Nivestim 48 Mu/0.5 Ml Sc/iv Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NİVESTİM 48 MU/0.5 mİ SC/IV Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir enjeksiyona hazır enjektör 0.5 ml'de 48 milyon ünite (48 MU=480 mikrogram) filgrastim (r-metHuG-CSF, non-glikozile rekombinant metiyonil insan granülosit koloni-uyancı faktörü) içerir.

Filgrastim yüksek derecede saflaştırılmış non-glikozile bir protein olup 175 aminoasit içerir. Filgrastim,

Escherichia coliYardımcı maddeler (mL başına)

Sorbitol......................50 mg

Sodyum hidroksit...........pH ayan için yeterli miktar

Yardımcı maddeler için 6. l'e ba

kınız3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyona hazır enjektör, 0.5 mİ Partikülsüz, steril apirojen berrak çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endıkasyonlar

Sitotoksik kemoterapi:

NİVESTİM, kronik miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendromlar dışındaki malign hastalık nedeniyle sitotoksik kemoterapi gören hastalarda febril nötropeni oluşma sıklığınınve nötropeni süresinin azalülmasmda ve miyeloablatif tedaviden sonra kemik iliği nakliuygulanan uzun süreli ciddi nötropeni riskinin artmış olduğu düşünülen hastalarda nötropenisüresinin azaltılmasında ve klinik komplikasyonlarda endikedir. (Bkz. 4.2. Pozoloji veuygulama şekli/Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/Pediyatrik poülasyon)

Sitotoksik kemoterapi alan erişkinlerde ve çocuklarda fılgrastimin güvenliliği ve etkililiği benzerdir.

Periferik kan progenitör hücre (PKPH) mobilizasyonu:

NİVESTİM, allojenik periferik kan progenitör hücrelerinin harekete geçirilmesi amacıyla sağlıklı gönüllü donörlerde tek başına veya otolog periferik kan progenitör hücrelerininharekete geçirilmesi amacıyla veya kemik iliği baskılayıcı kemoterapiyi takip eden periferikkan projenitör hücre infüzyonu ile sağlanan hematopoietik iyileşmeyi hızlandırmaya yönelikuygulamalar için endikedir.

Ciddi kronik nötropeni:

1

Uzun dönem NIVESTİM kullanımı, mutlak nötrofıl sayısı (MNS)< 0.5 x 10⁹/U olan ciddi konjenital, siklik veya idiyopatik nötropenisi olan çocuk veya erişkin hastalarda, ciddi veyatekrarlayan enfeksiyon hikayesi olan hastalarda nötrofıl sayısının artırılması veenfeksiyonlara bağlı olayların sıklık ve süresinin azaltılmasında endikedir.

HIV enfeksiyonu :

NIVESTİM, ilerlemiş HIV enfeksiyonu olan hastalarda bakteriye! enfeksiyon riskini azaltmak için, kalıcı nötropeninin (MNS <1.0 x 10⁹/L) tedavisinde endikedir.

Akut miyeloid lösemi (AML):

NİVESTİM, indüksiyon veya konsolidasyon kemoterapisi gören hastalarda nötropeni süresinin ve ilgili klinik sekelin azaltılmasında endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

NİVESTİM tedavisi, granülosit koloni-uyarıcı faktörü (G-CSF) tedavisinde ve hematolojide deneyimli, gerekli diyagnostik donanıma sahip onkoloji merkezleriyle işbirliği halindeuygulanmalıdır. Mobilizasyon ve aferez prosedürleri bu sahada kabul edilebilen deneyimesahip ve de hematolojik progenitör hücrelerin doğru olarak monitorize edilebildiği onkoloji-hematoloji merkezleriyle işbirliği içinde yapılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Sitotoksik kemoterapi uygulanmakta olan hastalarda kullanımı

Tavsiye edilen NİVESTİM dozu 0.5 MU (5 mikrogram) kg/gün'dür. İlk NİVESTİM dozu, sitotoksik kemoterapiyi izleyen 24 saatten daha kısa bir süre içinde uygulanmamalıdır.NİVESTİM günlük subkutan enjeksiyon ya da % 5 glukoz solüsyonu içinde seyreltilmişhalde 30 dakika süre ile verilen günlük intravenöz infüzyon şeklinde uygulanabilir (Bkz. 4.2.Uygulama şekli/seyreltme talimatları). Çoğu durumda subkutan yol tercih edilmektedir. Tekdoz uygulaması çalışmasında, intravenöz uygulamanın etki süresini kısaltabileceği yönündebulgular elde edilmiştir. Bu bulgunun çoklu doz uygulaması ile olan klinik ilişkisi açıkdeğildir. Uygulama yolu seçimi, bireysel klinik koşullara göre yapılmalıdır.

Günlük NIVESTİM uygulamaları, beklenen nötrofıl alt düzeyi geçinceye ve nötrofıl sayısı normal sınırlara ulaşıncaya kadar sürdürülmelidir. Solid tümörler, lenfomalar ve lenfoidlösemi için uygulanan yerleşik kemoterapi sonrasında, bu kriterleri karşılayacak tedavisüresinin, 14 güne kadar olması beklenir. Akut miyeloid lösemide indüksiyon vekonsolidasyon terapisi sonrasında, tedavi süresi, kullanılan sitotoksik kemoterapiııin türüne,dozuna ve şemasına bağlı olarak, önemli oranda daha uzun (38 güne kadar) olabilir.Sitotoksik kemoterapi almakta olan hastalarda, NİVESTİM tedavisi başlatıldıktan 1 ile 2gün sonra, nötrofil sayılarında tipik olarak geçici bir artış görülür. Ancak, kalıcı bir terapotikyanıt için, NİVESTİM tedavisi, beklenen alt düzeyi geçmeden ve nötrofil sayısı normalsınırlara ulaşmadan durdurulmamalıdır. Hedeflenen nötrofıl alt düzeyi elde edilmeden önceNIVESTİM tedavisinin erken kesilmemesi tavsiye edilir. (Çocuklarda kullanım için Bkz.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrikpopülasyon).

Miveloablatif tedaviden sonra kemik iliği nakli uygulanan hastalarda kullanımı

NİVESTİM'in tavsiye edilen başlangıç dozu, 30 dakika veya 24 saat intravenöz infüzyonyoluyla 1.0 MU (10 mikrogram)/kg/gün veya 24 saat sürekli subkutan infüzyon yoluylaverilen 1.0 MU (10 mikrogram) /kg/gün'dür. NIVESTİM, 20 mL % 5'lik glukoz solüsyonuiçinde seyreltilmelidir (Bkz. 4.2. Uygulama şekli/Seyreltme talimatları).

2

NİVESTİM'm ilk dozu; sitotoksik kemoterapiden sonra 24 saatten önce verilmemelidir, kemik iliği infiizyonundan en az 24 saat sonra uygulanmalıdır. Bu endikasyonlarda 28günden daha uzun süreyle verilen NİVESTİM'in etkinlik ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Nötrofil alt düzeyi geçildikten sonra, NİVESTİM günlük dozu nötrofıl cevabına göre aşağıdaki gibi ayarlanmalıdır (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlarailişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

Nötrofıl sayısı NİVESTİM Doz Ayarlaması Ardarda 3 gün> 1.0 x 109/L 0.5 MU/kg/gün'e düşürülmelidir. Sonra, MNS, ardı ardına 3 gün daha > 1.0 x 109/L'de kalırsa NİVESTİM uygulamasına son verilmelidir. MNS, tedavi sırasında < 1.0 x 109/L'ye düştüğü takdirde, NİVESTİM dozu yukarıdaki aşamalara göre yeniden artırılmalıdır.

VfNS- mutlak nötrofıl sayısı

Periferik kan progemtör hücreleri'nin (PKPH) mobilizasyonu amaçlanan hastalarda kullanımı

Mıyelosupresif ya da miyeloablatif tedavi uygulanan ve bunu izleyerek kemik iliği nakli yapılsın ya da yapılmasın otolog PKPH nakli gerçekleştirilen hastalarda, PKPH'lerininmobilizasyonunu sağlamak amacıyla kullanılır.

PKPH mobilizasyonunu amaçlayan tek başına kullanımında, önerilen NİVESTİM dozu 24 saat kesintisiz subkutan infüzyon ya da 5 ile 7 gün süreyle günlük tek doz subkutanenjeksiyon şeklinde 1.0 MU (10 mikrogram)/kg/gün'dür. NİVESTİM, infiizyon yoluylakullanım için 20 mL % 5 glukoz solüsyonu içinde seyreltilmelidir (Bkz. 4.2. Uygulamaşekli/Seyreltme talimatları). Lökoferezin zamanlaması: 5.ve 6. günlerde bir ya da ikilökoferez sıklıkla yeterli olur. Diğer koşullarda, ek lökoferezlere gerek duyulabilir.NİVESTİM uygulamasına son lökofereze kadar devam edilmelidir.

Miyelosupresif kemoterapi sonrasında PKPH'lerin mobilizasyonu için tavsiye edilen NİVESTİM dozu, uygulamaya kemoterapinin tamamlanmasından sonraki ilk gündenbaşlayarak, hedeflenen nötrofıl alt düzeyi elde edilene ve nötrofıl sayısı normal düzeyeulaşana kadar devam edilmek üzere günlük subkutan enjeksiyon şeklinde 0.5 MU (5mikrogr am)/kg/gün'dür. Lökoferez, MNS <0.5 x 10⁹/L'den > 5.0 x 10⁹/L'ye çıktığı dönemiçinde uygulanmalıdır. Yaygın kemoterapi uygulanmamış hastalarda, genellikle birlökoferez yeterli olmaktadır. Diğer durumlarda, ek lökoferez uygulamaları önerilmektedir.

Sağlıklı donörlerde alloieneik periferik kan progenitör hücre transplantasyonu öncesinde

PKPH mobilizasyonu

Sağlıklı donörlerde PKPH mobilizasyonu için, NİVESTİM ardarda 4 ile 5 gün süreyle subkutan 10 mikrogram/kg/gün dozunda uygulanmalıdır. Lökoferez 5.gün başlatılmalı ve4x10⁶ CD34⁺ hücre/kg-alıcı vücut ağırlığı kadar hücre toplamak için, gerekirse 6.güne kadarsürdürülmelidir.

3

Sağlıklı donörlerde allojeneik periferik kan progenitör hücre transplantasyonu öncesinde PKPH mobilizasyonu için olan endikasyonda NIVESTİM'in 16 yaşından küçük veya 60yaşından büyük sağlıklı donörlerde güvenliliğı ve etkililiği değerlendirilmemiştir (Bkz. 4.2.Pozoloji ve uygulama şekli/Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/Pediyatrik popülasyon).

Ciddi kronik nötropenili hastalarda kullanımı

Konjenital nötropeni:

Tavsiye edilen başlangıç dozu, tek defada veya birkaç enfeksiyona bölünerek subkutan yolla verilen 1.2 MU (12 mikrogram)/kg/gün'dür.

İdiyopatik veya siklik nötropeni:

Tavsiye edilen başlangıç dozu, tek defada veya birkaç enfeksiyona bölünerek subkutan yolla verilen 0.5 MU (5 mikrogram)/kg/gün'dür.

Doz ayarlaması :

NİVESTİM nötrofil sayısı 1.5 x 10⁹/L'ye ulaşıncaya ve bu düzeyde tutuluncaya kadar subkutan enjeksiyonlar halinde her gün verilmelidir. Bu cevap elde edildikten sonra, budüzeyin korunması için gereken en düşük etkili doz belirlenmelidir. Yeterli nötrofil sayısınınkorunabilmesi için uzun bir süre günlük enjeksiyonların sürdürülmesi gerekir. 1-2 haftalıktedaviden sonra, başlangıç dozu hastanın cevabına göre iki katma çıkarılabilir veya yarıyadüşürülebilir. Bundan sonra doz, nötrofil sayısı 1.5 x 10⁹/L ile 10 x 10⁹/L arasında olacakşekilde, her 1-2 haftada bir, her hasta için bireysel olarak ayarlanabilir. Ciddi enfeksiyonuolan hastalarda, doz artırımı için daha hızlı bir şema izlenebilir.

Klinik deneylerde, tedaviye cevap veren hastaların % 97'sinde < 24 mikrogram/kg/gün düzeyindeki dozlarla tam bir cevap elde edilmiştir.

Ciddi kronik nötropenili hastalara 24 mikro gram/kg/gün'ü aşan dozlarda NİVESTİM verilmesinin uzun dönem güvenliliği belirlenmemiştir.

(Çocuklarda kullanım için Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

HIV enfeksiyonu

Nötropeninin düzeltilmesi:

Önerilen NİVESTİM başlangıç dozu, günlük subkutan enjeksiyonlar yoluyla verilen 0.1 MU (1 mikrogram)/kg/gün'dür. Bu doz normal bir nötrofil sayısına (MNS> 2.0 x 10⁹/L)ulaşılmcaya kadar ve bu düzey sürdürülmek üzere, en fazla 0.4 MU (4 mikrogram)/kg/gün'ekadar titre edilebilir.

Klinik çalışmalarda, hastaların % 90'dan fazlası bu dozlarda yanıt vermiştir ve nötropeninin ortanca değeri olarak 2 gün içerisinde düzelmesi sağlanmıştır.

Az sayıda hastada (< % 10) nötropeninin düzelmesini sağlamak için, 1.0 MU (10 mikrogram) kg/gün'e kadar olan dozlar gerekmiştir.

Normal nötrofil sayılarının sürdürülmesi için:

NÖtropenide düzelme elde edildiğinde, normal bir nötrofil sayısını sürdürecek en düşük etkili doz belirlenmelidir. Başlangıç dozunun ayarlanması için, subkutan enjeksiyon yoluyla30 MU (300 mikrogram)/gün dozunda uygulama önerilmektedir. > 2.0 x 10⁹/L düzeyinde

4

nötrofil sayısını koruyabilmek için, hastanın MNS değerine bağlı olarak daha başka doz ayarlamaları gerekli olabilir. Klinik çalışmalarda > 2.0 x 10⁹/L MNS düzeyini sürdürebilmekiçin, ortanca uygulama sıklığı haftada 3 gün olmak üzere, haftada 1 gün ile 7 gün arasında,30 MU (300 mikrogram)/ gün dozunda verilmesi gerekmiştir.

> 2.0 x 10⁹/L'lik bir MNS düzeyinin korunması için, uzun donem uygulama gerekli olabilir.

Uygulama şekli:

İntravenöz infuzyon veya subkutan enjeksiyon.

Ürünün uygulanması ile ilgili talimatlar:

• Şiddetli çalkalamadan kaçınınız.

• Kullanmadan önce çözelti görsel olarak incelenmelidir. Sadece partikülsüz, berrakçözeltiler kullanılmalıdır.

• NİVESTİM enjeksiyona hazır şırıngalar bir defalık kullanım içindir.

Seyreltme talimatları:

NİVESTİM, çökme (presipitasyon) olasılığı nedeniyle hiçbir zaman fizyolojik serum (% 0.9 NaCI) içinde seyreltilmez.

Gerektiğinde, NIVESTİM % 5Tik glukoz içinde seyreltilebilir. 5 mikrogram/mL'den daha düşük konsantrasyona seyreltilmesi hiçbir zaman tavsiye edilmez.

NİVESTİM (15 mikrogram) 1.5 MU/mL'nin altında konsantrasyonlara seyreltilmişse, 2 mg/mL'hk son konsantrasyon elde edilecek şekilde insan serum albümini (HSA) ilaveedilmelidir. Böylece, plastik yüzeylere adsorbsiyon önlenir.

Bu çözelti, 2-8 °C sıcaklıkta 7 gün boyunca stabil kalabilir ancak bakteriyel kontaminasyon riski nedeniyle ilk 24 saat içinde kullanı

lm

alıdır.

Örnek: 20 mLTik son enjeksiyon hacminde, 30 MU (300 mikrogram)'dan az toplam filgrastim dozlan, % 20 insan albumin solüsyonunun (Ph.Eur) 0.2 mL'si eklenerekverilmelidir. 0.2 MU (2 mikrogram)/mL'den daha düşük konsantrasyona seyreltilmesi hiçbirzaman tavsiye edilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ya da karaciğer fonksiyonları ağır derecede bozulmuş hastalarda yürütülen filgrastim çalışmalarında, bu ajanın normal bireylerdekine benzer bir farmakokinetik vefarmakodinamik profil gösterdiği ortaya konulmuştur.

Bu durumlarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Sitotoksik kemoterapi uygulanan hastalarda:

NİVESTİM'in güvenlilik ve etkililiği, sitotoksik kemoterapi alan yetişkinlerde ve çocuklarda benzerdir.

Miyelosupresif veya miyeloablatif tedavinin ardından otolog periferik kan progenitör hücre transplantasyonu yapılan hastalarda:

Filgrastimin güvenlilik ve etkililiği, 16 yaşından küçük sağlıklı donörlerde incelenmemiştir.

5

Ciddi kronik nötropeni hastalarında:

Yenidoğanlarda güvenlilik ve etkililiği incelenmemiştir.

Uzun dönem NİVESTİM kullanımı, mutlak nötrofıl sayısı (MNS) < 0.5 x 10⁹/L olan ciddi konjenital, siklik veya idiyopatik nötropenisi olan çocuklarda, ciddi ve tekrarlayanenfeksiyon hikayesi olan hastalarda nötrofıl sayısının artırılması ve enfeksiyonlara bağlıolayların sıklık ve süresinin azaltılmasında endikedir (Bkz. 4.1. Terapötik endikasyonlar).Çocuklarda ciddi kronik nötropeni ve kanser tedavisi alanında kullanımıCiddi kronik nötropeni çalışmalarına katılan hastaların % 65 'i 18 yaşın altındadır. Hastalarmçoğunun konjenital nötropeni olduğu bu yaş grubunda tedavinin etkili olduğu açıktır. Ciddikronik nötropeni nedeniyle tedavi gören pediyatrik hastalarda güvenlilik profilinde birfarklılık saptanmamıştır.

Pediyatrik hastalarla yapılan klinik çalışma verileri filgrastimin sitotoksik kemoterapi alan çocuklarda kullanımının etkinliği ve güvenliliğinin erişkinlerdekine benzer olduğunugöstemıektedn.

Pediyatrik hastalardaki tavsiye edilen doz miyelosupresif sitotoksik kemoterapi gören yetişkinlerle aynıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Miyelosupresif veya miyeloablatif tedavinin ardından otolog periferik kan progenitör hücre transplantasyonu yapılan hastalarda

Filgrastimin güvenlilik ve etkililiği, 60 yaşından büyük sağlıklı donörlerde incelenmemiştir.

Filgrastim ile yapılan klinik deneyler az sayıda yaşlı hastayı içermiş, ancak bu grup üzerinde özel araştırmalar yapılmamıştır. Bu nedenle kesin doz tavsiyesi yapılamamaktadn.

4.3. Kontrendikasyonlar

E.coli4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

NİVESTİM sitotoksik kemoterapi dozunu bilinen dozaj rejimlerinin ötesine artırmakta kullanılmamalıdır.

NİVESTİM lösemi gelişen veya lösemi başlangıcına dair kanıt olan şiddetli konjenital nötropeni hastalarında kullanılmamalıdır.

Filgrastim ile tedavi gören hastalarda anaflaktik reaksiyonlar dahil olmak üzere ilk ya da daha sonraki tedavilerde aşın duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Klinik bakımdan önemliaşırı duyarlılığı olan hastalarda filgrastim tedavisini daimi olarak durdurunuz. Filgrastimya dapegfilgrastime aşırı duyarlılık hikayesi olan hastalara uygulamayınız.

Diğer tüm proteinlerde olduğu gibi NİVESTİM için de potansiyel immünojenisite riski söz konusudur. Filgrastime karşı antikor oluşma oranı genellikle düşüktür. Tüm biyolojikajanlarda oluşması beklenilen bağlayıcı antikor oluşabilir, ancak bu nötralize edici aktiviteile ilişkilendirilmemiştir.

6

Sağlıklı kişilerde ve kanser hastalarında G-CSF uygulanmasından sonra aortit rapor edilmiştir. Deneyimlenen belirtiler, ateş, karın ağrısı, kırıklık, sırt ağrısı ve artmışenflamasyon göstergeleridir (C-reaktif protein ve beyaz kan hücresi sayımı). Çoğu vakadaaortit bilgisayarlı tomografi ( CT scan) ile teşhis edilmiştir ve genellikle G-CSFdurdurulduktan sonra düzelmiştir ( Bkz. 4.8).

Malign hücre gelişmesi

Granülosit koloni-uyancı faktör miyeloid hücrelerin gelişmesini

in vitroin vitro

benzer etkiler görülebilir.

Filgrastimin miyelodisplastik sendromda veya kronik miyeloid lösemide etkililik ve güvenliliği tespit edilmemiştir.

NİVESTİM bu durumlarda endike değildir. Kronik miyeloid löseminin blast transformasyonunun tanısını akut miyeloid lösemiden ayırt etmek için özel dikkatgösterilmelidir.

Sekonder AML hastalarında güvenlilik ve etkililik verilerinin kısıtlı olması nedeniyle, NİVESTİM dikkatle uygulanmalıdır.

55 yaşından küçük ve sitogenetik profili iyi (t(8;21), t(15;17), ve inv (16)) olan yeni AML hastalarında, NİVESTİM uygulamasının güvenlilik ve etkililiği tespit edilmemiştir.

Diğer Özel Önlemler

Altı aydan fazla NİVESTİM tedavisi gören osteoporotik kemik hastalıkları olan hastalarda kemik yoğunluğunun izlenmesi tavsiye edilir.

G-CSF uygulaması sonrasında pulmoner advers etkiler, özellikle de interstisyel akciğer hastalığı bildirilmiştir. Akciğer infıltratları veya pnömoni hikayesi olan hastalarda risk dahayüksek olabilir.

Bazı olgularda, fatal olabilen solunum yetmezliği ya da erişkin respiratuvar distres sendromu (ARDS) ile sonuçlanan interstisyel pnömoni, pulmoner ödem ve pulmoner infıltratlar dahilseyrek pulmoner advers etkiler bildirilmiştir. Öksürük, ateş gibi pulmoner belirtilerinbaşlangıcı ve dispne ile birlikte pulmoner infıltrasyoııun radyolojik bulgularının ortayaçıkması ve pulmoner fonksiyonda bozulma, yetişkin solunum güçlüğü sendromunun(ARDS) ön işaretleri olabilir. NİVESTİM tedavisi sonlandınlmalı ve uygun tedaviuygulanmalıdn.

Granülosit koloni uyancı faktör uygulamasından sonra kapiler kaçış sendromu (KKS) hastalığı bildirilmiştir ve hipotansiyon, hipoalbüminemi, ödem ve hemokonsantrasyon ilekarakterizedir. Kapiler kaçış sendromu hastalığını semptomlarım sergileyen hastalaryakından izlenmeli ve aralarında yoğun bakım ihtiyacının da bulunabileceği, standartsemptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Filgrastim ve pegfılgrastim alan hastalarda glomerulonefrit rapor edilmiştir. Genellikle doz azaltıldıktan sonra veya filgrastim ve pegfilgrastim tedavisi durdurulduktan sonraglomerülonefrit düzelmiştir. ¹

Kanser hastalarında özel önlemler

Filgrastim uygulandıktan sonra yaygın olmayan splenomegali veya dalak rüptürü vakaları rapor edilmiştir, splenik rüptür vakalarının bazılan ölümcül olmuştur. Filgrastim kullanankişi eğer sol üst kann bölgesinde ve/veya omuz ucunda ağn bildirirse dalak büyümesi veyarüptürü olasılığı değerlendirilmelidir.

Lökositoz:

0.3 MU/kg/gün'ün (3 mikrogram/kg/gün) üzerindeki dozlarda filgrastim alan hastalann %5'inden daha azında 100 x 10²/L veya daha yüksek lökosit sayısı görülmüştür. Bu lökositsayısına bağlanabilecek direkt bir istenmeyen etki bildirilmemiştir. Bununla birlikte, ciddilökositoz riski göz önünde bulundurularak, NİVESTİM tedavisi sırasında düzenli aralıklarlalökosit sayımı yapılmalıdır. Lökosit sayısı beklenen alt seviyenin 50 x 10²/L üzerinde ise,NİVESTİM tedavisi derhal kesilmelidir. Öte yandan PKPH mobilizasyonu için uygulananNİVESTİM tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılması ancak lökosit sayısının > 70 x10²/L'ye yükselmesi halinde uygundur.

Yüksek doz kemoterapi ile ilgili riskler:

Hastalar yüksek doz kemoterapötikler ile tedavi edilirken çok dikkatli olunmalıdır, çünkü tümör iyileşmesinin bu tedavi ile arttığı tespit edilmemiştir ve yoğunlaştın İmiş dozlardakemoterapötik ilaçlar kardiyak, pulmoner, nörolojik ve dermatolojik etkiler dahil toksisiteartışına yol açabilir (Lütfen kullanılan spesifik kemoterapi ajanlanmn ürün bilgilerinebakınız).

Tek başma NİVESTİM ile tedavi, miyelosupresif kemoterapiye bağlı anemi ve trombositopeniyi önlemez. Yüksek dozda kemoterapi alma riskinden dolayı (Örneğin, ürünbilgilerinde belirtilen ilacın tam dozu), hasta daha büyük anemi ve trombositopeni riskialtında olabilir. Tıombosit sayısının ve hematokritin düzenli izlenmesi tavsiye edilir. Cidditrombositopeniye neden oldukları bilinen ve tek başma veya kombine edilerek kullanılankemoterapötik maddeler verilirken çok dikkatli olunmalıdır.

NİVESTİM ile mobilize edilen PKPH'lerin kullanımı, miyelosüpresif ya da miyeloablatif kemoterapiyi takiben gelişen trombositopeninin derinliğinde ve süresinde azalmasağlamıştır.

Diğer özel önlemler:

Filgrastimin miyeloid progenitörün önemli düzeyde azaldığı hastalarda etkisi araştırılmamıştır. NİVESTİM, nötrofıl sayısını artırıcı etki gösterirken, esas olarak nötrofılprekürsörleri üzerine etki eder. Bu nedenle, prekürsörleri azalmış olan hastalarda nötrofılcevabı düşebilir (Yoğun radyoterapi veya kemoterapi ile tedavi edilenler veya tümörle kemikiliği infıltre edilenler gibi).

Yüksek doz kemoterapi ve ardından nakil uygulanan bazı vakalarda veno-oklüzif hastalık ve sıvı hacmi bozukluklarım içeren vasküler hastalıklar bildirilmiştir.

Allojeneik kemik iliği naklinden sonra G-CSF alan hastalarda GvDH ve fataliteler bildirilmiştir (Bakınız bölüm 4.8 ve 5.1). ³

Büyüme faktörü tedavisine bağlı kemik iliğinin artan hematopoetik aktivitesi, geçici pozitif kemik görüntü değişiklikleri ile ilişkilendirilmiştir. Bu, kemik görüntü sonuçlanyorumlanırken göz önünde bulundurulmalıdır.

PKPH mobilizasvonu amaçlanan hastalarda özel önlemler

Mobilizasyon:

Önerilen iki mobilizasyon yöntemini (Tek başına ya da kemik iliğini baskılayıcı kemoterapi ile kombine fılgrastim) aynı hasta grubu üzerinde karşılaştıran herhangi bir prospektifrandomize çalışma yürütülememiştir. Gerek hastalar arasında, gerek CD34⁺ hücrelerininlaboratuvar tahlil sonuçlan arasındaki değişkenlik düzeyi, çalışmalar arasında birkarşılaştırma yapmanın güçlüğünü ortaya koymaktadır. Bu nedenle uygun bir yöntemönermek zordur. Mobilizasyon yönteminin seçiminde, her hasta için bireysel olarakyürütülen tedavinin amaçlarıyla paralel bir yaklaşım sağlanmalıdır.

Daha önce sitotoksik ilaç kullananlar:

Daha önce yoğun miyelosupresif tedavi görmüş hastalarda, Öngörülen minimum hücre düzeyini (> 2.0 x 10⁶/CD34⁺ hücre/kg) sağlamaya ya da trombosit artışını aynı düzeydehızlandırmaya yetecek seviyede PKPH mobilizasyonu gerçekleşmeyebilir.

Bazı sitotoksik ilaçlar, özellikle hematopoetik progenitör havuzu üzerinde toksisite yaratır ve progenitör mobilizasyonunu ters yönde etkileyebilir. Melfalan, karmustin (BCNU) vekarboplatin gibi ilaçların progenitör mobilizasyonu girişiminden Önce uzun süre kullanılmışolması, tedavinin verimini düşürebilir. Öte yandan, melfalan, karboplatin ya da BCNU ilefilgrastimin birlikte uygulanmasının, progenitör mobilizasyonunda etkili olduğugösterilmiştir. Bir hastaya PKPH nakli düşünülüyorsa, kök hücre mobilizasyonununtedavinin erken dönemlerinde gerçekleştirilmesi önerilmektedir. Bu gibi hastalarda, yüksekdoz kemoterapi uygulamasına geçilmeden önce dolaşımdaki progenitör sayısına özellikledikkat edilmelidir. Eğer harekete geçirilen progenitör sayısı, yukarıda verilen ölçümkriterlerine göre yetersizse, progenitör desteği sağlanmasını gerektirmeyen alternatif tedavişekilleri düşünülmelidir.

Progenitör hücre miktarının ölçülmesi:

NİVESTİM tedavisi uygulanan hastalarda progenitör hücre sayısının Ölçülmesi aşamasında, kullanılan kantitatif yönteme özen gösterilmelidir. CD34⁺ hücre sayısına ilişkin akımsitometrik analiz sonuçlan, kullanılan yönteme özgü değişkenlikler içermektedir ve başkalaboratuarlarda yürütülen çalışmalara dayanarak önerilen rakamlar dikkatleyorumlanmalıdır.

İstatistiksel analiz, infüzyon yoluyla geri verilen CD34+ hücrelerinin sayısı ile yüksek doz kemoterapiyi takiben trombosit sayısında görülen artış hızı arasındaki bağıntının, karmaşıkancak sürekli bir ilişki olduğunu göstermektedir.

Minimum artışın > 2.0 x 10⁶ CD34⁺hücre/kg olması önerisi, yeterli düzeyde hematolojik yeniden yapılanma sağlandığı görülen yayınlara dayanmaktadır. Daha yüksek miktarlariyileşme hızım artırmakta, bunun altında kalan değerler ise daha yavaş bir iyileşmesağlamakta gibi görünmektedir.

PKPHmobilizasvonu amaçlanan normal donörlerde özelönlemler

PKPH mobilizasyonu, sağlıklı donörlerde doğrudan bir klinik yarar sağlamaz ve yalnızca allojeneik kök hücre transplantasyonu amaçlandığında düşünülmelidir. ²

PKPH mobilizasyoııu yalnızca, kök hücresi bağışı için normal klinik ve laboratuar elverişlilik kriterlerine sahip donorlerde, hematolojik değerler ve enfeksiyöz hastalıkkonularına özel bir dikkat gösterilerek düşünülmelidir.

16 yaşın altında veya 60 yaşın üzerinde normal donorlerde fılgrastimin güvenliği ve etkinliği değerlendirilmemiştir.

İncelenen kişilerin % 35'inde, fılgrastim uygulaması ve lökoferezden sonra geçici trombositopeni (Trombositler <100 x 10⁹/L) gözlenmiştir. Bunların arasında, trombositlerin< 50 x 10⁹/L olduğu iki olgu bildirilmiş ve bu durum lökoferez yöntemine bağlanmıştır.

Eğer birden fazla lökoferez gerekiyorsa, lökoferez öncesinde trombositleri < 100 x 10⁹/L olan donörlere özel bir dikkat gösterilmelidir; genel olarak, eğer trombositler < 75 x 10⁹/Lise aferez uygulanmamalıdır.

Antikoagüle edilen veya hemostaz defektleri olduğu bilinen donorlerde lökoferez uygulanmamalıdır.

Eğer lökosit sayılan >70 x 10⁹/L düzeyine yükselirse, NİVESTİM uygulaması durdurulmalı ya da dozu azaltılmalıdır.

PKPH mobilizasyonu amacıyla G-CSF'ler alan donörler, hematolojik göstergeler normale dönünceye kadar izlenmelidirler.

Normal donorlerde G-CSF kullanılmasının ardından, geçici sitogenetik modifikasyonlar gözlemlenmiştir. Bu değişikliklerin anlamlılığı bilinmemektedir. Yine de, malign miyeloidbir klona dönüşme riski göz ardı edilemez. Uzun dönem güvenliliğin izlenmesini sağlamakamacıyla aferez merkezinin en az 10 yıl boyunca kök hücre donörlerinin sistematik birkaydım tutması ve takip etmesi tavsiye edilmektedir.

Hem sağlıklı donorlerde (ve hastalarda) granülosit koloni-uyaııcı faktörlerin (G-CSF) uygulanmasından sonra, yaygın ancak genellikle asemptomatik dalak büyümesi ve yaygınolmayan dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir. Bazı dalak rüptürü vakaları ölümcüldür.Dolayısıyla dalak boyu dikkatle izlenmelidir (ör., klinik inceleme, ultıason). Donorlerdeve/veya hastalarda sol üst abdominal ağrı ve omuz başı ağrısı görüldüğünde vakalar dalakrüptürü tanısı düşünülmelidir.

Normal donorlerde dispne yaygın ve diğer pulmoner advers olaylar (hemoptiz, pulmoner kanama, akciğer

if

iltratlan ve hipoksi) yaygın olmayan şekilde bildirilmiştir. Şüphendenveya teyit edilmiş pulmoner advers olaylar halinde, NİVESTİM tedavisinin kesilmesidüşünülmeli ve gerekli tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

NİVESTİM ile mobilize edilmiş allojeneik PKPH alıcılarında özel önlemler Güncel veriler, allojeneik PKPH grefti ve alıcı arasındaki immünolojik etkileşimlerin, kemikiliği transplantasyonu ile kıyaslandığında, akut ve kronik GvHD riskindeki artışla ilişkiliolabileceğini göstermektedir.

Ciddi kronik nötropeni hastalarında özel önlemler

Kan hücresi sayımlan:

10

teriag

Trombosit sayısı, özellikle NİVESTİM tedavisinin ilk haftalannda yakından izlenmelidir.

Trombositopeni geliştiren, yani trombosit sayısı 100.000/ mm^3,ün altına düşen hastalarda NİVESTİM dozunun azaltılması veya tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Hücre sayısının yakından izlenmesini gerektiren, anemi ve miyeloid progenitör hücrelerin sayısında geçici artışlar gibi başka kan hücresi değişiklikleri meydana gelebilir.

Lösemi veya miyelodısplastik sendroma dönüşüm:
Ciddi kronik nötropenilere tanı koyulurken, aplastik anemi, miyelodisplazi ve miyeloid lösemi gibi diğer hematolojik hastalıklardan ayrım yapılması için özel bir dikkat>

gösterilmelidir- Tam kan sayımları, trombosit sayısı ve kemik iliği morfolojisi ile karyotip değerlendirilmesi tedaviye başlamadan önce yapılmalıdır..

Filgrastim ile tedavi edilen ciddi kronik nötropeni hastalarında düşük sıcaklıkta (yaklaşık %

3) miyelodisplastik sendrom (MDS) veya lösemi vakasına rastlanmıştır. Bu sadece '

konjenital nötropenisi olan hastalarda gözlenmiştir. MDS ve lösemi bu hastalığın doğal komplikasyonlarıdır ve NİVESTİM tedavisi ile ilişkileri belirsizdir. Başlangıçta sitogenetikdeğerlendirmeleri normal olan yaklaşık % 12'lik bir hasta alt grubunda daha sonraki rutindeğerlendirme tekrarlarında monozomi 7'yi de içeren anomaliler saptanmıştır. Ciddi kronik:

nötropeni hastalarının uzun süreli tedavisinin, hastalan sitogenetik anomaliler, MDS veya lösemiye dönüşüm açısından duyarlı hale getirip getirmediği henüz belirgin değildir.

Hastalarda morfolojik ve sitogenetik kemik iliği incelemelerinin düzenli aralıklarla (yaklaşık olarak her 12 ayda bir kez) yapılması tavsiye edilir.

Diğer özel önlemler

Viral enfeksiyonlar gibi, geçici nötropeniye yol açan nedenler dışlanmalıdır.

Filgrastim uygulamasını takiben çok yaygm olarak splenomegali rapor edilmiştir ve yaygın olarak dalak rüptürü rapor edilmiştir. Filgrastim alan kişi eğer sol üst karın bölgesindeve/veya omuz ucunda ağrı bildirirse dalak büyümesi veya rüptürü olasılığıdeğerlendirilmelidir.

Splenomegali, doğrudan doğruya filgrastim tedavisinin bir sonucudur. Araştırmalarda, hastaların yüzde otuz birinin (% 31) palpabl splenomegalisi olduğu saptanmıştır.

Radyografik olarak saptanan dalaktaki hacim artışı, NİVESTİM tedavisinin ilk döneminde ortaya çıkar ve daha sonra belirli bir düzeyde sabit kalır. Dozu azaltmanın, splenomegalininilerlemesini yavaşlattığı veya durdurduğu görülmüş, hastaların % 3'ünde ise splenektomiyapılması gerekmiştir. Dalağın boyudan düzenli olarak kontrol edilmelidir. Batınpalpasyonu, dalak büyümesinin ortaya koyulması için yeterli bir yöntemdir.

Hematüri yaygındır ve proteinüri hastalann küçük bir bölümünde meydana gelmiştir. Bu olaylann izlenmesi amacıyla düzenli idrar incelemeleri yapılmalıdır.

Yenidoğanda ve otoimmün nötropenisi olan hastalarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

11

f

HIV enfeksivonlu hastalarda özel önlemler

Filgrastim uygulamasını takiben yaygın olarak splenomegali rapor edilmiştir. Filgrastim alan kişi eğer sol üst karın bölgesinde ve/veya omuz ucunda ağrı bildirirse dalak büyümesiveya rüptürü olasılığı değerlendirilmelidir.

Kan sayımlan :

NİVESTİM tedavisinin özellikle ilk birkaç haftasında, mutlak nötrofil sayısı (MNS) yakından izlenmelidir. Bazı hastalar NİVESTİM'in başlangıç dozuna çok hızla yanıtverebilirler ve nötrofil sayılan önemli oranda artabilir. NİVESTİM uygulamasının ilk 2-3gününde MNS'nin her gün ölçülmesi önerilmektedir. Daha sonrasında, ilk iki hafta için enaz haftada iki kez ve sonraki idame tedavisi süresince ise haftada bir ya da iki haftada birMNS ölçümü yapılması Önerilir. 30 MU (300 mikrogram)/giin dozunda aralıklı filgrastimuygulaması sırasında, hastanın MNS düzeylerinde zaman içinde geniş dalgalanmalar ortayaçıkabilir. Hastanın en düşük ya da alt MNS düzeylerini belirleyebilmek için, MNS ölçümüyapılacak kan örneklerinin, planlanmış NİVESTİM uygulamasının hemen öncesindealınması önerilmektedir.

Artan dozlarda miyelosüpresif ilaçlar ile ilişkili risk :

Tek başına NİVESTİM ile tedavi, miyelosüpresif ilaçlara bağlı trombositopeni ve anemiyi düzeltmez. NİVESTİM tedavisi ile birlikte, bu ilaçların daha yüksek dozlarda veya daha çoksayıda alınması olasılığı sonucunda, hastada trombositopeni ve anemi gelişme riski dahayüksek olabilir. Kan sayımlarının düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir (yukarı bakınız).

Miyelosüpresyona yol açan enfeksiyonlar ve maligniteler :

Nötropeni, kemik iliğini infiltre eden

Mycobacterium avium

kompleks gibi fırsatçı enfeksiyonlar ya da lenfoma gibi malignitelere bağlı olabilir. Kemik iliğini infiltre edicienfeksiyonlar ya da malignitesi olduğu bilinen hastalarda nötropeni tedavisi için,NİVESTİM uygulamasına ek olarak, altta yatan hastalığın da uygun bir şekilde tedavisidüşünülmelidir. NİVESTİM'in kemik iliğini infiltre eden enfeksiyon ya da maligniteye bağlınötropeni üzerindeki etkileri, tam olarak belirlenmemiştir.

Orak hücre hastalığında özel önlemler:

Orak hücre hastalığı bulunan olgularda filgrastim kullanımı ile bazı vakalarda ölümcül olan orak hücre krizleri bildirilmiştir. Hekimler, orak hücre hastalığı bulunan hastalarda sadecepotansiyel risk ve yararlann dikkatli değerlendirilmesinden sonra NİVESTİM kullanımınıgöz önüne almalıdır.

Tüm hastalar

NİVESTİM sorbitol (E420) içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

NİVESTİM her dozunda 1 mmol ( 23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

Granülosit koloni-uyancı faktörlerin (G-CSF) izlenebilirliğini geliştirmek için, uygulanan ürünlerin ticari isimlerinin hasta dosyasına açık olarak kaydedilmesi gerekmektedir.Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismive seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

12

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Miyelosupresif sitotoksik kemoterapi ile aynı gün verilen fılgrastimin güvenlilik ve etkililiği kesin olarak belirlenmemiştir. Hızla bölünen miyeloid hücrelerin miyelosupresif sitotoksikkemoterapiye olan duyarlılığı göz önünde alındığında, NIVESTİM'in, sitotoksikkemoterapiden 24 saat öncesi ile 24 saat sonrası arasındaki sürede kullanılmaması tavsiyeedilir. NİVESTİM ile 5- floro-urasilin birlikte uygulandığı az sayıdaki hastanın önbulgularına göre nötropeninin ağırlığı artabilir.

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ve sitokinlerle olası etkileşmeleri henüz klinik deneylerde araştırılmamıştır.

Lityumun nötrofıl salmımmı artırması nedeniyle, filgrastimin etkisini potansiyalize etme olasılığı vardır. Her ne kadar bu etkileşme tam olarak araştırılmamış ise de, böyle biretkileşmenin zararlı olduğu yönünde hiçbir veri bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmem i ştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Filgrastimin gebe kadınlarda güvenliliği ortaya koyulmamıştır. Literatürde, filgrastimin gebe kadınlarda plasentadan geçtiğini gösteren raporlar bulunmaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.Gebelikte fılgrastim tavsiye edilmez.

Laktasyon dönemi

Filgrastimin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirmenin çocuğa olan yararı ile tedavinin anneye olan yararı dikkate alınarak, ya emzirmeyi ya da fılgrastimtedavisini kesmek üzere bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Filgrastim erkek ve dişi sıçanlarda üremeyi ve fertiliteyi etkilememiştir (Bkz. 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine olan etkilere dair çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler13

İstenmeyen etkiler, aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila < 1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

a.

Güvenlik profilinin özeti

Klinik çalışmalarda. 1 83 kanser hastası ve 96 sağlıklı gönüllü Nivestim'e maruz kalmıştır. Bu

klinik

çalışmalarda gözlemlenen fılgrastimin güvenlilik profili bu çalışmalardakullanılan referans ürünün güvenlilik profiliyle uyum içindedir.

Kanser hastalarındaki klinik çalışmalarda en yaygın istenmeyen etki hastaların % lO'utıda hafif veya orta, ve %3'ünde şiddetli olan kas iskelet ağrısıdır.

Grafit versus Hoşt Hastalığı (GvHD) da bildirilmiştir (bakınız aşağıdaki c bölümü).

Normal donörlerde PKPH mobilizasyonunda en yaygın bildirilen istenmeyen etki kas-iskelet ağlısıdır. Donörlerde filgrastim sonrasında lökositoz ve trombositopeni gözlenmiştir ve donörlerde lokoferez de gözlenmiştir. Dalak büyümesi ve dalak rüptürü de bildirilmiştir.Bazı dalak rüptürü vakaları ölümcüldür.

Ciddi kron

ik

nötropeni hastalarında, filgrastim ile ilişkilendirilebilen en yaygın istenmeyen etkiler kemik ağrısı, genel kas-iskelet ağrısı ve dalak büyümesidir. Filgrastim ile tedaviedilen konjenital nötropeni hastalarında miyelodisplastik sendromlar (MDS) veya lösemigelişmiştir (Bakınız bölüm 4.4).

Tedavi gecikirse hayati tehlikesi olan kapiler kaçış sendromu hastalığı, granülosit koloni-uyancı faktörlerin uygulanmasından sonra, kemoterapi alan kanser hastalarında ve PKPH mobilizasyonu amaçlanan sağlıklı donörlerde yaygm olmayan (> 1/1000 ila <1/100) şekildebildirilmiştir; bakınız bölüm 4.4. ve bölüm 4.8'deki alt bölüm C.

HIV hastalarındaki klinik çalışmalarda, filgrastim uygulaması ile ilgili olduğu tutarlı olarak düşünülen istenmeyen etkiler kas-iskelet ağrısı, kemik ağrısı ve miyaljidir.

b.

Advers reaksiyonların tablolu özeti

Aşağıdaki veri tablolarında klinik çalışmalardan ve spontane bildirimlerde bildirilen advers reaksiyonlar yer almaktadır. Her bir sıklık gruplamasmda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyetsırasında sunulmuştur. Veriler, kanser hastalan, normal donörlerde PKPH mobilizasyonu,ciddi kronik nötropeni hastalan ve HIV hastalan için ayn olarak, bu popülasyonlardaki farklıadvers reaksiyonlan yansıtacak şekilde sunulmaktadır.

14

Kanser hastalan

MedDRA sistem organ sınıfı Advers reaksiyonlar Çok yaygın (>1/10)' Yaygın (>1/100 ila<1/10) Yaygın olmayan (>1/1000 ila '<1/100) Seyrek (>1/10000ila <1/1000) Çok seyrek (<1/10000) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Dalak rüptürü3 Splenomegali2^Orak hücre krizi3 Bağışıklık sistemi hastalıkları İlaca aşırı duyarlılık3 Grafit versus hoşt hastalığı15 Metabolizma ve beslenme hastalıkları Kan ürik asit artışı Kan laktat dehidrojenaz artışı İştahta azalma veya artma3 Psödo gut3 Sinir sistemi hastalıkları Baş ağnsı3 Vasküler hastalıklar Hipotansiyon Veno-okluzif hastalıkd Sıvı hacmi bozuklukları Kapiler kaçış sendromu hastalığı3 Aortit Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar Orofarenjal ağrı3 Öksürük3 Dispne Hemoptizie Akut respiratuar distres sendromu3 Solunum yetmezliği3 Pulmoner ödem3 İnterstisyel akciğer hastalığı3 Akciğer infıltrasyonu

15

			Pulmoner kanama
Gastrointestinal kanama	ishal2 Kusma2 Kabızlık2 Bulantı2
Hepatobiliyer hastalıklar	Gamma- glutamil transferazda artış Kan alkalin fosfatta artış
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Döküntü2 Alopesi2		Sweets sendromu Kutan öz vaskülit2
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları	Kas-kemik ağnsü		Romatoid artritin alevlenmesi
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Disüri	İdrar anormalliği Glomerülonefrit
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Astenrt Yorgunluk2 Mukoza Enflamasyonu Ağrı2	Göğüs ağrısı2

^aBölüm c'ye bakınız

^b Allojenik kemik iliği naklinden sonra hastalarda GvDH ve ölümler bildirilmiştir (c bölümüne bakınız)

^c Kemik ağrısı, sırt ağrısı, artralji, miyalji, uzuvlarda ağrı, kas-iskelet ağrısı, kas iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısını içermektedir.

^d Kemik iliği naklinden veya PKPH sonrası hastalarda pazarlama sonrası dönemde gözlenen vakalar

^e Klinik çalışma döneminde gözlenen vakalar

16

Normal donörlerde PKPH mobılızasyonu

MedDRA sistem organsınıfı Advers reaksiyonlar Çok yaygın (> 1/10) Yaygın (> 1/100 ila < 1/10) Yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100) Seyrek (>İ/10000 ila < 1/1000) Çok seyrek (<1/10000) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Trombositopenia Lökositoz3 Dalak büyümesi1 Dalak rüptürü3 Orak hücre krizi3 Bağışıklık sistemi hastalıkları Anafılaktik reaksiyonŞiddetli alerjikreaksiyon Metabolizma ve beslenmehastalıkları Kan laktat dehidrojenaz artışı Hiperürisemi (kan ürik asit artışı) Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Vasküler hastalıklar Kapiler kaçış sendromu hastalığı3 Aortit Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıklar Dispne Pulmoner kanama Hemoptiz Akciğer infıltrasyonu Hipoksi Hepatobiliyer hastalıklar Kan alkalin fosfatta artış Aspartat aminotransferazda artış Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları Kas-kemik ağnsıb Romatoid artritte kötüleşme Böbrek ve idrar yoluhastalıkları Disüri Glomerülonefrit

^a Bölüm c'ye bakınız

^b Kemik ağrısı, sırt ağrısı, atraljı, miyalji, uzuvlarda ağn, kas-iskelet ağnsı, kas iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısını içermektedir.

Ciddi kronik nötropeni hastalan

MedDRA sistem organsınıfı Advers reaksiyonlar Çok yaygın (> 1/10) Yaygın (> 1/100 ila < 1/10) Yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100) Seyrek (>1/10000 ila < 1/1000) Çok seyrek (<1/10000)

17

Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Dalak büyümesi2 Anemi	Trombositopeni2 Dalak riiptürü2	Orak hücre krizi3
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hiperürisemi Kan şekeri düşüşü Kan Iaktat dehidrojenaz artışı
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağnsı
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar	Epistaksis
Gastrointestinal hastalıklar	Diyare
Hepatobilier hastalıklar	Karaciğer büyümesi Kan alkalin fosfatta artış
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Döküntü	Kutanöz vaskülit Alopesi
Kas-iskelet, bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları	Kas-kemik ağrısı bArtralji	Osteoporoz
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Hematüri Glomerülonefr	Proteinüri
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar		Enjeksiyon yerinde reaksiyon

^a Bölüm c'ye bakınız

^b Kemik ağrısı, sırt ağrısı, atralji, miyalji, uzuvlarda ağrı, kas-iskelet ağrısı, kas iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısını içermektedir.

18

HIV hastalan

MedDRA sistem organsınıfı Advers reaksiyonlar Çok yaygın (> ı/ioj Yaygın (> 1/100 ila < 1/10) Yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100) Seyrek (>1/10000 ila < 1/1000) Çok seyrek (<1/10000) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Dalakta büyüme3 Orak hücre krizi3 Kas-iskelet bozukluklarıve bağ dokusuve kemikhastalıkları Kas-kemik ağrısıb Böbrek ve idrar yoluhastalıkları Glomeriilonefrit

³ Bölüm c'ye ba

knı

z

^b Kemik ağrısı, sırt ağnsı, atralji, miyalji, uzuvlarda ağrı, kas-ıskclct ağnsı, kas iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısını içermektedir.

c.

Seçilmiş advers etkilerin tanımlanması

Allojenik kemik iliği naklinden sonra hastalarda GvDH ve ölümler bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4. ve 5.1)

Granülosit koloni-uyancı faktör kullanımı ile pazarlama sonrası dönemde kapiler kaçış sendromu hastalığı vakalan bildirilmiştir. Bunlar genellikle ileri malign hastalıklan, sepsisgeçiren ve birden çok kemoterapi ilacı alan veya aferez uygulanan hastalarda meydanagelmiştir (bakınız bölüm 4.4).

Kanser hastaları:

Randomize, plasebo kontrollü klinik araştırmalarda, fılgrastimin sitotoksik kemoterapiye bağlı yan etkilerin sıklığım artırmadığı saptanmıştır. Filgrastim/kemoterapi veplasebo/kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda eşit sıklıkta görülen istenmeyen etkilerarasında bulantı ve kusma, alopesi, ishal, yorgunluk, anoreksi (iştahta azalma), mukozalenflamasyon, baş ağrısı, Öksürük, döküntü, göğüs ağnsı, asteni, faıengolarengial ağn(orofarenj ağnsı), kabızlık ve ağn bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde kutanöz vaskülit filgrastim ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Filgrastim alan hastalardaki vaskülitin mekanizması bilinmemektedir. Klinikçalışma verilerindengörülmesıklığınınyaygınolmayanşeklindeolduğutahmin

edilmektedir.

Pazarlama sonrası dönemde Sweet sendromu (Akut febril dermatoz) bildirilmiştir. Klinik çalışma verilerindengörülmesıklığınınyaygınolmayanşeklindeolduğutahmin

edilmektedir.

19

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde, bazı vakalarda fatal olabilen (bakınız bölüm 4.4) solunum yetmezliği ya da akut respiratuvar distres sendromu (ARDS) ilesonuçlanan interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner ödem ve akciğer infıltrasyonu dahilpulmoner advers etkiler bildirilmiştir.

Filgrastim uygulamasını takiben yaygrn olmayan splenomegali ve dalak rüptürü bildirilmiştir. Bazı rüptür vakalan ölümcül olmuştur.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde anafilaksi, döküntü, ürtiker, anjiyoödem, dispne ve hipotansiyon gibi alerjik tipte reaksiyonlar ile ilgili semptomlar tedavininbaşlangıcında veya devamında bildirilmiştir. Genelde bildirimler i.v. uygulama sonrasındadaha fazladır. Bazı vakalarda ilacın tekrar verilmesi ile semptomlar tekrarlamıştır; bu danedensel bir ilişkiyi düşündürmektedir. Ciddi alerjik reaksiyon yaşayan hastalarda filgrastimtedavisi kesilmelidir.

Pazarlama sonrası dönemde orak hücre hastalığı olan hastalarda izole orak hücre krizleri bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4). Klinik çalışma verilerinden görülme sıklığının yaygınolmayan şeklinde olduğu tahmin edilmektedir.

Filgrastim ile tedavi edilen kanser hastalannda psödo gut bildirilmiştir. Klinik çalışma verilerinden görülme sıklığının yaygın olmayan şeklinde olduğu tahmin edilmektedir.

Normal donörlerde PKPH mobilizasyonu:

Hem sağlıklı donörlerde hem de hastalarda granülosit koloni-uyancı faktörlerin (G-CSF) uygulanmasından sonra, yaygın ancak genellikle asemptomatik dalak büyümesi ve yaygınolmayan dalak rüptürü vakalan bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4).

Pulmoner advers olaylar (hemoptiz, pulmoner kanama, akciğer infıltrasyonu, dispne ve hipoksi) bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4).

Artırt semptomlannda alevlenmeler, yaygın olmayan şekilde gözlenmiştir.

Lökositoz (BKH > 50 x 10⁹/L) donörlerin % 4 l'inde gözlenmiştir ve filgrastim ve lökoferez sonrasında donörlerin % 35'inde geçici trombositopeni (Trombosit sayısı <100 x 10⁹/L)gözlenmiştir.

Ciddi kronik nötropeni hastalannda:

Görülen yan etkiler arasında az sayıda vakada ilerleyici olabilen dalak büyümesi ve trombositopeni vardır.

Olasılıkla filgrastim tedavisi ile ilgili olan ve tipik olarak CKN hastalannm % 2' sinden daha azında görülen istenmeyen reaksiyonlar, enjeksiyon yerindeki reaksiyonlar, baş ağnsı,karaciğer büyümesi, artralji, alopesi, osteoporoz ve döküntüdür.

Uzun süreli kullanım sırasmda CKN hastalanmn

% THTV hastalannda:

Hastalann % 3'ten azında dalak büyümesinin filgrastim tedavisine bağlı olduğu bildirilmiştir. Bütün olgularda bu durum, fiziksel muayenede hafif ya da orta derecelidir veselim bir klinik seyir izlemiştir; hiçbir hastaya hipersplenizm tanısı konulmamış ve hiçbir

20

hastada splenektomi yapılmamıştır. Dalak büyümesinin HIV enfeksiyonlu hastalarda yaygın bir bulgu olması ve AIDS hastalarının çoğunda değişen derecelerde bulunması nedeniyle,fılgrastim tedavisi ile ilişkisi net değildir.

d. Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalardaki klinik çalışmalardan elde edilen veriler fılgrastimin güvenlilik ve etkililiğinin sitotoksik kemoterapi alan erişkinler ve çocuklarda benzer olduğunugöstermektedir ve bu da fılgrastim farmakokinetiklerinde yaşla ilişkili farklılıklar olmadığınıgöstermiştir. Tutarlı olarak bildirilen tek advers etki kas-iskelet ağrısıdır, bu da erişkinpopülasyondaki deneyimden farklı değildir.

Pediyatrik kişilerde fılgrastim kullanımını daha ayrıntılı değerlendirmek için yeterli veri bulunmamaktadır.

e. Diğer özel popülasyonlarGeriyatrik kullanım

Sitotoksik kemoterapi alan 65 yaş üzerindeki kişiler daha genç erişkinler (18 yaş üzeri) ile karşılaştırıldığında güvenlilik ve etkililik genel farklılıklar gözlenmemiştir ve klinikdeneyimde yaşlı ve genç erişkin hastalar arasında yanıt farkı tanımlanmamıştır. Diğer onaylıfılgrastim endikasyonlan için, geriyatrik kişilerde fılgrastim kullanımını değerlendirmekiçin yeterli veri yoktur.

Pediyatrik ciddi kronik nötropeni hastalan:

Kronik fılgrastim tedavisi alan ciddi kronik nötropenili pediyatrik hastalarda kemik yoğunluğunda azalma ve osteoporoz vakaları bildirilmiştir. Klinik çalışma verilerindengörülme sıklığının yaygın olduğu tahmin edilmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonlannm raporlanması

Ruhsatlandırma soması şüpheli ilaç advers reaksiyonlannm raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.(

www.titck.gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Filgrastimin doz aşımı durumundaki etkileri tespit edilmemiştir. Filgrastim tedavisinin kesilmesi halinde, genelde, dolaşımdaki nötrofıl sayısı 1-2 gün içinde % 50 oranmda düşerve 1-7 günde normal seviyelere döner.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Hematopoietik büyüme faktörü (Sitokinler).

ATC kodu: L03AA02 Bu bir biyobenzer üründür.

Etki mekanizması

İnsan granülosit koloni-uyancı faktörü, kemik iliğindeki fonksiyonel nötrofil üretimini ve salimini düzenleyen bir glikoproteindir. r-metHuG-CSF (fılgrastim) içeren NİVESTİM,periferik kandaki nötrofil sayısında 24 saat içinde önemli bir artış sağlarken, monosit

21

sayısında ancak küçük bir artışa neden olur. Bazı ciddi kronik nötropeni hastalarında NİVESTİM dolaşımdaki eozinofıl ve bazofıl sayısında minör bir artışa neden olur. Buhastaların bazılarında tedaviye başlamadan önce eozinofıli veya bazofıli mevcuttur.

Tavsiye edilen dozlarda nötrofıl sayısındaki artış doza bağımlıdır. Filgrastime cevap olarak insan vücudu tarafından üretilen nötrofıller, kemotaktik ve fagositik işlevlere yöneliktestlerle gösterildiği gibi, normal veya artmış işleve sahiptir. Filgrastim tedavisininkesilmesinden sonra, dolaşımdaki nötrofıl sayısı 1-2 gün içinde % 50 oranında azalır ve 1-7gün içinde normal seviyelere gelir.

Filgrastim ile tedavi, sitotoksik kemoterapi ya da miyeloablatif tedavi sonrası kemik iliği transplantasyonu uygulanan hastalarda oluşan nötropeni ve febril nötropeninin insidans,şiddet ve süresini belirgin olarak azaltır ve sonuç olarak yalnızca sitotoksik kemoterapi alaııhastalara kıyasla daha az hastane başvurusu, daha kısa hastaneden kalış süresi ve daha azantibiyotik kullanımım gerektirir.

Filgrastim ile tedavi, akut miyeloid lösemi için yapılan indüksiyon kemoterapisini izleyen febril nötropeninin süresini, antibiyotik kullanımını ve hastanede kalış süresini belirginolarak azaltır. Ancak, bu durumda ateş ve tespit edilen enfeksiyonların sıklığında bir azalmaolmamıştır.

Tek başına ya da kemoterapi sonrası filgrastim kullanımı, hematopoetik progenitör hücrelerin periferik kana geçmesini sağlar. Sayıca artırılan otolog periferik kan progenitörhücreleri (PKPH) toplanarak, yüksek doz sitotoksik tedavi sonrasında, kemik iliği nakliyerine ya da kemik iliği nakline ek olarak inftizyonla verilebilir. PKPH infüzyonu, hemorajikkomplikasyonların gelişme ris

kini

n süresini ve trombosit transfüzyon ihtiyacını azaltarakhematopoetik iyileşmeyi hızlandırır.

Filgrastim ile harekete geçirilmiş allojeneik periferik kan progenitör hücrelerinin uygulandığı alıcılar, anlamlı olarak daha hızlı bir hematolojik iyileşme süreci geçirmişlerdir;bu durum, allojeneik kemik iliği transplantasyonu ile karşılaştırıldığında, destekgerektirmeyen trombosit iyileşme süresinin anlamlı ölçüde kısalmasıyla sonuçlanmıştır.

Ciddi kronik nötropenisi (Ciddi konjenital nötropeni, siklik nötropeni ve idiyopatik nötropeni) olan çocuk ve erişkin hastalarda filgrastim kullanılması, periferik kandaki mutlaknötrofıl sayısında uzun süre devam eden bir artışa yol açar; enfeksiyonlar ve buna bağlıolaylarda azalma görülür.

HIV enfeksiyonu olan hastalarda filgrastim kullanımı, normal nötrofıl sayılarının kalıcı olmasını sağlayarak, antiviral ve/veya diğer miyelosupresif ilaçların planlanmış dozuygulamalarının yapılabilmesine imkan verir. Filgrastim ile tedavi edilen HIV enfeksiyonluhastalarda, HIV replikasyonunun arttığı yönünde herhangi bir kanıt yoktur.

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ile olduğu gibi, G-CSF insan endotel hücreleri üzerinde,

in vitro

ortamda uyarıcı özellik göstermiştir.

Akut lösemili hastalarda allojeııik kemik iliği transplantasyonundan sonra G-CSF kullanımını değerlendiren bir retrospektif Avrupa çalışmasında, GvHD riskinde artışa,tedaviye bağlı mortalite artışına ve G-CSF uygulandığında moıtaliye işaret edilmiştir. Akutve kronik mıyelojen lösemili hastalarda yapılan uluslararası bir başka çalışmada, GvHD riski

22

üzerinde bir etki , tedaviye bağiı mortaiite ve mortalite görülmemiştir. Aüojemk transplantasyon çalışmalarının meta analizinde, dokuz prospektif randonııze çalışma. 8retrospektif çalışma ve 1 vaka kontrollü çalışma buna dahildir, akut GvDH riski, kronikGvDH riski ya da erken tedaviye bağlı mortalite riskleri üzerinde bir etki tespitedilmemiştir.

Kemi iliği transplantasyonu tedaviye bağlı mortalite ve ndan sonra G- CSF ile tedaviyi takiben GvHD nisbi riski (%95 CI) Yayın Çalışma dönemi sayı Akıt Grade 11-IV GvHD Kronik GvHD Tedaviye bağlı mortalite Meta analiz (2003) 1986-2001" 1198 1.08 (0.87.1.33) 1.02 (0.82, 1.26) 0.70 (0.38, 1.31) Avrupa retrospektif çalışması (2004) 1992 -2002b 1789 1.33 (1.08,1.64) 1.29 (1.02, 1.61) 1.73 (1.30,2.32) Uluslararası retrospektif çalışma (2006) 1995 -2000b 21.10 1.11 (0.86, 1.42) 1.10 (0.86,1.39) 126 (0.95, 1.67)

3 Analiz bu dönemdeki kemik iliği transplantasyonu ile ilgili çalışmaları kapsar; bazı çalışmalar GM-CSF kullanmıştır. h Analiz bu dönemde kemik iliği transplantasyonu olan hastalan kapsar

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Subkutan uygulama sonrasında, fılgrastim hızla absorbe olur ve uygulama sonrasında 2-8 saat içinde pik serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Subkutan uygulama sonrasındafilgrastimin mutlak biyoyararlammınm, 375 mikrogram doz için % 62 ve 750 mikrogramdoz için % 72 olması beklenir.

Dağılım:

Uygulama yolundan bağımsız olarak doz ile serum konsantrasyonu arasında pozitif doğrusal korelasyon vardır. Kanda dağılım hacmi yaklaşık 150 ml/kg'dır.

Biyotransformasvon:

Biyotransformasyon hakkında bilgi mevcut değildir.

Eliminasvon:

Otolog kemik iliği naklinden sonra iyileşmekte olan hastalara uygulanan (28 güne kadar) kesintisiz filgrastim infuzyonu, ilaç birikimine dair bir kanıt göstermemiş, eliminasyonyanlanma ömürleri genel olarak 2-4 saat arasında olmuştur. İster intravenöz, ister subkutanyoldan verilmiş olsun, fılgrastim klerensinin birinci derece farmakokinetiği izlediği

23

gözlenmiştir. Filgrastimin ortalama serum eliminasyon yanlanma Ömrü yaklaşık olarak 3.5 saat, klerensi ise yaklaşık 0.6 mL/dak/kg'dır.

Uygulamanın sonlaııdm İmasını takiben, filgrastim konsantrasyonlan 24 saat içerisinde endojen konsantrasyonlara düşer. Filgrastimin serum konsantrasyonlarındaki azalma,sağlıklı bireylerde ve kemoterapi öncesi kanserli olgularda yapılan çoklu dozlama ilekanıtlanmaktadır. Filgrastim kierensindeki bu artma doza bağlıdır ve artışın büyüklüğü,alıcılardaki nötrofilin derecesiyle yakından ilişkili görünür. Bu durum, nötrofil aracılıklerensin genişlemiş nötrofil havuzu tarafından artırılması ile tutarlı gözükmektedir.Kemoterapi sonrasında filgrastim alan bireylerde, plato serum konsantrasyonlanhematopoetik iyileşmenin başlamasına dek korunur.

Dogrusallık/doğrusal olmayan durum:

İster intravenöz, ister subkutan yolla verilmiş olsun, filgrastim dozu ile seıum konsantrasyonu arasında pozitif lineer bir bağlantı vardır. Tavsiye edilen dozlann subkutanyolla verilmesinden soma, serum konsantrasyonlan 8-16 saat süreyle 10 ng/ml'nin üzerindekalır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yapılan filgrastim çalışmaları, ilacın bu hastalarda sağlıklı bireyler ile benzer farmakokinetik vefarmakodinamik profil sergilediğini göstermiştir. Bu koşullarda doz ayarlamasına gerekyoktur. Sağlıklı bireylere ve kreatin klerensi 30-60 mL/dak olan bireylere kıyasla, ESRDTihastalarda filgrastime yüksek sistemik maruziyete doğru bir eğilim gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasvon:

Kemoterapi sonrasında pediyatrik hastalardaki filgrastim farmakokinetiğinin, vücut ağırlığına göre normalize edilen, aynı dozları alan yetişkinlerdekiler ile benzer olması,filgrastim farmakokinetiğinde yaşla ilişkili farklılık olmadığını göstermektedir.

Geriyatrik popülasvon:

Geriyatrik (65 yaşından büyük) hastalarda farmakokinetik veriler mevcut değildir.

5.3. Klinik Öncesi güvenlilik verileri

Filgrastim 1 yıl kadar tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında incelenmiştir, beklenen farmakolojik etkinliğe bağlı olarak değişiklikler ortaya çıkmıştır, bunlar lökosit artışı,kemik iliğinde miyeloid hiperplazi, ekstra meduller granülopoizeis ve dalak büyümesidir.Tedavi durdurulduktan sonra bu etkiler geriye dönmüştür.

Filgrastimin doğum öncesi gelişim üzerindeki etkilen tavşan ve sıçanlarda incelenmiştir. Organogenez sırasında tavşanlara intravenöz yoldan filgrastim uygulanmış ( günde 80ınikrogram /kg), anne üzerinde toksik etkili olmuş, spontan düşük artmış, emplantasyonsonrası kayıp olmuş, ortalama canlı yavru ebadı ve fetal ağırlık düşmüştür.

Bir başka filgrastim ürünü için yayınlanan bir rapora göre, günde 100 ınikrogram /kg dozda bulgular karşılaştırılabilir olmuş artı fetüsün anormal gelişim bozukluklan daha fazlagörülmüştür, bu doz arnıe için toksik dozdur ve sistemik maruziyei, hastaya uygulanan 5mikro gram / kg/ gün klinik dozundan yaklaşık 50 ~ 90 defa daha fazladır. Bu çalışmadaembriyo- fetüs üzerindeki toksisiteye bağlı yan etkilerin olmadığı doz düzeyi günde 10

24

Hı-ı ı'ııuYM

mikrogram / kg. dir, sistemik maruziyet klinik dozlarda tedavi gören hastaların sıstemik maruziyeunin yaklaşık 3-5 katma tekabül etmektedir.

Gebe sıçanlarda günlük 575 mikrogram /kg dozunda annede ve fetüsde toksisite gözlemlenmemiştir. Doğum öncesi ve laktasyon döneminde fılgrastiın verilen sıçanlarındışarıya uyumu ve büyümeleri gecikmiş (> 20 mikrogram /kg / gün) ve yaşam süreleri(1 OOmikrogram /kg/gün ) biraz kısalmıştır.

Filgrastimiıı erkek ve dişi sıçanların fertilitesi üzerinde herhangi bir etkisi gözlemi enmemiş tir.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Asetik asit glasiyel Sodyum hidroksitSorbitol (E420)

Polisorbat 80 Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

NİVESTİM, tuzlu çözeltilerle karıştırılmamalıdır. Gerekiyorsa NİVESTİM % 5'lik glukoz çözeltisinde seyreltilebilir.

Seyreltilmiş NİVESTİM cam ve plastik malzemelere adsorbe olabilir. Ancak % 5 glukoz çözeltisi içinde seyredildiğinde, NİVESTİM cam ve PCV, poliolefm (polipropilen vepolietilenden oluşan bir ko-polimer) ve polipropilen dahil çeşitli plastik türleri ile geçimlidir.

6.3. Raf ömrü

30 ay

Seyreltilmiş NİVESTİM çözeltileri hazırlandıktan sonra 2-8 °C arasında buzdolabında saklanmalı ve 24 saat içinde kullanılmalıdır. Mikrobiyolojik açıdan ürün açıldıktan hemensonra kullanılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik Özel tedbirler

2-8 °C arasında (buzdolabında) saklayınız.

Dondurmayınız. Hazır şırıngayı ambalajmda saklayıp ışıktan koruyunuz.

İlacın 24 saate kadar kazara dondurucu sıcaklığa manız kalması NIVESTİM'in stabilitesini etkilemez. Donmuş şırıngalar, çözündürülüp sonraki kullanım için buzdolabındasaklanabilir. Eğer NİVESTİM 24 saatten fazla dondurucu sıcaklığa maruz kalır ya da birdenfazla kez dondurulursa kullanılmamalıdır. Ürün raf ömrü geçmediği sürece ayakta tedavikullanımında buzdolabı yerine oda sıcaklığında (25 °C'nin üstünde olmamalı) bir kereyemahsus 48 saate kadar saklanabilir. Bu sürenin sonunda ürün buzdolabına geri konulmamalıve imha edilmelidir.

Seyreltilmiş NİVESTİM çözeltilerinin saklama koşulu için bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

25

Hazır şırınga (Tip I cara), enjeksiyon iğnesi (paslanmaz çelik) ve iğne koruyucusu ile 0.5 mİ enjeksiyon/infüzyon için çözelti içermektedir.

Ambalaj ölçüleri 1,5 ve 10 hazır şırıngadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Enjeksiyona hazır şuıngayı şiddetli bir şekilde çalkalamayınız.

Kullanımdan önce çözeltinin berraklığı gözden geçirilmeli, berrak olmayan, partikül içeren çözeltiler kullanılmamalıdır.

NİVESTİM kullanıma hazır şırıngalar bir defalık kullanım içindir.

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık sulan ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplama sistemlerinikullanınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklannın Kontrolü Yönetmeliği'ne” uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ORNA İlaç, Tekstil, Kimyevi Maddeler Sanayii ve Dış Ticaret Ltd. Şti Fatih Sultan Mehmet Cad. Yayabeyi Sok. Ann iş MerkeziNo:9/4-5-6, Kavacık- İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

29.09.2016-2016/714

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.09.2016 Ruhsat yenileme tarihi: 29.09. 2021

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ

26
1

²

³