Redditux 100 Mg/10 Ml İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

T BU ILAÇ EK IZLEMEYE TABIDIR. BU ÜÇGEN YENI GÜVENLILIK BILGISININ HıZLı OLARAK BELIRLENMESINI SAĞLAYACAKTıR. SAĞLıK MESLEĞI MENSUPLARıNıN ŞÜPHELI ADVERS REAKSIYONLARı TÜFAM'ABILDIRMELERI BEKLENMEKTEDIR. BAKıNıZ BÖLÜM 4.8 ADVERS REAKSIYONLAR NASıL RAPORLANıR?”

KISA URUN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

REDDİTUX 100 mg/10 mL İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 10 mL'lik çözelti içinde 100 mg Rituximab içerir.

Çözeltinin her ml'sinde 10 mg Rituximab bulunur.

Rituximab insan IgG1 sabit bölgeleri ve sırasıyla değişken mürin hafif zincir ve ağır zincir içeren bir glikozile immünoglobulin sunan, genetik mühendisliği ile üretilen kimerikfare/insan monoklonal antikorudur. Antikor, memelilerin (Çin hamster over hücresi) hücresüspansiyon kültüründe üretilir ve viral aktivasyon ve çıkarma prosedürlerini içerecek şekildeafinite kromotografisi ve iyon değiştirme ile saflaştırılan bir biyobenzerdir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat dihidrat 7.35 mg/mL

Sodyum klorür 9 mg/mL

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti.

Çözelti berrak, renksiz sıvıdır.

4. KLİNİK BİLGİLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hodgkin-dışı Lenfoma (NHL)

REDDİTUX'un,

- Nükseden veya kemorezistan CD20 pozitif foliküler lenfoma, difüz B, hücrelilenfoma, mantle hücreli lenfoma tanılı hastaların tedavisinde

- Daha önceden tedavi edilmemiş evre III-IV foliküler lenfomalı hastaların tedavisindekemoterapi ile kombinasyon halinde

- İndüksiyon tedavisine yanıt veren foliküler lenfoma hastalarının idame tedavisi olarak(en fazla 2 yıl süreyle ve en fazla 8 kür olarak)

Sayfa 1/30

- CD20 pozitif, difüz büyük B hücreli Hodgkin dışı lenfoma hastalarında CHOP (siklofosfamid, doksurubisin, vinkristin, prednisolon) kemoterapi şemasına ek olarakkullanımı endikedir.

Kronik lenfositik lösemi (KLL)

Birinci basamak:

REDDİTUX, tedavi endikasyonu olan, performans durumu iyi olan (ECOG 0-1), 17 p delesyonu bulunmayan KLL hastalarının birinci basamak tedavisinde fludarabin vesiklofosfamid ile kombine olarak kullanılır.

Relaps/Refrakter (Nükseden/Dirençli):

Relaps/refrakter, tedavi endikasyonu olan, daha önce fludarabin ve alkilleyici ajanlarlar tedavi sonrası preogresyon gelişmiş, 65 yaş ve altı, ECOG performans statüsü 0-1 olan, 17pdelesyonu bulunmayan, kronik lenfositer lösemi hastalarında, fludarabin ve siklofosfamid ilekombine olarak 4 kür rituximab kullanılması uygundur.

İlk kürde 375 mg/m , diğer kürlerde 500 mg/m kullanılabilir; 4 kür sonunda en az kısmi yanıt alınması halinde, 2 kür daha verilerek tedavi 6 küre tamamlanabilir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji

Non-hodskin lenfoma:

Düşük-evreli veya foliküler Hodgkin-dışı lenfoma

Kombinasyon: Herhangi bir kemoterapi ile kombinasyon halinde önerilen REDDİTUX dozu, her kürde 375 mg/m² vücut yüzey alanı olacak şekilde toplam:

- R-CVP (rituximab-siklofosfamid, vinkristin, prednison veya prednisolon) ile birlikte 8kür (21 gün/kür)

- R-MCP (rituximab-mitoksantron, siklofosfamid, prednison veya prednisolon) ilebirlikte 8 kür (28 gün/kür)

- R-CHOP (rituximab-siklofosfamid, hidroksidoksorubisin, onkovin, prednison veyaprednisolon) ile birlikte 8 kür (21 gün/kür); 4 kür sonunda tam remisyon elde edildiyse6 kür kullanılır

- R-CHVP (rituximab-siklofosfamid, hidroksidoksorubisin, etoposid, prednison veyaprednisolon) İnterferon ile 6 kür (21 gün/kür)

Eğer uygulanabilirse, REDDİTUX, kemoterapinin glukokortikoid bileşeninin i.v. yolla verilmesinden sonra her bir kemoterapi kürünün ilk gününde uygulanmalıdır.

İdame tedavisi

Önceden tedavi edilmemiş foliküler lenfoma

İndüksiyon tedavisine yanıt vermiş olan hastalar, hastalık ilerleyene kadar ya da maksimum iki yıl süresince, üç ayda bir 375 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda verilen REDDİTUX ile(en çok 8 kür olarak) idame tedavisi görebilir.

Sayfa 2/30

İndüksiyon tedavisine yanıt vermiş olan relaps/refrakter foliküler lenfoma hastalarının idame tedavisi olarak kullanılacak REDDİTUX'un tavsiye edilen dozu: Hastalık ilerleyene kadarveya maksimum 2 yıllık bir süre için her 3 ayda bir (indüksiyon tedavisinin son dozundan 3ay sonra başlayarak) 375 mg/m²'dir.

Monoterapi

Relaps/Refrakter (Nükseden/Dirençli) foliküler lenfoma

Evre III-IV foliküler lenfoma olan, kemoterapiye dirençli veya kemoterapiden sonra ikinci kez veya daha fazla nüks oluşan erişkin hastalar için indüksiyon tedavisi olarak kullanılanREDDİTUX monoterapisinin önerilen dozu: 4 hafta süreyle haftada bir kere i.v. infüzyonyoluyla verilen 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Nüks eden/refrakter foliküler lenfoma için REDDİTUX monoterapisi ile geçmiş tedaviye yanıt veren hastalarda REDDİTUX monoterapi siyle yeniden tedavi için önerilen doz: 4 haftasüreyle haftada bir kere i.v. infüzyon yoluyla verilen 375 mg/m vücut yüzey alanıdır (bkz.Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma

REDDİTUX, CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, prednison ve vinkristin) kemoterapisi ile kombinasyon şeklinde kullanılmalıdır. Önerilen REDDİTUX dozu, her kemoterapi kürünün1. gününde, 8 kür için, CHOP rejiminin glukokortikoid bileşeni i.v. yoldan uygulandıktansonra verilmek üzere, 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır. CHOP rejiminin öteki bileşenleri,REDDİTUX uygulandıktan sonra verilmelidir (bkz. İlk infüzyon ve izleyen infüzyonlar).

Tedavi sırasında doz ayarlamaları

REDDİTUX dozunda herhangi bir azaltma önerilmemektedir. REDDİTUX, kemoterapi ile kombine halde uygulandığında, kemoterapötik ilaçlar için geçerli standart doz azaltmalarıyapılmalıdır.

Kronik lenfositik lösemi (KLL):

KLL hastaları için, tümör lizis sendromu (TLS) riskini azaltmak amacıyla tedavi başlangıcından 48 saat öncesinde yeterli hidrasyon ve ürikostatik uygulanmaya başlanması ileprofilaksi önerilmektedir. Lenfosit sayıları > 25 x 10⁹/L olan KLL hastalarında akut infüzyonreaksiyonları ve/veya sitokin salıverilme sendromunun oranını ve ciddiyetini azaltmakamacıyla, REDDİTUX infüzyonundan kısa süre önce 100 mg i.v. prednison/prednisolonuygulanması önerilmektedir.

Daha önce tedavi edilmemiş ve relaps/refrakter hastalar için kemoterapiyle kombinasyon halinde önerilen REDDİTUX dozu, toplam 6 kür olmak üzere, ilk tedavi kürünün 0. günündeuygulanan 375 mg/m² vücut yüzey alanı ve sonrasındaki her kürün 1. gününde uygulanan 500mg/m² vücut yüzey alanıdır (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). KemoterapiREDDİTUX infüzyonundan sonra verilmelidir.

Uygulama şekli:

REDDİTUX, sadece ona ayrılmış damar yoluyla, tek başına intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. REDDİTUX, deneyimli bir uzman hekim tarafından yakın gözetimBu bealtundanesâsitasyon ıönleımleriıım olıduğıiubıir sağlık. ku^iulıuşundanuygulaHmalıdır. innoi

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyM0FyYnUyM0FySHY3aklU

Sayfa 3/30

Hazırlanmış infüzyon solüsyonlarını i.v. puşe veya bolus yoluyla uygulamayınız

(bkz. Bölüm 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemili hastalarda REDDİTUX glukokortikoidiçeren kemoterapi ile kombinasyon halinde verilmiyorsa, glukokortikoidlerle premedikasyongöz önünde bulundurulmalıdır.

Her REDDİTUX infüzyonundan önce analjezik/antipiretik (örn. Parasetamol) ve antihistaminik ilaçtan (örn. Difenhidramin) oluşan bir premedikasyon her zaman yapılmalıdır.

REDDİTUX Hodgkin dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemi hastalarında glukokortikoid içeren kemoterapiyle birlikte uygulanmıyorsa, glukokortikoidlerle yapılan premedikasyontedavisi değerlendirilmelidir.

İnfüzyon ilişkili reaksiyonların sıklığını ve ciddiyetini azaltmak için her REDDİTUX infüzyonundan 30 dakika önce tamamlanacak şekilde 100 mg i.v. metilprednisolonuygulanmalıdır.

Hastalar, sitokin salınma sendromu başlangıcı açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Özellikle şiddetli dispne, bronkospazm veyahipoksi şeklinde şiddetli reaksiyon belirtileri gelişen hastalarda, infüzyon derhaldurdurulmalıdır. Hodgkin dışı lenfomalı hastalar daha sonra, uygun laboratuvar testleri iletümör lizis sendromu belirtileri açısından ve göğüs röntgeni ile pulmoner infiltrasyonaçısından değerlendirilmelidir. Semptomlar tamamen düzelene kadar ve laboratuvardeğerleriyle göğüs röntgeni bulguları normalleşene dek tüm hastalarda infüzyona tekrarbaşlanmamalıdır. Ayrıca infüzyona başlangıç olarak daha önce uygulananın en çok yarısıkadar bir hızda yeniden başlanmalıdır. Aynı şiddetli advers reaksiyonlar ikinci kez meydanagelirse, tedavinin durdurulması yönünde bir karar vaka bazında ciddi olarak düşünülmelidir.

Hafif veya orta dereceli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR) (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler) genellikle infüzyon hızının azaltılmasına yanıt vermektedir. Semptomlar düzeldiktensonra infüzyon hızı arttırılabilir.

İlk infüzyon

Önerilen ilk infüzyon hızı 50 mg/saattir; ilk 30 dakikadan sonra her 30 dakikada bir yapılacak 50 mg/saatlik artışlarla maksimum 400 mg/saate kadar arttırılabilir.

İzleyen infüzyonlar

Sonraki REDDİTUX infüzyonlarına 100 mg/saat hızıyla başlanabilir ve daha sonra her 30 dakikada bir 100 mg/saatlik artışlarla oran maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek/ karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel bir kullanım söz konusu değildir.

Pediyatrik popülasyon ve adolesanlar:

BU BE

Çö®ukl#nda _eveadolesaniaEd#a(ı1'8 yaştaltı^kuliaatmtıönerilmflaıttp ://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyM0FyYnUyM0FySHY3aklU

Sayfa 4/30

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar (65 yaş ve üzeri) için herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

REDDİTUX'un Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide kullanım için kontrendike olduğu durumlar:

• Etkin maddeye, veya ürünün içindeki yardımcı maddelerden herhangi birine veyamurin proteinlerine aşırı duyarlılık

• Aktif, ciddi enfeksiyonlar (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

• İmmün sistemi ciddi şekilde baskılanmış olan hastalar.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sayfa 5/30

Progresif multifokal lökoensefalopati

REDDİTUX'un kullanımı sonrasında çok seyrek ölümcül progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir. PML'e işaret edebilecek belirtileri, yeni veyakötüleşen nörolojik semptomları tespit edebilmek için hastalar düzenli aralıklarla izlenmelidir.PML'den şüphelenilmesi durumunda, PML dışlanana kadar doz uygulaması askıyaalınmalıdır. Klinisyen, hastanın semptomlarının nörolojik disfonksiyonu gösteripgöstermediğine ve nörolojik disfonksiyon varsa, bu semptomların PML'yi düşündürüpdüşündürmediğine karar vermek için hastayı değerlendirmelidir. Klinik gereklilik nedeniyle,bir nörolog tarafından konsültasyon yapılması da dikkate alınmalıdır.

Herhangi bir şüphe olması durumunda, tercihen kontrastlı MRG, JC Viral DNA için BOS testi ve tekrarlı nörolojik değerlendirmeler dahil detaylı muayene dikkate alınmalıdır.

Hekim, özellikle hastanın fark etmeyebileceği PML semptomları (örn. bilişsel, nörolojik veya psikiyatrik semptomlar) açısından dikkatli olmalıdır. Hastanın farkında olmadığı semptomlarıfark edebilmeleri nedeniyle, hastaların ayrıca eşleri ve hastaya bakanlar tedavi konusundabilgilendirilmelidirler.

Eğer bir hastada PML gelişirse rituximab dozlaması kalıcı olarak durdurulmalıdır.

PML olan bağışıklığı zayıflamış hastalarda bağışıklık sisteminin yeniden düzenlenmesinin ardından stabilizasyon veya sonuçlarda iyileşme olduğu görülmüştür. PML'nin erkensaptanmasının ve REDDİTUX tedavisinin askıya alınmasının benzer stabilizasyon veyasonuçlarda iyileşme sağlayıp sağlamayacağı bilinmemektedir.

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemi

İnfüzyon kaynaklı reaksiyonlar

Özellikle şiddetli sitokin salıverilme sendromu açısından yüksek risk altında olabilecek, KLL'si olan hastalar gibi yüksek tümör yükü veya dolaşımdan yüksek sayıda malign hücresi(>25 x 10⁹/L) olan hastalar tedavi edilirken son derece dikkat edilmelidir. Bu hastalar ilkinfüzyonun başından sonuna kadar çok yakından gözlemlenmelidir. Bu hastalarda, ilkinfüzyon sırasında düşük bir infüzyon hızının kullanılması veya ilk kür sırasında ve lenfosithalen >25 x 10⁹/L olması durumunda takip eden kürlerde dozun iki güne bölünerek verilmesigöz önünde bulundurulmalıdır.

Rituximab sitokinlerin ve/veya diğer kimyasal mediyatörlerin salıverilmesine bağlı olabilen infüzyonla/uygulamayla ilgili reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Sitokin salıverilme sendromu,klinik açıdan akut aşırı duyarlılık reaksiyonlarından ayırt edilemeyebilir.

Sitokin salıverme sendromu, tümör lizis sendromu ve anaflaktik reaksiyonlar ile aşırı duyarlılık reaksiyonlarını içeren bu reaksiyonlar aşağıda açıklanmaktadır. Bu reaksiyonlarözel olarak rituximabın uygulanma şekliyle ilişkili değildir ve her iki formülasyonla dagözlenebilir.

Rituximab intravenöz formülasyonunun pazarlama sonrası kullanımı sırasında ölümcül sonuçlanan şiddetli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar bildirilmiş, bu reaksiyonlar ilk rituximabBubeigvs oinfüzıyonunakbaşlaad^taa'isonr&âûkdakibaiiaSı^aatokçindebaşlatmtştırtrBiuvEftakfiiyonılflrda

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyM0FyYnUyM0FySHY3aklU

Sayfa 6/30

tipik şekilde pulmoner olaylar gözlenmiş ve ateş, üşüme, rigor, hipotansiyon, ürtiker, anjiyoödem ve diğer semptomlara ek olarak bazı vakalarda hızlı tümör lizisini ve tümör lizissendromunun özelliklerini içermiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Şiddetli sitokin salıverilme sendromutümör lizis sendromunun

hiperürisemi, hiperkalemi, hipokalemi, hiperfosfatemi, akut böbrekyetmezliği, laktat dehidrojenaz (LDH) artışı gibi bazı özellikleriyle ilişkili olabilir ve akutsolunum yetmezliğine ve ölüme yol açabilir. Akut solunum yetmezliğine, göğüs röntgenindegörünebilen pulmoner insterstisyel infiltrasyon veya ödem gibi olaylar eşlik edebilir.Sendrom, genellikle ilk infüzyonun başlatılmasından sonraki bir ya da iki saat içinde kendinigösterir. Geçmişte pulmoner yetmezliği olan hastalar veya pulmoner tümör infiltrasyonubulunan hastalar daha fazla risk altında olabilirler ve bu hastalar daha dikkatli tedaviedilmelidirler. Şiddetli sitokin salıverilme sendromu gelişen hastaların infüzyonu derhalkesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli) ve bu hastalara agresif semptomatiktedavi uygulanmalıdır. Klinik semptomlarda başta görülen iyileşmenin ardından kötüleşmeolabileceğinden, bu hastalar tümör lizis sendromu ve pulmoner infiltrasyon geçene kadar veyadışlanana kadar yakından izlenmelidir. Belirti ve semptomların tamamen ortadan kalkmasınınardından hastalara uygulanan tedavi, nadiren şiddetli sitokin salıverilme sendromununtekrarlamasıyla sonuçlanmıştır.

İnfüzyonla ilişkili tüm advers reaksiyon tipleri, tedavi uygulanan hastaların %77'sinde gözlenmiştir (hastaların %10'unda hipotansiyon ve bronkospazmın eşlik ettiği sitokinsalıverilme sendromu dahil, bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu semptomlar genellikleREDDİTUX infüzyonunun kesilmesiyle ve bir antipiretik, bir antihistaminik ve bazıdurumlarda oksijen, intravenöz serum fizyolojik veya bronkodilatörlerin ve gerektiğindeglukokortikoidlerin uygulanmasıyla geri döndürülebilir olmuştur. Şiddetli reaksiyonlar içinyukarıda yer alan sitokin salıverilme sendromuna bakınız.

Hastalara intravenöz yolla protein verilmesinden sonra anafilaktik reaksiyonlar veya diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Sitokin salıverilme sendromunun tersine, gerçekaşırı duyarlılık reaksiyonları tipik şekilde infüzyona başlanmasından sonra dakikalar içindeoluşur. REDDİTUX uygulması sırasındaki alerjik reaksiyon olgularında acil kullanım, aşırıduyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik tedaviler örn., epinefrin (adrenalin),antihistaminikler ve glukokortikoidler kullanıma hazır bulundurulmalıdır. Anaflaksinin klinikbelirtileri, sitokin salıverilme sendromunun klinik belirtilerine (yukarıda tanımlanmıştır)benzer görünebilir. Aşırı duyarlılığa bağlı reaksiyonlar, sitokin salıverilmesine bağlıreaksiyonlarda daha az sıklıkta bildirilmiştir.

Miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut reversibl trombositopeni bazı vakalarda rapor edilen diğer reaksiyonlardır.

REDDİTUX infüzyonu sırasında hipotansiyonoluşabileceğinden, REDDİTUX

infüzyonundan önceki 12 saatlik süre boyunca herhangi bir antihipertansif ilacın alınmamış olmasına dikkat edilmelidir.

Kardiyak hastalıklar

REDDİTUX ile tedavi edilen hastalarda anjina pektoris, atriyal flatter ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler, kalp yetmezliği ve/veya miyokard meydana gelmiştir. Bu nedenle,

Sayfa 7/30

kardiyak hastalık ve/veya kardiyotoksik kemoterapi öyküsü olan hastalar yakından izlenmelidir.

Hematolojik toksisiteler

Monoterapi şeklinde uygulanan REDDİTUX miyelosupresif olmadığı halde, nötrofil sayısı <1.5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 10⁹/L olan hastalar REDDİTUX ile tedaviedilirken dikkatli olunmalıdır, çünkü bu tip hastalarla ilgili deneyimler sınırlıdır.REDDİTUX, otolog kemik iliği transplantasyonu olan 21 hastada ve miyelotoksisiteindüklenmediği halde kemik iliği fonksiyonlarında azalma olan diğer risk gruplarındakullanılmıştır.

REDDİTUX tedavisi sırasında düzenli olarak nötrofil ve trombosit sayımı dahil kan hücrelerinin sayımı yapılmalıdır.

Enfeksiyonlar

REDDİTUX tedavisi sırasında ölümcül, ciddi enfeksiyonlar meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). REDDİTUX aktif, şiddetli enfeksiyonu (örn., tüberküloz, sepsis vefırsatçı enfeksiyonlar, bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar) bulunan hastalarauygulanmamalıdır.

Doktorlar, tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü bulunan veya hastayı ciddi enfeksiyonlara eğilimli hale getirecek şekilde altta yatan koşullara sahip hastalarda rituximabkullanırken dikkatli olmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Rituximab alan olgularda, ölümle sonuçlanan fulminan hepatit de dahil olmak üzere hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Bu vakaların büyük çoğunluğu ayrıca sitotoksikkemoterapiye maruz kalmıştır. Relaps/refrakter KLL hastalarında yapılan bir çalışmadan eldeedilen sınırlı veriler, rituximab tedavisinin ayrıca primer hepatit B enfeksiyonlarının sonucunukötüleştirebildiğini göstermektedir.

Rituximab gibi CD20'ye yönelik sitolitik antikorlar olarak sınıflandırılan ilaçların kullanımı ile bağışıklık sistemi zayıflayan hastalardan daha önce HBV enfeksiyonu geçirmiş olanlardaHBV reaktivasyonunun gerçekleştiği gözlenmiştir.

Bu vakaların bazılarında şiddetli hepatit, hepatik yetmezlik ve fulminan hepatit gelişmiş ve bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Hepatit B yüzey antijeni pozitif (HbsAg+) olanlar ile HbsAgnegatif (HbsAg-) olup hepatit B kor antikoru pozitif (HbsAg-/ HbsAg+) olan hastalarda HBVreaktivasyonunun gerçekleştiği gözlenmiştir.

REDDİTUX tedavisine başlamadan önce tüm hastalar (sadece HBV enfeksiyon riski olanlar değil) hepatit B yüzey antijeni (HbsAg) ve hepatit B kor antikor (anti-HBc) ölçümleriyapılarak HBV enfeksiyonu açısından gözlenmelidir.

Önceden HBV enfeksiyonu varlığı durumunda rituximab tedavisi sürecinde ve tedavi sonrası birkaç ay boyunca hasta klinik ve laboratuvar bulgularıyla HBV veya hepatit B reaktivasyonuaçısından gözlemlenmelidir. Tedavi tamamlanmasını takiben yirmidördüncü aya kadar HBVreaktivasyonu vakaları bildirilmiştir.

REDDİTUX tedavisinde HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda acilen ilaç kesilmeli veya

BU BEUYGUMSFOMI HFIVNıTADAVISINDÂıBAŞLANMALIDTRARAK IMZALANMıŞTıR. DOKÜMAN

http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyM0FyYnUyM0FySHY3aklU

Sayfa 8/30

HBV enfeksiyonu kontrol altına alınana kadar hastanın aynı zamanda aldığı başka kemoterapi varsa o da bırakılmalıdır.

NHL ve KLL'de rituximabın pazarlama sonrası kullanımı sırasında çok seyrek progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).Hastaların büyük çoğunluğu rituximabı kemoterapi ile birlikte veya hematopoetik kök hücretransplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır.

immünizasyon

NHL ve KLL hastalarında, rituximab tedavisini takiben canlı viral aşılarla yapılan immünizasyonun güvenliliği üzerinde çalışma yapılmamıştır ve canlı virüs aşılarıyla aşılamayapılması önerilmemektedir. Rituximab ile tedavi edilen hastalar canlı olmayan aşılarlaaşılanabilirler. Ancak canlı olmayan aşılara yanıt oranları düşebilir. Randomize olmayan birçalışmada, monoterapi olarak rituximab alan relaps, düşük evreli NHL hastaları ile sağlıklı,tedavi görmemiş kontrol vakaları karşılaştırıldığında, tetanoz recall antijenine (%16'yakarşılık %81) ve Keyhole Limpet Hemosiyanin (KLH) neoantijenine (antikor titrelerinde >2kat artışa göre değerlendirildiğinde %4'e karşın %76) düşük oranda yanıt gerçekleşmiştir. Heriki hastalık arasındaki benzerlikler dikkate alındığında, KLL olan hastalar için benzer bulgularöngörülebilir fakat klinik çalışmalarda incelenmemiştir.

Bir grup antijene karşı (Streptococcus pneumoniae, influenza A, kabakulak, rubella ve varisella) ortalama tedavi öncesi antikor titreleri rituximab tedavisi sonrasında en az 6 aysüreyle korunmuştur.

Deri reaksiyonları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens - Johnson sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi deri reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyenetkiler). Bu gibi durumlarda tedavi durdurulmalıdır.

Diğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi REDDİTUX için de potansiyel immunojenesite riski söz konusudur.

REDDİTUX, flakon başına yaklaşık 55 mg sodyum ihtiva eder. Sodyum miktarı 1 mmol'den (23 mg) fazladır. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastlar için göz önündebulundurulmalıdır.

Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

REDDİTUX ile olası ilaç etkileşimlerine dair veriler sınırlıdır.

KLL hastalarında rituximab ile fludarabin veya siklofosfamidin farmakokinetiği üzerine bir etkisinin olmadığı, bununla birlikte fludarabin veya siklofosfamidin de rituximabınfarmakokinetiği üzerine görünür bir etkisinin olmadığı görülmüştür.

Klinik çalışmalar sırasında tümör lizis sendromu geçiren ve NHL için konkominant sisplatin tedavisi alan hastalarda renal toksisite görülmüştür. Sisplatin ve rituximab kombinasyonu

Sayfa 9/30

onaylı bir tedavi rejimi değildir. Böbrek yetmezliği belirtileri için hasta yakından takip edilmelidir; serum kreatinini ve oligürisi artan hastalarda rituximab kesilmelidir.

İnsan anti-fare antikor titresi (HAMA) veya insan anti-kimerik antikor titresi (HACA) bulunan hastalar diğer tıbbi teşhiste kullanılan veya terapötik monoklonal antikorlarla tedaviedildiğinde alerjik veya aşırı duyarlılık reaksiyonları geliştirebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

B-hücre deplesyonu olan hastalarda rituximabın uzun retansiyon süresi nedeniyle, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve rituximab tedavisinden sonraki 12 ayboyunca etkili kontraseptif yöntemler kullanmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Rituximabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

IgG immünoglobulinlerinin plasental engelini geçtiği bilinmektedir.

Anne vasıtasıyla rituximaba maruz kalan yeni doğanlardaki B hücre seviyeleri klinik çalışmalarla araştırılmamıştır. Gebe kadınlarda yapılmış çalışmalardan yeterli ve kontrollüveri elde edilmemiştir, ancak gebelik süresince annleri rituximaba maruz kalmış bazıyenidoğanlarda geçici B hücre deplesyonu ve lenfositopeni görülmüştür. Bu sebeplerdenötürü, REDDİTUX muhtemel fayda potansiyel riskten daha ağır basmdağı sürece gebekadınlara uygulanmamalıdır.

Sinomolgüs maymunlarıyla yürütülen gelişimse toksisite çalışmalarında intrauterin embriyotoksisiteye ilişkin bir kanıt bulunmamıştır. Rituximab uygulanan anne hayvanlarınyeni doğmuş yavrularında postnatal dönemde B hücre popülasyonu yıkımı olduğukaydedilmiştir.

Laktasyon dönemi

Rituximabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak, maternal IgG'nin anne sütüne geçmesi ve rituximabın emziren maymunların sütünde saptanması nedeniyle, kadınlarrituximab tedavisi sırasında ve rituximab tedavisinden sonraki 12 ay boyunca bebekleriniemzirmemelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite:

Hayvan çalışmalarında rituximabın üreme organları üzerinde yıkıcı bir etkisi olduğu

görülmemiştir. İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyM0FyYnUyM0FySHY3aklU

Sayfa 10/30

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

REDDİTUX'un araç veya makine kullanma becerisine etkisini belirleyecek çalışmalar yapılmamıştır, ancak farmakolojik aktivite ve bugüne kadar bildirilen yan etkiler araç vemakine kullanımı üzerinde hiçbir etkisinin olmadığını ya da göz ardı edilebilir etkilerininolduğunu öne sürmektedir.

4.8. İstenmeyen etkilerHodgkin-dışı leııfoıııa ve kronik lenfositik lösemi hastalarından edinilen deneyimler

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide rituximabın genel güvenlilik profili, klinik çalışmalara katılan hastalardan ve pazarlama sonrası gözetimle elde edilen veriler bazalınarak oluşturulmuştur. Hastalar, rituximab monoterapisiyle (indüksiyon tedavisi şeklindeveya indüksiyon tedavisini takiben idame tedavisi şeklinde) veya kemoterapi ile kombinasyonhalinde tedavi edilmiştir.

Rituximab alan hastalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler) hastaların çoğunluğunda ilk infüzyon sırasında oluşan infüzyonla ilişkili reaksiyonlar olmuştur.İnfüzyonla ilişkili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla belirgin şekilde azalmıştır vesekiz kür rituximabdan sonra %1'den düşük olmuştur.

Enfeksiyöz olaylar (ağırlıklı olarak bakteriyel ve viral), yapılan klinik çalışmalar sırasında NHL olan hastalarda yaklaşık hastaların %30-55'inde ve KLL olan hastalarda hastaların %30-50'sinde meydana gelmiştir.

En sık bildirilen veya gözlenen

ciddi

advers ilaç reaksiyonları (AİR) şunlar olmuştur:

• İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (sitokin salıverilme sendromu, tümör lizis sendromudahil), bkz. Bölüm 4.4 .

• Enfeksiyonlar, bkz. Bölüm 4.4.

• Kardiyovasküler olaylar, bkz. Bölüm 4.4.

Bildirilen diğer ciddi AİR'ler hepatit B reaktivasyonunu ve PML'yi içermektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Tek başına veya kemoterapi ile kombinasyon halinde rituximab ile bildirilen AİR'lerin sıklıkları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalanciddiyet sırasında gösterilmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: çok yaygın (> 1/10),yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000). Yalnızca pazarlama sonrası gözetim sırasında belirlenenve sıklıkları tahmin edilemeyen AİR'ler “bilinmiyor” şeklinde listelenmektedir.

Sayfa 11/30

Tablo 1:monoterapi/sürdürüm ile veya kemoterapi ile birlikte tedavi edilen NHL ve KLL hastalarında klinik çalışmalar veya pazarlama sonrası gözetim sırasındabildirilen AİR'ler

Sistem Organ Sınıfı Çok yaygın Yaygın Yaygın değil Seyrek Çok Seyrek Bilinmiyor 8 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar bakteriyel enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar, +bronşit sepsis, +pnömoni, +febril enfeksiyon,+herpes zoster,+solunum yoluenfeksiyonları,mantar enfeksiyonları, etiyolojisi bilinmeyen enfeksiyonlar, +akut bronşit, +sinüzit, hepatit B1 ciddi viral enfeksiyon2,, pnömositis jiroveci enfeksiyonu PML Kan ve lenf sistemi hastalıkları nötropeni, lökopeni, +febril nötropeni, +trombositopeni anemi, +pansitopeni, +granülositopeni koagülasyon bozukluklarıaplastik anemi,hemolitikanemi, lenfadenopati serum IgM düzeylerindegeçici artış3 3 geç nötropeni Bağışıklık sistemi hastalıkları infüzyonla ilişkili reaksiyonlar4,, anjiyoödem aşırı duyarlılık anafilaksi tümör lizis sendromu4,, sitokin salıverilme sendromu4,, serum hastalığı, infüzyonla ilişkili akutreversibltrombositopeni4 Metabolizma ve beslenmehastalıkları hiperglisemi, kilo kaybı,periferik ödem,yüz ödemi,LDH artışı,hipokalsemi Psikiyatrik hastalıklar depresyon, sinirlilik Sinir sistemi hastalıkları parestezi, hipostezi, ajitasyon, insomnia, vazodilatasyon baş dönmesi, anksiyete disgözi periferik nöropati,fasiyal sinirfelci5 kraniyal nöropati,diğer duyularınkaybı5 Göz hastalıkları lakrimasyon bozukluğu, konjunktivit şiddetli görme kaybı5 Kulak ve iç kulak hastalıkları kulak çınlaması,kulak ağrısı işitme kaybı5 Kardiyak hastalıklar sktronik imza Kanuni +miyokard enfarktüsü4ve6,aritmi, +atriyalfibrilasyon,taşikardü^k,aritmi, +atriyalfibrilasyon,taşikardü^k +sol ventrikül yetmezliği,+supraventrikülertaşikardi,+Vetatrifcüler' şiddetli kardiyakolaylar4ve6 ıküman http://ebs, kalp yetmezliği 4 ve6 titck.gov.tr/Basvuru/E mza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : !YnUyM0FyM0FyYnUyM0FySHY3aklU

Sayfa 12/30

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın değil	Seyrek	Çok Seyrek	Bilinmiyor 8
		+kardiyak bozukluk	taşikardi, +anjina, +miyokardiyal iskemi, bradikardi,
Vasküler hastalıklar		hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, hipotansiyon			vaskülit (ağırlıklı olarak kütanöz), lökositoklastik vaskülit
Solunum, torasik bozukluklar ve mediastinal hastalıklar		bronkospazm4, solunumhastalığı,göğüs ağrısı,dispne, öksürükteartış, rinit	astım, bronşiyolit obliterans, akciğer hastalığı, hipoksi	interstisyel akciğer hastalığı7	solunum yetmezliği4,	Akciğer infiltrasyonu
Gastrointestinal hastalıklar	mide bulantısı	kusma, diyare, karın ağrısı, disfaji, stomatit, konstipasyon, dispepsi, anoreksi, boğaz iritasyonu	karın genişlemesi		gastrointestinal perforasyon7
Deri ve deri altı doku hastalıkları	döküntü, kaşıntı, +alopesi	ürtiker, terleme, geceterlemesi, +cilt bozuklukları			şiddetli büllöz deri reaksiyonları toksik epidermal nekroliz (Lyell Sendromu)7 Stevens-Johnson sendromu
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları		hipertoni, miyalji, artralji,sırt ağrısı,boyun ağrısı,ağrı
Böbrek ve idrar yoluhastalıkları					böbrek yetmezliği4
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları	ateş, titreme asteni, başağrısı	tümör ağrısı, kızarma, kırıklık, soğuk algınlığı sendromu, +yorgunluk, +nöbet titremesi, +çoklu organ yetmezliği4	infüzyon bölgesi ağrısı
Laboratuvar bulguları	azalmış IgG düzeyleri
Her bir istenmeyen etki için görülme sıklığı, sadece ciddi (evre > 3 Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) yaygın toksisite kriterleri) reaksiyonlarına dayandırıldığı "+" ile işaretlenmiş terimler haricinde, her evreden (hafif şiddetten ciddiye ektronik imza Kanunıuıyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman nttp:/7ebş.titck.gov.tr/Basvum/EImza/Kontrol kadftt)g;eakfiiloflaiaya3dırırmıştifosadsgg aÇaiAşmaiatg^gfiz^emieain, eny»ksekı^ıklf^-rafior rfid^^mekteg^s ]f^-rafior rfid^^mekteg^s ]

Sayfa 13/30

Sistem Organ Sınıfı Çok yaygın Yaygın Yaygın değil Seyrek Çok Seyrek Bilinmiyor 8

1 reaktivasyonu ve primer enfeksiyonları içerir; sıklık relaps/refrakter KLL'de R-FC rejimi dayanmaktadır. reaktivasyonu ve primer enfeksiyonları içerir; sıklık relaps/refrakter KLL'de R-FC rejimi dayanmaktadır. 2 ayrıca bkz. aşağıdaki enfeksiyon bölümü ayrıca bkz. aşağıdaki enfeksiyon bölümü 3 ayrıca bkz. aşağıdaki hematolojik advers reaksiyonlar bölümü ayrıca bkz. aşağıdaki hematolojik advers reaksiyonlar bölümü 4 ayrıca bkz. aşağıdaki infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar bölümü. Nadiren ölümcül vakalar bildirilmiştir. ayrıca bkz. aşağıdaki infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar bölümü. Nadiren ölümcül vakalar bildirilmiştir. 5 kraniyal nöropati belirti ve semptomları. Rituximab tedavisinin tamamlanmasından sonra çeşitli zamanlardan birkaçaya kadar oluşmuştur. kraniyal nöropati belirti ve semptomları. Rituximab tedavisinin tamamlanmasından sonra çeşitli zamanlardan birkaçaya kadar oluşmuştur. 6 başlıca geçmiş kardiyak hastalığı olan ve/veya kardiyotoksik kemoterapi almış hastalarda gözlenmiş ve çoğunluklainfüzyonla ilişkili reaksiyonlarla bağlantılı olmuştur. başlıca geçmiş kardiyak hastalığı olan ve/veya kardiyotoksik kemoterapi almış hastalarda gözlenmiş ve çoğunluklainfüzyonla ilişkili reaksiyonlarla bağlantılı olmuştur. 7 ölümcül vakaları içerir ölümcül vakaları içerir 8 sıklığı bilinmeyen (eldeki sonuçlardan tahmin edilemeyen)_

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, klinik çalışmalar sırasında ortaya çıkan advers olaylar olarak rapor edilmiştir; fakat kontrol kollarıyla kıyaslandığında rituximab kollarında benzer veyadaha düşük oranda rapor edilmiştir: hematotoksisite, nötropenik enfeksiyon, idrar yoluenfeksiyonu, duyusal bozukluk, pireksi.

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar

İnfüzyon kaynaklı reaksiyona işaret eden belirtiler ve semptomlar klinik çalışmalardaki hastaların %50'sinden daha fazlasında görülmüştür ve ağırlıklı olarak ilk infüzyon sırasında,genellikle de ilk bir ile iki saat arasında gözlenmiştir. Bu belirtiler çoğunlukla ateş, titreme vekasılmadan oluşmaktadır. Diğer semptomlar ise kızarma, anjiyoödem, bronkospazm, kusma,bulantı, ürtiker/döküntü, yorgunluk, baş ağrısı, boğazda tahriş, rinit, kaşıntı, ağrı, taşikardi,hipertansiyon, hipotansiyon, dispne, dispepsi, asteni ve tümör lizis sendromuna ilişkinbelirleyici özelliklerdir. Vakaların %12'sinde infüzyon ile ilişkili şiddetli reaksiyonlar(örneğin bronkospazm, hipotansiyon) meydana gelmiştir. Bazı vakalarda bildirilen diğerreaksiyonlar ise miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut reversibltrombositopenidir. Anjina pektoris, konjestif kalp yetmezliği veya şiddetli kardiyak olaylar(kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon) gibi önceden var olan kardiyakhastalıkların, pulmoner ödemin, çoklu organ yetmezliğinin, tümör lizis sendromunun, sitokinsalıverilme sendromunun, böbrek yetmezliğinin ve solunum yetmezliği sendromunun,ventriküler fibrilasyon, kardiyojenik şok ve solunum yetmezliği gibi önceden var olankardiyak durumların şiddetlenmesi düşük veya bilinmeyen sıklıklarda rapor edilmiştir.İnfüzyon ile ilgili semptomların insidansı, sonraki önemli ölçüde azalmış ve rituximab(içeren) tedavinin sekizinci kürüyle %1'den daha aza inmiştir.

Enfeksiyonlar

Rituximab hastaların %70-80'inde B-hücresi sayısında azalmaya neden olmuş ancak hastaların sadece çok küçük bir kısmında serum immünoglobulin seviyeleri azalmıştır.

Lokalize kandida enfeksiyonlarıyla Herpes zoster, randomize çalışmaların rituximab içeren kolunda yüksek insidansla rapor edilmiştir. Rituximab monoterapisi ile tedavi edilenhastaların %4'ünde şiddetli enfeksiyonlar raporlanmıştır. Gözlem grubu ilekarşılaştırıldığında, rituximab ile 2 yıla kadarki idame tedavisi sırasında evre 3 veya 4enfeksiyonlar da dahil olmak üzere genel enfeksiyon sıklığının daha yüksek olduğugörülmüştür. 2 yıllık tedavi süresi boyunca rapor edilen enfeksiyonlar açısından hiçbirkümülatif toksisite bulunmamaktadır. Buna ek olarak, rituximab tedavisi ile bir kısmı ölümlesonuçlanmış olan yeni reaktive olan veya şiddetlenen diğer ciddi viral enfeksiyonlar raporedilmiştir. Hastaların büyük çoğunluğu rituximabı kemoterapi ile birlikte veya hematopoetikkök hücre transplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır. Bu tür ciddi viral enfeksiyonlaraherpes avirüsferiıinedeRiyiteı oluşan ıenfek9iyonlar^tomgai®virü$ı*Varisell!a^®ıstetiıViiiü®ü° ve

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : !YnUyM0FyM0FyYnUyM0FySHY3aklU

Sayfa 14/30

Herpes Simplex Virüsü), JC virüsü (progresif multifokal lökoensefalopati (PML)) ve Hepatit C virüsü örnek verilebilir. Klinik çalışmalarda hastalık progresyonundan ve tekrar tedavidensonra ölüme neden olabilen PML (progresif multifokal lökoensefalopati) vakalarıbildirilmiştir. Sitotoksik kemoterapiyle birlikte rituximab alan gönüllülerin çoğunda hepatit Breaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Relaps/refrakter KLL hastalarında evre 3/4 hepatit Benfeksiyonunun (reaktivasyon ve primer enfeksiyon) insidansı R-FC'de %2'ye karşı FC'de%0 olmuştur. Önceden Kaposi sarkomu olan ve rituximab kullanan hastalarda Kaposisarkomunda ilerleme gözlenmiştir. Bu vakalar, onaylı olmayan endikasyonlara bağlı kullanımsonucu meydana gelmiştir ve hastaların çoğu HIV pozitif hastalardır.

Hematolojik advers reaksiyonlar

4 hafta boyunca rituximab monoterapisi verilerek yapılan klinik çalışmalarda, hastaların küçük bir kısmında hematolojik anormallikler meydana gelmiştir ve bunlar genellikle hafif vegeri dönüşümlüdür. Hastaların %4,2'sinde ciddi nötropeni (evre 3/4), % 1,1'inde anemi ve%1,7'sinde trombositopeni bildirilmiştir. Rituximab ile yapılan 2 yıla kadarki idame tedavisisırasında, gözlem koluna kıyasla daha yüksek bir insidansta lökopeni (%2'ye karşı %5, evre3/4) ve nötropeni (%4'e karşı %10, evre 3/4) bildirilmiştir. Trombositopeni insidansı düşüktür(%< 1, evre 3/4) ve tedavi kolları arasında farklılık göstermemiştir. Kemoterapi ile birlikteuygulanan rituximabla yapılan çalışmalarda tek başına kemoterapi ile karşılaştırıldığında evre3/4 lökopeni (R-CHOP %88'e karşı CHOP %79, R-FC %23'e karşı FC %12), nötropeni(önceden tedavi edilmemiş KLL'de R-CVP %24'e karşı CVP %14; R-CHOP %97'ye karşıCHOP %88, R-FC %30'a karşı FC %19), pansitopeni (önceden tedavi edilmemiş KLL'de R-FC %3'e karşı FC %1) genelde daha yüksek sıklıklarda bildirilmiştir. Ancak, rituximab vekemoterapi ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek insidansta görülen nötropeni, tek başınakemoterapi ile tedavi edilen hastalarla kıyaslandığında daha yüksek enfeksiyon veenfestasyon insidansı ile ilişkili değildir. Önceden tedavi uygulanmamış ve relaps/refrakterKLL'de yapılan çalışmalar rituximab artı FC tedavisini takiben, R-FC ile tedavi edilenhastaların yaklaşık %25'inde nötropeninin (son dozun ardından 24. ve 42. gün arasındanötrofil sayısının 1x10⁹/L altında olması şeklinde tanımlanmıştır) uzun sürdüğünü veya geçbaşlangıçlı (daha önce uzun süreli nötropeni olmayan veya 42. günden önce iyileşmişhastalarda son dozdan >42 gün sonra nötrofil sayısının 1x10⁹/L altında olması şeklindetanımlanmıştır) olduğunu göstermiştir. Anemi insidansı için bildirilmiş herhangi bir farklılıkyoktur. Rituximabın son infüzyonundan sonra dört haftadan uzun süren bazı geç nötropenivakaları bildirilmiştir. Birinci basamak KLL çalışmasında Binet C “evresindeki hastalarda FCkolla karşılaştırıldığında R-FC kolunda daha fazla advers olaylar meydana gelmiştir (R-FC%83'e karşın FC %71). Relaps/refrakter KLL çalışmasında, FC grubundaki hastaların %9'unakarşılık R-FC grubunda hastaların %11'inde evre 3/4 trombositopeni bildirilmiştir.

Kardiyovasküler advers reaksiyonlar

Rituximab monoterapisi ile yapılan klinik çalışmalar sırasında hastaların %18,8'inde en sık bildirilen kardiyovasküler reaksiyonlar hipotansiyon ve hipertansiyondur. İnfüzyon sırasındaevre 3 veya 4 aritmi (ventriküler ve supraventriküler taşikardi dahil) ve anjina pektorisbildirilmiştir. İdame tedavisi sırasında evre 3/4 kardiyak bozukluk insidansı rituximab iletedavi edilen hastalar ve gözlem hastaları arasında karşılaştırılabilirdir. Gözlem grubundagörülen <%1 değeri ile karşılaştırıldığında, rituximab ile tedavi edilen hastaların %3'ündeciddi advers olay (atriyal fibrilasyon, miyokard enfarktüsü, sol ventrikül yetersiziği,miyokardiyal iskemi dahil) olarak kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kemoterapi ile birlikterituximabın değerlendirildiği çalışmalarda evre 3 ve 4 kardiyak aritmi insidansı, çoğunluklataşikardi ve atriyal ritim bozukluğu/fibrilasyon gibi supraventriküler aritmiler CHOP grubuna

BU BEKTYA-SDA>(3EHASJA,T P%1,5)ıRNCHQPIEGRUTOWNDFT IDAHÂNYÜKSSKTON^ : /HASTA,. G%6/9Y/BıU ıAETOILERIN

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyM0FyYnUyM0FySHY3aklU

Sayfa 15/30

tümü ya bir rituximab infüzyonu ile ilişkili olarak meydana gelmiş ya da ateş, enfeksiyon, akut miyokard enfarktüsü veya önceden var olan solunum hastalığı veya kardiyovaskülerhastalık gibi predispozan koşullarla bağlantılıdır. R-CHOP ve CHOP grupları arasında kalpyetmezliği, miyokardiyal hastalık ve koroner arter hastalığının belirtilerini kapsayan diğerevre 3 ve 4 kardiyak olayların insidansında hiç bir farklılık gözlenmemiştir. KLL'de, birincibasamak çalışma (R-FC %4, FC %3) ve relaps/refrakter çalışmanın (R-FC %4, FC %4) herikisinde de evre 3 ve 4 toplam kardiyak bozukluk insidansı düşüktür.

Solunum sistemi

Bazıları ölümle sonuçlanan interstisyel akciğer hastalığı vakaları rapor edilmiştir.

Nörolojik olaylar

Tedavi süresi boyunca, R-CHOP ile tedavi edilen ve kardiyovasküler risk faktörleri mevcut olan dört hastada (% 2) , ilk tedavi kürü sırasında tromboembolik serebrovasküler olaylaryaşanmıştır. Diğer tromboembolik olayların insidansında tedavi grupları arasında bir farkgörülmemiştir. Buna karşın, CHOP grubunda üç hastanın (% 1,5) hepsinde takip dönemindeserebrovasküler olaylar yaşanmıştır. KLL'de, birinci basamak çalışmanın (RFC %4, FC %4)ve relaps/refrakter çalışmanın (R-FC %3, FC %3) her iki evresinde de evre 3 veya 4 toplamsinir sistemi bozukluğu insidansı düşüktür.

Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES)/reversibl posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) vakaları rapor edilmiştir. Belirti ve semptomlar hipertansiyon ile ilişkiliveya ilişkisiz görme bozukluğu, baş ağrısı, nöbet ve mental durumda değişikliğikapsamaktadır. PRES/RPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doğrulanması gerekmektedir.Rapor edilen vakalarda hastaların altta yatan hastalığı, hipertansiyon, immünosupresif tedavive/veya kemoterapi dahil PRES/RPLS için bilinen risk faktörleridir.

Gastrointestinal hastalıklar

Hodgkin dışı lenfoma tedavisi için rituximab alan hastalarda bazı vakalarda ölüme neden olabilen gastrointestinal perforasyon gözlenmiştir. Bu vakaların çoğunda rituximabkemoterapi ile beraber uygulanmıştır.

IgG düzeyleri

Rituximab idame tedavisini değerlendiren bir klinik çalışmada, medyan IgG düzeyleri hem gözlem hem de rituximab gruplarında uygulanan indüksiyon tedavisinden sonra normalin altsınırının (LLN) altındaydı (<7 g/L). Gözlem grubunda, medyan IgG düzeyi sonradannormalin alt sınırının üstüne çıktı fakat rituximab grubunda sabit kaldı. IgG düzeylerinormalin alt sınırının altında olan hastaların oranı 2 yıllık tedavi periyodu boyunca rituximabgrubunda %60'larda olmasına rağmen gözlem grubunda bu oran artış gösterdi (2 yıl sonra %36).

Rituximab tedavisi alan pediyatrik hastalarda şiddetli ve uzun dönemli immünglobülin ikame tedavisi gerektirecek düzeyde hipogammaglobülinemi görülmüştür. Pediyatrik hastalardauzun süreli B hücresi eksikliğinin sonuçları bilinmemektedir.

Deri ve deri altı doku reaksiyonları

Bazıları ölümle sonuçlanan mukokütanöz reaksiyonlar rituximabla tedavi edilen hastalarda görülebilir. Bu reaksiyonlar arasında paraneoplastik pemfigüs, Stevens-Johnson sendromu,likenoid dermatit, vezikülobüllöz dermatit ve toksik epidermal nekroliz vardır. Bu

BU BE

rpaksdyoffllarınonfeaşknğıfflu udeğişkendir oM&k ibıunlaratır.rit»ximab ://maruzjyeti]ninuntlkmzgtaüBde

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyM0FyYnUyM0FySHY3aklU

Sayfa 16/30

başlama raporları dahildir. Şiddetli mukokütanöz reaksiyonu geçiren hastalarda rituximab tedavisi sonlandırılmalıdır. Şiddetli mukokütanöz reaksiyon gösteren hastalara rituximabınyeniden verilmesinin güvenliliğine karar verilmemiştir.

Özelpopülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Rituximab monoterapisi

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

Tüm evrelerdeki AİR'lerin ve evre 3/4 AİR'nin görülme insidansı daha genç (<65 yaş) hastalara kıyasla yaşlı hastalarda benzer bulunmuştur.

Büyük hacimli hastalık (tutulan lenf nodunun çok büyük olması):

Büyük hacimli hastalığı olan kişilerde, evre 3/4 AİR görülme insidansı, büyük hacimli hastalığı olmayanlardan daha yüksektir (%15,4'e karşı %25,6). Herhangi bir evrede AİRgörülme insidansı bu iki grupta da benzerdir.

Tedavinin tekrarlanması:

Rituximab kürleri ile tekrarlanan tedavi sırasında AİR raporlanan hasta yüzdesi ilk maruziyetden sonra AİR raporlanan hasta yüzdesi ile benzerdir (herhangi bir evrede AİR veevre 3/4 AİR).

Rituximab kombinasyon tedavisi

Geriyatrik hastalar (> 65 yaş)

Daha önce tedavi uygulanmamış veya relaps/refrakter KLL olan yaşlı hastalarda evre 3/4 kan ve lenf sistemi advers olaylarının insidansı, daha genç (<65 yaş) hastalar ilekarşılaştırıldığında yüksek bulunmuştur.

Pazarlama sonrası deneyim

Hodgkin-dışı lenfoma

Bu bölümdeki raporlama sıklıkları (seyrek, çok seyrek) tahmini pazarlanan ekspozürler ve çoğunlukla spontan raporlardan alınan veriler baz alınarak oluşturulmuştur.

Ek şiddetli infüzyon kaynaklı reaksiyon vakaları rituximabın pazarlama sonrası kullanımı sırasında rapor edilmiştir.

Rituximabın güvenliliğinin pazarlama sonrası gözetiminin devamının bir parçası olarak aşağıdaki advers reaksiyonlar gözlenmiştir:-

Kardiyovasküler sistem:Kalp yetmezliği ve miyokard enfarktüsü dahil şiddetli kardiyak olaylar, çoğunlukla önceden kardiyak hastalık risk faktörleri olan ve/veya kardiyotoksikkemoterapi alan hastalardagörülmüştürve infüzyon kaynaklı reaksiyonlarla

ilişkilendirilebilir. Lökositoklastik vaskülit gibi ağırlıklı olarak kütanöz olan vaskülit çok nadir raporlanmıştır.

Solunum sistemi:Solunum yetmezliği/distres, infüzyon kaynaklı reaksiyonlar bağlamında pulmoner infiltratlardır. İnfüzyon kaynaklı reaksiyonlar dışındaki pulmoner infiltratlar veintestinal pnömoni seyrek rapor edilmiştir.

Sayfa 17/30

Deri:Ölümcül toksik epidermal nekroliz vakaları dahil şiddetli büllöz deri reaksiyonları seyrek rapor edilmiştir.

Sinir sistemi:Periferik nöropati ile veya olmaksızın kraniyal nöropati vakaları seyrek raporlanmıştır. Ciddi görme kaybı, işitme kaybı, diğer duyuların kaybı, yüz siniri felci gibikraniyal nöropati belirtileri ve semptomları rituximab tedavisinin tamamlanmasından sonrakibirkaç aya kadarki zaman aralığında görülebilir.

Bir bütün olarak vücut:Serum hastalığı gibi reaksiyonlar seyrek olarak rapor edilmiştir.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar:Çoğu sitotoksik kemoterapi ile birlikte rituximab alan hastalarda görülen Hepatit B reaktivasyonu vakaları rapor edilmiştir.

Yeni, reaktive olmuş, şiddetlenmiş veya bazıları ölümle sonuçlanmış olan diğer ciddi viral enfeksiyonlar rituximab tedavisinde rapor edilmiştir. Hastaların çoğunluğu hematopoetik kökhücre naklinin bir parçası olarak rituximabı kemoterapi ile birlikte almıştır. Bu tür ciddi viralenfeksiyonların örnekleri: herpes virüslerinin sebep olduğu enfeksiyonlar (sitomegalovirüs(CMV), Varisella zoster virüsü ve Herpes simplex virüsü), JC virüsü (ilerleyen multifokallökoensefalopati (PML)) ve hepatit C virüsüdür.

Önceden Kaposi sarkomu var olan ve rituximab tedavisi alan hastalarda Kaposi sarkomunun ilerlemesi gözlenmiştir. Bu durumlar onaylanmamış endikasyonlarda ortaya çıkmıştır vehastaların çoğu HIV pozitiftir.

Gastrointestinal sistem:Bazı durumlarda ölümle sonuçlanan intestinal perforasyon Rituximab alan hastalarda görülmüştür.Laboratuvar Anomalileri

Hodgkin-dışı lenfoma

Kan ve lenf sistemi:Nötropeni: Son rituximab infüzyonunun dört hafta ve sonrasında (birinci aydan sonrası) nötropeni seyrektir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İntravenöz rituximab formülasyonunun onaylanmış dozundan daha yüksek dozlarla ilgili olarak insanlarda yapılan klinik çalışmalarda sınırlı tecrübe mevcuttur. Rituximabın şimdiyekadar insanlarda test edilmiş en yüksek intravenöz dozu 5.000 mg'dır (2.250 mg/m ), kroniklenfositik lösemi hastalarının doz artış çalışmasında test edilmiştir. Hiçbir ek güvenilirliksinyali belirlenmemiştir.

ektronik imza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lYnUyM0FyM0FyYnUyM0FySHY3aklU

Sayfa 18/30

Aşırı doz alan hastaların infüzyonuna derhal müdahale edilmelidir ve bu hastalar yakından izlenmelidir.

Pazarlama sonrası ortamda beş adet rituximab aşırı doz vakası rapor edilmiştir. Üç vakada hiç raporlanmış advers olay yoktur. Rapor edilen iki advers olay: 1,8 g rituximab dozuyla ortayaçıkan nezleyi andıran semptomlar ve 2 g rituximab dozuyla ortaya çıkan ölümcül solunumyetmezliğiydi.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik, monoklonal antikorlarATC kodu: L01X C02 Bu ürün bir biyobenzerdir.

Etki mekanizması

Rituximab spesifik olarak bir nonglikolize fosfoprotein olan CD20 adlı transmembran antijenine bağlanan kimerik fare/insan monoklonal antikorudur. Bu antijen pre-B ve olgun Blenfositlerinde bulunur ancak hematopoetik kök hücrelerde, pro-B hücrelerde, normal plazmahücrelerinde veya diğer normal dokuda bulunmaz. Tüm B hücreli Hodgkin-dışı lenfomaların(NHL) >%95'inde bu antijene rastlanır. Antikora bağlandıktan sonra CD20 hücre içinealınmaz veya hücre membranından çevreye yayılmaz. CD20 plazmada serbest antijen olarakdolaşmaz ve dolayısıyla antikora bağlanmak için yarışmaz.

Rituximab, B lenfositlerdeki CD20 antijenine bağlanır ve B hücresinin lizisine yol açan bağışıklık reaksiyonlarını başlatır. Hücre yıkımındaki olası mekanizmalar komplemanabağımlı sitotoksisite (CDC), antikora bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ve apopitozunindüklenmesidir. Son olarak,

in vitro

çalışmalar rituximabın ilaca dirençli insan B lenfomahücre serilerini bazı kemoterapötik ajanların sitotoksik etkilerine karşı duyarlılaştırdığınıgöstermiştir.

Periferikdeki B hücre sayısı ilk rituximab dozundan sonra normalin altına düşer. Hematolojik malignite tedavisi gören hastalarda B hücrelerinin normal düzeyine dönmesi tedavinin 6. ayıiçerinde başlar, bazı hastalarda daha uzun sürse bile, genellikle tedavi tamamlandıktan sonraki9- 12 ay içinde de normal düzeylere döner. Bu iyileşme süresi bazı hastalar için daha uzunolabilir (medyan 23 ay, indüksiyon sonrası tedavi iyileşme süresine kadar çıkabilir).

Klinik etkililik ve güvenlilik

Foliküler LenfomaMonoterapi

Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Ana çalışmada, nüksetmiş veya kemorezistan düşük seviyeli ya da foliküler B hücreli NHL'ye sahip 166 hastaya haftada bir, toplam dört doz olarak i.v. infüzyon halinde 375 mg/m²Rituximab verilmiştir. ITT popülasyonunda genel yanıt oranı (GYO) %48 (GA%₉₅ %41-%56)

Sayfa 19/30

olup tam yanıt (TY) oranı %6 ve kısmi yanıt (KY) oranı %42 olarak gerçekleşmiştir. Yanıt veren hastalarda hastalığın ilerlemesine kadar geçen medyan süre (TTP) 13 ay'dır.

Yapılan bir alt-grup analizinde GYO, IWF B, C ve D histolojik alt-tiplerinde IWF A alt-tipine kıyasla daha yüksek (%58'e karşılık %12), en büyük lezyonu <5 cm olan hastalarda, >7 cmolan hastalara kıyasla daha yüksek (%53'e karşılık %38) ve kemorezistan nüks grubu ilekarşılaştırıldığında kemoduyarlı nüks hastalarında (yanıt süresi <3 ay olarak tanımlanır) dahayüksek (%22'ye karşılık %50) bulunmuştur. Önceden otolog kemik iliği transplantasyonu(OKİT) ile tedavi edilmiş hastalarda GYO % 78 iken, OKİT tedavisi görmeyenlerde %43olmuştur. Yaş, cinsiyet, lenfoma derecesi, başlangıçtaki tanı, büyük hacimli hastalık varlığı yada yokluğu, normal ya da yüksek LDH düzeyleri veya ekstranodal hastalık varlığınınrituximaba karşı verilen yanıt üzerinde istatistik olarak anlamlılık (Fischer'in exact testi)taşıyan bir etkisi bulunmamaktadır.

Yanıt oranları ile kemik iliği tutulumu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir bağıntı kaydedilmiştir. Kemik iliği tutulumu olan hastaların %40'ı yanıt verirken, kemik iliğitutulumu olmayan hastaların %59'u yanıt vermiştir (p=0.0186). Histolojik tip, başlangıçta bcl-2 pozitifliği, son kemoterapiye karşı direnç ve ağır hastalık faktörlerinin prognostik faktörlerolarak tanımlandığı kademeli lojistik regresyon analizi bu bulguyu desteklememiştir.

Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam 8 doz

Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada nüksetmiş veya kemorezistan, düşük dereceli veya foliküler B hücreli NHL'si olan 37 hastaya, toplam sekiz doz olacak şekilde, i.v. infüzyonyoluyla haftada bir kere 375 mg/m² rituximab verilmiştir. GYO %57 (GA%₉₅ %41-%73; TY%14, KY %43) ve medyan TIP 19.4 ay (aralık 5.3 ila 38.9 ay) bulunmuştur.

Başlangıç tedavisi, büyük hacimli hastalık, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Üç çalışmanın bir araya getirilmiş verilerinde, nüksetmiş veya kemorezistan, bulky hastalık (tek lezyon >10 cm çapında) özelliklerini taşıyan düşük dereceli veya foliküler B hücreliNHL'si olan 39 hastaya toplam dört doz, haftada bir kere 375 mg/m rituximab, i.v. infüzyonyoluyla verilmiştir. GYO %36 (GA%₉₅ %21-%51; TY %3, KY %33) ve yanıt veren hastalardamedyan TTP 9.6 ay olmuştur (aralık 4.5 ila 26.8 ay).

Tekrarlanan tedavi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada, önceki bir rituximab küründe objektif klinik yanıt alınan, nüksetmiş veya kemorezistan düşük evreli veya foliküler B hücreli NHL'si olan 58hasta toplam dört doz, haftada bir kere, i.v. infüzyon yoluyla 375 mg/m² rituximab ile yenidentedavi edilmiştir. Hastaların üçü çalışmaya kaydolmadan önce iki seans rituximab tedavisigördüğünden, bunlara çalışmada üçüncü bir seans uygulanmıştır. Çalışmada iki hasta, iki kezyeniden tedavi edilmiştir. Çalışmadaki 60 yeniden tedavi vakasında, yanıt veren hastalar içinGYO %38 (GA%₉₅ %26-%51; TY %10, KY %28) ve yanıt veren hastalarda projekte edilenortalama TTP, 17.8 ay (aralık 5.4 ila 26.6 ay) olmuştur. Bu değerler, önceki rituximabküründe elde edilen sonuçlar (12.4 ay) ile olumlu yönde karşılaştırılabilir niteliktedir.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde

Başlangıç tedavisi

Sayfa 20/30

Randomize, açık tasarımlı bir çalışmada, daha önce tedavi görmemiş foliküler lenfoması olan 322 hasta, 8 kür, her 3 haftada bir CVP kemoterapisi (siklofosfamid 750 mg/m², 1.günmaksimum 2 mg doza kadar, vinkristin 1.4 mg/m² ve 1-5. gün arasında prednisolon 40mg/m²/gün) ya da CVP ile kombinasyon halinde rituximab 375 mg/m² (R-CVP) alacakşekilde randomize edilmiştir. Rituximab her tedavi kürünün ilk gününde uygulanmıştır.Toplam 321 hasta (162 R-CVP, 159 CVP) tedavi görmüş ve etkinlik bakımından analizedilmiştir.

Hastaların medyan takip süresi 53 aydır. R-CVP, primer sonlanma noktası olan tedavi başarısızlığına kadar geçen süre açısından CVP'ye göre önemli bir üstünlük sağlamıştır (27aya karşılık 6.6 ay, p < 0.0001, log-sıra testi). Tümör cevabı bulunan hastaların oranı (TY,TYo, KY), R-CVP grubunda (%80.9) CVP grubundan (%57.2) önemli oranda daha yüksekolmuştur (p< 0.0001, Ki-Kare testi). R-CVP ile yapılan tedavi, hastalık ilerlemesi veya ölümekadar geçen süreyi belirgin bir şekilde artırmıştır (33.6 ay ve14.7 ay) (p <0.0001, log-sıratesti). R-CVP grubunda medyan yanıt süresi 37.7 ayken, CVP grubunda bu süre 13.5 ayolarak bulunmuştur (p < 0.0001, log-sıra testi). Genel sağkalım açısından tedavi gruplarıarasındaki farklılık güçlü bir klinik yarar göstermiştir (p=0.029, log-sıra testi): 53. aydakisağkalım oranları R-CVP grubunda %80.9 iken, CVP grubunda %71.1 'dir.

CVP dışındaki kemoterapi rejimleriyle (CHOP, MCP, CHVP/İnterferon-a) yapılan diğer 3 çalışmadan elde edilen sonuçlar yanıt oranlarında ve zamana bağlı parametrelerde olduğu gibigenel sağkalımda da belirgin iyileşmeler göstermiştir. Bu dört çalışmadan elde edilen anahtarsonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmektedir (Tablo 2).

Tablo 2. Rituximabın foliküler lenfomada farklı kemoterapi rejimleriyle

yararlarının değerlendirildiği dört faz III çalışmadan elde edilen sonuçların özetleri

Çalışma Tedavi, n Medyan takipsüresi, ay GYO, % TY, % Medyan TTF/PFS/EFS ay OS oranları, % M39021 CVP, 159 53 57 10 Medyan TTP: 53 ay R-CVP, 162 81 41 14.7 71.1 33.6 80.9 p<0.0001 p=0.029 GLSG'00 CHOP, 205 18 90 17 Medyan TTF: 18 ay R-CHOP, 223 96 20 2.6 yıl 90 Ulaşılamamıştır 95 p < 0.001 p=0.016 OSHO-39 MCP, 96 47 75 25 Medyan PFS: 48 ay R-MCP, 105 92 50 28.8 74 Ulaşılamamıştır 87 p < 0.0001 p=0.0096 FL2000 CHVP-IFN, 42 85 49 Medyan EFS: 42 ay 183 94 76 36 84 R-CHVP-IFN, Ulaşılamamıştır 91 175 p < 0.0001 p=0.029

Kısaltmalar: Bu beTTP7®B0gffi&y©n&veyaKölüm©>kaıdar:geçen sürek imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyM0FyYnUyM0FySHY3aklU

Sayfa 21/30

PFS: Progresyonsuz sağkalım

TTF: Tedavinin başarısızlığına kadar geçen süre

OS oranları: Analiz zamanlarında genel sağkalım oranları

İdame tedavisi

Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz III çalışmada 465 relaps/refrakter foliküler NHL hastası, CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon; n=231)veya rituximab + CHOP (R-CHOP, n=234) ile yapılan indüksiyon tedavisine ilk basamaktarandomize edilmiştir. İki tedavi grubu, başlangıç karakteristiklerine ve hastalık durumunagöre iyi dengelenmiştir. İndüksiyon tedavisinden sonra tam ya da kısmi remisyon sağlanantoplam 334 hasta, ikinci aşamada rituximab idame tedavisi (n=l67) veya gözlem koluna(n=l67) randomize edilmiştir. Rituximab idame tedavisi, maksimum iki sene süresince ya dahastalık ilerleyene kadar, üç ayda bir 375 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda verilen tekrituximab uygulamasından ibarettir.

Son etkinlik analizi, çalışmanın her iki bölümüne randomize edilen tüm hastaları içerir. İndüksiyon fazına randomize edilen hastaların 31 aylık medyan gözlem süresi sonunda, R-CHOP'ın, CHOP ile kıyaslandığında relaps/refrakter foliküler NHL hastalarının kliniksonuçlarını belirgin olarak iyileştirdiği görülmüştür (Bkz. Tablo 3).

Tablo 3. İndüksiyon fazı: CHOP ile R-CHOP'ın karşılaştırmalı etkinlik

sonuçlarına genel bakış (31 aylık medyan gözlem süresi)

CHOP R-CHOP p değeri Risk Azaltımı1 Primer Etkinlik GYO2) %74 %87 0.0003 yok TY2) %16 %29 0.0005 yok KY2) %58 %58 0.9449 yok

1} Tahminler, risk oranlarına göre hesaplanmıştır. 2) Araştırmacı tarafından değerlendirilen son tümör yanıtı. "Yanıt" için yapılan "primer" istatistiksel test, tam yanıt, kısmi yanıt ve hiç yanıt olmaması durumlarını karşılaştıran bir eğilim testidir (p <0.0001) Kısaltmalar: NR: ulaşılamamıştır; GYO: genel yanıt oranı; TY: tam yanıt; KY: kısmi yanıt; OS: genel sağkalım; PFS: progresyonsuz sağkalım

Çalışmanın idame fazına randomize edilen hastalar için medyan gözlem süresi, idame randomizasyonundan itibaren 28 aydır. Rituximab ile idame tedavisi, sadece gözlem kolunakıyasla, primer sonlanma noktası olan PFS'de (idame randomizasyonundan nükse, hastalıkilerlemesine ya da ölüme kadar olan süre) klinik olarak anlamlı ve istatistiksel olarak belirgindüzelme ile sonuçlanmıştır (p<0.0001, log-sıra testi). Medyan PFS, rituximab idame kolunda42.2 ayken gözlem kolunda 14.3 aydır. Cox regresyon analizi kullanıldığında, hastalıkilerlemesi ya da ölüm riski, rituximab idame tedavisi ile gözleme göre %61 oranındaazalmıştır (GA%₉₅ ; %45-%72). 12 ayda Kaplan-Meier yöntemiyle hesaplanan progresyonsuzoranlar, rituximab idame grubunda %78 iken gözlem grubunda %57'dir. Genel sağkalımanalizi, rituximab idamesinin, gözleme göre belirgin fayda sağladığını kanıtlamıştır.Rituximab idame tedavisi, ölüm riskini %56 azaltmıştır (GA%₉₅; %22-% 75).

Sayfa 22/30

etkinlik sonuçlarına genel bakış (28 aylık medyan gözlem süresi)

Etkinlik Parametresi Olaya Kada KaplanH r Medyan Sürenin (ay) -Meier Yöntemiyleesaplanması Risk Azaltımı Gözlem (n= 167) Rituximab (n= 167) Log-sıra P değeri Progresyonsuz sağkalım 14.3 42.2 <0.0001 %61 (PFS) Genel sağkalım NR NR 0.0039 %56 Yeni lenfoma tedavisine 20.1 38.8 <0.0001 %50 kadar geçen süre Hastalıksız sağkalıma 16.5 53.7 0.0003 %67 Alt Grup Analizi PFS CHOP 11.6 37.5 <0.0001 %71 R-CHOP 22.1 51.9 0.0071 %46 TY 14.3 52.8 ..0.0008 %64 KY 14.3 37.8 <0.0001 %54 TS CHOP NR NR 0.0348 %55 R-CHOP NR NR 0.0482 %56

NR: ulaşılamamıştır; a: sadece TY'ye ulaşan hastalar için

Rituximab idame tedavisinin faydası, indüksiyon rejimi (CHOP ya da R-CHOP) ya da indüksiyon tedavisine verilen yanıtların niteliğiyle (TY ya da KY) ilgili olmaksızın tüm altgruplarda analiz edilmiştir (Tablo 4). Rituximab idame tedavisi, CHOP indüksiyon tedavisineyanıt veren hastalarda (medyan PFS 37.5 aya karşılık 11.6 ay, p<0.0001) olduğu kadar R-CHOP indüksiyon tedavisine yanıt veren hastalarda da (medyan PFS 51.9 aya karşılık 22.1ay, p=0.0071) medyan PFS'yi önemli ölçüde uzatmıştır. Rituximab idame tedavisi ayrıca,çalışmanın indüksiyon fazında toplam sağkalım açısından CHOP'a yanıt veren hastalarda veR-CHOP'a yanıt veren hastalarda klinik açıdan anlamlı fayda sağlamıştır.

Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma (DBBHL)

Randomize, açık tasarımlı bir çalışmada, difüz büyük B hücreli lenfoması olan önceden tedavi

görmemiş, yaşları 60 ile 80 arası değişen 399 hastaya, sekiz kür boyunca her üç haftada bir

2 2

standart CHOP kemoterapisi (1. günde siklofosfamid 750 mg/m , doksorubisin 50 mg/m , vinkristin 1.4 mg/m ile maksimum 2 mg'a kadar ve 1-5. günlerde prednizolon 40 mg/m /gün)veya 375 mg/m² Rituximab + CHOP (R-CHOP) verilmiştir. Rituximab tedavi kürünün birincigününde uygulanmıştır.

Nihai etkinlik analizi randomize edilen tüm hastaları (197 CHOP, 202 R-CHOP) kapsamıştır ve ortalama izleme süresi yaklaşık 31 aydır. İki tedavi grubu, başlangıç düzeyi özellikleri vehastalık durumu bakımından iyi dengelenmiştir. Nihai analiz, R-CHOP tedavisinin olaysızgeçen sağkalım süresini (primer etkinlik parametresi, buradaki olaylar ölüm, nüks veyalenfoma ilerlemesi ya da yeni bir anti-lenfoma tedavisinin tesis edilmesidir) önemli oranda

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyM0FyYnUyM0FySHY3aklU

Sayfa 23/30

uzattığını doğrulamıştır (p=0.0001). Medyan olaysız sağkalım süresine ilişkin Kaplan-Meier tahminlerine göre, CHOP kolundaki 13 ay ile, R-CHOP kolunda 35 ayın karşılaştırılmasıriskin %41 azaldığını göstermektedir. 24. ayda, genel sağkalıma ilişkin tahminler CHOPkolundaki %57.4'1ük orana kıyasla R-CHOP kolunda %68.2 olarak bulunmuştur. Medyan 60aylık izleme süresi ile gerçekleştirilen daha sonraki bir genel sağkalım süresi analizi, R-CHOP tedavisinin CHOP tedavisinden daha yararlı olduğunu doğrulamış (p=0.0071) ve riskin%32 azaldığını göstermiştir.

Tüm sekonder parametrelerin analizi (yanıt oranları, progresyonsuz sağkalım, hastalıksız sağkalım, yanıt süresi), CHOP ile karşılaştırıldığında R-CHOP tedavisinin etkisinidoğrulamıştır. 8. kürden sonra tam yanıt oranı, R-CHOP grubunda %76.2 ve CHOPgrubunda%62.4 bulunmuştur (p=0.0028). Hastalığın ilerleme riski %46 ve nüks riski %51oranındaazaltılmıştır.

Tüm hasta alt gruplarında (cinsiyet, yaş, yaşa göre ayarlanmış IPI, Ann Arbor evresi, ECOG, Beta 2 Mikroglobulin, LDH, Albümin, B-semptomları, büyük hacimli hastalık, ekstranodalhastalık, kemik iliği tutulumu), olaysız sağkalım ve genel sağkalıma ilişkin risk oranları (R-CHOP'ye karşılık CHOP) sırasıyla 0.83 ve 0.95'den daha az bulunmuştur. Yaşa göreayarlanmış IPI'ye göre R-CHOP, hem yüksek hem de düşük risk taşıyan hastalarda, sonuçtaulaşılan iyileşme düzeyiyle ilişkili bulunmuştur.

Klinik laboratuar bulguları

İnsan anti-fare antikoru (HAMA) açısından değerlendirilen 67 hastanın hiçbiri için yanıt bildirilmemiştir. HACA açısından değerlendirilen 356 hastanın %1.1'i (4 hasta) pozitifçıkmıştır.

Daha önce tedavi edilmemiş ve relaps/refrakter kronik lenfositik lösemi

Açık etiketli randomize iki çalışmada, daha önce tedavi görmemiş toplam 817 KLL hastası ve 552 relaps/refrakter KLL hastası, 6 kür için 4 haftada bir FC kemoterapi (fludarabin 25mg/m²,siklofosfamid 250 mg/m , 1-3. günler) veya FC ile kombinasyon halinde Rituximab (R-FC)alacak şekilde randomize edilmiştir. Rituximab, ilk kür sırasında kemoterapiden bir gün önce375 mg/m dozunda ve sonraki her tedavi kürünün 1. gününde 500 mg/m dozundauygulanmıştır. Etkinlik için birinci basamak çalışmasında (Tablo 5) ve (Tablo 6) toplam 810hasta (403 R-FC, 407 FC), relaps/refrakter çalışmada da (Tablo 7) 552 hasta (276 R-FC, 276FC) analiz edilmiştir.

Birinci basamak çalışmasında 48.7 aylık medyan gözlem süresinden sonra medyan PFS R-FC grubunda 55 ay ve FC grubunda 33 ay olmuştur (p<0.0001, log-sıra testi). Genel sağkalımanalizi, yalnızca FC kemoterapisi kullanılan kola göre, R-FC kolu için anlamlı bir faydagöstermiştir (p=0.0319, log-sıra testi) (Tablo 5). PFS açısından fayda, başlangıçtaki hastalıkriskine göre (yani Binet A-C evreleri) (Tablo 5) analiz edilen hasta alt gruplarının çoğundatutarlı olarak gözlenmiştir.

Tablo 5. Kronik lenfositik löseminin birinci basamak tedavisi -

Tek başına FC'ye kıyasla Rituximab+FC için etkinlik sonuçlarına genel bakışOlaya Kadar Geçen Medyan Süre için _Kaplan-Meier Tahmini (ay)_