Sitagem 2.000 Mg Iv İnfüzyonluk Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SİTAGEM® 2000 mg IV infüzyonluk liyofılize toz içeren flakon Steril-sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her flakon; 2000 mg gemsitabine eşdeğer miktarda 2280 mg gemsitabin hidroklorür içerir.

1 ml sulandırılmış infüzyonluk çözelti (hidroklorür olarak) 38 mg gemsitabin içerir.

Yardımcı maddeler:

Her flakon;

Sodyum asetat trihidrat 125 mg

Sodyum hidroksit k.m. pH 3.0 içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti için toz.

SİTAGEM, beyaz veya beyazımsı renkte toz halinde bulunur.

%0,9'luk sodyum klorür çözeltisi ile karıştırılarak hazırlanan çözelti berrak, renksizle açık saman rengi arasındadır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Mesane Kanseri

: Gemsitabin, tek başına veya platin türevi ilaçlarla birlikte ileri evre (lokal ileri veya metastatik) mesane kanserinin tedavisinde endikedir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri

: Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisinde sisplatin ile birlikte ilk basamakta endikedir.Sisplatinin kontrendike olduğu hastalarda tek başına ya da sitostatik ilaçlarla birliktekullanılabilir.

Meme kanseri

: Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik meme kanserinde kombinasyon tedavisi bünyesinde endikedir. Klinik olarak kontrendike olmadığı takdirde, önceki tedavideantrasiklin uygulanmış olmalıdır.

Pankreas kanseri

: Gemsitabin, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik pankreas adenokarsinomlu yeterli kemik iliği rezervi olan iyi durumdaki hastaların tedavisi içinendikedir.

Over kanseri

: Gemsitabin, platin ya da taksana dirençli nüks over kanseri tedavisinde endikedir.

1/19

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Sitotoksik ilaçlar konusunda deneyimli bir hekim tarafından veya onunla konsülte edilerek kullanılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Mesane kanseri:

Tek başına kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1250 mg/m²'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerindeverilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hasta tarafından yaşanan toksisiteyebağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m²'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde sisplatin ile birlikteverilmelidir. Sisplatin, 70 mg/m² gemsitabinin ardından 1. günde veya 28 günlük kürün 2.gününde verilmesi önerilmektedir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastadagözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasınagidilebilir. Bir klinik çalışma sisplatin 100 mg/m² dozunda kullanıldığında daha fazla kemikiliği baskılanması olduğunu göstermiştir.

Over kanseri:

Tek başına kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 800-1250 mg/m²'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerindeverilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlıolarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m²'dir. Doz karboplatin ile kombine olarak her bir 21 günlükkürün 1. ve 8. günlerinde verilmelidir. Gemsitabinin ardından karboplatin 1. günde dakikada4.0 mg/ml'lik EAA hedeflenerek verilir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kürsırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Meme kanseri:

Kombine kullanım:

Gemsitabin, paklitaksel ile kombine olarak: 1. günde intravenöz infüzyon olarak yaklaşık 3 saatlik sürede paklitaksel (175 mg/m²) uygulamasını takiben, her bir 21günlük kürün 1 ve 8. günlerinde 30 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde gemsitabin (1250mg/m²) dozunda verilir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veyakürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir. Gemsitabin + paklitaksel kombinasyonunabaşlanmadan önce hastaların mutlak granülosit sayısı en az 1.500 (x10⁶/l) olmalıdır.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

Tek başına kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m²'dir. Bu rejim üç hafta süreyle haftada bir kez tekrarlanmalı vearkasından bir hafta dinlenme dönemine geçilmelidir. Bu dört haftalık siklus daha sonratekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasındadoz azaltılmasına gidilebilir.

2/19

Kombine kullanım: Sisplatin ile birlikte gemsitabin iki doz rejimi kullanılarak araştırılmıştır. Bir rejimde üç haftalık takvim, diğerinde dört haftalık takvim kullanılmıştır. Üç haftalıktakvimde kullanılan gemsitabinin dozu 1250 mg/m²'dir ve 30 dakikalık intravenöz infüzyonla21 günlük kürün 1. ve 8. günlerinde verilmiştir. Sisplatin her 3 haftada bir kez 75-100 mg/m²dozlarında kullanılmıştır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veyakürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Dört haftalık sürede kullanılan gemsitabinin dozu 1000 mg/m²'dir ve 30 dakikalık intravenöz infüzyonla 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde verilmiştir. Hastada gözlenen toksisiteyebağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Pankreas kanseri:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanan 1000 mg/m² vücut yüzey alanıdır. Bu uygulama 7 haftaya dek varan bir süre ile haftada bir olaraktekrarlanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir. Bunu izleyen kürlerde gemsitabin üçhaftalık dönemlerle haftada bir kez uygulanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir.Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, devam etmekte olan bir kür sırasında veya birsonraki kürde doz azaltılmasına gidilebilir.

Toksisite izlenmesi ve toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Hematolojik olmayan toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Hematolojik olmayan toksisiteyi belirlemek için renal ve hepatik fonksiyonların periyodik olarak fiziksel muayene ve kontrolü yapılmalıdır. Hastada gözlenen toksisite derecesine bağlıolarak her kürle birlikte ya da kür süresince doz azaltılması yapılabilir. Genelde, ciddi (Grade3 veya 4) hematolojik olmayan toksisitede, bulantı/kusma haricinde gemsitabinle tedavihekimin kararına bağlı olarak kesilir ya da azaltılır. Doz hekimin görüşüne göre toksisitekonusu çözümleninceye kadar kesilmelidir.

Kombinasyon tedavisinde sisplatin, karboplatin ve paklitakselin doz ayarlaması için ilgili Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.

Hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği Kürün başlanması

Tüm endikasyonlarda, her dozdan önce hastanın trombosit ve granülosit sayılarının izlenmesi gerekir. Kürün başlanmasından önce hastaların mutlak granülosit sayısının en az 1.500(x10⁶/l) ve trombosit sayısı da 100.000 (x10⁶/l) olmalıdır.

3/19

Kür boyunca

Gemsitabinin kür boyunca doz değişikliği aşağıdaki tablolara göre yapılmalıdır:

Tek başına ya da sisplatinle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin mesane kanseri, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, pankreas kanseri kürü boyunca dozdeğişikliği Mutlak granülosit sayısı (x 106/l) Trombosit sayısı (x 106/l) Standart gemsitabin dozu yüzdesi (%) >1.000 ve >100.000 100 500-1.000 veya 50.000-100.000 75 <500 veya <50.000 Dozu atla*

*Atlanan tedavi mutlak granülosit sayısı en az 500 (x106/l) ve trombosit sayısı 50.000 (x106/l)'e ulaşmadan önce küre dahil edilmemelidir.

Paklitakselle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin meme kanseri kürü boyunca doz değişikliği Mutlak granülosit sayısı (x 106/l) Trombosit sayısı (x 106/l) Standart gemsitabin dozu yüzdesi (%) >1.200 ve >75.000 100 1.000-<1.200 veya 50.000-75.000 75 700-<1.000 ve >50.000 50 <700 veya <50.000 Dozu atla*

* Atlanan tedavi küre dahil edilmemelidir. Tedaviye bir sonraki kürün 1. gününde mutlak granülosit sayısı en az 1.500 (x106/l) ve trombosit sayısı 100.000 (x106/l) e ulaşınca yenidenbaşlanır.

Karboplatinle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin over kanseri kürü boyunca doz değişikliği Mutlak granülosit sayısı (x 106/l) Trombosit sayısı (x 106/l) Standart gemsitabin dozu yüzdesi (%) >1.500 ve >100.000 100 1000-1.500 veya 75.000-100.000 50 <1000 veya <75.000 Dozu atla*

* Atlanan tedavi küre dahil edilmemelidir. Tedaviye bir sonraki kürün 1. gününde mutlak granülosit sayısı en az 1.500 (x106/l) ve trombosit sayısı 100.000 (x106/l) e ulaşınca yenidenbaşlanır.

Tüm endikasyonlar için, sonraki kürlerde hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Aşağıdaki hematolojik toksisiteler görüldüğünde gemsitabin dozu orijinal kür başlangıç dozunun %75'ine azaltılmalıdır:

• 5 günden daha uzun bir süre mutlak granülosit sayısı < 500 x 10⁶/l

• 3 günden daha uzun bir süre mutlak granülosit sayısı <100 x 10⁶/l

• Febril nötropeni

• Trombosit < 25.000 x 10⁶/l

• Toksisiteden dolayı kürün 1 haftadan daha fazla gecikmesi

4/19

Uygulama şekli

Gemsitabin infüzyon sırasında iyi tolere edilmekte olup, ayaktan uygulanabilir. Eğer ekstravazasyon ortaya çıkacak olursa, genel olarak infüzyon derhal durdurulmalı ve başka birdamardan tekrar başlatılmalıdır. Uygulama sonrasında hasta dikkatle izlenmelidir.

Sulandırma talimatı (ve ilave seyreltmeler, eğer gerçekleştirilmişse)

Gemsitabinin sadece kullanıma hazırlanması amacıyla onaylanan tek seyreltici, herhangi bir koruyucu içermeyen %0,9'luk sodyum klorür çözeltisidir (50 ml). Çözünürlük görüşlerinegöre, kullanım için hazırlanan gemsitabinin maksimum konsantrasyonu 40 mg/ml'dir. 40mg/ml'den büyük sulandırılan konsantrasyonlar tamamlanmamış dissolüsyona yolaçabileceğinden, sakınılmalıdır.

1. Sulandırma sırasında ve gemsitabinin intravenöz uygulaması için ileri seyreltmeleri aseptikteknik kullanarak yapınız.

2. Sulandırmak için 2000 mg'lık flakona koruyucusuz 9 mg/ml'lik (%0,9) 50 mlenjeksiyonluk steril sodyum klorür çözeltisinden ilave edilir. Sulandırdıktan sonra toplamhacim 52,6 ml'dir. Bu 38 mg/ml'lik gemsitabin konsantrasyonuna karşı gelir ki liyofilizetozun yerine koyulan hacme tekabül eder. Çözünmesi için çalkalayınız. Koruyucusuz 9mg/ml'lik (%0,9) 50 ml enjeksiyonluk steril sodyum klorür çözeltisi ile ilave seyreltmeler deyapılabilir. Sulandırılan çözelti berrak, renksizle açık saman rengi arası renktedir.

3. Parenteral tıbbi ürünler uygulamadan önce renk değişikliği ve partikül madde açısındangözle kontrol edilmelidir. Eğer partikül madde gözlenirse, uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Yapılan klinik çalışmalarda bu hasta popülasyonunda net doz tavsiyesine olanak verecek yeterli bilgi olmadığından gemsitabin böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalardadikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililikle ilgili yetersiz veri olduğundan gemsitabinin pediyatrik yaş grubunda (18 yaş altındaki çocuklar) kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Gemsitabin 65 yaş üzeri hastalarda iyi tolere edilmektedir. Diğer tüm hastalara yapılan tavsiyelerden ayrı olarak yaşlılarda doz değişikliği ile ilgili bir öneri yapacak bir kanıtbulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

• Laktasyon (Bkz. Bölüm 4.6)

5/19

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İnfüzyon süresinin 60 dakikadan fazla uzaması ve dozlama sıklığının artması toksisiteyi artırmaktadır.

Hematolojik toksisite

Gemsitabin lökopeni, trombositopeni ve anemi şeklinde görülen kemik iliği fonksiyonunu baskılayıcı etki gösterebilir.

Her doz öncesinde gemsitabin alan hastalarda trombosit, lökosit ve granülosit sayıları kontrol edilmelidir. İlacın neden olduğu kemik iliği depresyonu tespit edildiğinde tedavinindurdurulması ya da değiştirilmesi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2). Ancak, miyelosupresyonkısa süreli olup doz azaltmasına neden olmaz ve nadiren ilacın kesilmesine neden olur.Periferik kan sayımları gemsitabin tedavisi kesildikten sonra da düşmeye devam edebilir.Kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, tedaviye dikkatle başlanmalıdır. Diğersitotoksik tedavilerle olduğu gibi, gemsitabin tedavisi diğer kemoterapötiklerle birlikteuygulandığında kümülatif kemik iliği supresyonu riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer ve böbrek yetmezliği

Yapılan klinik çalışmalarda bu hasta popülasyonunda net doz tavsiyesine olanak verecek yeterli bilgi olmadığından gemsitabin karaciğer veya böbrek fonksiyon yetmezliği olanhastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Birlikte karaciğer metastazları veya hepatit, alkolizm veya karaciğer sirozu olan hastalarda gemsitabin uygulaması altta yatan hepatik yetmezliği alevlendirebilir.

Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının (virolojik testler dahil) laboratuvar değerlendirmeleri periyodik olarak yapılmalıdır.

Eşlik eden radyoterapi

Eşlik eden radyoterapi (birlikte veya < 7 gün arayla): Toksisite rapor edilmiştir (ayrıntı ve kullanım öneriler için bkz. Bölüm 4.5).

Canlı aşı

Sarıhumma aşısı ve diğer atenüe aşılar gemsitabinle tedavi olan hastalara önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu

Gemsitabini tek ajan veya diğer kemoterapötik ajanlarla kombine kullanan hastalarda potansiyel ciddi sonuçlarla birlikte posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES)rapor edilmiştir. PRES görülen gemsitabin hastalarında en çok akut hipertansiyon ve nöbetgörülmekle birlikte; baş ağrısı, letarji, konfüzyon ve körlük gibi diğer semptomlar dagörülebilir. Tanılar en uygun şekilde manyetik rezonans görüntüleme (MRI) iledoğrulanmaktadır. Uygun destekleyici ölçümlerle birlikte PRES genellikle geridönüşümlüdür. Eğer tedavi sırasında PRES gelişirse, gemsitabin kalıcı olarak kesilmelidir,kan basıncı kontrolü ve anti-nöbet tedavisini içeren destekleyici ölçümler uygulanmalıdır.

Kardiyovasküler

Gemsitabinle birlikte kardiyak ve/veya vasküler bozukluk riski olduğundan, kardiyovasküler olay geçmişi olan hastalarda özel dikkat gerekir.

6/19

Kapiller kaçış sendromu

Gemsitabini tek ajan veya diğer kemoterapötik ajanlarla kombine kullanan hastalarda kapiller kaçış sendromu rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu durum eğer erken fark edilip uygunşekilde yönetilirse genellikle tedavi edilebilir ancak ölüm vakaları bildirilmiştir. Bu durumsıvı ve proteinlerin intravasküler alandan interstisyuma geçişi sırasında artmış sistemikkapiller geçirgenliği kapsar.

Klinik özellikler yaygın ödem, kilo alımı, hipoalbuminemi, ciddi hipotansiyon, akut renal yetmezlik ve pulmoner ödemi içerir. Tedavi sırasında kapiller kaçış sendromu gelişirsegemsitabin sonlandırılarak destekleyici önlemler uygulanır. Kapiller kaçış sendromu geçsikluslarda oluşabilir ve literatürde yetişkin sıkıntılı solunum sendromu ile ilişkilendirilmiştir.

Pulmoner

Gemsitabin tedavisiyle ilişkili olarak bazen ağır pulmoner etkiler (pulmoner ödem, interstisyel pnömoni ya da yetişkin akut respiratuar distres sendromu (ARDS)) rapor edilmiştir. Eğer bugibi etkiler oluşursa, gemsitabin tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Erken destekleyicibakım, durumun düzeltilmesinde yardımcı olur.

Böbrek

Hemolitik üremik sendromla (HÜS) uyumlu klinik bulgular gemsitabin tedavisi gören hastalarda nadiren bildirilmiştir (pazarlama sonrası verileri) (Bkz. Bölüm 4.8). HÜS, hayatıpotansiyel tehdit eden bir bozukluktur. Hemoglobin düzeylerinin sürekli trombositopeni ilebirlikte hızla düşmesi, serum bilirubin, serum kreatinin, kan üre azotu veya LDH'ninyükselmesi gibi mikroanjiyopatik hemolitik anemi belirtisi varsa gemsitabin tedavisi hemenkesilmelidir. Tedavinin kesilmesine rağmen renal yetmezlik geri dönüşümlü olmayabilir vediyaliz gerekebilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite çalışmalarında gemsitabin, erkek farelerde hipospermatogeneze neden olmuştur (Bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle, gemsitabin ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve sonrasında6 aya varan bir süre ile çocuk sahibi olmaması önerilmekte ve gemsitabin ile tedaviye bağlıinfertilite olasılığı nedeniyle gerekirse tedavi öncesinde spermlerinin dondurularakmuhafazası konusunda daha geniş bilgi edinmelidirler (Bkz. Bölüm 4.6).

Sodyum uyarısı

SİTAGEM 2000 mg flakon 35 mg (1,5 mmol) sodyum içerir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olanlar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Özel hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 5.2).

Radyoterapi

Eş zamanlı (birlikte verilen veya <7 gün arayla):

Çoklu model tedavisinde toksisite gemsitabin dozu, gemsitabin uygulama sıklığı, radyasyon dozu, radyoterapi planlama tekniği, hedef doku ve hedef hacim gibi birçok değişik faktörebağlıdır. Yapılan klinik öncesi ve klinik çalışmalar gemsitabinin radyosensitizan özelliğinigöstermiştir. Tek bir çalışmada, gemsitabin 1.000 mg/m² dozda birbirini izleyen 6 haftaya

7/19

kadar küçük hücreli dışı akciğer kanserli torasik radyoterapi gören hastalara uygulandığında ciddi, potansiyel olarak hayatı tehdit eden mukozit, özellikle özofajit ve pnömoni bilhassabüyük hacimde radyoterapi gören hastalarda gözlenmiştir (medyan tedavi hacmi 4.795 cm³).Sonradan yapılan çalışmalar düşük dozlardaki gemsitabinin öngörülebilen bir toksisiteyesahip radyoterapi ile eş zamanlı uygulanmasının mümkün olduğunu önermektedir. Örneğinküçük hücreli dışı akciğer kanserinin faz II çalışmasında 66 Gy torasik radyasyon dozugemsitabin (600 mg/m², dört kez) ve sisplatin (80 mg/m² iki kez) ile eş zamanlı olarak 6 haftaboyunca uygulanmıştır. Tüm tümör tiplerinde gemsitabinin terapötik dozlarda radyoterapi ilebirlikte güvenli uygulaması için ideal doz rejimi henüz belirlenmemiştir.

Eş zamanlı olmayan (7 günden fazla):

Radyoterapiden 7 gün önce ve sonra gemsitabin uygulanmasıyla elde edilen verilerin analizi sonucu radyasyon çağrışım reaksiyonundan başka toksisitenin eş zamanlı verilişe göre dahafazla artmadığını göstermektedir. Verilere göre, radyoterapinin akut etkileri geçtikten veyaradyoterapiden 1 hafta sonra gemsitabinin başlanması önerilmektedir.

Hedef dokularda (örn. özofajit, kolit ve pnömoni) radyasyon hasarının hem gemsitabinin eş zamanlı olan hem de eş zamanlı olmayan kullanımı durumunda meydana geldiğibildirilmiştir.

Diğerleri

Sarıhumma ve diğer canlı atenüe aşılar özellikle immünosuprese hastalarda sistemik, muhtemelen ölümcül hastalık riskinden dolayı önerilmemektedir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gemsitabinle tedavi sırasında kadınlara hamile kalmamaları, kontrol altında olduğu hekimin uyarılması ve tedavi sonrası gebe kalınması tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Gemsitabinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. SİTAGEM açık bir şekilde gerekli olmadıkça gebelik dönemindekullanılmamalıdır. Gebe kadınlarda gemsitabin kullanımına yönelik yeterince veri yoktur.Hayvan çalışmalarında reprodüktif toksisite gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Gemsitabinin insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirme sırasında gemsitabinile tedavinin mutlak gerekli olduğu durumlarda, çocuğun memeden kesilmesi gerekmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite çalışmalarında gemsitabin, erkek farelerde hipospermatogeneze neden olmuştur (Bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle, gemsitabin ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve sonrasında

8/19

6 aya varan bir süre ile çocuk sahibi olmaması önerilmekte ve gemsitabin ile tedaviye bağlı infertilite olasılığı nedeniyle gerekirse tedavi öncesinde spermlerinin dondurularakmuhafazası konusunda daha geniş bilgi edinmelidirler.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Ancak, gemsitabinin özellikle alkol kullanımı ile birlikte hafif-orta derecede uyuklamaya neden olduğu bildirilmiştir. Hastalar uyuklama hali geçtikten sonra araç ve makinekullanmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Gemsitabin tedavisiyle ilgili olarak görülen en yaygın rapor edilen advers ilaç reaksiyonları: Hastaların %60'ında kusma ile birlikte olan veya olmayan bulantı, karaciğer transaminazlarda(AST/ALT) ve alkalen fosfataz düzeylerinde yükselmeler görülmüştür. Hastaların %50'sindeproteinüri ve hematüri, %10-40'ında dispne (akciğer hastalarında en yüksek görülme sıklığıolan), yaklaşık %25'inde alerjik deri döküntüleri ve %10'unda da kaşıntı görülmüştür.

Advers reaksiyonların yaygınlık ve şiddeti doz, infüzyon hızı ve dozlar arası süreden etkilenmektedir. (Bkz. Bölüm 4.4). Doz kısıtlayıcı advers reaksiyonlar trombosit, lökosit vegranülosit sayılarındaki düşüşlerdir (Bkz. Bölüm 4.2).

İstenmeyen etkiler, aşağıda MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000) olarak sınıflandırılır.

Sistem Organ Sınıfı
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın: • Lökopeni (Nötropeni Grade 3 = % 19,3Grade 4 = %6) Kemik iliği supresyonu hafifile orta derecede olup çoğunlukla granülositsayımını etkiler (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm4.4) • Trombositopeni • Anemi Yaygın: • Febril nötropeni Çok seyrek: • Trombositoz
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Çok seyrek: • Anaflaktoid reaksiyon

9/19

Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygın: • Anoreksi
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın: • Baş ağrısı • Uykusuzluk • Uyuklama Yaygın olmayan: • Serebrovasküler olay Çok seyrek: • Posterior geri dönüşümlü ensefalopatisendromu (Bkz. Bölüm 4.4)
Kardiyak hastalıklar	Yaygın olmayan: • Aritmiler, çoğunlukla supraventriküleryapıda • Kalp yetmezliğiSeyrek: • Miyokard enfarktüsü
Vasküler hastalıklar	Seyrek : • Periferal vaskülit ve gangrenin klinikbelirtileri • HipotansiyonÇok seyrek: • Kapiller kaçış sendromu hastalığı (Bkz.Bölüm 4.4)
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Çok yaygın: • Dispne - genellikle hafif olup tedavigerektirmeden hızla geçer Yaygın: • Öksürük • Rinit Yaygın olmayan: • İnterstisyel pnömoni (Bkz. Bölüm 4.4) • Bronkospazm - genellikle hafif ve geçicidirancak parenteral tedavi gerektirebilir Seyrek: • Pulmoner ödem • Yetişkin respiratuvar distres sendromu (Bkz.Bölüm 4.4.).
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın: • Bulantı

10/19

	• Kusma Yaygın: • Diyare • Stomatit ve ağızda ülserasyon • Konstipasyon Çok seyrek: • İskemik kolit
Hepatobilier hastalıklar	Çok yaygın: • Karaciğer transaminazları (AST/ALT) vealkalen fosfatazda yükselme Yaygın: • Bilirubin artışıYaygın olmayan: • Karaciğer yetmezliği ve ölümü de içerenciddi hepatotoksisite Seyrek: • Gama glutamil transferazda (GGT) artış
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın: • Alerjik deri döküntüleri çoğu kez kaşıntıylailişkili • Alopesi Yaygın: • Kaşınma • Terleme Seyrek: • Ağır deri reaksiyonları, deri soyulması vebüllöz deri döküntüsü • Ülserasyon • Vezikül ve iltihap oluşumu • Kepeklenme Çok seyrek: • Toksik epidermal nekroliz • Stevens-Johnson sendromu
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Yaygın: • Sırt ağrısı • Miyalji
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Çok yaygın: • Hematüri

11/19

	•	Hafif proteinüri
	Yaygın olmayan:
	•	Böbrek yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.4)
	•	Hemolitik üremik sendrom (Bkz. Bölüm 4.4)
	Çok yaygın:
		Grip benzeri semptomlar - en yaygın semptomlar ateş, baş ağrısı, üşütme, kasağrısı, asteni, ve anoreksi. Öksürük, rinit,keyifsizlik, terleme ve uyumada zorluklar darapor edilmiştir.
	•	Ödem/periferik ödem - yüz ödemi dahil. Tedavi sonlandırıldıktan sonra ödem geri
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar		dönüşümlüdür.
	Yaygın:
	•	Ateş
	•	Asteni
	•	Üşüme
	Seyrek:
	•	Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları - genellikle hafif yapıda
Yaralanma, zehirlenme, prosedürel komplikasyonlar	Seyrek: • Radyasyon toksisitesi (Bkz. Bölüm 4.5) • Radyasyon recall (radyasyon çağrışımı)

Meme kanserinde kombine kullanım:

Gemsitabinin paklitaksel ile kombine kullanımında, Grade 3 ve 4 hematolojik toksisitelerin sıklığı, özellikle nötropeni artar. Ancak, bu advers reaksiyonlardaki artış enfeksiyoninsidansındaki artışla veya hemorajik olaylarla ilişkili değildir. Gemsitabinin paklitaksellekombine kullanımında yorgunluk ve febril nötropeni daha sık oluşur. Anemi ile ilişkiliolmayan yorgunluk, ilk kürden sonra düzelir.

Grade 3 ve 4 Advers Olaylar Paklitaksele karşı gemsitabin + paklitaksel
	Hasta sayısı (%)
	Paklitaksel kolu (N=259)		Gemsitabin + paklitaksel kolu (N=262)
	Grade 3	Grade 4	Grade 3	Grade 4
Laboratuvar
Anemi	5(1,9)	1(0,4)	15(5,7)	3(1,1)
Trombositopeni	0	0	14(5,3)	1(0,4)
Nötropeni	11(4,2)	17(6,6)*	82(31,3)	45(17,2)*
Laboratuvar dışı
Febril nötropeni	3(1,2)	0	12(4,6)	1(0,4)

12/19

Yorgunluk 3(1,2) 1(0,4) 15(5,7) 2(0,8) Diyare 5(1,9) 0 8(3,1) 0 Motor nöropati 2(0,8) 0 6(2,3) 1(0,4) Duyusal nöropati 9(3,5) 0 14(5,3) 1(0,4)_ * 7 günden daha 'azla süren Grade 4 nötropeni kombinasyon kolunda olan hastaların

%12,6'sında, paklitaksel kolunda olan hastaların da %5'inde oluşur. Mesane kanserinde kombine kullanım:

Grade 3 ve 4 Advers Olaylar MVAC'a karşı gemsitabin + sisplatin Hasta sayısı (%) MVAC (metotreksat, vinblastin, doksorubisin vesisplatin) kolu(N=196) Gemsitabin + sisplatin kolu (N=200) Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Laboratuvar Anemi 30(16) 4(2) 47(24) 7(4) Trombositopeni 15(8) 25(13) 57(29) 57(29) Laboratuvar dışı Bulantı ve kusma 37(19) 3(2) 44(22) 0(0) Diyare 15(8) 1(1) 6(3) 0(0) Enfeksiyon 19(10) 10(5) 4(2) 1(1) Stomatit 34(18) 8(4)_ 2(1)_ _0(0)_

Over kanserinde kombine kullanım:

Grade 3 ve 4 Advers Olaylar Karboplatine karşı gemsitabin + karboplatin Hasta sayısı (%) Karboplatin kolu (N=174) Gemsitabin + karboplatin kolu (N=175) Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Laboratuvar Anemi 10(5,7) 4(2,3) 39(22,3) 9(5,1) Nötropeni 19(10,9) 2(1,1) 73(41,7) 50(28,6) Trombositopeni 18(10,3) 2(1,1) 53(30,3) 8(4,6) Lökopeni 11(6,3) 1(0,6) 84(48,0) 9(5,1) Laboratuvar dışı Hemoraji 0(0.0) 0(0.0) 3(1,8) 0(0.0) Febril nötropeni 0(0.0) 0(0.0) 2(1,1) 0(0.0) Nötropeni olmadan enfeksiyon 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 1(0,6)

Duyusal nöropati kombinasyon kolunda tek başına karboplatin ile olandan daha sıktı.

13/19

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Gemsitabinin doz aşımında kullanılabilecek bir antidot yoktur. Tek doz uygulamaları iki haftada bir 30 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde 5700 mg/m² dozuna varan dozlarlaklinik olarak kabul edilebilir toksisite düzeyleri elde edilmiştir. Eğer doz aşımı şüphesi varsa,hastanın kan sayımları izlenmeli ve gerektiğinde destekleyici tedavi yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Pirimidin analogu ATC Kodu: L01BC05

Hücre kültürlerindeki sitotoksik aktivite

Gemsitabin çok sayıda murin ve insan tümör hücrelerini içeren çeşitli kültürlerde anlamlı sitotoksik etki gösterir. Etkisi faz-spesifik olup, gemsitabin esas olarak DNA sentezdöneminde (S-fazı) olan hücreleri öldürmekte ve belirli koşullarda hücre siklusunu G1/S fazıgeçişinde bloke etmektedir. Gemsitabinin

in vitro

sitotoksik etkisi hem konsantrasyona hemde zamana bağımlıdır.

Preklinik modellerde antitümör aktivite

Hayvanlardaki tümör modellerinde, antitümöral aktivite gemsitabinin uygulama sıklığına bağlıdır. Gemsitabin günlük olarak uygulandığında, hayvanlarda yüksek mortalite görülmüşancak minimal antitümöral aktivite gözlenmiştir. Fakat eğer, gemsitabin üç veya dört gündebir verilirse, fare tümörlerinin geniş bir spektrumuna karşı ölümcül olmayan dozlarda anti-tümör aktivitesi görülebilir.

Etki mekanizması

Hücresel metabolizma ve etki mekanizması: Bir pirimidin antimetaboliti olan gemsitabin (dFdC), hücre içinde nükleozid kinazlar yoluyla aktif difosfat (dFdCDP) ve trifosfat(dFdCTP) nükleozidlere metabolize olur. Gemsitabin sitotoksik etkisi dFdCDP ve dFdCTP'yebağlı iki ayrı mekanizma ile DNA sentezinin inhibisyonuna bağlıdır. İlk olarak, dFdCDPDNA sentezi için deoksinükleosid trifosfat (dCTP) oluşturan reaksiyonları katalize edenribonükleotid redüktazı inhibe eder. Bu enzimin dFdCDP ile inhibisyonu genel olarakdeoksinükleozid konsantrasyonlarında, özellikle de dCTP'de azalmaya yol açar. İkinci olarakda, dFdCTP DNA'da yer almak için dCTP ile yarışmaya girer (bireysel-güçlenme).

Aynı yolla, az miktarda gemsitabin RNA içinde de yer alabilir. Böylece, dCTP'nin hücre içi konsantrasyonundaki azalma dFdCTP'nin DNA yapısına girmesini kolaylaştırır. DNApolimeraz epsilon gemsitabini uzaklaştıramaz ve oluşan DNA zincirini onaramaz. Gemsitabin

14/19

DNA yapısına girdikten sonra, büyüyen DNA zincirinde bir nükleotidlik artış olur. Bu ilaveden sonra, esasen DNA sentezinde tam inhibisyon olur (maskelenmiş zincirsonlandırması). DNA'nın yapısına girdikten sonra, gemsitabin apoptozis olarak bilinenprogramlı hücre ölümünü başlatmak için ortaya çıkar.

Klinik veri Mesane kanseri

İlerlemiş veya metastatik ürotelyal transisyonel hücre karsinomalı 405 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında her iki tedavi kolu (gemsitabin/sisplatin'e karşımetotreksat/vinblastin/adriamisin/sisplatin (MVAC)) arasında medyan sağkalım (sırasıyla12,8 ve 14,8 ay, p=0,547), progresyona kadar geçen süre (sırasıyla 7,4 ve 7,6 ay, p=0,842) vecevap oranı (sırasıyla %49,4 ve %45,7, p=0,512) arasında bir farklılık bulunmamıştır. Ancak,gemsitabin ve sisplatin kombinasyonunun MVAC'a göre daha iyi toksisite profilibulunmaktadır.

Pankreas kanseri

İlerlemiş veya metastatik pankreas kanseri olan 126 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında gemsitabin 5-florourasilden istatistiksel olarak anlamlı yüksek klinik yarar cevaporanı göstermiştir (sırasıyla %23,8 ve %4,8, p=0,0022). Ayrıca, gemsitabinle tedavi edilenhastalar 5-florourasil ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlısağkalım süresinin 0,9 dan 2,3 aya kadar (log-rank p<0,0002) ve istatistiksel olarak anlamlımedyan yaşam süresinin 4,4 den 5,7 aya kadar (log-rank p<0,0024) uzadığı gözlenmiştir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri

Opere edilemeyen lokal ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan 522 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında, gemsitabin sisplatinle kombine halde tekbaşına sisplatine göre istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek cevap oranı (sırasıyla %31,0 ve%12,0, p=<0,0001) göstermiştir. Gemsitabin/sisplatinle tedavi edilen hastalar sisplatinletedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında progresyon süresinde 3,7 aydan 5,6 aya (log-rankp<0,0012) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir uzama ve medyan yaşam süresinde de 7,6dan 9,1 aya (log-rank p<0,004) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir uzama gözlenmiştir.

Evre IIIB veya IV küçük hücreli dışı akciğer kanserli 135 hastada yapılan bir başka randomize faz III çalışmasında gemsitabin ve sisplatin kombinasyonu sisplatin ve etoposidkombinasyonuna göre istatistiksel olarak anlamlı bir cevap oranı (sırasıyla %40,6 ve %21,2,p=0,025) göstermiştir. Gemsitabin/sisplatin ile tedavi edilen hastalar etoposid/sisplatin iletedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında progresyon süresinde 4,3 aydan 6,9 aya (p=0,014)değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir. Her iki çalışmada tolerans her ikitedavi kolunda benzerdir.

Over kanseri

Randomize faz III çalışmasında, ileri epitel over kanseri olan ve platin esaslı tedaviyi tamamladıktan sonra en az 6 ay sonra nüks olan 356 hastada gemsitabin ve karboplatin (GCb)veya karboplatin (Cb) ile tedavi randomize edilmiştir. GCb ile tedavi edilen hastalar Cb iletedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında hastalık progresyon süresinde 5,8 aydan 8,6 aya

15/19

(log-rank p=0,0038) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir. Cevap oranlarındaki farklılık GCb kolunda %47,2 iken Cb kolunda %30,9 (p=0,0016), medyansağkalımdaki farklılık da GCb'de 18 ayken Cb kolunda 17,3 (p=0,73) olup GCb kolu tercihedilmiştir.

Meme kanseri

Opere edilemeyen lokal reküran veya metastatik meme kanseri olan ve adjuvan/neoadjuvan kemoterapi sonrası nüks olan 529 hastada yapılan bir randomize faz III çalışmasındagemsitabin paklitaksel ile kombine halde tek başına paklitakselle karşılaştırıldığındadokümante edilen hastalık progresyonu süresinde 3,98 aydan 6,14 aya (log-rank p=0,0002)değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur. 377 ölüm sonrası, genel sağkalımgemsitabin/paklitakselle tedavi edilen hastalarda 18,6 ay iken paklitakselle tedavi edilenhastalarda 15,8 ay (log-rank p=0,0489, HR 0,82), genel cevap oranı da sırasıyla %41,4 ve%26,2 (p=0,0002) bulunmuştur.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Gemsitabinin farmakokinetiği 7 çalışmada, 353 hastada incelenmiştir. Bu çalışmalara, 29 ile 79 yaş arasındaki, 121 kadın ve 232 erkek katılmıştır. Bu hastalardan yaklaşık %45'indeküçük hücreli dışı akciğer kanseri ve %35'inde pankreas kanseri tanısı vardı.

Aşağıdaki farmakokinetik parametreler 0,4-1,2 saat süreyle infüzyonla verilen 500-2.592 mg/m² arasındaki dozlarda elde edildi.

Doruk plazma konsantrasyonu infüzyon sonlandırıldıktan sonra 5 dakika içinde ölçüldü:

3.2 ve 45,5 pg/ml. 1.000 mg/m²/30 dakika dozundan sonra ana bileşenin plazmakonsantrasyonu infüzyon sonlandırıldıktan yaklaşık 30 dakika sonra 5 pg/ml'den daha büyükve ilave saat için 0,4 pg/ml'den daha büyük bulunmuştur.

Dağılım:

Merkezi kompartmanın dağılım hacmi: Kadınlarda 12,4 l/m² ve erkeklerde 17,5 l/m².

Bireyler arası farklılık % 91,9 olmuştur.

Periferik kompartman dağılım hacmi: 47,4 l/m² olup, erkek ve kadın arasında bir farklılık bulunmamıştır.

İlacın plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeyde bulunmuştur.

Yarılanma ömrü: Yaş ve cinsiyete bağlı olarak 42 ila 94 dakika arasında değişmektedir. Önerilen doz takviminde gemsitabin eliminasyonu infüzyona başlandıktan sonra 5 ile 11 saatiçinde tamamlanması gerekir. Gemsitabin haftada bir kez uygulandığında birikmemektedir.

Biyotransformasyon:

Gemsitabin karaciğer, böbrekler, kan ve diğer dokularda sitidin aminaz tarafından hızla metabolize edilmektedir. Hücre içinde gemsitabin tarafından monofosfatlar, difosfatlar vetrifosfatlar (dFdCMP, dFdCDP ve dFdCTP) oluşturulmaktadır. Gemsitabinin difosfat vetrifosfatlarının aktif olduğu kabul edilmektedir. Hücre içi olarak oluşan bu metabolitlerplazma veya idrarda tespit edilememektedir. Ana metaboliti olan 2'-deoksi-2', 2'- diflorüridin(dFdU) aktif olmayıp, plazma ve idrarda saptanır.

16/19

Eliminasyon:

Sistemik klerens cinsiyet ve yaşa bağlı olarak 29,2 l/saat/m² ile 92,2 l/saat/m² arasında değişmiştir. Bireyler arası farklılık %52,2 bulunmuştur. Kadınlardaki klerens erkeklerdekideğerlerden yaklaşık olarak %25 daha düşüktür. Hızlı olmasına rağmen klerens hemerkeklerde hem de kadınlarda yaşla birlikte azalır. Tavsiye edilen 1000 mg/m² gemsitabindozu 30 dakikalık infüzyon olarak uygulandığında, kadınlarda ve erkeklerde görülen düşükklerens değerleri gemsitabin dozunda azaltmayı gerektirmemektedir.

İdrar ile değişmeden atılan gemsitabin oranı %10'dan daha azdır.

Renal klerens: 2-7 l/saat/m².

Uygulamadan sonraki hafta boyunca, uygulanan gemsitabin dozunun %92 ile %98'i geri kazanılmakta, bunun %99'u idrarda başlıca dFdU formunda ve dozun %1'i de feçesle atılır.

dFdCTP'nin kinetiği:

Bu metabolit periferal kan mononükleer hücrelerinde bulunmuş olup, kinetikleri bu hücrelere aittir. Hücre içi konsantrasyonları, 0,4-5 |ig/ml düzeyinde kararlılık durumu konsantrasyonlarıoluşturan, 35-350 mg/m²/30 dakikalık gemsitabin dozlarıyla orantılı olarak artmaktadır.Gemsitabin plazma konsantrasyonları 5 |ig/ml düzeyini aştığında, dFdCTP düzeylerininartmaması, hücrelerde oluşumun doygun olduğunu düşündürür.

Terminal eliminasyon yarı ömrü: 0,7-12 saat. dFdU'nun kinetiği:

Doruk plazma konsantrasyonu, 1000 mg/m²'lik dozun 30 dakika süreyle infüzyonu sona erdikten 3-15 dakika sonra ortaya çıkar ve 28-52 |ig/ml düzeyine ulaşır. Haftada bir dozuygulamasından sonraki en düşük konsantrasyon, birikme olmaksızın 0,07-1,12 |ig/mlarasındadır. Trifazik plazma konsantrasyon-zaman eğrisi terminal yarılanma ömrü 65 saattir(33-84 saat aralığında).

Ana bileşikten dFdU oluşumu: %91 - %98

Merkezi kompartman dağılım hacmi 18 l/m²'dir (11 - 22 l/m² aralığı).

Dağılım hacmi (kararlı durum, Vss) 150 l/m²'dir (96 - 228 l/m² aralığı).

Doku dağılımı: kapsamlı

Ortalama görünür klerens: 2,5 l/saat/m² (1-4 l/saat/m² aralığı)

Üriner atılım: Tümü

Gemsitabin ve paklitaksel kombinasyon tedavisi

Kombinasyon tedavisi hem gemsitabinin hem de paklitakselin farmakokinetiğini değiştirmez. Gemsitabin ve karboplatin kombinasyon tedavisi

Karboplatinle kombine olarak verildiğinde gemsitabinin farmakokinetiği değişmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Renal yetmezlik:

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliğinin (GFR 30 ml/dak'dan 80 ml/dak'ya kadar) gemsitabin farmakokinetiği üzerinde sürekli ve anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır.

17/19

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde ve köpeklerde altı ay kadar süren tekrarlanan doz çalışmalarında esas bulgu uygulama şeması ve doza bağlı hematopoetik baskılanma olup bu geri dönüşlüdür.

Gemsitabin,

in vitroin vivo

kemik iliği mikronükleus testinde mutajeniktir. Karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için uzun süreli hayvan çalışmalarıyapılmamıştır.

Fertilite çalışmalarında, gemsitabin erkek farelerde geri dönüşlü, hipospermatojenez oluşturmuştur. Dişi fertilitesi üzerine etki göstermemiştir.

Deneysel hayvan çalışmalarının değerlendirmesinde üreme toksisitesi olduğu gösterilmiştir. Örn. doğum kusuru ve embriyo veya fetüsün gelişimi üzerine diğer etkiler, gebelik süresiveya peri ve postnatal gelişim değişikliği.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Sodyum asetat trihidrat Sodyum hidroksitHidroklorik asit (%37)

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün Bölüm 4.2'deki sulandırma talimatında belirtilenler haricindeki diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

Açılmamış flakonlar:

24 ay

Sulandırılarak hazırlanan çözelti:

Kimyasal ve fiziksel açıdan 24 saat boyunca 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında stabildir. Mikrobiyolojik açıdan, hazırlanan çözelti hemenkullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, hazırlanan çözeltinin kullanım öncesi saklama süresive koşulları kullanıcının sorumluluğundadır. Sulandırarak hazırlama/seyreltme kontrollü veaseptik koşullar altında gerçekleşmiyorsa normalde oda sıcaklığında en fazla 24 saatsaklanabilir.

Sulandırılarak hazırlanan gemsitabin çözeltisi kristalizasyona yol açacağından buzdolabında saklanmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonlar:

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Sulandırılarak hazırlanan tıbbi ürünün saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

100 ml'lik tip I renksiz cam flakon, bromobutil gri lastik tıpa ve aluminyum flip-off kapak.

Her ambalajda bir adet flakon bulunur.

18/19

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Taşınması :

İnfüzyon solüsyonunun hazırlanması ve atılmasında sitotoksik ürünlerin normal güvenlik önlemleri alınmalıdır. İnfüzyon solüsyonu özel bir kapta taşınmalı ve koruyucu eldiven vegiysi kullanılmalıdır. Eğer özel bir kap yoksa maske ve gözlük kullanımı sağlanmalıdır.Hazırlanan çözelti gözlerle temas ederse ciddi iritasyona yol açabilir. Gözler hemen bol su ileyıkanmalıdır. Eğer iritasyon devam ederse doktora danışılmalıdır. Solüsyon eğer ciltle temasederse bol su ile yıkanmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No: 10 Kule: 2 Kat: 24 4. Levent, Beşiktaş, İstanbulTel: 0 (212) 337 38 00

8. RUHSAT NUMARASI

248/41

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.02.2013 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19/19