerden 30 dakika önce PAREGLİN alınmalıdır. Öğünün atlanması durumunda hipoglisemi riskini azaltmak için planlanan PAREGLİN dozu da atlanmalıdır. Hipoglisemiyaşanması durumunda, PAREGLİN dozu azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

Uygulama şekli:

PAREGLİN yemeklerden 30 dakika önce bir bardak su ile birlikte yutulmalıdır. Öğün atlanması durumu için hastalar, atlanması gereken PAREGLİN dozu için bilgilendirilmelidir(Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Repaglinid başlıca safra ile itrah edildiğinden ilacın itrahı böbrek hastalıklarından etkilenmez. Tek doz repaglinidin yalnız %8'i böbrekler yoluyla itrah edilir ve böbrek yetmezliği olanhastalarda ilacın toplam plazma klerensi azalır. Böbrek yetmezliği olan diyabetik hastalardainsülin duyarlılığı arttığından, bu hastalarda doz ayarlaması dikkatli yapılmalıdır.

Metformin ise önemli ölçüde böbreklerden itrah edilmektedir.

PAREGLİN tedavisine başlamadan önce ve sonrasında periyodik olarak tahmini glomerüler filtrasyon hızı (GFR) ile renal fonksiyonlar değerlendirilmelidir.

• GFR < 30 mL/dk/1,73 m² olan hastalar için PAREGLİN kontrendikedir.

2

• GFR değeri 30 - 45 mL/dk/1,73 m arasında olan hastalar için PAREGLİN tedavisinebaşlanması önerilmemektedir.

• PAREGLİN tedavisi gören, GFR değeri 45 mL/dk/1,73 m değerinin altına düşenhastalar için idame tedavisinin yarar-risk oranı değerlendirilmelidir.

• PAREGLİN tedavisi gören, GFR değeri 30 mL/dk/1,73 m değerinin altına düşenhastaların PAREGLİN tedavisi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda repaglinid ile ilgili klinik çalışmalar yapılmamıştır.

Karaciğer hastalığı metformin tedavisi sırasında laktik asidoz gelişmesi için bir risk faktörü olduğundan PAREGLİN karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm4.3). Bozulan laktat klerensi nedeniyle kanda yüksek laktat değerleri görülmektedir.

2/27

Pediyatrik popülasyon:

PAREGLİN'in 18 yaşın altındaki çocuklarda güvenilirliği ve etkinliğine ilişkin bilgi mevcut olmadığından, bu popülasyonda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

75 yaşından büyük hastalarda repaglinid ile ilgili klinik çalışmalar bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Yaşlı kişilerde, böbrek fonksiyonlarının azalma potansiyeli nedeniyle PAREGLİN dozu, böbrek fonksiyonlarına göre ayarlanmalıdır. Böbrek fonksiyonlarının düzenli kontrolügereklidir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

PAREGLİN aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Repagilinide, metformin hidroklorüre veya PAREGLİN formülasyon içeriğindekiyardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (Bkz. Bölüm 6.1. Yardımcımaddeler listesi),

• Tip 1 Diabetes Mellitus,

• Koma ile birlikte olan veya olmayan diyabetik ketoasidoz ve metabolik asidoz durumunda,

• Ağır karaciğer fonksiyon bozuklukları, hepatik yetmezlik,

• Gemfibrozil ile birlikte kullanım (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri),

• Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR < 30 mL/dk/1,73 m²) durumunda,

• Dehidrasyon, ciddi enfeksiyon, şok ve laktik asidoz ile sonuçlanan iyotlu kontrastmaddelerin intravasküler uygulanması gibi böbrek fonksiyonlarını azaltma potansiyeliolan akut durumlarda (Bkz. Bölüm 4.4),

• Kardiyak veya respiratuvar yetmezlik, yakın geçmişte miyokart enfarktüsü, septisemi, şokgibi doku hipoksisine yol açabilecek akut veya kronik hastalıklarda,

• Akut alkol intoksikasyonu, alkolizmde,

• Laktasyonda,

• Nötral Protamin Hagedorn (NPH) İnsülin ile birlikte kullanılması (Bkz. Bölüm 4.4. Özelkullanım uyarıları ve önlemleri) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Repaglinid ile ilişkili;

Hipoglisemi

Diğer insülin salgılattırıcı tıbbi ürünlerde olduğu gibi, repaglinidin de hipoglisemi oluşturma potansiyeli vardır.

Repaglinid dahil, kan şekerini düşürücü ilaçların çoğu, hipoglisemeye neden olabilir. Şiddetli hipoglisemi, nöbetlere neden olabilir, yaşamı tehdit edebilir veya ölüme sebebiyet verebilir.Hipoglisemi konsantrasyon yeteneğini ve reaksiyon süresini bozabilir; bu nedenle hipoglisemi

3/27

bu yeteneklerin önemli olduğu durumlarda (örn. araçların, diğer makinelerin kullanılması veya çalıştırılması) risk oluşturabilir (Bkz. Bölüm 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler).Hipoglisemi aniden ortaya çıkabilir ve semptomlar her bireyde farklılık gösterebilir ve aynıbireyde zamanla değişebilir. Diyabetik sinir hastalığı olan hastalarda, uzun süredir diyabethastası olanlarda, sempatik sinir sistemini bloke eden ilaç (örn. beta-blokerler) kullanan veyatekrarlayan hipoglisemi yaşayan hastalarda hipogliseminin sempatik belirtileri daha azbelirgindir.

Hipoglisemi riskini arttırabilen faktörler arasında yemek düzenindeki değişiklikler (örn. makrobesin içeriği), fiziksel aktivite seviyesindeki değişiklikler, birlikte verilen ilaca yönelikdeğişiklikler ve diğer antidiyabetik ajanlarla birlikte kullanım yer alır (Bkz. Bölüm 4.5. Diğertıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Böbrek veya karaciğer yetmezliği olanhastalarda hipoglisemi riski daha yüksektir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli- Özelpopülasyonlara ilişkin ek bilgiler).

Hastalar yemeklerden önce PAREGLİN'i almalı ve bir öğünatlanırsa PAREGLİN dozu da atlanmalıdır. Hipoglisemi yaşayan hastalarda PAREGLİN'in dozu azaltılmalıdır. Hastalar vebakıcıları hipoglisemi belirtilerini tanımak ve hipoglisemiyi yönetmek için eğitilmelidir.Hipoglisemi vakasının yönetilmesi ve engellenmesinde, kan glukoz değerinin hasta ya dabakıcısı tarafından izlenmesi temel rol oynamaktadır. Hipoglisemi riski yüksek ve semptomatikhipoglisemi farkındalığı düşük olan hastalarda, kan glukoz değerinin daha sık izlenmesiönerilir.

İnsülin salgılattırıcılar ile kombine kullanım

Birçok hastada, zamanla, oral hipoglisemik tıbbi ürünlerin kan glukozunu düşürücü etkisi azalmaktadır. Bu durum, diyabetin şiddetinin artışına bağlı olabileceği gibi, tıbbi ürüne karşıalınan cevabın azalmasına da bağlı olabilmektedir. Bu durum hastada tıbbi ürünün ilkuygulamasından itibaren ortaya çıkan primer tedavi başarısızlığından ayırt edilmesi gerekensekonder tedavi başarısızlığı olarak bilinmektedir. Herhangi bir vakanın sekonder tedavibaşarısızlığı olarak sınıflandırılmasından önce, hastanın doz ayarlaması, diyet ve egzersize sıkısıkıya uyup uymadığı değerlendirilmelidir.

Repaglinid P hücreleri üzerinde farklı bir bağlanma bölgesine bağlanır ve etkisi kısa sürelidir. İnsülin salgılattırıcı tıbbi ürünlere karşı gelişen sekonder tedavi başarısızlığında repaglinidkullanımı klinik çalışmalarda araştırılmamıştır. Diğer insülin salgılattırıcı tıbbi ürünler ilekombine kullanımı ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır.

NPH insülin veya tiyazolidindionlar ile kombinasyon

Repaglinidin, NPH insülin ile kombinasyonu önerilmez.

7 kontrollü klinik çalışmada; NPHinsülin ile kombine repaglinid kullanan hastalarda repaglinid ile 6 ciddi miyokardiyal iskemi (%1,4) advers olayı meydana gelirken; tek başına insülinanaloğu kullanan hastalarda 1 advers olay (%0,3) meydana gelmiştir.

4/27

Akut Koroner Sendrom

Repaglinid kullanımı artmış akut koroner sendrom insidansı (örn. miyokardiyal enfarktüs) ile ilişkili olabilir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler ve 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Eşlik eden tedavilerle kullanım

Repaglinid metabolizmasını etkileyen (Bkz. Bölüm 4.5) ilaçlar kullanan hastalarda repaglinid kullanımından kaçınılmalı veya dikkatli kullanılmalıdır. Birlikte kullanım gerekli ise kanglukozunun dikkatli takibi ve sıkı klinik izlem yapılmalıdır.

Metformin ile ilişkili,

Böbrek fonksiyonları

Pazarlama sonrası metforminle ilişkili laktik asidoz vakaları, öncelikle önemli böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkmıştır. Metformin büyük ölçüde böbrekler tarafındanvücuttan uzaklaştırıldığından, metformin birikimi ve metforminle ilişkili laktik asidoz riskiböbrek yetmezliğinin şiddeti ile artmaktadır.

5/27

• PAREGLİN tedavisine başlamadan önce tahmini glomerüler filtrasyon hızı (GFR)değerlendirilmelidir.

• GFR < 30 mL/dk/1,73 m² olan hastalar için PAREGLİN kontrendikedir (Bkz. Bölüm4.3. Kontrendikasyonlar).

• GFR değeri 30 - 45 mL/dk/1,73 m arasında olan hastalar için PAREGLİN tedavisinebaşlanması önerilmemektedir.

• PAREGLİN alan tüm hastalarda en az yılda bir kez tahmini GFR hesaplanmalıdır.Böbrek yetmezliği gelişme riski yüksek hastalarda (örn. yaşlılar) böbrek fonksiyonudaha sık değerlendirilmelidir.

• PAREGLİN tedavisi gören, GFR değeri 45 mL/dk/1,73 m değerinin altına düşenhastalar için idame tedavisinin yarar-risk oranı değerlendirilmelidir.

Yaşlı kişilerde böbrek fonksiyonlarının azalması sık görülür ve asemptomatiktir. Böbrek fonksiyonlarının bozulabileceği durumlarda, örneğin non-steroidal anti-inflamatuar ilaç(NSAİİ) tedavisine başlanacağı zaman ve diüretik veya antihipertansif tedavi başlanırkenözellikle dikkat edilmelidir.

İyotlu kontrast maddelerinin uygulanması

Radyolojik görüntülemede iyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması, böbrek fonksiyonlarında akut bir azalmaya neden olabilir ve bu durum laktik asidoza sebep olabilir.30-60 mL/dk /1,73 m arasındaki değerlerde GFR değerine sahip olan hastalarda; karaciğeryetmezliği, alkolizm veya kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda veya intra-arteriyel iyotlukontrast uygulanacak hastalarda iyotlu kontrast görüntüleme prosedürü sırasında veyaöncesinde PAREGLİN tedavisi kesilmelidir. Görüntüleme prosedüründen 48 saat sonra GFRyeniden değerlendirmeli ve böbrek fonksiyonu stabil ise PAREGLİN tedavisi yenidenbaşlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Cerrahi girişim

Metformin, genel, spinal veya peridural anestezi altında uygulanacak elektif cerrahi girişimden 48 saat önce kesilmelidir. Tedaviye, cerrahi girişimi takip eden 48 saatten veya oral beslenmebaşlangıcından ve sadece normal böbrek fonksiyonları yerine geldikten sonra tekrarbaşlanabilir.

Alkol kullanımı

Alkol; metforminin laktat metabolizması üzerindeki etkisini potansiyelize eder. Hastalar PAREGLİN alırken, aşırı alkol alımı hakkındauyarılmalıdır.

B₁₂ vitamini düzeyleri

Metformin HCl ile 29 hafta boyunca yapılan kontrollü klinik çalışmalarda; hastaların yaklaşık %7'sinde daha öncesinde normal olan serum B₁₂ vitamini seviyesinde normalin altındakiseviyeye, klinik bir belirti olmadan düşme gözlenmiştir. Muhtemel olarak B₁₂ intristik faktörkompleksinden B₁₂ emilimi ile interferansnedeniyle oluşan bu sonuç; nadiren anemi ileilişkilidir ve metforminin kesilmesi ya da vitamin B₁₂ desteği ile hızlıca geri döndürülebilir.

6/27

PAREGLİN alan hastalarda; hematolojik parametrelerin yıllık olarak ölçümü önerilir ve her bir gözlenen anormallik uygunca araştırılıp, yönetilir.

Belli bireyler (yetersiz kalsiyum ya da B₁₂ vitamini alımı ya da emilimi olan bireyler) normalin altında B₁₂ seviyeleri sergilemeye yatkın görünmektedir. Bu hastalarda; rutin olarak 2-3 yılaralıklarla serum vitamin B₁₂ ölçümü yararlıdır.

Hipoksik koşullar

Pazarlama sonrası gözlemlenmiş metformin ilişkili laktik asidoz vakalarının bir kısmı; akut konjestif kalp yetmezliği (özellikle hipoperfüzyon ve hipokseminineşlik etmesi) durumundaortaya çıkmıştır. Kardiyovasküler kollaps (şok), akut miyokardiyal enfarktüs, sepsis vehipoksemi ile ilişkili diğer durumlar laktik asidozla ilişkilidir ve ayrıca prerenal azotemiyeneden olabilir. PAREGLİN alan hastalarda bu tür olaylar gözlendiğinde ilaç derhalkesilmelidir.

Makrovasküler sonuçlar

Repaglinid ve metformin kombinasyonu ile veya herhangi bir oral antidiyabetik ilaç ile makrovasküler risk azalmasını kesinleştiren klinik çalışma yoktur.

Çocuk ve adolesanlar

Metformin ile tedaviye başlanmadan önce Tip 2 Diabetes Mellitus tanısı doğrulanmalıdır.

Bir yıl süreli kontrollü klinik çalışmalar boyunca metforminin büyüme ve puberte üzerinde herhangi bir etkisi saptanmamıştır; fakat belirtilen koşullarda daha uzun süreli çalışmalarmevcut değildir. Bu nedenle metforminle tedavi edilen, özellikle ergenlik öncesi çocuklardametforminin bu parametreler üzerindeki etkisinin dikkatli bir şekilde kontrol edilmesiönerilmektedir.

10 ve 12 yaş arası çocuklar:

Çocuklarda ve ergenlerde yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda, 10 ve 12 yaş arasında yalnızca 15 kişi yer almıştır. Metforminin bu çocuklardaki etkinlik ve güvenilirliği, daha büyükyaştaki çocuk ve ergenlerdeki etkinlik ve güvenilirlikten farklılık göstermese de, 10 ve 12 yaşarası çocuklara reçete edilirken özel dikkat gösterilmesi önerilmektedir.

Yaşlı hastalar (65 yaş üstü):

Metformin ilişkili laktik asidoz riski, hastanın yaşı ile artar çünkü yaşlı hastalar, genç hastalardan daha fazla karaciğer, böbrek veya kardiyak bozukluğa sahip olma olasılığınasahiptir. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonunu daha sık değerlendirilmelidir.

Diğer önlemler

Bütün hastalara gün boyunca düzenli karbonhidrat dağılımı olan bir diyet uygulanmalıdır. Fazla kilolu hastalar enerjisi kısıtlı diyetlerine devam etmelidir.

Diyabeti izlemek için standart laboratuvar testleri düzenli olarak uygulanmalıdır.

7/27

Metformin, tek başına hipoglisemiye neden olmaz. Ancak insülin veya başka oral antidiyabetik ilaçlarla (örn. sülfonilüreler ya da meglitinidler) birlikte kullanıldığında bu duruma dikkatedilmesi gerekmektedir.

Repaglinid - Metformin kombinasyonu

Repaglinidin metformin ile kombine kullanımında hipoglisemi riskinde artış söz konusudur. Herhangi bir oral hipoglisemik tıbbi ürünle stabil haldeki bir hastanın ateş, travma, enfeksiyonveya cerrahi girişim gibi streslere maruz kalması durumunda, glisemik kontrolde bozulmagörülebilir. Bu durumlarda, repaglinid tedavisinin kesilmesi ve tedaviye geçici olarak insülinile devam edilmesi gerekebilir.

Bu tıbbi ürün sorbitol (E420) ihtiva eder. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün boyar madde olarak günbatımı sarısı FCF ve ponceau 4R alüminyum lak ihtiva eder; alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Repaglinid

Birtakım tıbbi ürünlerin repaglinid metabolizmasıyla etkileştiği bilindiğinden, bazı olası etkileşimler doktor tarafından dikkate alınmalıdır.

CYP2C8 ve CYP3A4 inhibitörleri / indükleyicileri:

İn vitro

veriler repaglinidin esas olarak CYP2C8 ile ve kısmen CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermektedir. Sağlıklı gönüllülerdeki klinik veriler CYP2C8'in repaglinidmetabolizmasına katılan en önemli enzim olduğunu, CYP3A4'ün minör rol oynadığınıdesteklemektedir, ancak CYP2C8 inhibe edilirse CYP3A4'ün katkısı göreceli olarakartabilmektedir. Bu nedenle, repaglinidin metabolizması ve atılımı, sitokrom P-450 enzimleriniinhibisyon veya indüksiyon yoluyla etkileyen bileşiklerle değişebilir. Repaglinid ile birlikteCYP2C8 ve 3A4 inhibitörlerinin uygulanması özel dikkat gerektirir.

İn vitro

verilere göre repaglinid, aktif hepatik alımın (organik anyon transport proteini OATP1B1) bir substratı olarak görünmektedir. OATP1Bl'i inhibe eden bileşikler, siklosporinile gösterildiği üzere, repaglinidin plazma konsantrasyonlarını artırma potansiyeline sahiptirler(aşağıya bakınız).

Aşağıda belirtilen maddeler repaglinidin hipoglisemik etkisini artırabilir ve/veya uzatabilirler: Gemfibrozil, klaritromisin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, siklosporin, deferasiroks,klopidogrel, diğer antidiyabetik bileşikler, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ), selektif

8/27

olmayan beta blokörler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, salisilatlar, steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), oktreotid, alkol ve anabolik steroidler.

Sağlıklı gönüllülerde, repaglinidin (tek doz 0,25 mg) CYP2C8 inhibitörü olan gemfibrozil (günde iki kez 600 mg) ile beraber kullanılması, repaglinidin eğri altında kalan alanını (EAA)8,1 kat ve C_maks'ı 2,4 kat artırmaktadır. Gemfibrozil nedeniyle repaglinidin yarılanma ömrü 1,3ila 3,7 saate kadar uzamakta ve 7. saatteki plazma konsantrasyonu 28,6 kat artmaktadır. Bununsonucunda repaglinidin kan glukozu düşürücü etkisi uzamakta ve artmaktadır. Gemfibrozil ilerepaglinidin beraber kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Orta derecede CYP2C8 inhibitörü olan trimetoprim (günde iki kez 160 mg) ile repaglinidin (tek doz 0,25 mg) beraber kullanılması, repaglinidin EAA, C_maks ve yarılanma ömrünü (t_1/2) sırasıyla1,6 kat, 1,4 kat ve 1,2 kat kan glukozu seviyeleri üzerinde istatistiksel açıdan anlamlı etkileriolmayacak oranda artırmaktadır. Bu farmakodinamik etkisizlik repaglinidin sub-terapötikdozunda gözlenmiştir. Bu kombinasyonun güvenlilik profili, repaglinid için 0,25 mg vetrimetoprim için 320 mg üstündeki dozlarla tespit edilmediğinden, trimetoprim ile repaglinidinberaber kullanımından kaçınılmalıdır. Eğer birlikte kullanımı gerekli ise, hastanın kliniğiyakından takip edilmeli ve kan şekeri dikkatle izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

CYP3A4 ve aynı zamanda CYP2C8'in potent bir indükleyicisi olan rifampisin, repaglinidin metabolizmasında hem indükleyici hem de inhibitör rolü oynamaktadır. Yedi günlükrifampisin tedavisini (600 mg) takiben, yedinci gün repaglinidin birlikte uygulanması (4 mg tekdoz) EAA'nın %50 azalmasıyla (kombine indüksiyon ve inhibisyon etkisi) sonuçlanmıştır.Repaglinid son rifampisin dozundan 24 saat sonra verildiğinde ise repaglinid EAA'sında%80'lik bir azalma (sadece indüksiyon etkisi) gözlenmiştir. Repaglinid ve rifampisinin birliktekullanımının bu nedenle, kan glukozu değerlerinin dikkatle monitörize edilerek repagliniddozunun, rifampisin tedavisinin başlanmasıyla (akut inhibisyon), rifampisin tedavisineeklenmesiyle (inhibisyon ve indüksiyon karışımı), tedaviye son verilmesiyle (sadeceindüksiyon) ayarlanması ve bu doza rifampisin tedavisinin kesilmesini takiben, rifampisininindüksiyon etkisinin sona ereceği 2 hafta boyunca devam edilmesi gereklidir. Diğer indüktörlerolan fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John's Wort (Sarı Kantaron)'un benzer etkileriolacağı göz ardı edilmemelidir.

CYP3A4'ün potent ve kompetitif inhibitörlerinin prototipi olan ketokonazolün repaglinidin farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı gönüllülerde araştırılmıştır. 200 mg ketokonazolünrepaglinid ile beraber uygulanması repaglinidin EAA ve C_maks'ını 1,2 kat artırmış, birlikteuygulandığında (4 mg tek doz repaglinid) kan glukoz konsantrasyon profilleri %8'den daha azdeğişmiştir. CYP3A4 inhibitörü 100 mg itrakonazolün, repaglinid ile beraber kullanılması dasağlıklı gönüllülerde araştırılmış ve EAA'yı 1,4 kat artırdığı görülmüştür. Sağlıklı gönüllülerdeglukoz seviyeleri üzerinde anlamlı etki görülmemiştir. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan biretkileşim çalışmasında, CYP3A4'ün potent inhibitörü olan klaritromisinin 250 mg'ı ilerepaglinidin birlikte kullanımı, repaglinid EAA'sını 1,4 kat ve C_maks'ı 1,7 kat artırmış olup,

9/27

serum insülinin ortalama değişen EAA'sında 1,5 kat, maksimum konsantrasyonda ise 1,6 kat artışa sebep olmuştur. Bu etkileşimin tam mekanizması açık değildir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, repaglinid (tek doz 0,25 mg) ve siklosporinin (100 mg tekrarlayan dozlarla) birlikte uygulanması, repaglinidin EAA ve C_maks'ını sırasıyla 2,5 katve 1,8 kat artırmıştır. 0,25 mg'dan daha yüksek dozlardaki etkileşim belirlenmediğinden,siklosporinin repaglinid ile beraber kullanımından kaçınılmalıdır. Eğer birlikte kullanımıgerekli ise, hastanın kliniği yakından takip edilmeli ve kan şekeri dikkatle izlenmelidir (Bkz.Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Sağlıklı gönüllüler ile yapılan bir etkileşim çalışmasında, orta dereceli CYP2C8 ve CYP3A4 inhibitörü deferasiroks (30 mg/kg/gün, 4 gün) ve repaglinidin birlikte kullanımı (tek doz, 0,5mg), repaglinid sistemik maruziyetinde (EAA) kontrol grubuna göre 2,3 kat (%90 güven aralığı(CI) [2,03-2,63]) artış, C_maks'da 1,6 kat (%90 CI [1,42-1,84]) artış ve kan glukoz düzeylerindeküçük, belirgin bir düşüş ile sonuçlanmıştır. Repaglinid için 0,5 mg'ın üzerindeki dozlar ileetkileşim araştırılmadığından, deferasiroks ve repaglinidin birlikte kullanımındankaçınılmalıdır. Eğer kombine kullanım gerekli olursa, dikkatli klinik ve kan glukoz takibiyapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Sağlıklı gönüllülerle gerçekleştirilen bir etkileşim çalışmasında, bir CYP2C8 inhibitörü olan klopidogrel ile (300 mg yükleme dozu) repaglinidin birlikte kullanımı, repaglinid maruziyetini(EAA-ro) 5,1 kat artırmıştır ve klopidogrelin uygulanmaya devam edilmesi (75 gram günlükdoz) repaglinid maruziyetini (EAA-ro) 3,9 kat artırmıştır. Kan glukoz seviyelerinde küçük,anlamlı bir azalma gözlenmiştir. Hastalarda, bu ilaçların birlikte kullanımının güvenlilik profilisağlanamamıştır, bu sebeple klopidogrel ve repaglinidin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.Eğer birlikte kullanım gerekliyse; kan glukozunun dikkatli takibi ve sıkı klinik izlemyapılmalıdır.

Simetidin, nifedipin, östrojen ve simvastatin gibi CYP3A4 substratı olan ilaçların repaglinid tedavisiyle birlikte kullanılması repaglinidin farmakokinetik parametrelerinde anlamlı birdeğişikliğe sebep olmaz.

Sağlıklı gönüllülere uygulandığında, repaglinidin, digoksin, teofilin veya varfarinin kararlı durumdaki farmakokinetik özelikleri üzerine klinik açıdan bir etkisi bulunmamaktadır. Bunedenle, repaglinid uygulaması sırasında bu bileşiklerde doz ayarlaması gerekmemektedir.Aşağıdaki maddeler ise repaglinidin hipoglisemik etkisini azaltabilirler:

Oral kontraseptifler, rifampisin, barbitüratlar, karbamazepin, tiyazidler, kortikosteroidler, danazol, tiroid hormonları ve sempatomimetikler.

Yukarıda belirtilen ilaçların uygulanması veya kesilmesi süreçlerinde repaglinid tedavisi almakta olan hastalar glisemik kontroldeki değişiklikler yönünden yakın bir gözlem altındatutulmalıdır.Diğer:

Repaglinid kendisi gibi başlıca safra ile atılan diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanıldığında, bir potansiyel etkileşim olabileceği düşünülmelidir.

10/27

Beta blokörler hipoglisemi semptomlarını maskeleyebilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve adolesanlarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Metformin HCl

Önerilmeyen kombinasyonlar:

Alkol:

Akut alkol intoksikasyonunda, özellikle aşağıdaki durumlarda laktik asidoz riski artar:

• Açlık veya malnütrisyon,

• Karaciğer yetmezliği.
Bu ilacı kullanırken alkol tüketimi ve alkol içeren ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.

Metforminin klerensini azaltan ilaçlar:

Metforminin renal eliminasyonunda rol oynayan ortak renal tübüler transport sistemlerine müdahale eden ilaçların (organik katyonik taşıyıcı-2 [OKT2] / çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon[MATE] inhibitörleri, örn., ranolazin, vandetanib, dolutegravir ve simetidin) metforminlebirlikte kullanımı metforminin sistemik maruziyetini ve laktik asidoz riskini artırabilir.Metforminin bu ilaçlarla birlikte kullanımının yararları ve riskleri değerlendirilmelidir.

İyotlu kontrast maddeler:

Radyolojik görüntülemede iyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması, böbrek fonksiyonlarında akut bir azalmaya neden olabilir ve bu durum metforminin birikmesine yolaçabilir ve laktik asidoza sebep olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Birlikte kullanımda dikkat edilmesi gereken ilaçlar:

Diüretikler, özellikle de kıvrım diüretikleri:

Böbrek fonksiyonunu azaltma potansiyeli taşıdıklarından laktik asidoz riskini artırabilirler.

Hipoglisemi riskini artıran ilaçlar:

Antidiyabetik ajanlar, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör bloke edici ajanlar, disopiramit, fibratlar, fluoksetin, monoamin oksidaz inhibitörleri, NSAİİ, pentoksifilin,pramlintit, propoksifen, salisilatlar, somatostatin analogları (örn. Oktreotid) ve sülfonamidantibiyotikler gibi hipoglisemi riskini artıran ilaçlarla PAREGLİN birlikte uygulanacaksa;PAREGLİN dozu azaltılmalı ve kan glukoz değeri daha sık takip edilmelidir.

PAREGLİN'in kan glukoz değerini düşürücü etkisini azaltan ilaçlar:

Atipik antipsikotikler (örn. olanzapin ve klozapin), kalsiyum kanal antagonistleri, kortikosteroidler, danazol, diüretikler, östrojenler, glukagon, izoniazid, niazin, oralkontraseptifler, fenotiyazinler, progestojenler (örn. oral kontraseptiflerde bulunan), proteazinhibitörleri, somatropin, sempatomimetik ajanlar (örn. albuterol, epinefrin, terbutalin) vetiroid hormonları gibi PAREGLİN'in kan glukoz değerini düşürücü etkisini azaltan ilaçlarla

11/27

PAREGLİN birlikte uygulanacaksa; PAREGLİN dozu artırılmalı ve kan glukoz değeri daha sık takip edilmelidir.

Organik katyon transporterleri (OKT)

Metformin, her iki taşıyıcının da OKT1 ve OKT2'nin bir substratıdır.

Aşağıdakiler ile metforminin birlikte uygulamasında:

• Verapamil gibi OKT1 inhibitörleri etkililiği azaltabilir

• Rifampisin gibi OKT1 indükleyicileri metforminin etkililiğini ve gastrointestinal

absorpsiyonunu artırabilir.

• Simetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol gibi OKT2

inhibitörleri metforminin renal eliminasyonunu azaltabilir, böylece metformin plazma konsantrasyonunda bir artışa neden olur.

• Krizonitib ve olaparib gibi OKT1 ve OKT2 inhibitörleri metforminin etkililiğini ve renal

eliminasyonunu değiştirebilir.

Hipoglisemi semptomlarını baskılayan ilaçlar:

Beta-blokerler, klonidin, guanetidin ve reserpin gibi hipoglisemi semptomlarını baskılayan ilaçlarla PAREGLİN birlikte uygulanacaksa kan glukoz değeri daha sık takip edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Bilgi bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

PAREGLİN'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan üreme çalışmaları her zaman insanlardaki sonucu öngöremediği için PAREGLİN, diğer antidiyabetik ilaçlar gibi, gebelik esnasında yalnızca kesin bir şekildegerekli olduğunda kullanılmalıdır.

PAREGLİN'in içeriğindeki kombine ürünler ile herhangi bir hayvan deneyi yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler metformin ve repaglinid üzerinde ayrı ayrı yapılmış olan çalışmalardan eldeedilen bulgulara dayanmaktadır.

12/27

Metformin

Gebelikte diyabetin (gestasyonel veya kronik diyabet) kontrol altında tutulmaması doğumsal anomali ve perinatal mortalite riskinde artış ile ilişkilidir.

Metforminin gebe kadınlarda kullanımından elde edilen sınırlı sayıdaki veriler doğumsal anomali riskinde artışa işaret etmektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar; gebelik,embriyonik veya fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak zararlıetkiler olduğunu göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Hasta hamile kalmayı planladığında vehamilelik boyunca, fetüs malformasyon riskini azaltmak için diyabetin metforminle tedaviedilmemesi, kan glukoz düzeylerini mümkün olduğunca normale yakın tutmak için insülinkullanılması önerilmektedir.

Metformin sıçan veya tavşanlarda tek başına 600 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda teratojenite göstermemektedir. Bu miktar PAREGLİN'in içeriği olan metforminin, insanlarda maksimaleyakın etkili dozu olan günlük 2000 mg'ın sıçan ve tavşanların vücut yüzey alanlarınakıyaslandığında sırasıyla neredeyse 2 ve 6 katı maruziyeti temsil eder.

Repaglinid

Repalinid sıçanlarda 40 katı, tavşanlarda da yaklaşık 0,8 katı dozlarındaki klinik maruziyette (mg/m bazında) gebelik boyunca teratojenik özellik göstermemiştir. Gebeliğin 17 ile 22.günü arasında ve emzirme döneminde mg/m bazında 15 kat klinik maruziyette repaglinidemaruz bırakılan sıçan damlarının yavrularında doğum sonrası dönemde humerusun kısalmakalınlaşma ve eğilmesinden oluşan teratojenik olmayan iskelet deformiteleri görülmüştür. Buetki gebeliğin 1. gününden 22. gününe verilen 2,5 kata kadar olan dozlardaki klinikmaruziyette (mg/m bazında) veya gebeliğin 1. gününden 16. gününe kadar verilen dahayüksek dozlarda görülmemiştir. İlgili insan maruziyetleri bugüne kadar gözlenmediğindenrepaglinidin gebelik ve emzirme süreleri boyunca kullanımının güvenliği tespitedilememektedir.

Laktasyon dönemi

PAREGLİN sabit doz kombinasyonu ile emziren hayvanlar üzerinde herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bileşenleri ile ayrı ayrı yapılmış çalışmalarda hem metforminin hem derepaglinidin emziren sıçanların sütüne geçtiği görülmüştür. Metformin ya da repaglinidininsanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. REPAGLİN, potensiyel olarakemzirilen yenidoğanlarda/bebeklerde hipoglisemiye neden olabileceğinden emziren anneleretavsiye edilmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

PAREGLİN ile hayvanlarda üreme çalışmaları yürütülmemiştir. PAREGLİN veya PAREGLİN'in bileşenlerinin hamilelere uygulandığında fetal zarara neden olup olmadığıbilinmemektedir. Erkek ve dişi farelerde metforminin 600 mg/kg/gün (insanlar için önerilenmaksimum dozun yaklaşık 3 katı) dozu ile yapılan çalışmalarda fertilite üzerine bir etkigözlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

13/27

PAREGLİN'in araç ve makine kullanımı üzerinde doğrudan bir etkisi bulunmamaktadır ancak hastalar araç kullanırken gelişebilecek hipoglisemiye karşı önlem almaları için uyarılmalıdır.Bu, özellikle hipogliseminin uyarıcı belirtileri konusunda bilgi sahibi olmayan, yetersiz bilgisahibi olan hastalar veya sık hipoglisemi atakları olan hastalar için önemlidir. Araçkullanımının önerilmesi bu şartlar göz önüne alınarak değerlendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar sıklık aralıklarına göre gruplanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Repaglinid ile ilişkili istenmeyen etkiler:

En sık bildirilen yan etkiler kan glukoz seviyelerindeki değişikliklerdir; örneğin hipoglisemi (>%5). Bu gibi reaksiyonların oluşumu beslenme alışkanlıkları, doz, egzersiz ve stres gibibireysel faktörlere de bağlıdır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Alerji

Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn. anaflaktik reaksiyon) veya vaskülit gibi immünolojik reaksiyonlar.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipoglisemi

Bilinmiyor: Hipoglisemik koma ve hipoglisemik bilinç kaybı

Göz hastalıkları

Çok seyrek: Görmede değişiklikler

Kan glukoz düzeylerindeki değişimin geçici görme bozukluklarına yol açtığı bilinmektedir, bu durum özellikle tedavi başlangıcında görülebilmektedir. Bu tür bozukluklar repaglinid tedavisibaşlangıcında az sayıda vakada bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda bu nedenle tedaviyi bırakanvaka olmamıştır.

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Kardiyovasküler hastalıklar, akut koroner sendrom

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı ve diyare Çok seyrek: Kusma ve kabızlıkBilinmiyor: Bulantı

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok seyrek: Hepatik fonksiyon bozukluğu, karaciğer enzimlerinde artış

14/27

Repaglinid tedavisi süresince nadir vakalarda karaciğer enzim düzeylerinde yükselme bildirilmiştir. Bu yükselmeler genellikle hafif ve geçici nitelikte olup, çok az sayıda vakadakaraciğer enzimlerindeki artış nedeniyle tedavinin bırakılması gerekmiştir. Çok nadirvakalarda, hepatik disfonksiyon bildirilmiştir.

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık

Ciltte görülen aşırı duyarlılık reaksiyonları kızarıklık, kaşıntı, döküntü veya ürtiker şeklinde ortaya çıkabilir. Kimyasal yapı farklılığı nedeniyle sülfonilüre ile çapraz-reaksiyon görülmesibeklenmemelidir.

Metformin ile ilişkili istenmeyen etkiler:

Tedavi başlangıcında en sık görülen advers reaksiyonlar; bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı ve iştah kaybı gibi gastrointestinal reaksiyonlar olup, bunlar çoğu olguda kendiliğindenkaybolmaktadır. Bunları önlemek için metformin günde 2 ya da 3 doz şeklinde alınması vedozların yavaş bir şekilde artırılması önerilmektedir.

Laktik asidoz gibi ağır bir komplikasyon çok ender olarak ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Kan pıhtılaşma bozuklukları, hemolitik anemi.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Kusma, kas krampları, karın ağrısı, halsizlik, kendini iyi hissetmeme, nefes almada güçlük durumları ile kendini gösteren laktik asidoz (Bkz. Bölüm 4.4), uzun süreli metformininkullanımı sırasında vitamin B12 emiliminde ve serum düzeylerinde azalma, megaloblastikanemi ile başvurması durumunda bu etiyolojinin dikkate alınması önerilir. Kilo kaybı vezayıflama (kaşeksi), iştah azalması (anoreksi). Titreme, terleme, dudakta ve dildekarıncalanma, solukluk, çarpıntı ve huzursuzluk ile kendini gösteren kan şekerinin normaldendüşük olması (hipoglisemi).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Tat almada bozukluk (ağızda metalik tat), asteni, baş dönmesi ve sersemlik hali, baş ağrısı.

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı, abdominal rahatsızlık hissi, şişkinlik, hazımsızlık, malabsorpsiyon, ve iştah kaybı gibi gastrointestinal bozukluklar. Bu istenmeyenetkiler, genellikle tedavinin başlangıcında görülür ve pek çok olguda spontan olarak geriler.Önlem olarak, metforminin iki veya üçe bölünmüş günlük dozlarda kullanılması ve yemeksırasında veya yemek sonrasında alınması önerilir. Dozun yavaş yavaş arttırılması dagastrointestinal tolere edilebilirliği iyileştirebilir.

15/27

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek: Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormallikler veya hepatit ile ilgili bildirimler; bunlar metforminin kesilmesiyle düzelmektedir. Kolestatik hepatit, karaciğer toksisitesinigösteren enzim seviyelerinde artma.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Liken planus, cilt döküntüsü, eritem, kaşıntı, ürtiker gibi cilt reaksiyonları.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediatrik popülasyon:

Yayımlanmış ve pazarlama sonrası veriler ve bir yıl süreli 10-16 yaş arası sınırlı pediyatrik popülasyonda yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda bildirilen advers olaylar, erişkinlerdebildirilenlere göre içerik ve şiddet yönünden benzerdir.

Repaglinid ve metforminin birlikte kullanımında ortaya çıkan advers reaksiyonlar:

Repaglinid ve metforminin eş zamanlı uygulamasına dair klinik çalışmalar yürütülmüştür.

Klinik araştırmalar değişen koşullar altında gerçekleştirildiğinden bir ilacın klinik araştırmalarında gözlenen istenmeyen etki oranları doğrudan başka bir ilacın klinikaraştırmalarındaki oranlarıyla karşılaştırılamaz ve bu oranlar uygulamada gözlenen oranlarıyansıtmayabilir.

Repaglinid ve metformin kombinasyonu klinik çalışmalarda Tip 2 diyabetli 374 hastaya uygulanmıştır. Tablo 1, tek başına metformin ile glisemisi yeterince kontrol altına alınamayanhastalarda metformine karşı ek tedavi olarak repaglinidin verildiği 6 aylık randomizeçalışmasında meydana gelen çok yaygın advers reaksiyonları özetlemektedir.

Tablo 1: 6 aylık çalışmada repaglinid ve metformin kombinasyon tedavisi ya da repaglinid ve metformin tedavisi gören hastaların >%10'unda bildirilen istenmeyen etkiler
	Repaglinid ve Metformin Kombinasyonu	Metformin Monoterapisi	Repaglinid Monoterapisi
	N=27	N=27	N=28
Bulantı	19	30	7
Diyare	15	7	4
Semptomatik hipoglisemi*	33	0	11
Baş ağrısı	22	15	11
Üst solunum yolu enfeksiyonu	11	11	11
*Hipoglisemi semptomlarına bunlarla sınırlı olmamaklar beraber, endişe hali, baş dönmesi, terleme, titreme, açlık hissi ve konsantre olamama örnek verilebilir. Tabloda listelenen semptomatik hipoglisemi olaylarından hiçbiri başka bir kişinin yardımını gerektirmemiştir.

Bir klinik çalışmada, 83 hasta, repaglinid, repaglinid monoterapisi veya metformin monoterapisi ile idame tedavisi gruplarına randomize edilmiştir. Metformin monoterapisi ileikili karşılaştırmada repaglinid ve metformin kombinasyonu için istatistiksel olarak anlamlıbir kilo artışı gözlemlenmiştir:

16/27

Tablo 2: Repaglinid, Metformin'e eklendiği tedavi için 4 ila 5 Aylık Tedavi Sonrası1 Başlangıçtan İtibaren Vücut Ağırlığındaki Ortalama Değişim
	Metformin'e Repaglinid'in eklendiğitedavi	Repaglinid Monoterapisi	Metformin HCl Monoterapisi
N	27	28	27
Vücut ağırlığı (kg)
Başlangıç	93	87	91
Başlangıçtan itibaren Vücut AğırlığındakiOrtalama Değişim	2,4#	3,0	-0,9
1: Tedavi amaçlı analizlere dayalı #: p<0,05 Metformin monoterapisi ile ikili karşılaştırma için.

Metabolizma ve beslenme hastalıklar

Çok yaygın: Hipoglisemi Bilinmiyor: Kilo artışı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Diyare, mide bulantısı

Pazarlama Sonrası Deneyim

Repaglinid

Aşağıdaki ilave istenmeyen etkiler repaglinid onayından sonraki kullanımı sırasında saptanmıştır. Bu reaksiyonlar bilinmeyen büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü bir şekildebildirildiğinden genellikle sıklıklarını veya ilaç maruziyetiyle olan ilişkilerini güvenilirşekilde öngörmek mümkün değildir.

Repaglinid ile pazarlama sonrası deneyim şu istenmeyen etkilerin sık bildirimini içermektedir; alopesi (saçkıran), hemolitik anemi, pankreatit, Stevens-Johnson Sendromu vehepatit de dahil olmak üzere ciddi hepatik fonksiyon bozukluğu.

Metformin

Aşağıdaki ilave istenmeyen etkiler metformin onayından sonraki kullanımı sırasında saptanmıştır. Bu reaksiyonlar bilinmeyen büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü bir şekildebildirildiğinden genellikle sıklıklarını veya ilaç maruziyetiyle olan ilişkilerini güvenilirşekilde öngörmek mümkün değildir.

Metformin ile pazarlama sonrası deneyim şu istenmeyen etkilerin sık bildirimini içermektedir: Kolestatik, hepatoselüler ve karışık tip hepatoselüler toksisite.

17/27

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]

; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Repaglinid-metforminin aşırı dozuna ilişkin veri bulunmamaktadır. Bireysel olarak aktif maddelerle ilgili bulgular aşağıda sıralanmıştır.

Repaglinid

Repaglinid, haftalık artan dozlarda 6 hafta süreyle günde dört kez ve 4-20 mg dozlarında uygulanmıştır. Herhangi bir güvenlilik sorunu ile karşılaşılmamıştır. Bu çalışmada ortayaçıkabilecek bir hipoglisemi durumu kalori alımının artırılması ile önlenmiştir, ancak göreceliaşırı doz, aşırı glukoz düşürücü etkisiyle hipoglisemik semptomları ortaya çıkarabilir (başdönmesi, terleme, tremor, baş ağrısı gibi).

14 gün boyunca günlük 80 mg'a kadar artan dozlarda repaglinid verilen katılımcılarla yapılan klinik bir araştırmada sersemlik hissi, baş ağrısı ve ishal bildirilmiştir. Bu yüksek dozlarlabirlikte yemek verildiği zaman hipoglisemi görülmemiştir.

Koma, nöbet veya diğer nörolojik bozukluklarla birlikte şiddetli hipoglisemik reaksiyonlar ortaya çıkabilir ve acil hastaneye yatış gerektiren tıbbi acil durumlar gelişebilir. Bilinç kaybıveya nörölojik bulgular içermeyen hipoglisemi belirtileri oral glukoz ve ilaç dozajındakive/veya yemek düzeninde yapılacak değişikliklerle yoğun bir şekilde tedavi edilmelidir.Doktor, hastanın tehlikeden çıktığından emin olana kadar yakın gözetim devam etmelidir.Hipoglisemi görünür klinik iyileşmenin ardından tekrarlayabileceğinden hastalar en az 24 ila48 saat boyunca yakından takip edilmelidir. Repaglinidin hemodiyalizleuzaklaştırılabileceğine dair kanıt bulunmamaktadır.

Metformin HCl

Metformin HCl'nin doz aşımı 50 gramdan daha fazla miktarların alınımı dahil olmak üzere meydana gelmiştir. Hipoglisemi vakaların yaklaşık %10'unda bildirilmiştir fakat metforminile nedensellik ilişkisi kurulmamıştır. Metformin doz aşımı vakalarının yaklaşık % 32'sindelaktik asidoz bildirilmiştir.

85 gr'a kadar olan metformin hidroklorür dozlarında belirli durumlarda laktik asidoz oluşmasına rağmen hipoglisemi görülmemiştir. Metforminin yüksek doz aşımı veya eşlik edenriskler laktik asidoza neden olabilir. Laktik asidoz tıbbi bir acil durumdur ve hastanede tedaviedilmelidir. İyi hemodinamik koşullarda metformin 170 mL/dk'ya kadar diyalizle atılabilir.Laktat ve metformini vücuttan uzaklaştırmanın en etkili yolu hemodiyaliz uygulamaktır.

18/27

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kan şekeri düşürücü oral ilaç kombinasyonları.

ATC Kodu: A10BD14

Repaglinid

Etki mekanizması

Repaglinid, kısa etki süreli oral bir insülin salgılattırıcıdır. Repaglinid, pankreastan insülin salınımını uyararak kan glukoz düzeylerini akut olarak düşürmektedir ve bu etki pankreasadacıklarında işlev görebilen beta hücrelerine bağlıdır.

Repaglinid, beta hücrelerinin membranlarındaki ATP-bağımlı potasyum kanallarını diğer salgılattırıcılardan farklı bir hedef protein aracılığı ile kapatmaktadır. Bu durum betahücrelerini depolarize etmekte ve kalsiyum kanallarının açılmasına neden olmaktadır. Hücreyekalsiyum akımının artması beta hücrelerinden insülin salıverilmesini indüklemektedir.

Farmakodinamik etkiler

Tip 2 diyabetli hastalarda, tek doz olarak oral yoldan alınan repaglinidden sonra yemeğe bağlı olarak oluşan insülinotropik cevabın ortaya çıkışı ilk 30 dakika içinde gerçekleşmektedir.Bunun sonucu yemek süresince kan glukozunu düşürücü etki oluşmaktadır. Yüksek insülinseviyeleri yemek zamanı dışında devam etmemektedir. Plazma repaglinid seviyeleri hızladüşmekte ve uygulamadan 4 saat sonra Tip 2 diyabetik hastaların plazmasında düşükkonsantrasyonlar görülmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

0,5 ile 4 mg dozlarda repaglinid uygulandığında, Tip 2 diyabetli hastaların kan glukozunda doz-bağımlı bir düşme saptanmıştır.

Klinik çalışmaların sonuçları repaglinidin ana öğünlere bağlı olarak optimal dozlanabildiğini göstermiştir (preprandial dozlama).

Dozlar genellikle yemeğin ilk 15 dakikası içinde alınmalıdır, ancak bu süre yemeğin alınışının hemen öncesinden, yemekten 30 dakika öncesine kadar değişebilir.

Bir epidemiyolojik çalışma, repaglinid ile tedavi edilen hastalarda akut koroner sendrom riskinin sülfonilüre ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında arttığını düşündürmüştür(Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.8. İstenmeyen etkiler).

Metformin

Etki mekanizması:

Metformin antihiperglisemik etkileri ile hem bazal hem de postprandial plazma glukoz düzeyini düşüren bir biguaniddir. İnsülin sekresyonunu stimüle etmez ve bundan dolayıhipoglisemi oluşturmaz.

19/27

Metformin aşağıdaki üç mekanizma yoluyla etki gösterebilir:

1) Glukoneojenez ve glikojenolizi inhibe ederek karaciğer glukoz üretimini azaltır.

2) Kaslarda, insülin duyarlılığını arttırarak periferik glukoz alımını ve kullanımım düzeltir.

3) İntestinal glukoz emilimini geciktirir.

Metformin, glikojen sentaz üzerinde etki göstererek hücre içi glikojen sentezini uyarır.

Metformin, bilinen tüm membran glukoz taşıyıcılarının (GLUTs) taşıma kapasitesini arttırır. Klinik çalışmalarda metformin kullanımı ya sabit bir vücut ağırlığı ya da hafif bir kilo kaybı ileilişkiliydi.

İnsanlarda, glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak, metforminin lipid metabolizması üzerine yararlı etkileri vardır. Bu yarar terapötik dozlarda kontrollü, orta-süreli veyauzun-süreli klinik çalışmalarda gösterilmiştir. Metformin total kolesterol, LDL kolesterol vetrigliserid seviyelerini düşürür.

Klinik etkinlik

Prospektif randomize çalışmada (UKPDS), Tip 2 diyabetli erişkin hastalarda sıkı kan glukoz kontrolünün uzun süreli yararları belirlenmiş bulunmaktadır.

Tek başına diyet uygulanmasının başarısız olmasından sonra metformin ile tedavi edilen fazla kilolu hastalardan elde edilen sonuçlar aşağıda gösterilmiştir:

• Sadece diyet uygulananlarda (43,3 vaka/1000 hasta-yıl), p=0,0023 ve kombine sülfonilüreve insülin monoterapi gruplarına (40,1 vaka/1000 hasta-yıl), p=0,0034, karşılık metforminhidroklorür grubunda diyabete-bağlı komplikasyon riskinde belirgin bir düşüş (29,8vaka/1000 hasta-yıl).

• Diyabete bağlı mortalite riskinde belirgin bir düşüş: Metformin ile 7,5 vaka/1000 hasta-yıl.Tek başına diyet uygulananlarda 12,7 vaka/1000 hasta-yıl, p= 0,017.

• Toplam mortalite riskinde belirgin düşüş: Metformin ile 13,5 vaka/1000 hasta-yıl, yalnızdiyet ile 20,6 vaka/1000 hasta-yıl (p=0,011) ve sülfonilüre ile kombinasyon ve insülinmonoterapisi gruplarında 18,9 vaka/1000 hasta-yıl (p=0,021).

• Miyokart infarktüsü riskinde belirgin düşüş: Metformin 11 vaka/1000 hasta-yıl, yalnızcadiyet 18 vaka/1000 hasta-yıl (p-0,01).

Metformin, ikinci seçenek tedavi olarak sülfonilüre ile birlikte kullanıldığında, klinik sonuçlar açısından yararlılık gösterilememiştir.

Tip 1 diyabette metformin ve insülin kombinasyonu seçilmiş hastalarda uygulanmış; fakat bu kombinasyonun klinik yararları resmi olarak yayınlanmamıştır.

Repaglinid ve metformin kombinasyonu

Klinik etkinlik

Tip 2 diyabet ve metformin monoterapisinde yetersiz glisemik kontrol durumu yaşayan toplam 83 hasta, metformin tedavisine repaglinid eklendiği tedavi, repaglinid monoterapisi veyametformin monoterapisi ile idame tedavisi gruplarına randomize edilmiştir. Repaglinid dozu 4ila 8 hafta süreyle titre edilmiş, ardından 3 aylık idame periyodu izlenmiştir. Repaglinid vemetformin ile kombinasyon tedavisi, repaglinid veya metformin monoterapisine kıyaslaHbA1c ve açlık plazma glukozunda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme sağlanmıştır (Tablo

20/27

3). Metformin dozunun sabit tutulduğu bu çalışmada repaglinid ve metforminin kombinasyon tedavisi repaglinide göre daha düşük dozda etkililik göstermiştir. Kombinasyonun HbAlc veaçlık plazma glukozundaki gelişimi, repaglinid monoterapi grubuna göre daha düşük günlükrepaglinid dozundan elde edilmiştir:

Tablo 3: Repaglinid, Metformin'e eklendiği tedavi için 4 ila 5 Aylık Tedavi Sonsan1 Başlangıçtan İtibaren Ortalama Değişim
	Metformin'e Repaglinid'in eklendiğitedavi	Repaglinid Monoterapisi	Metformin HCl Monoterapisi
N	27	28	27
Medyan son doz (mg/ gün)	6 (Repaglinid) 1500 (Metformin)	12	1500
HbA1c (%)
Başlangıç	8,3	8,6	8,6
Başlangıçtan itibaren değişim	-1,4	-0,4	-0,3
Açlık plazma glukozu
Başlangıç	184	174	194
Başlangıçtan itibaren değişim	-39#	+9	-5
1: Tedavi amaçlı analizlere dayalı #: p<0,05 Metformin monoterapisi ile ikili karşılaştırma için.

Pediyatrik popülasyon

Bir yıl boyunca tedavi edilen 10-16 yaş arası sınırlı pediyatrik popülasyonda yürütülmüş kontrollü klinik çalışmalarda glisemik kontrolde erişkinlerdekine benzer bir yanıt görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özelliklerRepaglinid

Emilim

:

Repaglinid gastrointestinal kanaldan hızla emilir, bu da etkin maddenin plazma konsantrasyonunun hızla artmasına neden olur. Doruk plazma düzeylerine oral alımdan sonrabir saat içinde ulaşılır. Maksimuma ulaştıktan sonra ise plazma düzeyleri hızla düşer.Repaglinidin farmakokinetik özellikleri %63 (Değişkenlik Katsayısı (DK) %11) ortalama tambiyoyararlanım ile karakterize edilir.

Yemeklerden 0, 15 veya 30 dakika önce veya açlık döneminde alınan repaglinidin farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak belirgin değişiklikler gözlenmemiştir.

21/27

Klinik çalışmalarda, repaglinidin plazma konsantrasyonlarının kişiler arasında oldukça yüksek oranda değişkenlik gösterdiği (%60) belirlenmiştir. Aynı kişideki değişkenlik ise düşük veyaorta derecede olup (%35) repaglinid dozu klinik yanıta göre ayarlanırken, etkinliği kişiler arasıdeğişkenliklerden etkilenmez.

Dağılım

:

Repaglinid:KD

) 31 L olmuş ve total vücut klerensi (Cl) 38 L/sa olmuştur. Proteinbağlaması ve insan serum albüminine bağlanması %98'den fazla olmuştur.

Biyotransformasyon

:

Repaglinid: Repaglinid intravenöz veya oral dozu takiben oksidatif biyotransformasyon ve glukuronik asit ile doğrudan konjugasyon aracılığı ile tamamen metabolize olur. Temelmetabolitler okside olmuş dikarboksilik asit (M2), aromatik amin (M1) ve aşil glukuronit(M7)'dir. Sitokrom P-450 enzim sisteminin, özellikle 2C8 ve 3A4'ün, repaglinidin M2'yeN-dealkilasyonu ve daha sonrasında M1'e oksidasyonunda görev aldığı görülmüştür.Metabolitleri repaglinidin glukoz düşürücü etkisine katkı sağlamamaktadır. Uygulanan dozun%60'ı ana metabolit (M2) halini almaktadır. Repaglinidin aktif hepatik alım transporter(organik anyon transfer proteini OATP1B1) substratı olduğu görülmüştür.

Eliminasyon

:

Repaglinid: ¹⁴C-repaglinid ile tek sefer oral doz uygulanmasının ardından 96 saat içinde radyoaktif-işaretin yaklaşık %90'ı feçeste ve yaklaşık %8'i idrarda tespit edilmiştir. Dozunyalnızca %0,1'lik kısmı idrarda ana bileşik olarak atılmıştır. Ana bileşiğin %2'den az birmiktarı dışkıda tespit edilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Repaglinidin etkisi karaciğer yetmezliği olan hastalar ve yaşlı Tip 2 diyabetik hastalarda artmıştır. 2 mg tek doz uygulamasından sonra (karaciğer yetmezliği olan hastalarda 4 mg) eldeedilen EAA, sağlıklı gönüllülerde 31,4 ng/mLxsaat (28,3), karaciğer yetmezliği olan hastalarda304,9 ng/mLxsaat (228,0) ve yaşlı Tip 2 diyabetli hastalarda 117,9 ng/mlxsaat (83,8)bulunmuştur.

Ciddi renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi: 20-39 mL/dk) repaglinid (2 mg x 3/gün) ile 5 günlük bir tedaviden sonra sonuçlar, normal renal fonksiyonlu vakalaraoranla EAA ve t_ı/2'nin 2 kat daha yüksek olduğunu göstermektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

Metformin

Emilim:

Metformin hidroklorür tabletin oral bir dozundan sonra maksimum plazma konsantrasyonuna (C_maks) yaklaşık 2,5 saatte (t_maks) ulaşılır. Sağlıklı kişilerde 500 mg veya 850 mg metformin

22/27

hidroklorür tabletin mutlak biyoyararlanımı %50-60 dolaylarındadır. Oral alınan dozdan sonra feçeste bulunan emilmemiş kısım %20-30 kadardır.

Oral uygulama sonrasında metforminin emilimi satüre edilebilirdir ve tam değildir. Metforminin emilim farmakokinetiğinin lineer olduğu düşünülmektedir.

Önerilen metformin dozları ve doz uygulama programında kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24-48 saatte ulaşılır ve düzeyler genellikle 1 mcg/mL'den küçüktür.Kontrollü klinik araştırmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri (C_maks) maksimumdozlarda bile 5 mcg/mL'yi geçmemiştir.

Yiyecekler metformin emilimini azaltır ve bir miktar da geciktirir. 850 mg'lık bir tabletin oral yoldan uygulanması sonrasında plazma doruk konsantrasyonunda %40 azalma, EAA'da %25düşüş ve plazma doruk konsantrasyonuna ulaşma süresinde 35 dakika uzama görülmüştür. Bubulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Dağılım:

Metformin: Tek sefer 850 mg metformin oral doz uygulanmasının ardından görülen dağılım hacmi (V/F) ortalama 654 ± 358 L olmuştur. Metforminin plazma proteinlerine bağlanımı gözardı edilebilir düzeydedir. Metformin zamana bağlı olarak eritrositler içerisine dağılır. Genelklinik dozlarda ve dozlama rejiminde, metforminin kararlı durum plazma konsantrasyonuna24- 48 saat içerisinde ulaşılır ve bu konsantrasyon genellikle >1 mcg/mL'dir. Kontrollü klinikçalışmalar esnasında, maksimum dozlarda dahi, maksimum metformin plazma seviyesi 5mcg/mL'yi aşmamıştır.

Biyotransformasyon:

Metformin: Sağlıklı gönüllülerde yapılmış tek doz intravenöz uygulama çalışmaları metforminin idrarda değişmeden atıldığını ve hepatik metabolizasyona uğramadığını(insanlarda herhangi bir metabolit belirlenememiştir) ve safra yolu ile atılım olmadığınıgöstermekdir.

Eliminasyon:

Metformin: Renal klerens kreatinin klerensindan yaklaşık 3,5 kat daha fazla olmuştur, bu da tübüler sekresyonun metforminin eliminasyonundaki temel yolak olduğunu göstermektedir.Oral uygulamayı takiben emilen ilacın %90'ı ilk 24 saat içerisinde, yaklaşık 6,2 saatlik birplazma eliminasyon yarı ömrü ile renal yolak aracılığı ile elimine edilmiştir. Eliminasyon yarıömrü kanda yaklaşık 17,6 saat olup eritrosit kitlesinin bir dağılım kompartmanı olabileceğinigöstermektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir.

Repaglinid-metformin

PAREGLİN dozlarındaki repaglinid ve metforminin farmakokinetik profilleri aşağıda listelenmiştir (Tablo 4). Sağlıklı gönüllülere yapılmış bir farmakokinetik tek doz çaprazçalışmanın sonuçları, PAREGLİN'de (2 mg/ 500 mg ve 1 mg/ 500 mg) bulunan repaglinid/

23/27

metformin kombinasyonu için repaglinidin dozla orantılı farmakokinetiğini (EAA ve C_maks) göstermiştir.

Tablo 4: Repaglinid ve Metformin için Farmakokinetik Parametreler
Repaglinid ve Metformin Kombinasyonu	N	Repaglinid EAA (ng.sa/mL)	Cmaks (ng/mL)	Metformin EAA (ng.sa/mL)	Cmaks (ng/mL)
2 mg/ 500 mg tablet	55	34,5 (13,3)	26,0 (13,7)	6041,9 (1494,6)	838,8 (210,2)
1 mg/ 500 mg tablet	55	17,6 (6,6)	12,9 (6,9)	5948,9 (1442,0)	799,4 (174,6)

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Tek doz çalışması: Metformin hidroklorür 500 mg'ın tek dozundan sonra pediyatrik hastalarda sağlıklı erişkinlerdekine benzer bir farmakokinetik profil görülmüştür.

Çoklu doz çalışması: Veriler bir çalışma ile sınırlıdır. Pediyatrik hastalarda 7 gün süreyle tekrarlı olarak günde iki kez verilen 500 mg'lık dozlardan sonra doruk plazma konsantrasyonu(C_maks) ve sistemik maruziyet (EAA_o-t), 14 gün boyunca tekrarlı olarak günde iki kez 500 mg'lıkdozların uygulandığı erişkin diyabet hastalarındakine kıyasla sırasıyla %33 ve %40 civarındaazalmıştır. Doz glisemik kontrol bazında bireysel olarak ayarlandığından, bu azalma sınırlı birklinik anlama sahiptir.

Geriatrik Hastalar

3 öğünün her birinden önce 2 mg repaglinid ile tedavi edilen sağlıklı gönüllüler <65 yaş hasta grubu ve >65 yaşı arasında önemli bir değişiklik olmamıştır.

Metformin'nin sağlıklı yaşlı katılımcılardaki kontrollü farmakokinetiğinden toplanan sınırlı veriler toplam plazma klerensinin azaldığını, yarı ömrün uzadığını ve C_maks'ın sağlıklı gençkatılımcılarla kıyasla arttığını göstermektedir. Bu verilerden metformin farmakokinetiğindekideğişiklik temel olarak yaşlanma ile böbrek fonksiyonunundaki bir değişiklikle açıklanır.

Repaglinid

Repaglinidin tek dozlu ve kararlı haldeki farmakokinetiği Tip 2 diyabete sahip ve normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla (KrKl > 80 mL/dk) hafif ve orta şiddetli böbrek işlevbozukluğu (KrKl=40-80 mL/dk) ve şiddetli böbrek işlev bozukluğu (KrKl=20-40 mL/dk) olanhastalar arasında karşılaştırılmıştır.

Repaglinidin hem EAA hem C_maks'ı normal böbrek fonksiyonu olanlar ile hafif orta şiddetli böbrek işlev bozukluğu olan hastalarda benzerdir (ortalama değerler sırasıyla 56,7*sa ile 57,2ng/mL*sa ve 37,5 ng/mL ile 37,7 ng/mL'dir). Şiddetli derecede azalmış böbrek fonksiyonunasahip hastaların EAA ve C_maks değerleri yüksek çıkmıştır (sırasıyla 98,0 ng/mL*sa ve 50,7ng/mL) fakat bu araştırma repaglinid seviyeleri ve kreatinin klerensi arasında yalnızca zayıfbir bağlantı göstermiştir.

Metformin HCl

Azalmış böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda metforminin plazma ve kan yarı ömrü uzamış ve renal klerens azalmıştır (Bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.4).

24/27

Repaglinid

12 sağlıklı katılımcıda ve 12 kronik karaciğer rahatsızlığı olan hasta üzerinde Child-Pugh skalası ve kafein klerensi ile sınıflandırılmış tek dozlu, açık bir araştırma yapılmıştır. Orta veşiddetli karaciğer işlevi bozulması görülen hastaların toplam ve bağlanmamış repaglinidinserum konsantrasyonlarının sağlıklı katılımcılardan daha uzun olduğu görülmüştür(EAAsağlıklı) 91,6 ng/mL*sa; EAA hastalar: 368,9 ng/mL*sa; C_maks, sağlıklı: 46,7 ng/mL;C_maks, hastalar: 105,4 ng/mL). EAA istatistiksel olarak kafein klerensiyle ilişkilendirilmiştir.Hasta grupları arasında glukoz profillerinde farklılığa rastlanmamıştır.

Metformin HCl

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda metformin HCl ile farmakokinetik araştırma yapılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik veriler

Repaglinid-Metformin

Karsinojenez, mutajenez ve doğurganlığın zararını değerlendirmek için repaglinid-metforminkombinasyon ürünleriyle hayvan araştırmaları yapılmamıştır. Aşağıdakiveriler bireysel şikayetlerle gerçekleştirilen araştırmaların bulguları üzerinedir.

Repaglinid

Sıçanlarda 120 mg/kg/gün dozlarına kadar yapılan 104 haftalık karsinojenite çalışmalarında tiroid ve karaciğerde görülen iyi huylu adenomaların sayıları erkek sıçanlarda artış göstermiştir.Erkek farelerdeki tiroid ve karaciğer tümörlerinin daha yüksek görülme oranları sırasıyla 30mg/kg/gün ve 60 mg/kg/gün şeklindeki daha düşük dozlarda görülmemiştir (bu dozlar damg/m bazlı klinik maruziyetten sırasıyla 15 ve 30 kattan fazladır).

500 mg/kg/gün dozuna kadar farelerde yapılan 104 haftalık bir karsinojenite çalışmasında farelerde karsonejenite kanıtına rastlanmamıştır (mg/m bazında yaklaşık klinik maruziyetinyaklaşık 125 katıdır).

Repaglinid

in vivoin vitroin vitroin vitroin vitro

fare ve sıçan mikronukleus testler.Sıçanlarda gerçekleştirilen fertilite çalışmasında, erkek ve dişi sıçanlara sırasıyla 300 ve 80mg/kg/gün dozlarında repaglinid uygulanmıştır. Doğurganlık üzere herhangi bir istenmeyenetki görülmemiştir (mg/m bazında 40 katı klinik maruziyetin üzerindedir).

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalardan elde edilen preklinik veriler insanlarda hiçbir özel tehlikegöstermemiştir.

Hayvan çalışmalarında repaglinidin teratojenik olmadığı gösterilmiştir. Gebeliğin son döneminde ve laktasyon süresince yüksek dozlara maruz kalan dişi sıçanlarda

25/27

embriyotoksisite, sıçan fetüsleri ve yeni doğan yavrularında anormal ekstremite gelişimi gözlenmiştir. Repaglinid deney hayvanlarının sütünde tespit edilmiştir.

Metformin

Sıçanlara 900 mg/kg/gün'e kadar olan dozlar verilen 104 haftalık bir karsinojenite araştırmasında iyi huylu stromal uterus polipleri dişi sıçanlarda 900 mg/kg/gün'de artmıştır (buda repaglinid/metformin HCl'in mg/m cinsinden metformin HCl bileşeninin 2000 mg'lıkgünlük tavsiye edilen insan dozunun maksimal değerinden yaklaşık dört kat daha fazladır).

1500 mg/kg/gün dozlarına kadar farelerde yapılan 91 haftalık karsinojenite araştırmasında, farelerde karsinojenite kanıtına rastlanmamıştır (ortalama olarak repaglinid/metformin HCl'inmg/m cinsinden metformin HCl bileşeninin 2000 mg insanlar için günlük tavsiye edilen 2000mg'ından dört kat daha fazladır).

in vitro(S. typhimurium),In vivo

fare mikronükleus testinin sonuçları danegatif çıkmıştır.

Sıçan doğurganlık çalışmasında metformin HCl 600 mg/kg/gün dozlarında erkek ve dişi sıçanlara verilmiştir. Doğurganlık üzerine istenmeyen etkiler görülmemiştir (mg/m bazındarepaglinid/metformin HCl'in bir içeriği olan metformin CHl'nin insanlar için tavsiye edilenmaksimal günlük dozunun yaklaşık üç katıdır).

İlacın güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesine dayalı klinik çalışmalardan elde edilen preklinik hayvançalışmalarının verileri, insanlara yönelik belirgin bir tehlike ortaya koymamaktadır

6. FARMASOTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil metilselüloz

Mikrokristalin selüloz PH 101

Mikrokristalin selüloz PH 102

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir)

Povidon K-30 Povidon K-25MegluminPolakrilin potasyumMagnezyum stearatPoloksamer 188Sorbitol (E420)

Triesetin

Polietilen glikol

Günbatımı sarısı FCF (E110)

26/27

FD&C Mavi #2 Ponceau 4R (E124)

Titanyum dioksit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve nemden koruyarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

90 film kaplı tablet içeren, HDPE şişe ambalajda, karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri"'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

İlko İlaç San. ve Tic. A. Ş.

Veysel Karani Mah. Çolakoğlu Sok.

No:10 / 34885 Sancaktepe / İstanbul Tel: 0216 564 80 00Faks: 0216 564 80 99

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2015-752

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.09.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

27/27