Linexolid 600 Mg/300 Ml Iv İnfüzyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LINEXOLİD 600mg/300 ml IV İnfüzyonluk Çözelti

Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Linezolid 2 mg/ml

Yardımcı Maddeler:

Dekstroz monohidrat (glukoz) 50,240 mg/ml Sodyum sitrat dihidrat1,640 mg/ml

Sodyum hidroksit k.m. pH (3,5-5,5)

“Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız”

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon çözeltisidir.

Berrak, renksiz, gözle görülebilir yabancı cisim ihtiva etmeyen çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

LİNEXOLİD preparatları aşağıda belirtilen mikroorganizmaların duyarlı suşları tarafından oluşturulan aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir. LİNEXOLİD'inGram negatif patojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatif enfeksiyontedavisinde endike değildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsa ya daşüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir.

-Vankomisine-dirençliEnterococcus faeciumenfeksiyonları:

Bakteriyeminin eşlikettiği vakalar da dahil olmak üzere.

-Nozokomiyal pnömoni:Staphylococcus aureusStreptococcus pneumoniae

(çoklu-ilaç dirençli suşlar [MDRSP] dahil) tarafındanoluşturulan.

- Deri ve deri yapılarına ait komplike enfeksiyonlar (diyabetik ayak enfeksiyonlarıdahil, osteomiyelitin eşlik etmediği):Staphylococcus aureus

(metisiline duyarlı ve

1/26

dirençli suşlar),

Streptococcus pyogenesStreptococcus agalactiaesadece,

mikrobiyolojik testler ile enfeksiyonun duyarlı Gram pozitif bakterilere bağlı olduğukanıtlandığı durumlarda endikedir. LİNEXOLİD Gram negatif patojenlere bağlıenfeksiyonlarda etkin değildir. LİNEXOLİD, komplike deri ve yumuşak dokuenfeksiyonlarında Gram negatif organizmalara bağlı enfeksiyonlar eşlik ettiği biliniyorveya şüpheleniliyor ise sadece başka bir alternatif tedavi seçeneğinin olmadığı durumdakullanılmalıdır. Bu durumda, Gram negatif organizmalara karşı tedavi eşzamanlı olarakbaşlatılmalıdır. LİNEXOLİD dekübitus ülserli hastalarda çalışılmamıştır.

- Deri ve deri yapılarına ait komplike olmayan enfeksiyonlar:Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenes

tarafından oluşturulan.

- Toplumdan edinilmiş pnömoni:Streptococcus pneumoniaeStaphylococcus aureus

(sadece metisiline duyarlı suşlar) tarafından oluşturulan.

MDRSP aşağıda belirtilen antibiyotiklerin iki ya da daha fazlasına dirençli suşları belirtmektedir: penisilin, ikinci kuşak sefalosporinler, makrolidler, tetrasiklin vetrimetoprim/sülfametoksazol.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:

Enfeksiyonların tedavisi için, LİNEXOLİD formülasyonlarının önerilen dozajları aşağıdaki tabloda verilmiştir. LİNEXOLİD dozları 12 saatte bir uygulanır. Metisilinedirençli

Staphylococcus aureus

enfeksiyonu olan erişkin hastalar 12 saatte birLİNEXOLİD 600 mg ile tedavi edilmelidir.

2/26

Linezolid için dozaj şeması
	Dozaj ve Uygulama Yolu		Önerilen tedavi süresi
Enfeksiyon*	Pediyatrik hastalar (0-11 yaş)**	Yetişkinler ve Gençler (12-18 yaşarası)
Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmaküzere vankomisinedirençli Enterococcusfaecium enfeksiyonları	8 saatte bir 10 mg/kg IV veya oral!	12 saatte bir 600 mg IV veya oral!	14 - 28 gün
Nozokomiyal pnömoni	8 saatte bir 10mg/kg IV veya oral!	12 saatte bir 600 mg IV veya oral!	10 - 14 gün
Deri ve deri yapılarına ait komplike enfeksiyonlar
Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmaküzere toplumdan edinilmişpnömoni
Deri ve deri yapılarına ait komplike olmayanenfeksiyonlar	<5 yaş: 8 saatte bir 10 mg/kg IV veyaoral! 5-11 yaş: 12 saatte bir 10 mg/kg IVveya oral!	Yetişkinlerde: 12 saatte bir 400 mg oral! Gençlerde: 12 saatte bir 600 mg oral!	10 - 14 gün
* Belirtilen patojenler sonucu oluşan (bkz. Bölüm 4.1 Terapötik endikasyonlar)
! Linezolid film kaplı tablet ile oral kullanım
** 7 günden küçük prematüre (gebelik süresi < 34 hafta) yeni doğanlarda tedaviye 12 saatte bir 10 mg/kg ile başlanmalıdır. Klinik cevap yetersizliğinde 8 saatte bir 10 mg/kg dozunaçıkılması değerlendirilmelidir. Tüm yeni doğanlarda, doğumun 7. Gününden itibaren doz 8saatte bir 10 mg/kg olmalıdır.

Kontrollü klinik çalışmalarda, tüm enfeksiyonlar için tedavi protokolünde tanımlanan süre 7-28 gündür. Toplam tedavi süresi, tedavi eden klinisyen tarafından enfeksiyonunyerine, şiddetine ve hastanın klinik cevabına göre belirlenmiştir.

İntravenöz uygulamadan oral uygulamaya geçildiğinde doz ayarlaması gerekli değildir. LİNEXOLİD ile tedaviye başlanan hastalar, klinik olarak gerekli olduğu zaman,klinisyenin takdirine bağlı olarak linezolid film kaplı tablete veya oral süspansiyon içingranüle geçebilirler.

Uygulama şekli:

İntravenöz kullanım içindir.

3/26

LINEXOLİD IV infüzyon çözeltisi 30-120 dakika içinde intravenöz enfüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dk):

Doz ayarlamasına gerek yoktur. İleri derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, klinik önemi bilinmemekleberaber, LİNEXOLİD'in iki başlıca metabolitine maruz kalma miktarının (10 katınakadar) artması nedeniyle, LİNEXOLİD, bu tip hastalarda sadece potansiyel yarar teorikriskin üzerindeyse dikkatle kullanılmalıdır.

Hemodiyaliz tedavisinin ilk üç saatinde LİNEXOLİD dozunun yaklaşık %30'u uzaklaştırıldığı için, bu tedaviyi gören hastalarda LİNEXOLİD, diyaliz işleminden sonrakullanılmalıdır. LİNEXOLİD'in primer metabolitleri hemodiyalizle bir miktaruzaklaştırılsa da, ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda diyaliz sonrasında bumetabolitlerin plazma konsantrasyonları, normal böbrek fonksiyonu veya ortadereceye kadar böbrek yetmezliği olan hastalara oranla çok daha yüksektir.

Sonuç olarak, diyaliz tedavisi gören ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda, LİNEXOLİD sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse dikkatle kullanılmalıdır.Bugüne kadar, böbrek yetmezliği için sürekli ayakta peritonal diyaliz (CAPD) ya daalternatif tedavi gören hastalarda LİNEXOLİD kullanımına dair bir bilgi yoktur.

Karaciğer yetmezliği:Pediyatrik popülasyon:

LİNEXOLİD dozu pediyatrik hastalarda yaş ve vücut ağırlığına göre belirlenir (bkz bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi, LİNEXOLİD için dozaj şeması)

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlamasına gerek yoktur. (bkz 5.2 Farmakokinetik özellikleri; 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

4/26Diğer:

Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli görülmemektedir.

4.3 Kontrendikasyonlar

LINEXOLİD formülasyonları, linezolide veya bileşiminde içerdiği maddelerden birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

Monoamin Oksidaz İnhibitörleri:

LİNEXOLİD, halen monoamin oksidaz A veya B'yi inhibe eden ilaçlarla (örn fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid) tedavi gören veya iki hafta öncesine kadarkullanmış olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Yüksek Kan Basıncı Oluşturabilen Potansiyel Etkileşimler:

Hastanın kan basıncı takip edilmediği takdirde, kontrol altına alınmamış hipertansiyonda, feokromasitomada, tirotoksikozisde ve/veya belirtilen ilaçları kullanan hastalardaLİNEXOLİD kullanılmamalıdır: Direkt veya indirekt sempatomimetik etki gösterenajanlar (ör: adrenerjik bronkodilatörler psödoefedrin, fenilpropanolamin), vasopressörajanlar (ör: epinefrin, norepinefrin), dopaminerjik ajanlar (ör: dopamin, dobutamin)(bakınız 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Potansiyel Serotonerjik Etkileşimler:

Serotonin sistemi üzerinde etki eden ilaç kullananlarda LİNEXOLİD kullanımı serotonin sendromuna sebep olabilir. Bu nedenle serotoningeri-alıminhibitörleri, trisiklik

antidepresanlar, serotonin 5HT-1 reseptör agonistleri (triptanlar), meperidin veya buspiron doğrudan ya da dolaylı sempatomimetik etkili ajanlar (adrenerjikbronkodilatörler, psödoefedrin ve fenilpropanolamin dahil), vazopressör ajanlar(epinefrin, norepinefrin gibi); dopaminerjik ajanlar (dopamin, dobutamin) vepetidin (bkz. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) gibi ilaçlarkullananlarda, karsinoid sendromu olanlarda veya serotonin sendromunun belirti vebulgularının yakından takip edilemeyeceği durumlarda kullanımından kaçınılmalıdır.

Serotonin sistemi üzerinden etki eden ilaç kullananlarda hayatı tehdit edici enfeksiyon varlığında LİNEXOLİD tedavisi başlanarak ilaç kesimi takip eden uzman tarafındandeğerlendirilmelidir.

Bipolar depresyon, şizoaffektif bozukluk ve akut konfüzyonel durumlara sahip olan hastalarda LİNEXOLİD kullanılmamalıdır.

5/26

Yapılan hayvan çalışmalarına göre linezolid ve metabolitleri anne sütüne geçebilir. Bu yüzden LINEXOLİD kullanımı öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Linezolid alan hastalarda miyelosüpresyon (anemi, lökopeni, pansitopeni ve trombositopeni dahil) rapor edilmiştir. Takip edilmiş vakalarda, etkilenen hematolojikparametreler, linezolid tedavisi bırakıldığında tedavi öncesi değerlere doğru yükselmiştir.Bu etkilerin riskinin tedavi süresi ile ilgili olduğu görülmektedir. Tam kan sayımı,linezolid alan hastalarda, özellikle iki haftadan daha uzun süreyle kullananlarda, dahaönceden miyelosüpresyonu olanlarda, birlikte miyelosüpresyon yapan başka ilaçalarda, kronik enfeksiyon için daha önce veya birlikte antibiyotik tedavisi alanlarda,haftada bir izlenmelidir. Miyelosüpresyon gelişen veya şiddeti artan hastalardaLINEXOLID tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Linezolid ile tedavi edilen yaşlı hastalar, kan diskrazileri oluşumu açısından genç hastalara göre daha yüksek risk altında olabilir. Diyaliz alıp almamalarından bağımsızşekilde, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda trombositopeni daha sık meydanagelebilir. Bu nedenle, aşağıdaki hastalarda kan sayımının yakından izlenmesiönerilmektedir: mevcut anemisi, granülositopeni veya trombositopenisi olan;hemoglobin düzeylerini düşürmesi, kan sayımını azaltması veya trombosit sayısını yada fonksiyonunu istenmeyen şekilde etkilemesi olası ilaçları eş zamanlı kullanan; ağırböbrek yetmezliği olan; 10-14 günden fazla tedavi alan hastalar. Linezolid bu tiphastalarda yalnızca, hemoglobin düzeylerinin kan sayımının ve trombosit sayısınınyakından izlenmesi mümkün olduğunda uygulanmalıdır.

Linezolid tedavisi sırasında önemli düzeyde miyelosüpresyon meydana gelirse tedavi sonlandırılmalıdır;tedaviye mutlaka devamedilmesinin gerektiği

durumlarda, kan sayımı dikkatli şekilde izlenmeli ve uygun tedavi stratejileri kullanılmalıdır.

Buna ek olarak, linezolid alan hastalarda başlangıçtaki kan sayımından bağımsız şekilde, haftada bir kez tam kan sayımının (hemoglobin düzeyleri, trombosit sayısıve toplam ile farklılaşmış lökosit sayıları) izlenmesi önerilmektedir.

İnsani amaçlı ilaca erken erişim çalışmalarında, önerilen maksimum 28 günlük tedaviden daha uzun süre linezolid alan hastalarda ciddi anemi insidansı dahayüksek bildirilmiştir. Bu hastalarda daha sık olarak kan transfüzyonu gerekmiştir.28 günden daha uzun linezolid tedavisi alan hastalarda daha fazla olgu meydanagelmesiyle birlikte, kan transfüzyonu gerektiren anemi olguları pazarlama sonrasıdönemde de bildirilmiştir.

6/26

Pazarlama sonrası dönemde sideroblastik anemi olguları bildirilmiştir. Başlangıç zamanı bilinen durumlarda, hastaların çoğu 28 günden fazla linezolid tedavisi almıştır.Hastaların büyük bölümü, anemileri için tedavi uygulansın veya uygulanmasın,linezolidin sonlandırılmasının ardından tamamen veya kısmen iyileşmiştir.

İntravasküler kateterle ilişkili ciddi enfeksiyonu olan hastalarda yapılan; linezolidi vankomisin/dikloksasilin/oksasilin ile karşılaştıran açık etiketli çalışmada, linezolid iletedavi edilen hastalarda daha fazla mortalite görülmüştür [78/363 (%21.5)'e oranla58/363 (%16.0)]. Mortalite oranını etkileyen başlıca faktör, başlangıçtaki Gram pozitifenfeksiyon durumuydu. Mortalite oranları, sadece Gram pozitif organizmaların (Oddsoranı 0.96; %95 güven aralığı: 0.58 - 1.59) neden olduğu enfeksiyonlu hastalarda benzerolmuştur, ancak başlangıçta Gram pozitif dışında herhangi bir patojeni olan veya hiçpatojen saptanmamış olan (Odds oranı 2.48; %95 güven aralığı: 1.38-4.46) linezolidtedavi grubundaki hastalarda belirgin ölçüde (p=0.0162) daha fazla bildirilmiştir. Enbüyük dengesizlik tedavi sırasında ve ilacın kesilmesini takiben 7 gün içinde olmuştur.Çalışma sırasında Gram negatif patojenlerin edinilmesi ve Gram negatif patojenler vepolimikrobiyal enfeksiyonların neden olduğu ölüm, linezolid grubundaki hastalarda dahafazla görülmüştür. Bundan dolayı, komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında,LİNEXOLİD Gram negatif organizmalara bağlı enfeksiyonların eşlik ettiği biliniyor veyaşüpheleniliyor ise, sadece başka bir alternatif tedavi seçeneğinin olmadığı durumdakullanılmalıdır (bkz Bölüm 4.1 Terapötik endikasyonlar). Bu durumda, Gram negatiforganizmalara karşı tedavi eşzamanlı olarak başlatılmalıdır.

LfNEXOLİD'in Gram negatif patojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsa yada şüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir (bkz.Bölüm 4.1 Terapötik endikasyonlar).

Antibakteriyel ajanların (linezolid dahil) hemen hepsiyle, ciddiyeti hafiften, yaşamı tehdit eden dereceye kadar değişebilen psödomembranöz kolit rapor edilmiştir. Bunedenle, herhangi bir antibakteriyel ajanın uygulamasını takiben diyare ortaya çıkanhastalarda, bu tanı göz önünde bulundurulmalıdır. Antibiyotik ile ilişkili kolitvarlığında veya şüphesinde linezolid kullanımının durdurulması gerekli olabilir.Uygun yaklaşımlar değerlendirilmelidir. Bu durumda, peristaltizmi inhibe eden ilaçlarkontrendikedir.

Clostridium difficileC. Diffıcile'nin

aşırıçoğalmasını sağlayacak şekilde kolonun normal florasını değiştirmektedir.

7/26

C. difficile,C. Difficile'in

aşırı toksin üreten suşları, artmış morbidite ve mortaliteye sebep olur; bu enfeksiyonlarantimikrobiyal terapiye refrakter olabilirler ve hastalar kolektomiye gereksinimduyabilirler. Antibiyotik kullanımı sonrası diyare gelişen tüm hastalarda CDAD olasılığıgöz önünde bulundurulmalıdır. CDAD'nın antibakteriyel ajanların verilişinden 2 ay sonraortaya çıktığı rapor edildiği için medikal hikayeye dikkat edilmelidir.

Antibiyotik ilişkili diyare veya antibiyotik ilişkili kolitten şüphelenildiğinde veya tespit edildiğinde antibiyotik tedavisi kesilmelidir.

CDAD teşhisi konduktan sonra, uygun tedavi yöntemlerine başlanmalıdır. CDAD hafif vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine cevap verir. Ortadan ciddi dereceye kadarolan vakalarda sıvı ve elektrolit tedavisi, protein takviyesi ve

Clostridium difficile

'yekarşı klinik olarak etkili antibakteriyel ajan ile tedavi dikkate alınmalıdır.

Linezolid (geri dönüşümlü non selektif MAO inhibitörü) tedavisi ile birlikte insülin veya oral hipoglisemik ajan alan diabetes mellitusu olan hastalarda pazarlamasonrası semptomatik hipoglisemi rapor edilmiştir. Bazı MAO inhibitörleri insülin veyahipoglisemik ajan kullanan diyabet hastalarında hipoglisemik epizod ileilişkilendirilmiştir. Linezolid ve hipoglisemi arasında ilişki belirlenmemiş olsa dadiyabet hastaları linezolid kullanırken potansiyel hipoglisemik reaksiyon riskine karşıdikkatli olmalıdır. Hipoglisemi ortaya çıkarsa insülin veya oral hipoglisemik ajandozunun düşürülmesi ya da insülin, oral hipoglisemik ajan veya linezolid tedavisinindurdurulması gerekebilir.

Linezolid, mitokondriyel protein sentezini inhibe eder. Bu inhibisyonun sonucunda laktik asidoz, anemi ve nöropati (optik ve periferik) gibi advers olaylar meydanagelebilir; ilaç 28 günden uzun süre kullanıldığında bu olaylar daha yaygın görülür.

LINEXOLİD ile tedavi edilen hastalarda periferik nöropati, optik nöropati ve bazen görme kaybına kadar ilerleme gösteren optik nörit rapor edilmiştir. Bu hastalarınçoğu önerilen en uzun tedavi süresi olan 28 günden daha fazla süreyle tedavi görenhastalardır. Özellikle 28 günden uzun süre LINEXOLID kullanan hastalarda, periferikve optik nöropati vakaları bildirilmiştir.

Periferik veya optik nöropati oluşması durumunda, LINEXOLID kullanımına devam edilmesi, potansiyel risklere karşı değerlendirilmelidir.

Görüş keskinliğinde değişiklikler, görüşte renk değişiklikleri, bulanık görme veya görme alanı bozukluğu gibi görüş bozukluğu belirtileri ortaya çıkarsa, derhal bir oftalmikinceleme yapılması önerilir. Uzun süreyle (3 ay veya daha fazla) LİNEXOLİD alan tümhastalarda ve LINEXOLID tedavisinin uzunluğuna bakılmaksızın görmede yeni bozuklukbelirtileri rapor edilen tüm hastalarda görme fonksiyonu izlenmelidir.

8/26

Güncel olarak veya yakın zamanda tüberküloz tedavisi için antimikrobiyal ilaçlar alan hastalarda linezolid kullanıldığında nöropatilerin riski artabilir.

LINEXOLİD kullanımı ile laktik asidoz rapor edilmiştir. LINEXOLİD alan hastalarda rekürren bulantı veya kusma, karın ağrısı, düşük bikarbonat düzeyi veyahiperventilasyon dahil belirti ve semptomlar gelişen hastalara acil tıbbi müdahaleuygulanmalıdır. Laktik asidoz oluşması durumunda, linezolid tedavisine devamedilmesinin yararları, potansiyel risklere karşı değerlendirilmelidir.

LİNEXOLİD ile tedavi edilen hastalarda nadiren konvülsiyonlar rapor edilmiştir. Bunların çoğunda, nöbet hikayesi veya nöbet oluşturacak risk faktörleri olduğubildirilmiştir. Hastalar herhangi bir nöbet hikayeleri olması durumunda doktoruna bukonuda bilgi vermelidir.

Linezolid, monoamin oksidazın (MAOI) geri döndürülebilir seçici olmayan bir inhibitörüdür; bununla birlikte, bakteriyel tedavi için kullanılan dozlarda herhangibir anti-depresif etki göstermez. MAO inhibisyonu açısından risk oluşturabilen alttayatan hastalığı ve/veya eş zamanlı ilaç kullanımı olan hastalara uygulandığındalinezolidin güvenliliği konusunda ve ilaç etkileşim çalışmalarından elde edilen verilerçok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanan kişinin yakından gözlenmesi ve takibimümkün olmadıkça, bu koşullar altında linezolid kullanımı önerilmemektedir (bkz.bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanların linezolid ile birlikte alınmasıyla ilişkili olarak serotonin sendromu raporedilmiştir. Bu yüzden çok gerekli olmadıkça linezolid ve serotonerjik ajanların birliktekullanımı kontrendikedir.

LİNEXOLİD ve serotonerjik ajanların birlikte alınması klinik olarak uygun olduğu durumda, hastalar, kognitif fonksiyon bozukluğu, hiperpireksi, hiperrefleksi vekoordinasyon bozukluğu gibi serotonin sendromu bulgu ve belirtileri bakımından yakinenizlenmelidir. Bulgu ve belirtilerin ortaya çıktığı durumlarda, ilaçlardan birinin veya herikisinin de kesilmesi düşünülmelidir. Serotonerjik ajanın birlikte alımına son verildiyse,kesilme belirtileri gözlenebilir.

Sağlıklı gönüllülerde, linezolidin rifampinle beraber verilmesi sonucu linezolidin Cmax değerinde %21 azalma ve EAA değerinde %32 azalma gözlenmiştir. Bu etkileşiminklinik önemi bilinmemektedir.

Hastalar, tiramin açısından zengin gıdalardan bol miktarda tüketmemeleri konusunda uyarılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

Linezolid tedavisinin normal floraya olan etkisi klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

9/26

Antibiyotiklerin kullanımı zaman zaman şüpheli olmayan mikroorganizmaların aşırı çoğalmasına neden olur. Örneğin klinik çalışmalar sırasında, önerilen linezolid dozunualan hastaların yaklaşık %3'ünde ilaçla ilişkili kandidiyazis meydana gelmiştir. Tedavisırasında süperenfeksiyon oluşması durumunda uygun önlemler alınmalıdır.

LINEXOLİD, kontrol edilmemiş hipertansiyonu, feokromositoması, karsinoid sendromu veya tedavi edilmemiş hipertiroidizmi olan hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır(Bkz. Bölüm 4.3).

Özel popülasyonlar

Linezolid, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalı ve yalnızca, beklenen yararın teorik riskten fazla kabul edilmesi durumunda verilmelidir(bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 5.2 Farmakokinetik Özellikler)

Linezolidin, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara yalnızca, beklenen yararın teorik riskten fazla olması durumunda verilmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli ve 5.2 Farmakokinetik Özellikler)

Fertilite bozukluğu

Linezolid, insanlarda beklenene yaklaşık olarak eşit düzeyde maruz kalan yetişkin erkek sıçanlarda geri döndürülebilir şekilde fertiliteyi azaltmış ve anormal spermmorfolojisine neden olmuştur; linezolidin erkek bireylerde üreme sistemi üzerindekiolası etkileri bilinmemektedir (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Klinik çalışmalar

Güvenlilik ve etkililik 28 günden uzun periyotlarda uygulandığı durumlarda belirlenmemiştir.

Kontrollü klinik çalışmalar; dekübitus veya iskemik lezyonları, ağır yanıkları veya gangreni olan hastaları içermemiştir. Bu nedenle, bu durumların tedavisinde linezolidinkullanımıyla ilgili deneyimler sınırlıdır.

Bu tıbbi ürün her 1 ml'sinde 0.38 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu ürün 50.24 mg/ml glukoz içerir. Bu, diabetes mellitus hastalarında veya glukoz intoleransı olanlarda göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Normal kan basıncına sahip sağlıklı gönüllülerde Linezolid, psödoefedrin ve fenilpropanolamin hidroklorürün sebep olduğu kan basıncındaki yükselmeyi arttırmıştır.Linezolidin psödoefedrin veya fenilpropanolamin ile beraber uygulanması sonucunda,sistolik kan basıncında ortalama 30-40 mmHg artış gözlemlenmiştir (karşılaştırma için,

10/26

bu değer tek başına linezolid kullanımında 11-15 mmHg, psödoefedrin veya fenilpropanolamin tek başına kullanıldığında 14-18 mmHg ve plasebo ile 8-11 mmHgolmuştur). Benzeri çalışmalar hipertansif hastalarda yürütülmemiştir. Dopaminerjikajanlar dahil vazokonstrüktif etkisi olan ajanların başlangıç dozları düşük tutulmalı veistenen cevap elde edilene kadar dikkatle titre edilmelidir.

Olası serotonerjik etkileşimler

Sağlıklı gönüllülerde dekstromethorfan ile ilaç-ilaç etkileşim çalışması yapılmıştır. Gönüllülere linezolid ile beraber veya tek başına dekstromethorfan (4 saat aralıklarla 2kez 20 mg doz) verilmiştir. Linezolid ve dekstromethorfan alan normal gönüllülerinserotonin sendromu etkileri (konfüzyon, deliryum, huzursuzluk, tremor, kızarma,terleme, hiperpireksi) görülmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyimler: Linezolid ve dekstromethorfan alırken serotonin sendromuna benzer etkiler deneyimleyen bir hastaya ait tek bir rapor mevcuttur.İlaçların her ikisinin de kesilmesi ile çözülmüştür.

Linezolidin, seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanlarla birlikte klinik kullanımı sırasında, serotonin sendromu olgularıbildirilmiştir. Bu nedenle, eş zamanlı uygulama kontrendike olduğunda (bkz. bölüm 4.3Kontrendikasyonlar), linezolid ve serotonerjik ajanlarla tedavinin yaşamsal önem taşıdığıhastalara yönelik tedavi bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri'ndeaçıklanmaktadır.

Sitokrom P450 ile metabolize olan ilaçlar

LİNEXOLİD insan sitokrom P450 sistemi ile saptanabilecek miktarda metabolize olmamakta ve klinik olarak önemli CYP izoformlarının (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,3A4) aktivitelerini inhibe etmemektedir. Bu nedenle LİNEXOLİD'in CYP450 ileindüklenen ilaçlarla etkileşimi beklenmemektedir.

Antibiyotikler

Rifampisin: Rifampisinin linezolid farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 16 sağlıklı gönüllü erkekte 2.5 gün süreyle, günde iki kez 600 mg linezolid; 8 gün süreyle, günde bir kez 600mg rifampisin verilerek çalışılmıştır. Rifampisin, linezolidin Cmax değerini ortalama %21(%90 CI, 15,27), EAA değerini ortalama %32 (%90 CI, 27,37) düşürmüştür. Buetkileşimin mekanizması ve klinik önemi bilinmemektedir.

Aztreonam

LİNEXOLİD ve aztreonam birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez. Gentamisin

11/26

LINEXOLİD ve gentamisin birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez. Monoamin oksidaz inhibisyonu

LINEXOLİD monoamin oksidazın geri dönüşümlü, seçici olmayan inhibitörüdür. Bu nedenle adrenerjik ve serotonerjik ajanlarla etkileşme potansiyeli vardır. MAOinhibisyonu açısından risk oluşturabilen altta yatan hastalığı ve/veya eş zamanlı ilaçkullanımı olan hastalara uygulandığında linezolidin güvenliliği konusunda ve ilaçetkileşim çalışmalarından elde edilen veriler çok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanankişinin yakından gözlenmesi ve takibi mümkün olmadıkça, bu koşullar altında linezolidkullanımı önerilmemektedir.

Adrenerjik ajanlar

LINEXOLID kullanan bazı bireylerde, indirekt etkili sempatomimetik ajanlara, vazopressör veya dopaminerjik ajanlara verilen cevaplarda geri dönüşümlü bir artışoluşabilir. Dopamin veya adrenalin gibi adrenerjik ajanların başlangıç dozları düşüktutulmalı ve istenen cevap elde edilene kadar titre edilmelidir.

Tiramin açısından zengin gıdalarla kullanım

Linezolid ve 100 mg'den düşük tiramin alan olgularda önemli düzeyde bir pressör yanıt gözlenmemiştir. Bu durum, tiramin içeriği yüksek yiyecek ve içeceklerin (örn.eski peynir, maya ekstraktları, distile edilmemiş alkollü içecekler ve soya sosu gibifermente soya fasülyesi ürünlerinin) aşırı miktarda tüketiminden kaçınılması gerektiğinigöstermektedir.

Varfarin

Kararlı durumda linezolid tedavisine varfarin eklendiğinde, eş zamanlı uygulamayla ortalama maksimum INR'de %10'luk azalmayla birlikte EAA INR'de %5'lik azalmameydana gelmiştir. Varfarin ve linezolid alan hastalara ait veriler, bu bulguların,varsa klinik anlamlılığını değerlendirmek için yetersizdir.

LINEXOLID ile birlikte tramadol kullanıldığında nöbet riski artar.

Miyolosüpresan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında miyolosüpresyon oluşturma riski artar.

Ilaç-laboratuar testi etkileşimleri

Bugüne kadar bildirilmiş ilaç-laboratuar testi etkileşimi yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek/Karaciğer yetmezliği:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

12/26Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi sırasında etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışma yoktur. LINEXOLİD gebelik sırasında, ancak, olası yararın, olası risklerden daha fazla olması durumunda uygulanmalıdır.

LİNEXOLİD ile tedavi edilen fare ve sıçanlarda üreme yeteneği üzerine yapılmış çalışmalarda teratojenik etkiler kanıtlanmamıştır. Farelerde sadece maternal toksik dozseviyelerinde hafif fetal toksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda, fetal toksisite fetal vücutağırlığında ve sternebranın kemikleşmesinde (genellikle vücut ağırlığının azalması ileberaber görülür) azalma olduğundan belirgindir. Bu durum, sıçanların yavrularınınhayatta kalma şansını azaltır ve yavruların olgunlaşmasını biraz geciktirir. Çiftleşmeolduğunda aynı yavrularda preimplantasyon kayıpların doza bağlı ve geri dönüşümlüolarak arttığı görülmüştür.

Linezolidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel riskbulunmaktadır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılmış olan çalışmalar linezolidin ve metabolitlerinin süte geçtiğini göstermektedir. Buna göre uygulama öncesi ve sırasında emzirmedurdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmalarında linezolid fertilitenin azalmasına neden olmuştur. (bkz. Bölüm 5.3)

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LİNEXOLİD araç ve makine kullanımına etkisi değerlendirilmemiştir. LİNEXOLİD alan hastalarda baş dönmesi veya görsel bozukluk belirtileri (bölüm 4.4. Özel kullanımuyarıları ve önlemleri ile 4.8. İstenmeyen etkiler'de tarif edildiği gibi) muhtemel

13/26

olduğundan bu belirtiler ortaya çıktığında araç ve makine kullanmamaları gerektiği hususunda uyarılmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki tabloda listelenmiş advers reaksiyonlar sıklıkları ile birlikte, 2000'den fazla erişkin hastanın 28 güne kadar tavsiye edilen linezolid dozlarını kullandığıklinik çalışmalardan elde edilen tüm nedensellik verilerine dayanmaktadır.

En yaygın olarak bildirilmiş olan advers reaksiyonlar; diyare (%8.4), baş ağrısı (%

6.5), bulantı (% 6.3) ve kusma (%4) olmuştur.

Tedavinin durdurulmasını gerektirecek ilaç ile ilgili çok yaygın olarak kaydedilmiş istenmeyen etkiler; baş ağrısı, diyare, bulantı ve kusmadır. Yaklaşık % 3 hastada ilaç ileilgili istenmeyen bu etkiler oluştuğundan tedavi durdurulmuştur.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor: eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : Kandidiyaz (özellikle oral ve vajinal kandidiyaz) veya mantar

enfeksiyonları,

Yaygın olmayan : Vajinit

Seyrek : Antibiyotik ile ilişkili kolit (pseudomembranöz kolit dahil)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın :Anemi *⁺

Yaygın olmayan : Eozinofili, lökopeni*, nötropeni, trombositopeni*

Seyrek :Pansitopeni*

Bilinmiyor :Miyelosüpresyon*,sideroblastikanemi*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor :Anaflaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan : Hiponatremi Bilinmiyor:Laktik asidoz*

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın : İnsomnia

14/26Sinir sistemi hastalıkları

Baş ağrısı, tat almada değişiklik (metalik tat), sersemlik Konvülsiyon*, hipoestezi, paraesteziSerotonin sendromu**, periferal nöropati*

Göz hastalıkları

: Bulanık görme*

: Görme alanı bozukluğu*

: Optik nöropati*, optik nörit*, görüş kaybı*, görüş keskinliğinde azalma*, görüşte renk değişiklikleri*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan : Aritmi (taşikardi)

Vasküler hastalıklar

Yaygın : Hipertansiyon

Yaygın olmayan : Geçici iskemik atak, flebit/tromboflebit

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın : Diyare, bulantı, kusma, lokal veya genel karın ağrısı, konstipasyon,

dispepsi

Yaygın olmayan : Pankreatit, gastrit, abdominal şişkinlik, ağız kuruluğu, glosit,

yumuşak gaita, stomatit, dilde renk değişikliği veya bozukluğu. Seyrek: Dişte yüzeysel renk değişikliği

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın : Anormal karaciğer fonksiyon testleri AST, ALT ve alkalin

fosfataz artışı

Yaygın olmayan :Toplam bilirubinde artış

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın : Döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan : Dermatit, terleme, ürtiker

Bilinmiyor : Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz olarak tanımlananlar gibi büllöz bozukluklar, anjiyoödem, alopesi

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın : BUN artışı

15/26

Yaygın olmayan : Böbrek yetmezliği, kreatinin artışı, poliüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan : Vulvovajinal bozukluklar

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın : Ateş, bölgesel ağrı

Yaygın olmayan : Tireme, yorgunluk, enjeksiyon bölgesinde ağrı, artmış susuzluk,

Araştırmalar

Biyokimya:

Yaygın: LDH, BUN, kreatin kinaz, lipaz, amilaz veya tokluk glukozunda artış. Total protein, albumin, sodyum veya kalsiyumda azalma. Potasyum veya bikarbonat artmasıveya azalması.

Yaygın olmayan: Sodyum veya kalsiyumda artma. Tokluk glukozunun azalması. Klorür artması veya azalması.

Hematoloji

Yaygın: Nötrofil veya eozinofilde artma. Hemoglobin, hematokrit veya kırmızı kan hücresi sayısında azalma. Trombosit veya beyaz kan hücre sayısının artması veyaazalması

Yaygın olmayan: Retikülosit sayısında artma. Nötrofillerde azalma

* Bakınız bölüm 4.4 ** Bakınız bölüm 4.3 ve 4.5

¹ 28 güne kadar linezolidin kullanıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların %2'sinden daha azında anemi rapor edilmiştir. Yaşamı tehdit eden enfeksiyon veberaberinde diğer morbiditelerin bulunduğu hastaların dahil edildiği insani amaçlı ilacaerken erişim programında, 28 gün veya daha az bir süre linezolid kullanan hastalardaanemi gelişen vakalar %2.5 (33/1326) olmuştur; karşılaştırmalı olarak 28 günden dahafazla linezolid kullanan hastalarda bu değer %12.3 853/430) dur. Kan transfüzyonugerektiren ilaç kaynaklı ciddi anemi vakalarının oranı 28 günden daha az bir sürelinezolid kullanan hastalarda %9 83/33) ve 28 günden fazla linezolid kullanan hastalarda%15 (8/53) olmuştur.

LINEXOLİD ile aşağıdaki istenmeyen etkilerin izole durumlarda ciddi olabileceği düşünülmüştür: lokalize karın ağrısı, geçici iskemik atak ve hipertansiyon

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik Popülasyon

16/26

500'den fazla pediyatrik hasta (doğumdan 17 yaşa kadar) baz alınarak elde edilen güvenlilik verileri linezolidin pediyatrik hastalarda yetişkin hastalardan farklı birgüvenlik profilinin olduğunu göstermemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekliolarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi birşüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM)bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Bilinen spesifik bir antidotu yoktur.

Doz aşımı durumunda, glomerüler filtrasyonun idamesi ile destekleyici tedavi önerilir. Hemodiyaliz linezolidin hızlı eliminasyonunu kolaylaştırabilir. Bir Faz I klinikçalışmada, linezolid verildikten 3 saat sonra başlayan ve 3 saat süren bir hemodiyalizsonunda linezolidin dozunun yaklaşık %30'u vücuttan uzaklaştırmıştır. Linezolidinperiton diyalizi veya hemoperfüzyonla vücuttan atılmasına dair veri yoktur. Linezolidin 2ana metaboliti bir dereceye kadar hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılır.

Toksisite belirtileri günlük 3000 mg/kg olan linezolid dozlarında sıçanlarda harekette yavaşlama ve ataksi, günlük 2000 mg/kg ile tedavi edilen köpeklerde kusma ve sarsıntı(tremor) olarak deneyimlendi.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer antibakteriyeller ATC kodu: J01XX08

Etki mekanizması

Linezolid, yeni bir antibiyotik sınıfı olan oksazolidinonlara dahil, aerobik gram-pozitif bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde klinik olarak faydalı sentetik bir antibakteriyelajandır. Linezolid'in

in vitro

aktivite spektrumu bazı anaerobik bakterileri de içerir.Linezolid bakteriyel protein sentezini diğer antibakteriyel ajanlardan farklı bir etkimekanizmasıyla inhibe eder; bu nedenle linezolid ile diğer sınıflardan antibiyotiklerleçapraz direnç beklenmez. Linezolid bakteri ribozomu üzerinde 50S altünitesinin 23 Saltbirimine bağlanarak, bakteriyel translasyon işlevi için mutlaka gerekli bir komponentolan fonksiyonel 70S başlangıç kompleksinin oluşmasını önler.

17/26

Linezolidin

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureusStreptococcus pneumoniaein vivo

PAE sırasıyla 3.6 ve 3.9 saattir. Hayvan çalışmalarındaetkililik için anahtar farmakodinamik parametre enfeksiyona sebep olan organizma içinminimum inhibisyon konsantasyonunu (MIK) aştığı linezolid plazma seviyesineulaşma zamanıdır.

Duyarlılık

Zaman /öldürme eğrisi çalışmalarının sonuçları linezolidin enterokoklara ve stafilokoklara karşı bakteriyostatik etkili olduğunu göstermiştir. Linezolidstreptokoklar için suşların çoğunluğunda bakterisid etkili bulunmuştur.

Linezolid aşağıdaki mikroorganizmaların çoğuna karşı hem

in vitroDuyarlı Aerobik Gram-pozitif Bakteriler:

Enterococcus faecium

*

Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus*

Koagülaz negatif Stafilokoklar

Streptococcus agalactiae

*

Streptococcus pneumoniae

*

Streptococcus pyogenes*

Grup C streptokoklar Grup G Streptokoklar

Duyarlı Anaerobik Gram Pozitif Bakteriler:

Clostridium perfringes Peptostreptococcus anaerobiusPeptostreptococcus suşlarıDirençli Bakteriler

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalisNeisseria suşlarıEnterobactericeaePseudomonas

suşları
* Onaylı endikasyonlarda bu izolatlar üzerinde klinik etkinlik gösterilmiştir.

Linezolid

Legionella, Chlamydia pneumoniae ve Mycoplasma pneumoniae'ya

karşı bazı in vitro aktiviteler göstermesine rağmen klinik etkinliğini gösteren verileryetersizdir.

18/26Direnç

Çapraz direnç

Linezolidin etki mekanizması diğer antibiyotik sınıflarından farklıdır. Klinik izolatlarla (metisillin-dirençli stafilakok, vankomisin-dirençli enterokok ve penisillin- veeritromisin- dirençli streptokok dahil) yapılan klinik çalışmalar linezolidin genellikle birveya birden çok diğer sınıf antimikrobiyal ajanlara dirençli olan organizmalara karşı aktifolduğunu gösterir.

Linezolid direnci 23S rRNA'de olan nokta mutasyonu ile ilişkilidir.

Diğer antibiyotiklerde bildirildiği gibi enfeksiyon tedavisinin zor ve/veya uzun olduğu hastalarda linezolid ile duyarlılıkta aciliyetin azaldığı görülmüştür. Linezolide dirençenterokok,

Staphylococcus aureus

ve koagülaz negatif stafilakok'de rapor edilmiştir. Bugenellikle uzayan tedavilerle ve protez malzeme veya kurumamış apseler varlığı ileilişkilendirilmiştir. Antibiyotik dirençli organizmalar ile hastanede karşılaşıldığı zamanenfeksiyon kontrol politikalarının vurgulanması önemlidir.

Pediyatrik popülasyonda yapılan klinik çalışmalar

Açık bir çalışmada şüpheli veya ispatlanmış gram-pozitif patojenlerin (nozokomiyal pnömoni, komplike deri ve deri yapıları enfeksiyonları, kateter ile ilişkili bakteriyemi,kaynağı bilinmeyen bakteriyemi, ve diğer enfeksiyonlar) neden olduğu enfeksiyonlarıntedavisi için yeni doğmuş ile 11 yaşına kadar olan çocuklarda linezolid (10 mg/kgher 8 saatte bir) ve vankomisin (10-15 mg/kg her 6-24 saatte bir) etkililiğikarşılaştırılmıştır. Klinik olarak değerlendirilebilir bir popülasyondaki klinik iyileşmeoranları linezolid ve vankomisin için sırasıyla % 89.3 (134/150) ve % 84.5 (60/71)'dir(% 95 CI: -4.9, 14.6)

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler:

LINEXOLİD temel olarak biyolojik olarak aktif olan (s)-linezolid içerir ve inaktif ara ürünler oluşturmak için metabolize edilir.

Emilim

Linezolid, oral uygulamayı takiben hızla ve yüksek oranda emilir. Maksimumu plazma konsantrasyonlarına dozu takiben 1-2 saat içinde ulaşılır ve mutlak bir biyoyararlanımıyaklaşık %100'dür. Bu nedenle, linezolid doz ayarlaması gerektirmeden oral veyaintravenöz yolla verilebilir. Emilim yemeklerden anlamlı şekilde etkilenmez. Oralsüspansiyondan emilim film tablette gerçekleşen emilime benzerdir.

Günde 2 kere 600 mg'lık intravenöz doz uygulamasını takiben kararlı haldeki plazma linezolidin Cmaks ve Cmin değerleri (ortalama ve [SD]) sırasıyla 15.1 [2.5] mg/l ve 3.68

19/26

[2.68] mg/l olarak belirlenmiştir.

Diğer bir çalışmada günde 2 kere 600 mg'lık oral doz uygulamasını takiben Cmaks ^ve Cmin değerleri sırasıyla 21.2 [5.8] mg/l ve 6.15 [2.94] mg/l olarak belirlenmiştir.Kararlı durum dozlamanın ikinci gününde elde edilmiştir.

Linezolid yemek yeme zamanına bağlı olmaksızın uygulanabilir. Linezolid ile birlikte yüksek yağ içeren yemek verildiği zaman, maksimum plazma konsantrasyonunaerişmek için geçen süre 1.5 saatten 2.2 saate uzar ve Cmax yaklaşık %17 azalır.

Ancak, her iki durumda da total maruz kalma ölçütü olan EAA0-(<») benzerdir.

Dağılım

Sağlıklı yetişkinlerde, kararlı durum plazma düzeyindeki dağılım hacmi yaklaşık 40-50 litredir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %31'dir ve konsantrasyondanbağımsızdır.

Linezolid konsantrasyonu çoklu dozu takiben gönüllü çalışmalarda sınırlı sayıdaki hastadan alınan çeşitli sıvılarda belirlenmiştir. Tükürük ve terdeki linezolid oranıplazmaya göre sırasıyla 1.2:1.0 ve 0.55:1.0'dır. Kararlı durum Cmaks'da ölçülmüşepitelyum sıvı ve akciğer alveol hücrelerindeki oran ise 4.5:1.0 ve 0.15:1.0'dır.Ventriküler peritoneal şantlı ve inflame olmayan meninksleri olan deneklerinbulunduğu küçük bir çalışmada plazmaya göre serebrosipinal sıvıdaki Cmaksdeğerindeki linezolid oranı çoklu dozlamadan sonra 0.7:1.0'dır.

İnsan ve hayvan farmakokinetik çalışmaları, linezolidin iyi-perfüze olan dokulara rahatça dağıldığını göstermektedir.

Biyotransformasyon

Linezolid primer olarak morfolin halkasının oksidasyonu yoluyla metabolize olur ve esas olarak iki inaktif açık halkalı karboksilik asit metabolitleri oluşur; aminoetoksiasetik asitmetaboliti (PNU-142300) ve hidroksietil glisin metaboliti (PNU-142586). Hidroksietilglisin metaboliti (PNU-142586) en etkili insan metaboliti olup non-enzimatik işlemleoluştuğuna inanılmaktadır. Aminoetoksiasetik asit metaboliti (PNU-142300) dahaazdır. Başka minör inaktif metabolitler de karakterize edilmiştir.

Eliminasyon

Linezolidin böbrek dışı klerensi, total klerensin yaklaşık %65'ini oluşturur.

Linezolidin artan dozu ile klerenste düşük derecede lineer olmama hali gözlenmiştir. Bunun gözükme nedeni yüksek linezolid konsantrasyonlarında böbrek ve böbrek dışıklerensin düşük olmasıdır. Fakat klerens farkı küçük ve görünen eliminasyonyarılanma ömrüne yansımamaktadır.

20/26

Kararlı plazma düzeylerinde dozun yaklaşık %30'u linezolid, %40'ı PNU-142586, %10'u PNU-142300 olarak idrarda atılır. Linezolidin böbrek klerensi düşüktür(ortalama 40 mL/dk) ve net tubüler reabsorbsiyonu düşündürür. Dışkıda hiç linezolidbulunmazken, dozun yaklaşık %6'sı PNU-142586 ve %3'ü PNU-142300 şeklindedışkıda bulunur. Linezolidin ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 5-7 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Linezolid dozu yükseldikçe, klerenste düşük düzeyde doğrusal olmayan bir durum gözlenir. Bu durumun, yüksek linezolid dozlarında böbrek ve böbrek dışı klerensdüzeylerinin daha düşük olmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bununla beraberklerensteki fark düşüktür ve eliminasyon yarı ömrüne yansımamaktadır.

Linezolidin tek veya çoklu oral ve intravenöz dozlarından sonra ortalama farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.Yetişkinlerde Linezolidin Farmakokinetik Parametrelerinin Ortalaması

(Standart Deviasyon)Linezolid

dozları