Belirtiler: Tiyokolşikosid ile tedavi edilen hastalarda aşırı dozun spesifik bir semptomu bildirilmemiştir.

Tedavi: Doz aşımı olduğunda, medikal gözlem ve semptomatik tedbirler önerilmektedir (bkz. Bölüm 5.3.).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Santral etkili miyorelaksan ATC Kodu: M03BX05

Tiyokolşikosid, kas gevşetici farmakolojik etkinliğe sahip, yarı-sentetik sülfürlenmiş bir kolşikosit türevidir. Tiyokolşikosid,

in vitroin vivo

Tiyokolşikosidin spinalize sıçanlarda kas gevşetici etkisinin bulunmaması, bu bileşiğin baskın supraspinal etkisini göstermektedir.

Çeşitli deneysel modellerde oral, subkütan, intraperitoneal ve intramüsküler uygulamalardan sonra tiyokolşikosidin anti-enflamatuvar ve analjezik etkinliğe sahip olduğu da anlaşılmıştır.

Ayrıca, farmako-EEG çalışmalarında, tiyokolşikosidin ve ana metabolitinin hiçbir sedatif etkisinin olmadığı gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

IM uygulamadan sonra, tiyokolşikosid maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) 30 dakika içerisinde oluşur ve 4 mg doz sonrası 113 ng/ml ve 8 mg doz sonrası 175 ng/ml değerlerineulaşır. İlgili eğri altında kalan EAA değerleri sırasıyla 283 ve 417 ng.saat/ml'dir.

Ayrıca, farmakolojik olarak aktif metabolit SL18.0740, doz sonrası 5 saat içerisinde meydana gelen 11,7 ng/ml Cmaks ve 83 ng.saat/ml EAA değerleri ile düşük konsantrasyonlardagözlenmektedir.

5/9

İnaktif matabolit SL59.0955 için hiçbir veri mevcut değildir.

Oral uygulamadan sonra, plazmada tiyokolşikosid hiç saptanmamaktadır. Yalnızca iki metabolit gözlenmektedir:

Farmakolojik olarak aktif metabolit SL18.0740 ve inaktif metabolit SL59.0955'tir. Her iki metabolit için de maksimum plazma konsantrasyonları tiyokolşikosid uygulamasından 1 saatsonra görülür. 8 mg'lık tek bir tiyokolşikosid oral dozundan sonra, SL18.0740'a ait Cmaks veEAA değerleri sırasıyla, yaklaşık 60 ng/ml ve 130 ng.saat/ml'dir. SL59.0955 için bu değerlerçok daha düşüktür: Cmaks yaklaşık 13 ng/ml'dir; EAA ise 15,5 ng.saat/ml (3 saate kadar) -39,7ng.saat/ml (24 saate kadar) arasında değişir.

Dağılım:

Tiyokolşikosidin görünür dağılım hacmi, 8 mg IM uygulamadan sonra yaklaşık 42,7 L olarak hesaplanmaktadır. Her iki metabolit için hiçbir veri mevcut değildir.

Biyotransformasyon:

Oral uygulama sonrasında, tiyokolşikosid, önce aglikon 3-demetiltiyokolşisin veya SL59.0955'e metabolize olur. Bu basamak, temel olarak oral yolla uygulandığında, dolaşımdadeğişmemiş tiyokolşikosid yokluğunu açıklayan intestinal metabolizma ile meydana gelir.Daha sonra, SL59.0955, tiyokolşikoside eşdeğer farmakolojik etkinliğe sahip olan SL18.074'emetabolize olur ve dolayısıyla, oral uygulamasından sonrasında tiyokolşikosidin farmakolojiketkinliğini destekler. Ayrıca, SL59.0955 didemetil-tiyokolşisin'e demetile edilir.

Eliminasyon:

IM uygulamadan sonra, görünür tiyokolşikosid t1/2 değeri 1,5 saattir ve plazma klerensi 19,2 L/saattir.

Oral uygulamadan sonra, toplam radyoaktivite temel olarak feçesle atılırken (%79) üriner boşaltım yalnızca %20'dir. Değişmemiş tiyokolşikosid, idrar veya feçes yoluyla atılmaz.SL18.0740 ve SL59.0955, idrar ve feçeste bulunurken, didemetil-tiyokolşisin yalnızca feçestegörülür.

Tiyokolşikosidin oral uygulamasından sonra, SL18.0740 metaboliti, 3,2-7 saat aralığındaki görünür t1/2 ile ve SL59.0955 metaboliti ortalama 0,8 saatlik t1/2 ile elimine edilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

İntramüsküler yoldan tek doz 8 mg tiyokolşikosid uygulamasından sonra, tiyokolşikosid ve glukuronid metabolitinin, aktif bileşenlere maruz kalma durumunu yansıtan ortalama eğrialtındaki alanı (EAA) yaklaşık 500 ng.saat/ml'dir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

Tiyokolşikosid, yüksek dozlarda, oral yoldan akut uygulamayı takiben köpeklerde şiddetli kusmaya, sıçanlarda diyareye ve hem rodentlerde hem de rodent-olmayanlarda konvülsiyonlarasebep olmuştur.

6/9

Kronik toksisite:

Tiyokolşikosid profili, parenteral ve oral uygulamayı takiben

in vitroin vivo

Hem sıçanlarda <2 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda hem de insan-olmayan primatlarda <2,5 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda, 6 aylık dönemlere kadar oral yoldan uygulanantiyokolşikosid ile, primatlarda 0,5 mg/kg/güne kadar tekrarlayan dozlarda 4 hafta süreyleintramüsküler yoldan uygulanan tiyokolşikosid iyi tolere edilmiştir.

Yüksek dozlarda, oral yolla akut uygulama sonrasında tiyokolşikosid köpeklerde kusmayı, sıçanlarda diyareyi ve hem kemirgenler hem de kemirgen olmayanlarda konvülsiyonlarıindüklemiştir.

Tiyokolşikosid, tekrarlayan uygulamalarda, oral yoldan uygulandığında gastrointestinal hastalıkları (enterit, kusma), intramüsküler yoldan uygulandığında ise kusmayı indüklemiştir.

Karsinojenite:

Karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir.

Genotoksisite:

Tiyokolşikosidin kendisi, bakterilerde gen mutasyonuna (Ames testi),

in vitroin vivoin vivo

Major glukuro-konjuge metaboliti SL18.0740, bakterilerde gen mutasyonunu (Ames testi) indüklememiştir; buna karşılık

in vitroin vitroin vivoinvivoin vitroin vivo

Temel olarak oral uygulamadan sonra oluşan aglikon metaboliti (3 demetiltiyokolşisin-SL59.0955)

in vitroin vitroin vivoin vivoin vitroin vivo

Anöjenik etki bölünen hücrelerde anöploid hücre oluşumuna neden olabilir. Anöploidi, germ hücrelerini etkilediğinde, teratojenisite, embriyotoksisite/spontan düşük, bozulmuş erkekfertilitesi için bir risk faktörü olarak ve somatik hücreleri etkilediğinde kanser için

potansiyelbir risk faktörü

7/9

İntramüsküler uygulamadan sonra aglikon metaboliti varlığı (3-demetiltiyokolşisin-SL59.0955) değerlendirilmemiştir. Dolayısıyla, bu uygulama yolu ile oluşan metabolitin oluşumu göz ardı edilemez.

Sıçanlarda, 12 mg/kg/güntiyokolşikosid oral dozu, fötotoksisiteilebirliktemajör

malformasyonlara neden olmuştur (büyüme geriliği, embriyo ölümü, cinsiyet dağılım oranının bozulması). Toksik etki içermeyen doz 3 mg/kg/gün'dür.

Tavşanlarda, tiyokolşikosid 24 mg/kg/gün'den başlayarak maternotoksisite göstermiştir. Ayrıca, minör anormallikler gözlenmiştir (süpernümerer diş, osifikasyon geriliği).

Teratojenite:

Sıçanlarda 12 mg/kg/güntiyokolşikosid oral dozu, fetotoksisiteilebirliktemajör

malformasyonlara (gelişme geriliği, embriyo ölümü, cinsiyet dağılım oranında bozulma) neden

olmuştur. Toksik etki göstermeyen doz 3 mg/kg/gün olmuştur.

Tavşanlarda tiyokolşikosid 24 mg/kg/gün dozdan başlayarak maternal toksisite göstermiştir. Ayrıca minör anormallikler (fazla kaburga, süpernümerer diş, kemikleşmede gecikme)gözlenmiştir.

Fertilite bozuklukları:

Sıçanlarda gerçekleştirilen bir fertilite çalışmasında, 12 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda, yani hiçbir klinik etki oluşturmayan doz seviyelerinde, fertilite bozulması gözlenmemiştir.Tiyokolşikosid ve metabolitleri, farklı konsantrasyon seviyelerinde anöjenik aktivitegöstermektedir;bu durum,insan fertilitesininbozulması için birriskfaktörüolarak

bilinmektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Hidroklorik asitEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bilinmemektedir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra KEYRELAKS'ı kullanmayınız.

Eğer üründe ve/veya ambalajında bozukluklar fark ederseniz, KEYRELAKS'ı kullanmayınız.

8/96.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Tip I, renksiz, tek kullanımlık 2 ml'lik otopul cam ampul (6 adet), PVC blister ambalajlarda ve karton kutudadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Menta Pharma İlaç Sanayi ve Ticaret Limited Şirketi

Orta Mah. Üniversite Cad. No:35/1

Tuzla/İSTANBUL

Tel: 0 216 594 59 36

Faks: 0 216 594 59 35

2016/516

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.01.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ9/9