Ürikoliz 300 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ÜRİKOLİZ® 300 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her tablet 300 mg allopurinol içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz renkli, yuvarlak, bir yüzü çentikli tabletler. Çentik yüzeysel bir çentik olup görsel amaçlıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ÜRİKOLİZ, ürat/ürik asit birikiminin halihazırda mevcut olduğu (örn. gut artriti, deri tofüsü, nefrolitiyazis) veya tahmin edilebilir klinik bir risk olan (örn. potansiyel olarak akut ürik asitnefropatisine yol açan malignitenin tedavisi) rahatsızlıklarda ürat/ürik asit oluşumununazaltılmasında endikedir. Ürat/ürik asit birikiminin meydana gelebileceği başlıca klinikrahatsızlıklar; idiyopatik gut, ürik asit litiyazisi, akut ürik asit nefropatisi, neoplastik hastalık veyüksek hücre turnoverı olan myeloproliferatif hastalıklar, ürat seviyelerinin ya spontan olarakya da sitotoksik tedaviyi takiben ortaya çıktığı bazı enzim bozuklukları, örneğin Lesch-Nyhansendromu dahil hipoksantin-guanin fosforibosiltransferaz; glikojen depo hastalığı dahil glukoz-6-fosfataz, fosforibosilpirofosfat sentetaz, fosforibosilpirofosfat amidotransferaz, adeninfosforibosiltransferaz gibi aşırı ürat üretimine neden olan bazı enzim rahatsızlıklarıdır.

ÜRİKOLİZ, adenin fosforibosiltransferazın yetersiz aktivitesi ile ilişkili 2,8-dihidroksiadenin (2,8-DHA) böbrek taşlarının tedavisinde endikedir.

ÜRİKOLİZ sıvı ve diyet ve benzeri önlemlerin başarısız olduğu hallerde, hiperürikosürinin varlığında tekrarlayan karışık kalsiyum oksalat böbrek taşlarının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

ÜRİKOLİZ tedavisi advers reaksiyon riskinin azaltılması amacıyla 100 mg/gün gibi düşük bir dozda başlatılmalı ve sadece serum ürat yanıtının yeterli olmaması halinde arttırılmalıdır.Böbrek fonksiyonunun kötü olduğu hallerde ekstra bir özen gösterilmelidir (bkz. Bölüm 4.2Böbrek yetmezliği). Önerilen kullanım dozları şu şekildedir:

Hafif rahatsızlıklarda günde 100 ila 200 mg,

Orta şiddette rahatsızlıklarda günde 300 ila 600 mg,

Şiddetli rahatsızlıklarda günde 700 ila 900 mg.

Eğer vücut ağırlığının her kilosu için mg bazında dozaj gerekiyorsa, vücut ağırlığının her kilosu

1 / 14

için günlük 2 ila 10 mg bir dozaj kullanılmalıdır.

Uygulama şekli:

ÜRİKOLİZ yemeklerden sonra günde bir kez oral olarak alınabilir. Özellikle yemekten sonra iyi tolere edilir. Eğer günlük doz 300 mg'ı aşar ve gastrointestinal intolerans görülürse,bölünmüş bir doz rejimi uygun olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Allopurinol ve metabolitleri böbrek tarafından atıldığından, bozulmuş böbrek fonksiyonu ilacın ve/veya metabolitlerinin tutulumuna ve sonuçta plazma yarı ömürlerinin uzamasına yolaçabilir. Şiddetli böbrek yetmezliğinde günde 100 mg'dan daha az ilaç kullanmak veya birgünden daha uzun aralıklar ile tekli 100 mg dozları kullanmak uygun olabilir. Eğer plazmaoksipurinol konsantrasyonlarının takip edilmesi mümkünse, doz plazma oksipurinolseviyelerinin 100 mikromol/litrenin (15,2 mg/litre) altında muhafaza edileceği şekildeayarlanmalıdır. Allopurinol ve metabolitleri böbrek diyalizi ile uzaklaştırılır. Eğer diyalizhaftada iki ila üç kez gerekiyorsa, aralarda hiç ilaç verilmeksizin her diyalizden hemen sonra300-400 mg ÜRİKOLİZ şeklindeki alternatif bir dozaj programı göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda daha düşük dozlar kullanılmalıdır. Tedavinin erken aşamalarında düzenli aralıklarla karaciğer fonksiyonu testleri yapılması önerilir.

Neoplazi, Lesch-Nyhan sendromu gibi yüksek ürat yapım ve yıkılımına neden olan rahatsızlıkların tedavisi

Sitotoksik tedaviye başlamadan önce mevcut hiperürisemi ve/veya hiperürikozürinin ÜRİKOLİZ ile düzeltilmesi önerilir. Optimum diürezi muhafaza etmek için yeterli hidrasyonsağlamak ve üriner ürat/ürik asidin çözünürlüğünü artırmak üzere idrarın alkalileştirilmesinisağlamaya çalışmak önemlidir. ÜRİKOLİZ dozajı önerilen dozaj programının en düşükseviyesinde olmalıdır.

Eğer ürat nefropatisi veya başka bir patoloji böbrek fonksiyonunu bozmuşsa, Bölüm 4.2 Böbrek Yetmezliği'nde verilmiş olan tavsiyelere uyulmalıdır.

Bu adımlar klinik durumu karmaşık hale getiren ksantin ve/veya oksipurinol birikimi riskini azaltabilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.5 ve Bölüm 4.8).

Takip Tavsiyeleri

Dozaj, serum ürat konsantrasyonları ve üriner ürat/ürik asit seviyelerinin uygun aralıklarla izlenmesi yoluyla ayarlanmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

15 yaşın altındaki çocuklar: Günlük maksimum 400 mg'a kadar gün başına 10 ila 20 mg/kg vücut ağırlığı.

Çocuklarda kullanımı, malign rahatsızlıklar (özellikle lösemi) ve Lesch-Nyhan sendromu gibi bazı enzim rahatsızlıkları haricinde nadiren endikedir.

Geriyatrik popülasyon:

Özel verilerin yokluğunda, ürat seviyelerinde yeterli bir azalma sağlayan en düşük dozaj

2 / 14

kullanılmalıdır. Bölüm 4.2 Böbrek yetmezliği ve Bölüm 4.4'teki tavsiyelere özen gösterilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Daha önce allopurinol veya diğer ilaç bileşenlerine karşı ciddi reaksiyon gösterenhastalarda,

• Kreatinin klirensi 20 mL/dak. altında olan ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda,

• Vücut ağırlığı 45 kg'ın altında olan çocuklarda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Son literatür tavsiyelerine göre, böbrek hasarının olmadığı ve diyet gerekliliklerinin karşılandığı durumlarda 535 mikromol/L'den (9 mg/100 mL'ye eşdeğer) az olan serum ürikasit seviyeleri için ilaç tedavisi gerekmemektedir. Yüksek pürin içeriğine sahip gıdalar (örn.,timüs, böbrek, beyin, karaciğer, kalp ve dil gibi sakatat veya et özütü) ve alkol (özellikle ürikasit seviyelerini kuvvetli oranda artıran bir ribonükleosid olan guanosin ana kaynağı olan bira)tüketiminden kaçınılmalıdır.

Aşırı duyarlılık sendromu, SJS ve TEN

Yaşamı tehdit eden cilt reaksiyonları raporlanmıştır.

Allopurinole karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları, makulopapüler eksantem, aşırı duyarlılık sendromu (aynı zamanda DRESS olarak da bilinen) ve SJS/TEN de dahil olmak üzere çeşitlişekillerde görülebilir. Bu reaksiyonlar klinik tanılardır ve klinik belirtileri alınacak kararlarıntemelini teşkil eder.

Hastalar, belirti ve semptomlar açısından bilgilendirilmeli ve cilt reaksiyonları bakımından yakından takip edilmelidir. SJS/TEN meydana gelme riski tedavinin ilk haftalarında enyüksektir. Eğer bu tür reaksiyonlar tedavi esnasında herhangi bir anda görülürse,

allopurinoltedavisi derhal kesilmelidir.

Erken teşhis ve şüphelenilen tıbbi ürünün derhal kesilmesi ile SJS ve TEN tedavisinde en iyi sonuçlar elde edilir. Tedavinin erken kesilmesi, daha iyi prognoz ile ilişkilidir.

Aşırı duyarlılık sendromu ve SJS/TEN olan hastalarda tekrar yükleme yapılmamalıdır. Kortikosteroidler derideki aşırı duyarlılık reaksiyonlarının giderilmesinde faydalı olabilir.

HLA-B*5801 alleli

HLA-B*5801 allelinin, allopurinol ile ilgili aşırı duyarlılık sendromu ve SJS/TEN gelişimi riski ile bağlantılı olduğu gösterilmiştir. HLA-B*5801 allelinin sıklığı etnik popülasyonlarda büyükfarklılıklar göstermektedir: Han Çinli popülasyonda %20'ye kadar, Tayland kökenlilerle %8-15, Koreli popülasyonda %12 ve Japon veya Avrupa kökenli kişilerde %1-2. Bu allelinprevalansının yüksek olduğu bilinen hasta alt gruplarında allopurinol ile tedaviye başlamadanönce HLA-B*5801 taraması düşünülmelidir. Kronik böbrek hastalığı da bu hastalardaki riskiayrıca arttırabilmektedir. Han Çin, Tayland veya Kore kökenli hastalar için HLA-B*5801genotiplemesi bulunmuyorsa, faydalar derinlemesine değerlendirilmeli ve tedaviye başlamadanönce olası daha yüksek risklerden ağır bastıkları kabul edilmelidir. Genotipleme kullanımı diğerhasta popülasyonlarında belirlenmemiştir. Eğer hasta (özellikle Han Çin, Tayland veya Korekökenli olanlar için) bilinen bir HLA-B*5801 taşıyıcısı ise, allopurinol tedavisi başka makulterapötik seçenekler bulunmadığı ve faydaların risklerden üstün olduğu düşünülmedikçebaşlatılmamalıdır. Aşırı duyarlılık sendromu veya SJS/TEN belirtilerine karşı çok dikkatliolunmalı ve hasta semptomlar ortaya çıkar çıkmaz tedaviyi derhal kesme gerekliliği konusundabilgilendirilmelidir.

3 / 14

SJS/TEN etnik kökenleri ne olursa olsun HLA-B*5801 açısından negatif olan hastalarda yine de görülebilmektedir.

Kronik böbrek yetmezliği

Kronik böbrek yetmezliği ve özellikle tiyazidler başta olmak üzere eşzamanlı diüretik kullanımı olan hastalar allopurinol ile bağlantılı SJS/TEN de dahil olmak üzere aşırı duyarlılıkreaksiyonlarının gelişmesi açısından daha fazla risk altındadır. Aşırı duyarlılık sendromu veyaSJS/TEN belirtilerine karşı çok dikkatli olunmalı ve hasta semptomlar ortaya çıkar çıkmaztedaviyi derhal ve kalıcı olarak kesme gerekliliği konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm4.8).

Karaciğer veya böbrek yetmezliği

Karaciğer ve böbrek yetmezliği olan hastalarda, önceden mevcut olan kan oluşum bozuklukları ile birlikte özellikle sıkı tıbbi takip gereklidir.

Karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalarda daha düşük dozlar kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Örneğin diüretikler veya ADE inhibitörleri ile yüksek tansiyon veya kalpyetmezliği tedavisi görmekte olan hastalarda böbrek fonksiyonu eşzamanlı olarak bozulabilirve allopurinol bu grupta dikkatle kullanılmalıdır.

Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda başta tiyazidler olmak üzere diüretiklerle eşzamanlı allopurinol kullanımı, SJS/TEN dahil aşırı duyarlılık reaksiyonlarının gelişim riskinde artışaneden olabilir.

Asemptomatik hiperürisemi

Tek başına asemptomatik hiperürisemi genel olarak ÜRİKOLİZ kullanımı için bir endikasyon olarak kabul edilmez. Bu rahatsızlık altta yatan sebebin yönetimi ile birlikte sıvı alımı ve diyetteyapılan değişiklikler ile düzeltilebilir.

Böbrek taşı veya gutun neden olduğu böbrek hasarında ürin çıkışı en az günde 2 L olmalıdır.

Akut gut atakları

Allopurinol tedavisi akut bir gut atağı tamamen iyileşene dek başlatılmamalıdır zira bu durumda başka ataklar tetiklenebilir.

ÜRİKOLİZ ile tedavinin erken aşamalarında, ürikozürik ajanlarla olduğu gibi, akut bir gut artrit atağı tetiklenebilir. Bu yüzden en azından bir ay boyunca uygun bir anti-enflamatuvar ajan veyakolşisin ile profilaksi uygulanması önerilmektedir. Uygun dozaj ile önlemler ve uyarılara dairdetaylı bilgi için literatüre başvurulmalıdır.

Eğer allopurinol alan hastalarda akut ataklar gelişirse, akut atak uygun bir anti-enflamatuvar ajan ile tedavi edilirken tedavi aynı dozda sürdürülmelidir.

Ksantin birikimi

Malign hastalık ve tedavisi, Lesch-Nyhan sendromu gibi ürat oluşumu hızının çok arttığı durumlarda, idrardaki mutlak ksantin konsantrasyonu nadir durumlarda idrar yolunda birikimeolanak sağlayacak kadar yükselebilir. Bu risk, yeterli hidratasyon ile optimal seyreltimisağlamak suretiyle en aza indirilebilir.

Ürik asit böbrek taşı sıkışması

ÜRİKOLİZ ile yeterli tedavi büyük ürik asit böbrek pelvik taşlarının çözünmesine yol açarak

4 / 14

üreterde sıkışmaya neden olabilir.

Tiroid bozuklukları

Uzun süreli açık etiketli bir uzatma çalışmasında allopurinol (%5,8) ile uzun süreli tedavi gören hastalarda artan TSH değerleri (>5,5 mcIU/mL) gözlemlenmiştir. Allopurinol tiroid fonksiyonubozuk hastalarda kullanılırken değişiklik olan hastalarda kullanıldığı hallerde dikkatliolunmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

6-merkaptopürin ve azatiyoprin

Azatiyoprin, ksantin oksidazın etkisi ile etkisiz hale getirilen 6-merkaptopürine metabolize olur. 6-merkaptopürin veya azatioprin ÜRİKOLİZ ile eşzamanlı olarak verildiğinde, ksantinoksidaz aktivitelerini uzayacağından olağan 6-merkaptopürin veya azitiyoprin dozunun sadecedörtte biri verilmelidir.

Vidarabin (adanin arabinosid)

Kanıtlar vidarabinin yarı ömrünün allopurinolün varlığında arttığını göstermektedir. İki ürün eşzamanlı olarak kullanıldığında artan toksik etkilerin tanınması için özel dikkatgösterilmelidir.

Salisilatlar ve ürikozürik ajanlar

Allopurinolün başlıca metaboliti olan ve kendisi de terapötik olarak aktif olan oksipurinol böbrekler tarafından ürata benzer bir şekilde atılır. Bu yüzden, probenesid gibi ürikosürikaktivitesi olan ilaçlar veya büyük dozlarda salisilatlar oksipurinolun atılımını hızlandırabilir.Bu durum ÜRİKOLİZ'in terapötik aktivitesini azaltabilir ancak durumun önemi olgu bazındadeğerlendirilmelidir.

Klorpropamid

ÜRİKOLİZ böbrek fonksiyonunun kötü olduğu hallerde klorpropamid ile birlikte verilirse, allopurinol ve klorpropamid renal tübülde atılım için rekabet edebileceğinden uzamışhipoglisemik aktivite riskinde artış meydana gelebilir.

Kumarin antikoagülanlar

Allopurinol ile birlikte verildiklerinde varfarin ve diğer kumarin antikoagülanların artan etkisine dair nadir raporlar mevcuttur ve bu yüzden antikoagülan alan tüm hastalar dikkatletakip edilmelidir.

Fenitoin

Allopurinol fenitoinin hepatik oksidasyonunu inhibe edebilse de bu durumun klinik açıdan önemi henüz gösterilmemiştir.

Teofilin

Teofilin metabolizmasının inhibisyonu bildirilmiştir. Etkileşim mekanizması insanlarda teofilinin biyolojik dönüşümünde rol oynayan ksantin oksidaz ile açıklanabilir. Teofilinseviyeleri allopurinol tedavisine başlayan veya doz artırılan hastalarda izlenmelidir.

Ampisilin/Amoksisilin

Allopurinol ile birlikte ampisilin veya amoksisilin alan hastalarda her iki ilacı almayan hastalara kıyasla ciltte döküntü sıklığında bir artış bildirilmiştir. Bildirilen bağlantının sebebi henüz

5 / 14

belirlenememiştir. Ancak, allopurinol alan hastalarda eğer mümkünse ampisilin veya amoksisilinin bir alternatifinin kullanılması önerilmektedir.

Sitostatikler

Allopurinol ve sitostatiklerin (örn. siklofosfamid, doksorubisin, bleomisin, prokarbazin, alkil halojenitler) birlikte uygulanması ile kan diskrazileri bu etkin maddelerin tek başına verildiğihallerden daha sık görülebilmektedir.

Bu yüzden kan sayımı takibi düzenli aralıklarla yapılmalıdır.

Allopurinol ile siklofosfamid veya diğer sitotoksik ilaçların kullanıldığı neoplastik hastalığı olan hastalarda (lösemi hariç), kemik iliği baskılanması rapor edilmiştir. Bununla birliktesiklofosfamid, doksorubisin, bleomisin, prokarbazin ve/veya mekloroetamin (klormetinhidroklorür) ile tedavi edilen hastalarda yapılan kontrollü bir çalışmada allopurinolün sözkonusu sitotoksik ajanların toksik reaksiyonunu artırmadığı görülmüştür.

Siklosporin

Raporlar siklosporinin plazma konsantrasyonunun allopurinol ile eşzamanlı tedavi esnasında artabileceğini düşündürmektedir. İlaçların aynı anda verilmesi halinde artan siklosporintoksisitesi olasılığı da göz önünde bulundurulmalıdır.

Didanozin

Didanozin alan sağlıklı gönüllüler ve HIV hastalarında, plazma didanozin Cmaks ve EAA değerleri eşzamanlı allopurinol tedavisi ile (günde 300 mg) terminal yarı ömrü etkilemeksizinyaklaşık iki katına çıkmıştır. Bu iki ilacın eşzamanlı olarak verilmesi genellikleönerilmemektedir. Eğer eşzamanlı kullanımdan kaçınmak mümkün değilse, didanozinindozunun azaltılması gerekli olabilir ve hastalar yakından takip edilmelidir.

Diüretikler

Allopurinol ve furosemid arasında artan serum ürat ve plazma oksipurinol konsantrasyonlarında artışa neden olan bir etkileşim bildirilmiştir.

Allopurinol özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda tiyazidler başta olmak üzere diüretikler ile birlikte verildiğinde artan bir aşırı duyarlılık riski bildirilmiştir.

Anjiyotensin-dönüştürücü-enzim (ADE) inhibitörleri

Allopurinol özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda ADE inhibitörleri ile birlikte verildiğinde artan bir aşırı duyarlılık riski bildirilmiştir.

Alüminyum hidroksit

Alüminyum hidroksit gibi antiasitler eşzamanlı olarak alındığı hallerde allopurinolün etkisi azalabilmektedir. İki ilacın alınması arasında en az 3 saatlik bir ara olmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

6 / 14

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

ÜRİKOLİZ'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Sadece daha güvenli bir alternatifi olmadıkça ve hastalığın anne veya doğmamış çocuk için riski daha fazla olmadıkça gebelikte kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Allopurinol ve metaboliti oksipurinol anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Günde 300 mg allopurinol alan bir kadının sütünde 1,4 mg/litre allopurinol ve 53,7 mg/litre oksipurinol konsantrasyonları olduğu görülmüştür. Ancak, allopurinol veya metabolitlerininemziren bebekler üzerindeki etkilerine dair herhangi bir veri mevcut değildir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Veri yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Allopurinol alan hastalarda somnolans, vertigo ve ataksi görülebildiği için, hastalar allopurinolün performans üzerinde kötü bir etkisi olmadığından emin olana dek araba veyamakine kullanmadan veya tehlikeli faaliyetlere katılmadan önce dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Bu ürün için, istenmeyen etkilerin sıklığının belirlenmesine destek olarak kullanılabilecek modern klinik dokümantasyon bulunmamaktadır. İstenmeyen etkiler alınan doza bağlı olarakve aynı zamanda diğer terapötik ajanlarla birlikte kombinasyon halinde verildiklerindeinsidansları açısından farklılık gösterebilmektedir.

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonlarına atanan sıklık kategorileri tahmindir: çoğu reaksiyon için, insidans hesaplaması için uygun veriler mevcut değildir. Pazarlama sonrası araştırmaaracılığıyla tanımlanan advers ilaç reaksiyonlarının seyrek veya çok seyrek olduğudüşünülmüştür.

Tedavi başlangıcında bulantı gibi geçici gastrointestinal etkiler olabilir. Bu gibi şikayetler, ÜRİKOLİZ'in yemeklerle birlikte bol su ile alınması ve kısa bir süre doz azaltılıp sonrasındakademeli olarak artırılmasıyla ortadan kalkabilir.

En yaygın gözlenen yan etkiler, eritema, ürtiker ve kaşıntı olup allopurinol tedavisi boyunca herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir ve tedavinin acilen kesilmesini gerektirebilir.

7 / 14

Allopurinol tedavisinin başında reaktif gut atağı meydana gelebilir.

Listelenen advers etkiler organ sistemlerine ve sıklıklarına göredir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Allopurinol ile ilişkili advers reaksiyonlar tedavi gören popülasyonda genel olarak seyrek ve çoğu önemsizdir. İnsidans böbrek ve/veya karaciğer rahatsızlığı olan durumlarda dahayüksektir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok seyrek: Fronküloz

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Agranülositoz¹, aplastik anemi¹, trombositopeni¹, lökositopeni, lökositoz, granülositoz ve eozinofili gibi kan sayımındaki değişiklikler, eritroblastopeni (saf kırmızı hücreaplazisi (PRCA))

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonları² (DRESS)

Çok seyrek: Anjiyo-imünoblastik T-hücreli lenfoma³, akut anafilaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Diabetes mellitus, hiperlipidemi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Koma, paralizi, ataksi, periferik nöropati, parestezi, somnolans, baş ağrısı, tat almada bozukluk, vertigo

Göz hastalıkları

Çok seyrek: Katarakt, görme bozuklukları, maküler değişiklikler

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Çok seyrek: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Çok seyrek: Anjina pektoris, bradikardi

Vasküler hastalıklar

Çok seyrek: Hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok seyrek: Anjina ¹

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Bulantı⁴, kusma⁴, diyare

Çok seyrek: Hematemez, steatore, stomatit, dışkılama alışkanlıklarında değişiklikler

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Anormal karaciğer fonksiyonu testi⁵

Seyrek: Hepatit (hepatik nekroz ve granülamatöz hepatit dahil)⁵

Çok seyrek: Akut kolanjit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Seyrek: Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroz⁶

Çok seyrek: Anjiyoödem⁷, ilaç erüpsiyonu, alopesi, saç rengi değişiklikleri

Kas iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Kas ağrıları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Hematüri, azotemi, ksantin taşları

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek: Jinekomasti, erektil disfonksiyon, erkekte infertilite

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok seyrek: Ödem, malazi, asteni, pireksi¹

Araştırmalar

Yaygın: Kanda tiroid stimülan hormon artışı²

1 Özellikle bozulmuş böbrek ve/veya karaciğer fonksiyonuna sahip kişilerde çok seyrekolarak trombositopeni, agranülositoz ve aplastik anemi bildirilmiştir ki bu da bu hastalargrubunda özel bir dikkat gösterilmesi ihtiyacını pekiştirmektedir.

2 Çeşitli kombinasyonlarda meydana gelebilen, ateş, döküntü, vaskülit, lenfadenopati,psödolenfoma, artralji, lökopeni, eozinofili, hepato-splenomegali, anormal karaciğerfonksiyonu testleri ve kaybolan safra kanalı sendromu (intrahepatik safra kanallarınınyıkımı ve kaybolması) ile birlikte gecikmiş çoklu-organ aşırı duyarlılık rahatsızlığı(aşırı duyarlılık sendromu veya DRESS olarak bilinen) görülmüştür. Diğer organlar daetkilenebilir (örn. karaciğer, akciğerler, pankreas, miyokart ve kalın bağırsak). Eğer butür reaksiyonlar tedavi esnasında herhangi bir anda görülürse, allopurinol tedavisiDERHAL VE KALICI OLARAK kesilmelidir.

Aşırı duyarlılık sendromu ve SJS/TEN olan hastalarda tekrar yükleme yapılmamalıdır. Kortikosteroidler derideki aşırı duyarlılık reaksiyonlarının giderilmesinde faydalıolabilir. Jeneralize aşırı duyarlılık reaksiyonları oluştuğunda, özellikle de neticeninölümcül olduğu hallerde böbrek ve/veya karaciğer rahatsızlığı genellikle mevcuttur.

3 Anjiyoimmunoblastik T-hücreli lenfoma, jeneralize bir lenfadenopati için yapılanbiyopsiyi takiben çok seyrek tanımlanmıştır. ÜRİKOLİZ tedavisinin kesilmesi ile geridönüşümlü olduğu görülmüştür.

4 Erken klinik çalışmalarda mide bulantısı ve kusma bildirilmiştir. Diğer raporlar bureaksiyonun önemli bir sorun olmadığını ve ÜRİKOLİZ'in yemeklerden sonra alınmasıile giderilebileceğini düşündürmektedir.

5 Daha jeneralize aşırı duyarlılığa dair açık kanıtlar olmaksızın karaciğer fonksiyonubozukluğu rapor edilmiştir.

6 Deri reaksiyonları en yaygın reaksiyonlardır ve tedavi esnasında herhangi bir andameydana gelebilir. Bunlar Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz(SJS/TEN) gibi pruritik, makulopapüler, bazen pullu, bazen purpurik ve nadireneksfoliyatif olabilir. SJS ve TEN veya diğer ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları için enyüksek risk tedavinin ilk birkaç haftası boyunca mevcuttur. Bu tür reaksiyonlarınyönetilmesinde en iyi sonuçlar erken teşhis ve şüphelenilen tüm ilaçların derhalkesilmesi ile alınır. Bu tür reaksiyonların görülmesi halinde ÜRİKOLİZ derhalkesilmelidir. Hafif reaksiyonların düzelmesini takiben, eğer istenirse ÜRİKOLİZ (örn.günde 50 mg gibi) küçük bir dozda tekrar başlatılabilir ve dozu yavaşça artırılabilir.HLA-B*5801 allelin allopurinol ile ilgili aşırı duyarlılık sendromu ve SJS/TEN gelişimiriski ile bağlantılı olduğu gösterilmiştir. Allopurinol ile tedaviye dair kararlar almakamacıyla tarama aracı olarak genotiplemenin kullanımı halen doğrulanmamıştır. Eğerdöküntü tekrarlarsa ÜRİKOLİZ derhal kesilmelidir zira daha şiddetli aşırı duyarlılıkmeydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.8 Bağışıklık Sistemi Hastalıkları). Eğer SJS/TEN veyadiğer ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları elimine edilemiyorsa şiddetli ve hatta ölümcülbir reaksiyon potansiyelinden dolayı allopurinol tedavisine TEKRARBAŞLANILMAMALIDIR. SJS/TEN için klinik teşhis alınacak kararın temelini teşkileder. Eğer bu tür reaksiyonlar tedavi esnasında herhangi bir anda görülürse, allopurinoltedavisi derhal ve kalıcı olarak kesilmelidir.

7 Anjiyoödemin daha jeneralize bir aşırı duyarlılık reaksiyonu belirtileri ve semptomlarıolarak ve olmaksızın meydana geldiği rapor edilmiştir.

8 Ateşin daha jeneralize bir aşırı duyarlılık reaksiyonu belirtileri ve semptomları olarakve olmaksızın meydana geldiği rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 Bağışıklık SistemiHastalıkları).

9 İlgili çalışmalarda tiroid uyarıcı hormonda (TSH) görülen artış ile T4 seviyelerindeherhangi bir etki bildirilmemiştir ve TSH seviyeleri subklinik hipotiroidizme işaretetmemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

22,5 g'a kadar allopurinol alımında herhangi bir yan etki görülmediği rapor edilmiştir. 20 g allopurinol alan başka bir hastada ise bulantı, kusma, ishal ve baş dönmesi belirtileri rapor

10 / 14

edilmiştir. Genel destekleyici tedaviyi takiben iyileşme görülmüştür.

ÜRİKOLİZ'in aşırı dozda alımı ksantin oksidaz aktivitesinin ciddi inhibisyonuna neden olabilir. Bu durum eğer eş zamanlı olarak 6-merkaptopurin ve/veya azatiyoprin kullanımımevcut ise tedaviyi etkileyebilir fakat mevcut değil ise bilinen beklenmedik etkisi yoktur.

Yeterli miktarda sıvı alımıyla allopurinol ve metabolitlerinin idrarla atılımı sağlanabilir. Eğer gerekli olduğu düşünülürse hemodiyaliz tedavisi uygulanabilir.

Özel bir antidot bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antigut preparatları, ürik asit üretimini engelleyen ilaçlar ATC kodu: M04AA01

Allopurinol bir ksantin-oksidaz inhibitörüdür. Allopurinol ve başlıca metaboliti oksipurinol hipoksantinin ksantine ve ksantinin ürik aside okisdasyonunu katalize eden enzim olan ksantinoksidazın inhibisyonu yoluyla plazma ve idrardaki ürik asit seviyesini düşürür. Tümü olmasada bazı hiperürisemik hastalarda purin katabolizmasının inhibisyonuna ilaveten de novo purinbiyosentezi hipoksantin-guanin fosforibosiltransferazın geri besleme inhibisyonu ile bastırılır.Allopurinolün diğer metabolitleri arasında allopurinol-ribosid ve oksipurinol-ribosid vardır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Allopurinol oral olarak verildiğinde aktiftir ve üst gastrointestinal kanalından hızla emilir. Çalışmalarda dozun verilmesinden 30-60 dakika sonrasında kanda allopurinol tespit edilmiştir.Biyoyararlanımın %67 ila %90 arasında olduğu tahmin edilmektedir. Allopurinolün pik plazmaseviyeleri allopurinolün oral uygulamasından yaklaşık 1,5 saat sonra görülür ancak hızla düşerve 6 saat sonra neredeyse saptanamaz hale gelir. Oksipurinolun pik plazma seviyeleriallopurinolün oral uygulamasından yaklaşık 3,5 saat sonra görülür ve çok daha uzun süremuhafaza edilir.

Dağılım:

Allopurinol plazma proteinleri ile ihmal edilebilir düzeyde bağlanır ve dolayısıyla protein bağlanmasındaki farklılıkların klirens üzerinde önemli bir etki yaptığı düşünülmemektedir.Allopurinolün görünen dağılım hacmi yaklaşık 1,6 litre/kg'dır ki bu da dokular tarafındannispeten yoğun alıma işaret etmektedir. Allopurinolün doku konsantrasyonları insanlarda raporedilmemiştir ancak allopurinol ve oksipurinolün ksantin oksidaz aktivitesinin yüksek olduğukaraciğerde ve bağırsak mukozasında en yüksek konsantrasyonlarda mevcut bulunmasımuhtemeldir.

Biyotransformasyon:

Allopurinolün başlıca metaboliti oksipurinoldür. Allopurinolün diğer metabolitleri arasında allopurinol-ribosid ve oksipurinol-ribosid vardır.

11 / 14

Eliminasyon:

Alınan oral dozun yaklaşık

%

20'si feçesle atılır. Allopurinol esasen ksantin oksidaz ve aldehit oksidaz ile oksipurinole metabolik dönüşüm ile elimine olurken değişmeyen ilacın %10'dan azıidrar ile atılır. Allopurinolün plazma yarı ömrü yaklaşık 0,5 ila 1,5 saattir.

Oksipurinol allopurinole kıyasla ksantin oksidazın daha az güçlü bir inhibitörüdür, ancak oksipurinolün plazma yarı ömrü çok daha uzundur. İnsanlarda bu ömrün 13 ila 30 saat olduğutahmin edilmektedir. Buna göre ksantin oksidazın etkili inhibisyonu tek bir günlük allopurinoldozu ile 24 saatlik bir süreç boyunca sürdürülür. Böbrek fonksiyonu normal olan hastalardaoksipurinol kararlı bir plazma oksipurinol konsantrasyonu haline ulaşılana dek yavaşça birikir.Günde 300 mg allopurinol alan bu tür hastaların plazma oksipurinol konsantrasyonlarıgenellikle 5-10 mg/litredir.

Oksipurinol idrarda değişmeden atılır ancak tübüler reabsorpsiyon geçirdiğinden uzun bir eliminasyon yarı ömrüne sahiptir. Eliminasyon yarı ömrü için bildirilen değerler 13,6 saat ila29 saat arasındadır. Bu değerlerdeki büyük farkların sebebi çalışma tasarımı ve/veyahastalardaki kreatinin klirensi olabilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Allopurinol ve oksipurinol klirensi kronik tedavide daha yüksek plazma seviyelerine neden olan bozulmuş böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda büyük oranda azalır. Kreatinin klirensideğerlerinin 10 ila 20 mL/dak. arasında olduğu böbrek yetmezliği hastalarında plazmaoksipurinol konsantrasyonlarının günde 300 mg allopurinol ile uzun süreli tedaviyi takibenyaklaşık olarak 30 mg/L olduğu görülmüştür. Bu yaklaşık olarak normal böbrek fonksiyonunasahip hastalarda günlük 600 mg'lık dozlarla elde edilecek olan doza eşittir. Bu yüzden böbrekyetmezliği hastalarında allopurinol dozunun azaltılması gereklidir.

Yaşlı hastalar

Böbrek fonksiyonunun bozulması haricinde ilacın kinetiğinde bir değişiklik olması ihtimali düşüktür (bkz. Bölüm 5.2 Böbrek yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenisite

Sitogenetik çalışmalarda allopurinolün 40 aylık ortalama bir dönemde 100 mikrogram/mL'ye kadar konsantrasyonlarda

in vitroin vivo

olarak insan kanhücrelerinde kromozom aberasyonları indüklemediği görülmüştür.

Allopurinol

in vitroin vitro

olarak lenfosit dönüşümünü etkilememektedir.

Biyokimyasal ve diğer sitolojik araştırmalarda elde edilen kanıtlar allopurinolün hücre döngüsünün hiçbir aşamasında DNA üzerinde zararlı etkileri olmadığını ve mutajenikolmadığını göstermektedir.

12 / 14

Karsinojenisite

2 yıla kadar allopurinol ile tedavi edilen fareler ve sıçanlarda herhangi bir karsinojenisite kanıtı görülmemiştir.

Teratojenisite

Gebeliğin 10 veya 13. günlerinde 50 veya 100 mg/kg'lık intraperitoneal dozlar alan fareler üzerinde yapılan bir çalışma fetal anomaliler ile sonuçlansa da gebeliğin 12. gününde 120mg/kg dozlarda sıçanlar üzerinde yapılan benzer bir çalışmada hiçbir anomaligözlemlenmemiştir. Gebeliğin 8 ila 16. günlerinde farelerde 100 mg/kg, sıçanlarda 200 mg/kgve tavşanlarda 150 mg/kg'a kadar olan yüksek oral allopurinol dozları ile yapılan kapsamlıçalışmalarda teratojenik etkiler görülmemiştir.

Embriyotoksisitenin tespiti için kültür içerisindeki fetal fare tükürük bezlerinin kullanıldığı

in vitro6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristal selüloz Selüloz tozPovidon K-25Polietilen glikol 4000KrospovidonTalk

Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Mevcut değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

300 mg allopurinol içeren 50 veya 100 tabletlik Al/PVC blister ambalajlarda, karton kutuda

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Suryapı & Akel İş Merkezi

Rüzgarlıbahçe Mah. Şehit Sinan Eroğlu Cad. No: 6 34805 Kavacık/Beykoz/İstanbul

13 / 14

8. RUHSAT NUMARASI

156/62

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.09.1991 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14 / 14
¹

/ 14
²

/ 14