Levral XR 750 mg film kaplı tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Diğer Antiepileptikler » Levetirasetam

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LEVRAL XR 750 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ Etkin Madde:

Levetirasetam 750 mg

Yardımcı Maddeler:

Lesitin (soya (E322)) 0,7 mg
^ Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakmız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Uzatılmış salimli film kaplı tablet
Beyaz, oblong, bikonveks, XR film kaplı tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ

4.1 Terapötik Endikasyonlan

Epilepsi tanısı komnuş 16 yaş ve üzerindeki hastalarda, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde endikedir.

^ 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

FozolojiAJygulama sıklığı ve süresi

LEVRAL XR ile tedaviye günde 1 kez 1000 mg ile başlanmalıdır. Günlük doz, 2 haftalık aralıklarla 1000 mg'lık artışlar ile maksimum önerilen doz olan 3000 mg/güne kadar ayarlanabilir.
LEVRAL XR günde tek doz olarak uygulanır.

Uygulama şekli

LEVRAL XR oral yolla almmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ve yemek harici alınabilir. LEVRAL XR'ı alkol ile almayınız.

özel Popülasyonlara İlişkin Ek Bilgiler Karaciğer yetmezliği

Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliklerinde herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, toplam vücut klerensi normal bireylerin %50'si kadar olmakla birlikte bu düşüşün büyük kısmı azalmış renal klerens ile izah edilmektedir.

Böbrek yetmezliği

Levetirasetam uzun salimli tabletin renal yetmezliği olan hastalar üzerindeki etkisi iyi kontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Ancak, ani salimli tablet ile yapılmış iyi kontrollü klinik çalışmalardaki etkilere benzer olması beklenmektedir.
Günlük doz kişinin böbrek fonksiyonlarına göre ayarlanmalıdır. Önerilen dozlar ve erişkinler için doz ayarlaması aşağıdaki tabloda gösterilmiştir. Bu tabloyu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. CLcr ml/dak değeri, serum kreatinin (mg/dl) değerine bağlı olarak aşağıdaki formülle hesaplanabilir.
o. . w. [140 - yaş (yıl)] X ağırlık (kg) . . n nr •, , ^
Clcr(ml/dak) - ;-r-;—7-rrrr tkadınlar ıçın 0,85 ile çarpılırj

^ ^ 12 X

serum kreatinin (mg/dl) ^ v f ^
Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır;
_ CLcr (ml/dak) Cicr (ml/dak/l,73m^) =

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin hastalarda doz ayarlaması

GRUP	KREATININ KLERENSI (mL/dak/1,73 m^)	DOZ VE DOZ SIKLIĞI
Normal	>80	1000 - 3000mg/ günde tek doz
Hafif	50-80	1000 - 2000 mg/ günde tek doz
Orta	30-50	500 - 1500 mg/ günde tek doz
Ağır	<30	500 - 1000 mg/ günde tek doz

Pediyatrik Popülasyon

16 yaşın altındaki çocuk ve adolesanlarda güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik Popülasyon

Kontrollü epilepsi araştınnalarında çalışmaya alınan yaşlı hastaların sayısı yetersiz olduğundan, uzatılmış salimli levetirasetamm bu yaş grubundaki etkinliği yeterli düzeyde değerlendirilememiştir.
Uzatılmış salimli levetirasetamm 65 yaş ve üstü hastalardaki güvenliliğinin, ani salınımlı levetirasetam tabletleriyle yapılan klinik çalışmalarda gözlenen güvenlilik ile karşılaştınlabilir olması beklenmektedir. Ani salınımlı levetirasetam ile yapılan klinik çalışmalardaki 65 yaş ve üstü 347 hastanın, daha genç hastalardan güvenlilik açısından genel olarak farklılığı söz ^ konusu değildi. 61-88 yaşlar arası 16 yaşlı hastada yapılan bir çalışmada tek doz ile 2 doz ani salimli tabletin 10 günlük kullanımları ile sadece yaşa bağımlı farmakokinetik bir fark gözlenmemiştir.
Levetirasetam büyük Ölçüde böbreklerden atıldığından dolayı, böbrek fonksiyonlan bozuk olan hastalarda bu ilaca bağlı advers reaksiyon riski artabilmektedir. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarının düşmesi daha olası olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalı ve hastalann böbrek fonksiyonlan izlenmelidir. (Bkz. 4.2.).

4.3 Kontrendikasyonlar

Levetirasetam, diğer pirolidon türevleri veya içindeki herhangi bir maddeye karşı aşın duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.
LEVRAL XR lesitin (soya (E322)) ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.4 özel kullanım uyarılan ve önlemler

Mevcut klinik deneyimlere göre, LEVRAL XR tedavisinin, nöbet sıklığında artış potansiyelini minimize etmek için kademeli bir doz azaltımı ile sonlandın İması önerilmektedir.
Parsiyel başlangıçlı nöbeti olan bazı hastalarda LEVRAL XR ile somnolans, sersemlik ve davramşsal anormallikler saptanmıştır. Çift-kör kontrollü çalışmalarda LEVRAL XR ile
gözlenen somnolans oranı %7,8 plasebo ile %2,5, sersemlik %5,2 ve plasebo ile %2,5 olarak saptanmıştır.
LEVRAL XR ile tedavi edilen hastalann %6,5'inde non-psikotik davranışsal belirtiler (irritabilite ve agresyon) bildirilmiştir. Bu advers etkiler sebebiyle tedaviyi bırakan hasta olmamıştır. Levetirasetam uzatılmış salimli tablet ile yapılan kontrollü çalışmalarda belirgin bir hematolojik anormallik gözlenmemiş olmasına rağmen hasta sayılarının kısıtlı olması nedeniyle sonuçlar kesin değildir. Bu nedenle, levetirasetam ani salimli tabletin parsiyel nöbetli hastalarda kullanımından elde edilen veriler değerlendirilmelidir.
Kontrollü klinik çalışmalarda, levetirasetam ani salimli tablet tedavisi alan hastalarda minör, fakat istatistiksel olarak anlamlı oranda ortalama eritrosit sayısı (0,03x1 OVrmn^), ortalama hemoglobin (0,09 g/dL) ve ortalama hematokrit (%0,38) değerlerinde azalma gözlenmiştir. Tedavi alan hastalann toplam %3,2'sinde ve plasebo grubunda ise %1,8 hastada lökosit sayısında en az bir olası anlamlı düşüş (<2,8 x 10^/L); tedavi edilen hastaların %2,4'ünde ve plasebo alanların %1,4'ünde nötrofıl sayısında en az bir olası anlamlı düşüş (<1,0 x 10^/L) saptanmıştır. Nötrofıl sayıları düşük olan hastalardan bir tanesi hariç hepsi, tedaviye devam sonucunda başlangıca doğru yaklaşmıştır.
Nötrofıl sayısı düşüklüğüne sekonder tedaviyi bırakan hasta olmamıştır.
Levetirasetam karaciğer fonksiyon testlerinde anlamlı bir değişikliğe yol açmamıştır.
Levetirasetam dahil antiepileptik ilaçlar, intihar düşünceleri veya davranışı riskini artırır. Bu artmış risk, antiepileptik ilaç tedavisine başlandıktan sonraki ilk haftadan itibaren gözlenmiş ve tedavi değerlendirmesi süresince devam etmiştir. Analize alınan çalışmaların çoğu 24 haftadan uzun süreli olmadığı için, 24 haftadan sonraki risk değerlendirilememiştir. Antiepileptik ilaçlarla tedavi edilecek hastalar, depresyonun kötüleşmesi, intihar düşünceleri veya davranışlan ve/veya duygudurumlannda veya davranışlarında beklenmedik değişiklikler bakımından takip edilmelidir. Hasta ve hasta yakınlan, bu risk konusunda bilgilendirilmeli ve söz konusu durumları derhal doktora bildirmesi gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.
Levetirasetam uzun salimli tabletin laboratuvar testlerine klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamasına rağmen, levetirasetam ani salimli tabletin kontrollü çalışmalarındaki veriler, uzun salimli tablet ile tedavi edilecek hastalar için de göz Önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Edinilen

in vitro

veriler, levetirasetamm diğer ilaçlarla birlikte kullammmdan kaçımimasmı gerektirecek farmakokinetik etkileşim oluşturması veya böyle bir etkileşime maruz kalmasının olası olmadığım göstermektedir. Levetirasetam ve majör metaboliti, terapötik doz aralığı içinde ulaşılan Cmaks düzeylerinin üzerinde, insan karaciğer sitokrom P450 izoformlannm, epoksid hidroksilazm ve UDP-glukuronidasyon enzimlerinin inhibitörü veya yüksek afmiteli substratlan değildir. Levetirasetam ve majör metaboliti plazma proteinlerine %10'dan daha az bağlandığından, protein bağlarmia bölgeleriyle yanşan diğer ilaçlarla klinik olarak anlamlı etkileşimlerin olması olası değildir.
Levetirasetam uzun salimli tabletin potansiyel ilaç etkileşimlerinin, temel olarak ani salımh tablet ile aynı olması beklenmektedir.
Levetirasetam ani salimli tablet ile yapılan klinik farmakokinetik çalışmalann verilerine göre;

in vitro

veriler levetirasetamm, diğer antiepileptik maddelerin (fenitoin, karbamazepin, valproik asit, fenobarbital, lamotrigine, gabapentin ve pirimidon) serum konsantrasyonlanna levetirasetamm etkisinin olmadığını ve bunların da levetirasetamm farmakokinetiğine etkisinin olmadığım göstermektedir.
Renal tübüler sekresyonu bloke eden bir ajan olan probenesid 500 mg 4x1 kullanıldığında levetirasetamm farmakokinetiğini değiştirmediği fakat levetirasetamm primer metabolitinin renal klerensini azalttığı gösterilmiştir.
Levetirasetam'm probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetamm, diğer aktif olarak sekrete edilen steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlar, sulfonamidler ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
Levetirasetamm günlük 1000 mg'lık dozu oral kontraseptiflerin farmakokinetiklerini ve endokrin parametrelerini değiştirmesi olası değildir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin'in birlikte kullanımının levetirasetamm farmakokinetiğine etkisi yoktur.
Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin (0,25 mg/gün) ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir. Protrombin zamanı değişmemiştir.
Levetirasetam, alkol (etil), SSS baskılayıcı ilaçlar ve metotrimeprazinin serum düzeylerini veya etkilerini artırabilir. Metotrimeprazin, levetirasetamm serum düzeyini veya etkisini artırabilir.
Levetirasetamm serum düzeyi veya etkisi, ketorolak veya meflokin ile birlikte kullanıldığında azalabilir.
Santral sinir sistemi depresyonuna yol açabileceğinden alkol ile birlikte alınmamalıdır.

özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

^ Özel popülasyonlar üzerinde etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyon üzerinde etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve Laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Levetirasetamm gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlannın azalması ile ^ ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi
%60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. LEVRAL XR ile tedavi edilen hamile kadmlann klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır. Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetüse zararlı olabilir.

Gebelik dönemi

Levetirasetam'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. kısım

53“KIinik öncesi güvenlilik veriiert).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
LEVRAL XR, hamilelikte gerekli olmadıkça (tedaviden beklenen yarar, fetüste meydana gelebilecek zarar ile kıyaslandığmda) kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

LEVRAL XR'm terapötik dozlan emziren kadınlara uygulandığı takdirde levetirasetam bebek üzerinde etkiye neden olabilecek ölçüde atılmaktadır. Bu nedenle, LEVRAL XR ile tedavi sırasında arme sütü ile besleme önerilmez. Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağjna ya da LEVRAL XR tedavisinin durdurulup durdurulmayacağma/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve LEVRAL XR tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Sıçanlarda, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/m^ üzerinden veya maruziyet bazında, insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 6 katı), erkek veya dişi fertilite veya üreme performansı üzerine herhangi bir advers etkİ gözlenmemiştir.

4.7 Araç ve Makine Kullanma Yeteneği Üzerindeki Etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisine yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, kişiden kişiye değişen hassasiyete bağlı olarak tedavinin başlangıcında veya doz artışlannda, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili semptomlar görülebilir. Bundan dolayı bu tür görevleri yapacak kişilerin, kamyon sürücülerinin ve makine operatörlerinin dikkatli olması gereklidir ve ilacı kullanan kişiler uyuklama hali olmadığını anlayana kadar araç ve makine kullanmamalıdır.

4.8 İstenmeyen Etkiler

Parsiyel nöbetleri olan hastalarda yapılmış kontrollü çalışmada, diğer antiepileptik ilaçlar ile birlikte kullanılan uzatılmış salimli levetirasetam için en sık rapor edilen ve plasebo verilen hastalarda aynı sıklıkta olmayan advers reaksiyonlar irritabilite ve somnolans idi.
Aşağıda yer alan listede, plasebo kontrollü çalışmada, uzatılmış salimli levetirasetam ile tedaviye bağlı olarak plasebo alanlardan sık ortaya çıkan yan etkiler verilmiştir. Bu çalışmada uzatılmış salimli levetirasetam veya plasebo, hastalann almakta olduğu antiepileptik tedavilerine eklenmiştir. Yan etkiler, genel olarak hafıf-orta şiddette olmuştur.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Somnolans, sersemlik hissi

Psikiyatrik hastahklar

Yaygın: İrritahilite

Gastroin testin al hastalıklar

Yaygın: Bulantı

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

^ Yaygm: İnfluenza, nazofarenjit
Yapılan kontrollü klinik çalışmada uzatılmış salimli levetirasetam ile yan etkiler sebebiyle tedaviyi bırakma oranlan

%5,2,

plasebo ile %2,5 olmuştur. Uzatılmış salimli levetirasetam ile plasebodan sık ortaya çıkan ve tedaviyi bırakmaya neden olan advers etkiler; asteni, epilepsi, ağız ülserasyonları, raş ve solunum yetmezliği.
LEVRAL XR'ın yan etkilerinin, ani salimli tablet İle benzer olması beklenmektedir.

Levetirasetam Ani Salimli Tablet

Kontrollü çalışmalarda, parsiyel nöbetleri olan erişkinlerde ani salimli levetirasetam ek tedavisi ile plasebo ile eşit sıklıkta olmayan advers etkiler; somnolans, asteni, enfeksiyon ve sersemlik idi.
Aşağıdaki listede, plasebo kontrollü çalışmalarda, ani salimli levetirasetam ile tedaviye bağlı olarak plasebo alanlardan sık ortaya çıkan yan etkiler verilmiştir. Bu çalışmalarda ani salimli levetirasetam veya plasebo, hastalann almakta olduğu antiepileptik tedavilerine eklenmiştir. Yan etkiler, genel olarak hafıf-orta şiddette olmuştur.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Asteni, baş ağrısı, enfeksiyon Yaygm: Ağn

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans
Yaygın: Amnezi, ataksi, sersemlik hissi, vertigo, parestezi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygm: Ajitasyon, depresyon, duygusal dalgalanmalar, öfke, insomni, sinirlilik, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler, anormal davranışlar, anksiyete

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Anoreksi

Göz hastahkları

Yaygm: Çift görme

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük artışı, farenjit, rinit, sinüzit
Ek olarak, ani salimli levetirasetam ile yapılan diğer kontrollü klinik çalışmalarda aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir: denge bozukluğu, dikkat bozukluğu, egzema, hiperkinezi, hafıza bozukluğu, miyalji, kişilik bozuklukları, kaşıntı ve görme bulanıklığı
Pazarlama sonrası deneyimlerde, ani salimli levetirasetam kullanımı ile aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir: Anormal karaciğer fonksiyon testleri, karaciğer yetmezliği, hepatit, lökopeni, nötropeni, pankreatit, pansitopeni (bazı vakalarda kemik İliği supresyonu ile birlikte), trombositopeni ve kilo kaybı. Ani salimli levetirasetam kullanımı ile alopesi bildirilmiştir. İlacın kesilmesi ile alopesi düzelmiştir.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Levetirasetam uzatılmış sahmlı tabletin doz aşımında ortaya çıkan bulgu ve belirtilerin, levetirasetam ani salimli tablet ile benzer olması beklenmektedir. Levetirasetam ani salimli tabletin kullanıldığı bilinen en yüksek dozu 6000 mg/gün'dür. Pazarlama sonrası aşın dozda levetirasetam ani salimli tablet alimim takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, uyanıklık düzeyinde baskılama, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.
Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturarak mide boşaltılmalıdır. Levetirasetamm spesifik anüdotu yoktur. Hastaların klinik durumunun gözlemi ve vital bulgulann takibini de içeren genel destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Doz aşımında, hemodiyaliz düşünülmelidir. Vücuttaki levetirasetamm %50'si, 4 saatlik standart hemodiyaliz işlemi süresince uzaklaştırılmaktadır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Farmakoterapötik Grup; Antiepileptikler ATC Kodu: N03AX14

5.1 Farmakodinaınik Özellikler

Etki mekanizması

Levetirasetam'ın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta fakat mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı görünmektedir.

İn vitroin vivo

deneyler, levetirasetamm temel hücre Özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğini göstermektedir.

İn vitroin vitro

çalışmalar levetirasetamm kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bİr bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inamlan sinaptik vezikül proteini 2A'dır (SV2A). Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetİrasetam ve ilişkili analogları, sinaptİk vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Levetirasetamm antiepileptik aktivitesi epileptik nöbetli bir kaç hayvan modelinde değerlendirilmiştir. Levetirasetam, elektrik akımı veya farklı kemokonvülsanlar yardımıyla maksimum stimülasyonla uyarılan tek nöbetleri inhibe etmemiştir. Sub-maksimal stimülasyonda ve eşik testlerinde, yalnızca minimal bir aktivite göstermiştir. Levetirasetamm çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir, ilacın primer metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım/fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamm farmakolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.

5.2 Farmakokinetik Özellikler

Levetirasetam uzatılmış salınımh tabletin biyoyararlanımı, levetirasetam ani salmımh tabletinkine benzerdir. Tek bir doz 1000 mg, 2000 mg ve 3000 mg Levetirasetam XR uygulamasmdan sonraki farmakokinetiğin (EAA ve C^aks) dozla orantılı olduğu gösterilmiştir. Uzatılmış salimli levetirasetamm plazma yanlanma ömrü yaklaşık olarak 7 saattir.
Levetirasetam, oral uygulamadan sonra hemen hemen tamamıyla absorbe olur. Levetirasetamm farmakokinetigi, düşük bireysel ve bireylerarası değişkenlik profiliyle birlikte doğrusal olup zamanla değişmez. Levetirasetam anlamlı olarak proteinlere bağlanmaz (<% 10) ve dağılım hacmi intrasellüler ve ekstrasellüler suyun hacmine yakındır. Uygulanan dozun %66'sı değişmeksizin böbrekler yoluyla atılır. Levetirasetamm majör metabolik yolu (dozun %24'ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Bu karaciğer sitokrom P450'ye bağımlı değildir. Metabolitlerinin bilinen herhangi bir farmakolojik aktivitesi yoktur ve böbrekler yoluyla atılır. Yapılan çalışmalarda Levetirasetamm plazma yanlanma Ömrü yaklaşık olarak 6-8 saat arasında bulunmuştur. Yarılanma Ömrü, yaşlılarda (esasen, bozulmuş renal klerense bağlı olarak) ve böbrek yetmezliği olan kişilerde artmaktadır.

Emilim:

Levetirasetam, oral uygulamadan sonra hemen hemen tamamıyla absorbe olur. Uzamış salimli levetirasetam pik plazma konsantrasyonuna yaklaşık olarak 4 saatte ulaşır. Uzamış salimli levetirasetam ile pik plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı, ani salınımh tabletlerden yaklaşık olarak 3 saat daha uzundur.
İki adet 500 mg'lık uzamış salimli levetirasetam tabletin günde bir kez tek bir seferde uygulanması, bir adet 500 mg'hk ani salınımh tabletin günde iki kez aç kama uygulanmasındaki ile karşılaştınlabilir Cmaks ve EAA oluşturmuştur. Çoklu doz uzamış salimli levetirasetam tablet alımmdan sonraki maruziyet (EAA0.24), çoklu doz ani salınımh tablet alımmdan sonraki maruziyete benzerdi. Çoklu doz uzamış salimli levetirasetam tablet alımmdan sonra Cmaks ve Cmin, çoklu doz ani salimli tablet alımından sonraki Cmaks ve Cmin'den sırasıyla %17 ve %26 daha düşük idi. Uzamış salimli levetirasetam tablet uygulamasından önce yağ ve kalori içeriği yüksek bir kahvaltı yapılması, daha yüksek bir pik konsantrasyonu ve pike kadar geçen medyan sürenin uzaması ile sonuçlarmııştır. Pik plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi (Tmaks), tokluk durumunda 2 saat daha uzundu.
İki adet 750 mg'lık uzamış salınımlı levetirasetam tablet, tek bir seferde uygulanan üç adet 500 mg'hk uzamış salınımlı levetirasetam tablete biyoeşdeğerdi.

Dağılım:

Levetirasetam anlamlı olarak proteinlere bağlanmaz (<%10) ve dağılım hacmi intrasellüler ve ekstrasellüler suyun hacmine yakındır. Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5 - 0,7 L/kg olup, bu değer toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

Biyotransformasyon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Levetirasetamın majör metabolik yolu asetamid grubunun enzimatik hidrolizi olup, bu da ucb L057 (dozun %24'ü) olarak tanımlanan karboksilik asit metabolitini oluşturmaktadır. Bu da herhangi bir karaciğer sitokrom P450 izoenzimine bağımlı değildir. Levetirasetamın en önemli metaboliti olan ucb LOS 7, hayvanlardaki nöbet modellerinde inaktiftir. 2-okzo-pirolidin halkasının hidroksilasyonu (dozun %2'si) ve 5'inci pozisyonda 2-okzo-pirolidin halkasının açılmasıyla (dozun %1'i) iki adet

min

ör metabolit belirlenmiştir. Levetirasetam veya onun majör metabolitinin birbirine enantiyomerik dönüşümü söz konusu değildir.
Levetirasetamın ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sİtokrom P450 izoformlarını (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil ü-ansferaz (UGTİAI ve UGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği

in vitroin vitroin vitroin vivoin vivo

olarak beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle levetirasetamın diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların levetirasetam ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasvon:

Yetişkinlerde levetirasetamm plazma yanlanma ömrü 7±1 saat olup ilacın dozundan veya tekrarlanan uygulamasından etkilenmez. Levetirasetam sistemik dolaşımdan değişmemiş ilaç olarak böbrekler yoluyla atılım ile elimine olur ki bu da uygulanan dozun %66'smı oluşturur. Toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg olup renal klerensi ise 0,6 ml/dak/kg'dır. Atılma mekanizması glomerüler filtrasyon ve sonrasında parsiyel tubüler reabsorbsiyon iledir. Levetirasetamm metaboliti olan ucb LOS7, 4 ml/dak/kg'lık bir renal klerens ile glomerüler filtrasyon ve aktif tubüler sekresyonla atılır. Levetirasetamm atılımı kreatinin klerensi ile bağmtılıdır. Levetirasetamm klerensi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda azalmaktadır

(Bkz.4.2. Pozoloji ve Uygulama Ş>ekli, Özel Popülasyonlara ilişkin Ek Bilgiler)

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Levetirasetamm farmakokinetiği, düşük bireysel ve bireylerarası değişkenlik profiliyle birlikte doğrusal olup zamanla değişmez.

Hastalardaki karakteristik ozeliikier

Yaşlılar: Yaşlı hasta popülasyonunda levetirasetam uzatılmış salimli tabletin kullanımma spesifik olarak işaret edecek farmakokinetik veriler yetersizdir. Levetirasetam sini ssılımlı tabletin farmakokinetiği, kreatinin klerensi 30-74 mL/dak arasında olan 61-88 yaşlar arası 16 yaşlı hastada değerlendirilmiştir. 10 günlük, günde 2 kez levetirasetam kullanımın ardından, muhtemelen bu popülasyondaki böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak sağlıklı erişkinlere göre total vücut klerensi %38 azalmış ve yanlanma ömrü 2,5 saat uzamıştır.
Çocuk Hastalar: 16 yaşın ahmda et

kinlanmamı

ştır.
Cinsiyet: Uzatılmış salimli levetirasetamm kadınlarda CN=12), erkeklere (N=12) göre Cmaks'ı %21-30 ve EAA'si %8-18 daha fazla bulunmuştur. Fakat vücut ağırlığına göre düzeltilmiş klerensler karşı laştınlabilir düzeydedir.
Irk: Uzatılmış salimli veya ani salimli levetirasetam ile ırkın etkilerini araştırmak üzere formal farmakokinetik çalışma yürütülmemiştir. Ancak beyaz ırk (N=12) veya Asyalılan (N=12) kapsayan çapraz çalışma karşılaştırmalan, ani salimli levetirasetamm farmakokinetiginin her iki ırk arası karşı laştınlabilir olduğunu göstermektedir.
Karaciğer Yetmezliği: Hafif (Child-Pugh A) ve orta derecede (Child-Pugh B) karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda levetirasetamm farmakokinetiğinde bir değişiklik tespit edilmemiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh C), toplam vücut klerensi normal bireylerin %50'si kadar olmakla birlikte bu düşüşün büyük kısmı azalmış renal klerens ile izah edilmektedir.
Böbrek Yetmezliği: Levetirasetam uzatılmış salimli tabletin renal yetmezliği olan hastalarda yapılmış kontrollü çalışması bulunmamaktadır. Ancak, ani salimli tablet ile yapılmış kontrollü çalışmalar ile benzer olması beklenmektedir. Diyaliz uygulanan son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda Levetiresetam XR yerine Levetiresetam ani salimli tablet kullanılması önerilmektedir.
Ani salımh tabletin farklı derecelerde böbrek yetmezliği olan erişkinlerdeki durumu çalışılmıştır. Levetirasetamın total vücut klerensi, hafif böbrek yetmezliği olanlarda %40 (CLcr=50-80 mL/dak), orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda %50 (CLcr=30-50 mL/dak), ağır böbrek yetmezliği olanlarda %60 (CLcr<30 mL/dak) azalmıştır. Levetirasetamın klerensi, kreatinin klerensi ile koreledir.
Anürik son dönem BY'nde total vücut klerensi normal kişilere göre (CLcr >80 mL/dak) %70 azalmıştır. Vücuttaki levetirasetamın %50'si, 4 saatlik standart hemodiyaliz işlemi süresince uzaklaştırılmak tadır.
Renal yetmezliği olanlarda levetirasetam dozu azaltılmalı, diyaliz uygulanan hastalara ani salimli tablet verilmelidir.

(Bkz. 4.2. Pozolojİ ve Uygulama şekli ve dozu)

5.3 KJinik öncesi gfivenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, gcnotoksisite ve karsinojenisite çalışmalan temelindeki klinik Öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.
Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruz bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobüler hipertrofi, yağlı infıltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtını gösteren etkilerdir.
Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlannda 2 embriyo-fotal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fotal ağırlıkta hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış meydana gelmiştir. Embriyo mortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında bir artış olmamıştır. NOAHL (Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600 mg/kg/gün (mg/m^ bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetüsler için 1200 mg/kg/gün'dür.
Sıçanlarda, 200, 600, 800, 1200 ve 1800 mg/kg/gün'lük dozlan kapsayan 4 embriyo-fötal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir matemal toksisite ve fbtal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileri olan fetüslerin görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200 mg/kg/gün, fetüsler için 200 mg/kg/gün'dür (mg/m^ bazında insanlarda önerilen maksimum doza eşit).
70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozlan ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır, NOAEL, Fo dişileri için ve sütten kesilinceye dek Fi yavrusunun yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için >1800 mg/kg/gün'dür (mg/m^ bazında insanlarda önerilen maksimum dozım 6 katı). Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalannda, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/m^ bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tekabül eden) hayvanların standart gelişim ve olgunlaşma son noktalannm hiçbirinde, herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

HPMC 4000 SR
PEG 6000
Macrogol 4000
Aerosil 200
Magnezyum Stearat
Opadry II 85G18490 White *
* Opadry II White 85G18490 boyar maddesi içeriği: Titanyum dioksit (El71), Talk, Macrogol/PEG 3350, Lesitin (soya (E322))

6.2 Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyanlar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklaymız.

6.5 Ambalajm niteliği ve içeriği

50 ve 100 adet XR film kaplı tabletler, PVC/Alü blister ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Mentis İlaç San. Tic. Ltd. Şti.
Florya Asfaltı
Florya İş Merkezi B Blok No:88/6 Bakırköy/İstanbul Tel : (O 212) 481 79 52 Faks : (0 212)481 79 52 e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ