Nivestim 30 Mu/0.5 Ml Sc/iv Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

T

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Advers reaksiyonlar nasıl raporlamr?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NİVESTİM 30 MU/0.5 mİ SC/IV Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir enjeksiyona hazn enjektör 0.5 mİ'de 30 milyon ünite (30 MU=300 mikrogram) filgrastim (r-metHuG-CSF, non-glikozile rekombinant metiyonil insan granülosit koloni-uyarıcı faktörü) içerir.

Filgrastim yüksek derecede saflaştırılmış non-glikozile bir protein olup 175 aminoasit içerir. Filgrastim,

Escherichia coli

bakterisinin genetik olarak değiştirilmiş laboratuar suşunda,granülosit koloni-uyancı faktör için bir gen eklenmesiyle üretilmiş bir biyobenzerdir.

Yardımcı maddeler (mL başına)

Sorbitol......................50 ıng

Sodyum hidroksit...........pH ayan için yeterli miktar

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyona hazır enjektör, 0.5 mİ Partikülsüz, steril apiroj en berrak çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Sitotoksik kemoterapi:

NİVESTİM, kronik miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendromlar dışındaki malign hastalık nedeniyle sitotoksik kemoterapi gören hastalarda febril nötropeni oluşma sıklığınınve nötropeni süres

ininilkin

ek bilgiler/Pediyatrik poülasyon)

Sitotoksik kemoterapi alan erişkinlerde ve çocuklarda filgrastimin güvenliliğı ve etkililiği benzerdir.

Periferik kan progenitör hücre (PKPH) mobilizasyonu:

NİVESTİM, allojenik periferik k

an

progenitör hücrelerinin harekete geçirilmesi amacıyla sağlıklı gönüllü donörlerde tek başına veya otolog periferik kan progenitör hücrelerininharekete geçirilmesi amacıyla veya kemik iliği baskılayıcı kemoterapiyi takip eden periferikkan projenitör hücre infüzyonu ile sağlanan hematopoietik iyileşmeyi hızlandırmaya yönelikuygulamalar için endikedir.

Ciddi kronik nötropeni:

1

Uzun dönem NİYESTİM kullanımı, mutlak nötrofil sayısı (MNS)< 0.5 x 10⁹/L olan ciddi konjenital, siklik veya idiyopatik nötropenisi olan çocuk veya erişkin hastalarda, ciddi veyatekrarlayan enfeksiyon hikayesi olan hastalarda nötrofil sayısının artırılması veenfeksiyonlara bağlı olayların sıklık ve süresinin azaltılmasında endikedir.

HTV enfeksiyonu :

NİVESTİM, ilerlemiş HTV enfeksiyonu olan hastalarda bakteriyel enfeksiyon riskini azaltmak için, kalıcı nötropeninin (MNS <1.0 x 10⁹/L) tedavisinde endikedir.

Akut miyeloid lösemi (AML):

NİVESTİM, indüksiyon veya konsolidasyon kemoterapisi gören hastalarda nötropeni süresinin ve ilgili klinik sekelin azaltılmasmda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

NİVESTİM tedavisi, granülosit koloni-uyancı faktörü (G-CSF) tedavisinde ve hematolojide deneyimli, gerekli diyagnostik donanıma sahip onkoloji merkezleriyle işbirliği halindeuygulanmalıdır. Mobilizasyon ve aferez prosedürleri bu sahada kabul edilebilen deneyimesahip ve de hematolojik progenitör hücrelerin doğru olarak monitorize edilebildiği onkoloji-hematoloji merkezleriyle işbirliği içinde yapılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Sitotoksik kemoterapi uygulanmakta olan hastalarda kullanımı

Tavsiye edilen NİVESTİM dozu 0.5 MU (5 mikrogram) kg/gün'dür. İlk NİVESTİM dozu, sitotoksik kemoterapiyi izleyen 24 saatten daha kısa bir süre içinde uygulanmamalıdır.NİVESTİM günlük subkutan enjeksiyon ya da % 5 glukoz solüsyonu içinde seyreltilmişhalde 30 dakika süre ile verilen günlük intravenöz infüzyon şeklinde uygulanabilir (Bkz. 4.2.Uygulama şekli/seyreltme talimatları). Çoğu durumda subkutan yol tercih edilmektedir. Tekdoz uygulaması çalışmasında, intravenöz uygulamanın etki süresini kısaltabileceği yönündebulgular elde edilmiştir. Bu bulgunun çoklu doz uygulaması ile olan klinik ilişkisi açıkdeğildir. Uygulama yolu seçimi, bireysel klinik koşullara göre yapılmalıdır.

Günlük NİVESTİM uygulamaları, beklenen nötrofil alt düzeyi geçinceye ve nötrofil sayısı normal sınırlara ulaşıncaya kadar sürdürülmelidir. Solid tümörler, lenfomalar ve lenfoidlösemi için uygulanan yerleşik kemoterapi sonrasında, bu kriterleri karşılayacak tedavisüresinin, 14 güne kadar olması beklenir. Akut miyeloid lösemide indüksiyon vekonsolidasyon terapisi sonrasında, tedavi süresi, kullanılan sitotoksik kemoterapinin türüne,dozuna ve şemasma bağlı olarak, önemli oranda daha uzun (38 güne kadar) olabilir.Sitotoksik kemoterapi almakta olan hastalarda, NİVESTİM tedavisi başlatıldıktan 1 ile 2gün sonra, nötrofil sayılarında tipik olarak geçici bir artış görülür. Ancak, kalıcı bir terapötikyanıt için, NİVESTİM tedavisi, beklenen alt düzeyi geçmeden ve nötrofil sayısı normalsınırlara ulaşmadan durdurulmamahdır. Hedeflenen nötrofil alt düzeyi elde edilmeden önceNİVESTİM tedavisinin erken kesilmemesi tavsiye edilir. (Çocuklarda kullanım için Bkz.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrikpopülasyon).

Miveloablatif tedaviden sonra kemik iliği nakli uygulanan hastalarda kullanımı

NİVESTİM⁵ in tavsiye edilen başlangıç dozu, 30 dakika veya 24 saat intravenöz infüzyonyoluyla 1.0 MU (10 mikrogram)/kg/gün veya 24 saat sürekli subkutan infüzyon yoluylaverilen 1.0 MU (10 mikrogram) /kg/gün'dür. NİVESTİM, 20 mL % 5'lik glukoz solüsyonuiçinde seyreltilmelidir (Bkz. 4.2. Uygulama şekli/Seyreltme talimatları).

NİVESTİM'İB ILK DOZU; SITOTOKSIK KEMOTERAPIDEN SONRA 24 SAATTEN ÖNCE VERILMEMELIDIR, KEMIK ILIĞI INFÜZYONUNDAN EN AZ 24 SAAT SONRA UYGULANMALıDıR. BU ENDIKASY ONLAR DA 28GÜNDEN DAHA UZUN SÜREYLE VERILEN NİVESTİM'IN ETKINLIK VE GÜVENLILIĞI BELIRLENMEMIŞTIR.

Nötrofil alt düzeyi geçildikten sonra, NİVESTİM günlük dozu nötrofil cevabına göre aşağıdaki gibi ayarlanmalıdır (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlarailişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

Nötrofil sayısı NİVESTİM Doz Ayarlaması Ardarda 3 gün> 1.0 x 109/L 0.5 MU/kg/gün'e düşürülmelidir. Sonra, MNS, ardı ardına 3 gün daha > 1.0 x 109/L'de kalırsa NİVESTİM uygulamasına son verilmelidir. MNS, tedavi sırasında < 1.0 x 109/L'ye düştüğü takdirde, NİVESTİM dozu yukarıdaki aşamalara göre yeniden artırılmalıdır.

VINS= mutlak nötrofil sayısı

Periferik kan progemtor hücre]eri"nin (PKPH) mobilizasyonu amaçlanan hastalarda kullanımı

Mıyelosupresif ya da miyeloablatif tedavi uygulanan ve bunu izleyerek kemik iliği nakli yapılsın ya da yapılmasın otolog PKPH nakli gerçekleştirilen hastalarda, PKPH'lerininmobilizasyonunu sağlamak amacıyla kullanılır.

PKPH mobilizasyonunu amaçlayan tek başına kullanımında, önerilen NİVESTİM dozu 24 saat kesintisiz subkutan infüzyon ya da 5 ile 7 gün süreyle günlük tek doz subkutanenjeksiyon şeklinde 1.0 MU (10 mikrogram)/kg^/gün'dür. NİVESTİM, infüzyon yoluylakull

anım

için 20 mL % 5 glukoz solüsyonu içinde seyrcltilmelidir (Bkz. 4.2. Uygulamaşekli/Seyreltme talimatları). Lökoferezin zamanlaması: 5.ve 6. günlerde bir ya da ikilökoferez sıklıkla yeterli olur. Diğer koşullarda, ek lökoferezlere gerek duyulabilir.NİVESTİM uygulamasına son lökofereze kadar devam edilmelidir.

Miyelosupresif kemoterapi sonrasında PKPHTerin mobilizasyonu için tavsiye edilen NİVESTİM dozu, uygulamaya kemoterapinin tamamlanmasından sonraki ilk gündenbaşlayarak, hedeflenen nötrofil alt düzeyi elde edilene ve nötrofil sayısı normal düzeyeulaşana kadar devam edilmek üzere günlük subkutan enjeksiyon şeklinde 0.5 MU (5mikrogram)/kg/giin'dür. Lökoferez, MNS <0.5 x 10VLlden->-5.0-x l0⁹/L'ye-çıktığı .dönem,içinde uygulanmalıdır. Yaygm kemoterapi uygulanmamış hastalarda, genellikle birlökoferez yeterli olmaktadır. Diğer durumlarda, ek lökoferez uygulamaları önerilmektedir.

Sağlıklı donörlerde alloieneik periferik kan progenitör hücre transplantasyonu öncesinde PKPH mobilizasyonu

Sağlıklı donörlerde PKPH mobilizasyonu için, NİVESTİM ardarda 4 ile 5 gün süreyle subkutan 10 mikrogram/kg/gün dozunda uygulanmalıdır. Lökoferez 5.gün başlatılmalı ve4x10⁶ CD34⁺ hücre/kg-alıcı vücut ağırlığı kadar hücre toplamak için, gerekirse 6.güne kadarsürdürülmelidir.

3

Sağlıklı donörlerde allojeneik periferik kan progenitör hücre transplantasyonu öncesinde PKPH mobilizasyonu için olan endikasyonda NİVESTİM'in 16 yaşından küçük veya 60yaşından büyük sağlıklı donörlerde güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir (Bkz. 4.2.Pozoloji ve uygulama şekli/Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/Pediyatrik popülasyon).

Ciddi kronik nötropenili hastalarda kullanımı

Konjenital nötropeni:

Tavsiye edilen başlangıç dozu, tek defada veya birkaç enfeksiyona bölünerek subkutan yolla verilen 1.2 MU (12 mikrogram)/kg/gün'dür.

İdiyopatik veya siklik nötropeni:

Tavsiye edilen başlangıç dozu, tek defada veya birkaç enfeksiyona bölünerek subkutan yolla verilen 0.5 MU (5 mikrogram)/kg/gün'dür.

Doz ayarlaması:

NİVESTİM nötrofil sayısı 1.5 x 10⁹/L'ye ulaşıncaya ve bu düzeyde tutuluncaya kadar subkutan enjeksiyonlar halinde her gün verilmelidir. Bu cevap elde edildikten sonra, budüzeyin korunması için gereken en düşük etkili doz belirlenmelidir. Yeterli nötrofil sayısınınkorunabilmesi için uzun bir süre günlük enjeksiyonların sürdürülmesi gerekir. 1-2 haftalıktedaviden sonra, başlangıç dozu hastanın cevab

ınhızlı

bir şema izlenebilir.

Klinik deneylerde, tedaviye cevap veren hastaların % 97'sinde < 24 mikrogram/kg/gün düzeyindeki dozlarla tam bir cevap elde edilmiştir.

Ciddi kronik nötropenili hastalara 24 mikrogram/kg/gün'ü aşan dozlarda NİVESTİM verilmesinin uzun dönem güvenliliği belirlenmemiştir.

(Çocuklarda kullanım için Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

HIV enfeksiyonu

Nötropeninin düzeltilmesi:

Önerilen NİVESTİM başlangıç dom, günlük subkutan enjeksiyonlar yoluyla verilen 0.1 MU (1 mikrogram)/kg/gün'dür. Bü doz normal bir nötrofil sayısına (MNS> 2.0 x 10⁹/L)ulaşıhncaya kadar ve bu düzey sürdürülmek üzere, en fazla 0.4 MU (4 mikrogram)/kg/gün'ekadar titre edilebilir.

Klinik çalışmalarda, hastaların

%

90'dân fazlasfbu dozlarda yanıt vermiştir ve nötropeninin ortanca değeri olarak 2 gün içerisinde düzelmesi sağlanmıştır.

Az sayıda hastada (< % 10) nötropeninin düzelmesini sağlamak için, 1.0 MU (10 mikrogram) kg/gün'e kadar olan dozlar gerekmiştir.

Normal nötrofil sayılarının sürdürülmesi için:

Nötropenide düzelme elde edildiğinde, normal bir nötrofil sayısını sürdürecek en düşük etkili doz belirlenmelidir. Başlangıç dozunun ayarlanması için, subkutan enjeksiyon yoluyla30 MU (300 mikrogram)/gün dozunda uygulama önerilmektedir. > 2.0 x 10⁹/L düzeyinde

4

nötrofil sayısını koruyabilmek için, hast

anın

MNS değerine bağlı olarak daha başka doz ayarlamaları gerekli olabilir. Klinik çalışmalarda > 2.0 x 10⁹/L MNS düzeyini sürdürebilmekiçin, ortanca uygulama sıklığı haftada 3 gün olmak üzere, haftada 1 gün ile 7 gün arasında,30 MU (300 mikrogram)/ gün dozunda verilmesi gerekmiştir.

> 2.0 x 10⁹/L'lik bir MNS düzeyinin korunması için, uzun dönem uygulama gerekli olabilir.

Uygulama şekli:

İntravenöz infüzyon veya subkutan enjeksiyon.

Ürünün uygulanması ile ilgili talimatlar:

• Şiddetli çalkalamadan kaçınınız.

• Kullanmadan önce çözelti görsel olarak incelenmelidir. Sadece partikülsüz, berrakçözeltiler kullanılmalıdır.

• NİVESTİM enjeksiyona hazır şırıngalar bir defalık kullanım içindir.

Seyreltme talimatları:

NİVESTİM, çökme (presipitasyon) olasılığı nedeniyle hiçbir zaman fizyolojik serum (% 0.9 NaCI) içinde seyreltilmez.

Gerektiğinde, NİVESTİM % 5 Tik glukoz içinde seyredilebilir. 5 mikrogram/mL'den daha düşük konsantrasyona seyreltilmesi hiçbir zaman tavsiye edilmez.

NİVESTİM (15 mikrogram) 1.5 MU/mL'nin altında konsantrasyonlara seyreltilmişse, 2 mg/mL'lik son konsantrasyon elde edilecek şekilde insan serum albümini (HSA) ilaveedilmelidir. Böylece, plastik yüzeylere adsorbsiyon önlenir.

Bu çözelti, 2-8 °C sıcaklıkta 7 gün boyunca stabil kalabilir ancak bakteriyel kontaminasyon riski nedeniyle ilk 24 saat içinde kullanılmalıdır.

Örnek: 20 mLTik son enjeksiyon hacminde, 30 MU (300 mikrogram)'dan az toplam filgrastim dozları, % 20 insan albumin solüsyonunun (Ph.Eur) 0.2 mL'si eklenerekverilmelidir. 0.2 MU (2 mikrogram)/mL'den daha düşük konsantrasyona seyreltilmesi hiçbirzaman tavsiye edilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ya da karaciğer fonksiyonları ağır derecede bozulmuş hastalarda yürütülen filgrastim çalışmalarında, bu ajanın normal bireylerdekine benzer bir farmakokinetik vefarmakodinamik profil gösterdiği ortaya konulmuştur.

Bu durumlarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Sitotoksik kemoterapi uygulanan hastalarda:

NİVESTİM ' in güvenlilik ve etkililiği, sitotoksik kemoterapi alan yetişkinlerde ve çocuklarda benzerdir.

Miyelosupresif veya miyeloablatif tedavinin ardından otolog periferik kan progenitör hücre transplantasyonu yapılan hastalarda:

Filgrastimin güvenlilik ve etkililiği, 16 yaşından küçük sağlıklı donörlerde incelenmemiştir.

5

Ciddi kronik nötropeni hastalan nda:

Yenidoğanlarda güvenlilik ve etkililiği incelenmemiştir.

Uzun dönem NİYESTİM kullanımı, mutlak nötrofıl sayısı (MNS) < 0.5 x 10⁹/L olan ciddi konjenital, siklik veya idiyopatik nötropenisi olan çocuklarda, ciddi ve tekrarlayanenfeksiyon hikayesi olan hastalarda nötrofil sayısının artmlması ve enfeksiyonlara bağlıolayların sıklık ve süresinin azaltılmasında endikedir (Bkz. 4.1. Terapötik endikasyonlar).Çocuklarda ciddi kronik nötropeni ve kanser tedavisi alanında kullanımıCiddi kronik nötropeni çalışmalarına katılan hastaların % 65'i 18 yaşın altındadır. Hastalarınçoğunun konjenital nötropeni olduğu bu yaş grubunda tedavinin etkili olduğu açıktır. Ciddikronik nötropeni nedeniyle tedavi gören pediyatrik hastalarda güvenlilik profilinde birfarklılık saptanmamıştır.

Pediyatrik hastalarla yapılan klinik çalışma verileri filgrastimin sitotoksik kemoterapi alan çocuklarda kullanımının etkinliği ve güvenliliğinin erişkinlerdekine benzer olduğunugöstermektedir.

Pediyatrik hastalardaki tavsiye edilen doz miyelosupresif sitotoksik kemoterapi gören yetişkinlerle aynıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Miyelosupresif veya miyeloablatif tedavinin ardından otolog periferik kan progenitör hücre transplantasyonu yapılan hastalarda

Filgrastimin güvenlilik ve etkililiği, 60 yaşından büyük sağlıklı donörlerde incelenmemiştir.

Filgrastim ile yapılan

klinik4.3. Kontrendikasyonlar

E.coli4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

NİVESTİM sitotoksik kemoterapi dozunu bilinen dozaj rejimlerinin ötesine artırmakta kullanılmamalıdır.

NİVESTİM lösemi gelişen veya lösemi başlangıcına dair kanıt olan şiddetli konjenital nötropeni hastalarında kullanılmamalıdır.

Filgrastim ile tedavi gören hastalarda anaflaktik reaksiyonlar dahil olmak üzere ilk ya da daha sonraki tedavilerde aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Klinik bakımdan önemliaşırı duyarlılığı olan hastalarda filgrastim tedavisini daimi olarak durdurunuz. Filgrastimya da pegfilgrastime aşırı duyarlılık hikayesi olan hastalara uygulamayınız.

Diğer tüm proteinlerde olduğu gibi NİVESTİM için de potansiyel immünojenisite riski söz konusudur. Filgrastime karşı antikor oluşma oram genellikle düşüktür. Tüm biyolojikajanlarda oluşması beklenilen bağlayıcı antikor oluşabilir, ancak bu nötralize edici aktiviteile ilişkilendirilmemiştir.

6

Sağlıklı kişilerde ve kanser hastalarında G-CSF uygulanmasından sonra aortit rapor edilmiştir. Deneyimlenen belirtiler, ateş, karın ağrısı, kırıklık, sırt ağrısı ve artmışenflamasyon göstergeleridir ( C-reaktif protein ve beyaz kan hücresi sayımı). Çoğu vakadaaortit bilgisayarlı tomografi ( CT scan) ile teşhis edilmiştir ve genellikle G-CSFdurdurulduktan sonra düzelmiştir (Bkz. 4.8).

Malign hücre gelişmesi

Granülosit koloni-uyancı faktör miyeloid hücrelerin gelişmesini

in vitroin vitro

benzer etkiler görülebilir.

Filgrastimin miyelodisplastik sendromda veya kronik miyeloid lösemide et

kiliik

ve güvenliliği tespit edilmemiştir.

NİVESTfM bu durumlarda endike değildir. Kronik miyeloid löseminin blast transformasyonunun tanısını akut miyeloid lösemiden ayırt etmek için özel dikkatgösterilmelidir.

Sekonder AML hastalarında güvenlilik ve etkililik verilerinin kısıtlı olması nedeniyle, NİVESTİM dikkatle uygulanmalıdır.

55 yaşından küçük ve sitogenetik profili iyi (t(8;21), t(15;17), ve inv (16)) olan yeni AML hastalarında, NİVESTİM uygulamasının güvenlilik ve etkililiği tespit edilmemiştir.

Diğer özel önlemler

Altı aydan fazla NİVESTİM tedavisi gören osteoporotik kemik hastalıkları olan hastalarda kemik yoğunluğunun izlenmesi tavsiye edilir,

G-CSF uygulaması sonrasında pulmoner advers etkiler, özellikle de interstisyel akciğer hastalığı bildirilmiştir. Akciğer infiltratlan veya pnömoni hikayesi olan hastalarda risk dahayüksek olabilir.

Bazı olgularda, fatal olabilen solunum yetmezliği ya da erişkin respiratuvar distres sendromu (ARDS) ile sonuçlanan interstisyel pnömoni, pulmoner ödem ve pulmoner infiltratlar dahilseyrek pulmoner advers etkiler bildirilmiştir. Öksürük, ateş gibi pulmoner belirtilerinbaşlangıcı ve dispne ile birlikte pulmoner infiltrasyonun radyolojik bulgularının ortayaçıkması ve pulmoner fonksiyonda bozulma, yetişkin solunum güçlüğü sendromunun(ARDS) ön işaretleri olabilir. NİVESTİM tedavisi sonlandınlmalı ve uygun tedaviuygulanmalıdır.

Granülosit koloni uyarıcı faktör uygulamasından sonra kapiler kaçış sendromu (KKS) hastalığı bildirilmiştir ve hipotansiyon, hipoalbüminemi, ödem ve hemokonsantrasyon ilekarakterizedir. Kapiler kaçış sendromu hastalığım semptomlarım sergileyen hastalaryakından izlenmeli ve aralarında yoğun bakım ihtiyacının da bulunabileceği, standartsemptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Filgrastim ve pegfilgrastim alan hastalarda glomerulonefrit rapor edilmiştir. Genellikle doz azaltıldıktan sonra veya filgrastim ve pegfilgrastim tedavisi durdurulduktan sonraglomerülonefrit düzelmiştir. ¹

Kanser hastalarında özel önlemler

Filgrastim uygulandıktan sonra yaygın olmayan splenomegali veya dalak rüptürü vakaları rapor edilmiştir, splenik rüptür vakalarınm bazıları ölümcül olmuştur. Filgrastim kullanankişi eğer sol üst karın bölgesinde ve/veya omuz ucunda ağrı bildirirse dalak büyümesi veyarüptürü olasılığı değerlendirilmelidir.

Lökositoz:

0.3 MU/kg/gün'ün (3 mikrogram/kg/gün) üzerindeki dozlarda filgrastim alan hastaların %5'inden daha azmda 100 x 10²/L veya daha yüksek lökosit sayısı görülmüştür. Bu lökositsayısma bağlanabilecek direkt bir istenmeyen etki bildirilmemiştir. Bununla birlikte, ciddilökositoz riski göz önünde bulundurularak, NİVESTİM tedavisi sırasında düzenli aralıklarlalökosit sayımı yapılmalıdır. Lökosit sayısı beklenen alt seviyenin 50 x 10²/L üzerinde ise,NİVESTİM tedavisi derhal kesilmelidir. Öte yandan PKPH mobilizasyonu için uygulananNİVESTİM tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılması ancak lökosit sayısının > 70 x10²/L'ye yükselmesi halinde uygundur.

Yüksek doz kemoterapi ile ilgili riskler:

Hastalar yüksek doz kemoterapötikler ile tedavi edilirken çok dikkatli olunmalıdır, çünkü tümör iyileşmesinin bu tedavi ile arttığı tespit edilmemiştir ve yoğunlaştırılmış dozlardakemoterapötik ilaçlar kardiyak, pulmoner, nörolojik ve dermatolojik etkiler dahil toksisiteartışına yol açabilir (Lütfen kullanılan spesifik kemoterapi ajanlarının ürün bilgilerinebakınız).

Tek başma NİVESTİM ile tedavi, miyelosupresif kemoterapiye bağlı anemi ve trombositopeniyi önlemez. Yüksek dozda kemoterapi alma ris

kin

den dolayı (Örneğin, ürünbilgilerinde belirtilen ilacm tam dozu), hasta daha büyük anemi ve trombositopeni riskialtında olabilir. Trombosit sayısının ve hematokritin düzenli izlenmesi tavsiye edilir. Cidditrombositopeniye neden olduklan bilinen ve tek başma veya kombine edilerek kullanılankemoterapötik maddeler verilirken çok dikkatli olunmalıdır.

NİVESTİM ile mobilize edilen PKPHTerin kullanımı, miyelosüpresif ya da miyeloablatif kemoterapiyi takiben gelişen trombositopeninin derinliğinde ve süresinde azalmasağlamıştır.

Diğer özel önlemler:

Filgrastimin miyeloid progenitörün önemli düzeyde azaldığı hastalarda etkisi araştırılmamıştır. NİVESTİM, nötrofil sayısını artırıcı etki gösterirken, esas olarak nötrofılprekürsörleri üzerine etki eder. Bu nedenle, prekürsörleri azalmış olein hastalarda nötrofilcevabı düşebilir (Yoğun radyoterapi veya kemoterapi ile tedavi edilenler veya tümörle kemikiliği infiltre edilenler gibi).

Yüksek doz kemoterapi ve ardından nakil uygulanan bazı vakalarda veno-oklüzif hastalık ve sıvı hacmi bozukluklarım içeren vasküler hastalıklar bildirilmiştir.

Allojeneik kemik iliği naklinden sonra G-CSF alan hastalarda GvDH ve fataliteler bildirilmiştir (Bakınız bölüm 4.8 ve 5.1). ³

Büyüme faktörü tedavisine bağlı kemik iliğinin artan hematopoetik aktivitesi, geçici pozitif kemik görüntü değişiklikleri ile ilişkilendirilmiştir. Bu, kemik görüntü sonuçlanyorumlanırken göz önünde bulundurulmalıdır.

PKPII mobilizasyonu amaçlanan hastalarda özel önlemler

Mobilizasyon:

Önerilen iki mobilizasyon yöntemini (Tek başına ya da kemik iliğini baskılayıcı kemoterapi ile kombine filgrastim) aynı hasta grubu üzerinde karşılaştıran herhangi bir prospektifrandomize çalışma yürütülememiştir. Gerek hastalar arasında, gerek CD34⁺ hücrelerininlaboratuvar tahlil sonuçlan arasındaki değişkenlik düzeyi, çalışmalar arasında birkarşılaştırma yapmanın güçlüğünü ortaya koymaktadır. Bu nedenle uygun bir yöntemönermek zordur. Mobilizasyon yönteminin seçiminde, her hasta için bireysel olarakyürütülen tedavinin amaçlanyla paralel bir yaklaşım sağlanmalıdır.

Daha önce sitotoksik ilaç kullananlar:

Daha önce yoğun miyelosupresif tedavi görmüş hastalarda, öngörülen minimum hücre düzeyini (> 2.0 x 10⁶/CD34⁺ hücre/kg) sağlamaya ya da trombosit artışım aynı düzeydehızlandırmaya yetecek seviyede PKPH mobilizasyonu gerçekleşmeyebilir.

Bazı sitotoksik ilaçlar, özellikle hematopoetik progenitör havuzu üzerinde toksisite yaratır ve progenitör mobilizasyonunu ters yönde etkileyebilir. Melfalan, karmustin (BCNU) vekarboplatin gibi ilaçların progenitör mobilizasyonu girişiminden önce uzun süre

kullanılmışuygulanmasının,

progenitör mobilizasyonunda etkili olduğugösterilmiştir. Bir hastaya PKPH nakli düşünülüyorsa, kök hücre mobilizasyonununtedavinin erken dönemlerinde gerçekleştirilmesi önerilmektedir. Bu gibi hastalarda, yüksekdoz kemoterapi uygulamasına geçilmeden önce dolaşımdaki progenitör sayısına özellikledikkat edilmelidir. Eğer harekete geçirilen progenitör sayısı, yukarıda verilen ölçümkriterlerine göre yetersizse, progenitör desteği sağlanmasını gerektirmeyen alternatif tedavişekilleri düşünülmelidir.

Progenitör hücre miktarının ölçülmesi:

NİVESTİM tedavisi uygulanan hastalarda progenitör hücre sayısının ölçülmesi aşamasında, kullanılan kantitatif yönteme özen gösterilmelidir. CD34⁺ hücre sayısma ilişkin akımsitometrik analiz sonuçlan, kullanılan yönteme özgü değişkenlikler içermektedir ve başkalaboratuarlarda yürütülen çalışmalara dayanarak önerilen rakamlar dikkatleyorumlanmalıdır.

İstatistiksel analiz, infüzyon yoluyla geri verilen CD34+ hücrelerinin sayısı ile yüksek doz kemoterapiyi takiben trombosit sayısında görülen artış hızı arasındaki ba

ğıntının,

karmaşıkancak sürekli bir ilişki olduğunu göstermektedir.

Minimum artışın > 2.0 x 10⁶ CD34⁺ hücre/kg olması önerisi, yeterli düzeyde hematolojik yeniden yapılanma sağlandığı görülen yayınlara dayanmaktadır. Daha yüksek miktarlariyileşme hızım artırmakta, bunun altında kalan değerler ise daha yavaş bir iyileşmesağlamakta gibi görünmektedir.

PKPH mobilizasyonu amaçlanan normal donörlerde özel önlemler

PKPH mobilizasyonu, sağlıklı donörlerde doğrudan bir

klinik

yarar sağlamaz ve yalnızca allojeneik kök hücre transplantasyonu amaçlandığında düşünülmelidir. ²

PKPH mobilizasyonu yalnızca, kök hücresi bağışı için normal klinik ve laboratuar elverişlilik kriterlerine sahip donörlerde, hematolojik değerler ve enfeksiyöz hastalıkkonularına özel bir dikkat gösterilerek düşünülmelidir.

16 yaşm altında veya 60 yaşm üzerinde normal donörlerde fılgrastimin güvenliği ve etkinliği değerlendirilmemiştir.

incelenen kişilerin % 35'inde, filgrastim uygulaması ve lökoferezden sonra geçici trombositopeni (Trombositler <100 x 10⁹/L) gözlenmiştir. Bunların arasında, trombositlerin< 50 x 10⁹/L olduğu iki olgu bildirilmiş ve bu durum lökoferez yöntemine bağlanmıştır.

Eğer birden fazla lökoferez gerekiyorsa, lökoferez öncesinde trombositleri < 100 x 10⁹/L olan donörlere özel bir dikkat gösterilmelidir; genel olarak, eğer trombositler < 75 x 10⁹/Lise aferez uygulanmamalıdır.

Antikoagüle edilen veya hemostaz defektleri olduğu bilinen donörlerde lökoferez uygulanmamalıdır.

Eğer lökosit sayılan >70 x 10⁹/L düzeyine yükselirse, NİVESTİM uygulaması durdurulmalı ya da dozu azaltılmalıdır.

PKPH mobilizasyonu amacıyla G-CSFTer alan donörler, hematolojik göstergeler normale dönünceye kadar izlenmelidirler.

Normal donörlerde G-CSF kullanılmasının ardından, geçici sitogenetik modifikasyonlar gözlemlenmiştir. Bu değişikliklerin anlamlılığı bilinmemektedir. Yine de, malign miyeloidbir klona dönüşme riski göz ardı edilemez. Uzun dönem güvenliliğin izlenmesini sağlamakamacıyla aferez merkezinin en az 10 yıl boyunca kök hücre donörlerinin sistematik birkaydım tutması ve takip etmesi tavsiye edilmektedir.

Hem sağlıklı donörlerde (ve hastalarda) granülosit koloni-uyancı faktörlerin (G-CSF) uygu! anmasından sonra, yaygın ancak genellikle asemptomatik dalak büyümesi ve yaygmolmayan dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir. Bazı dalak rüptürü vakaları ölümcüldür.Dolayısıyla dalak boyu dikkatle izlenmelidir (ör., klinik inceleme, ultrason). Donörlerdeve/veya hastalarda sol üst abdominal ağrı ve omuz başı ağrısı görüldüğünde vakalar dalakrüptürü tanısı düşünülmelidir.

Normal donörlerde dispne yaygm ve diğer pulmoner advers olaylar (hemoptiz, pulmoner kanama, akciğer infiltratlan ve hipoksi) yaygm olmayan şekilde bildirilmiştir. Şüphendenveya teyit edilmiş pulmoner advers olaylar halinde, NİVESTİM tedavisinin kesilmesi

Trombosit sayısı, özellikle NİVESTİM tedavisinin ilk haftalarında yakından izlenmelidir. Trombositopeni geliştiren, yani trombosit sayısı 100.000/ mm³'ün altına düşen hastalardaNİVESTİM dozunun azaltılması veya tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Hücre sayısının yalandan izlenmesini gerektiren, anemi ve miyeloid progenitör hücrelerin sayısında geçici artışlar gibi başka kan hücresi değişiklikleri meydana gelebilir.

Lösemi veya miyelodisplastik sendroma dönüşüm:

Ciddi kronik nötropenilere tam koyulurken, aplastik anemi, miyelodisplazi ve miyeloid lösemi gibi diğer hematolojik hastalıklardan ayrım yapılması için özel bir dikkatgösterilmelidir. Tam kan sayımlan, trombosit sayısı ve kemik iliği morfolojisi ile karyotipdeğerlendirilmesi tedaviye başlamadan önce yapılmalıdır.

Filgrastim ile tedavi edilen ciddi kronik nötropeni hastalarında düşük sıcaklıkta (yaklaşık % 3) miyelodisplastik sendrom (MDS) veya lösemi vakasına rastlanmıştır. Bu sadecekonjenital nötropenisi olan hastalarda gözlenmiştir. MDS ve lösemi bu hastalığın doğalkomplikasyonlandır ve NİVESTİM tedavisi ile ilişkileri belirsizdir. Başlangıçta sitogenetikdeğerlendirmeleri normal olan yaklaşık % 12'lik bir hasta alt grubunda daha sonraki rutindeğerlendirme tekrarlarında monozomi 7'yi de içeren anomaliler saptanmıştır. Ciddi kroniknötropeni hastalarının uzun süreli tedavisinin, hastalan sitogenetik anomaliler, MDS veyalösemiye dönüşüm açısından duyarlı hale getirip getirmediği henüz belirgin değildir.Hastalarda morfolojik ve sitogenetik kemik iliği incelemelerinin düzenli aralıklarla (yaklaşıkolarak her 12 ayda bir kez) yapılması tavsiye edilir.

Diğer özel önlemler

Viral enfeksiyonlar gibi, geçici nötropeniye yol açan nedenler dışlanmalıdır.

Filgrastim uygulamasını takiben çok yaygm olarak splenomegali rapor edilmiştir ve yaygm olarak dalak rüptürü rapor edilmiştir. Filgrastim alan kişi eğer sol üst karın bölgesindeve/veya omuz ucunda ağn bildirirse dalak büyümesi veya rüptürü olasılığıdeğerlendirilmelidir.

Splenomegali, doğrudan doğruya filgrastim tedavisinin bir sonucudur. Araştırmalarda, hastaların yüzde otuz birinin (% 31) palpabl splenomegalisi olduğu saptanmıştır.Radyografik olarak saptanan dalaktaki hacim artışı, NİVESTİM tedavisinin ilk dönemindeortaya çıkar ve daha sonra belirli bir düzeyde sabit kain. Dozu azaltmanın, splenomegalininilerlemesini yavaşlattığı veya durdurduğu görülmüş, hastaların % 3'ünde ise splenektomiyapılması gerekmiştir. Dalağın boyutları düzenli olarak kontrol edilmelidir. Batınpalpasyonu, dalak büyümesinin ortaya koyulması için yeterli bir yöntemdir.

Hematüri yaygındır ve proteinini hastaların küçük bir bölümünde meydana gelmiştir. Bu olayların izlenmesi amacıyla düzenli idrar incelemeleri yapılmalıdır.

Yenidoğanda ve otoimmün nötropenisi olan hastalarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

HTV enfeksiyonlu hastalarda özel önlemler

11

Filgrastim uygulamasını takiben yaygm olarak splenomegali rapor edilmiştir. Filgrastim alan kişi eğer sol üst karın bölgesinde ve/veya omuz ucunda ağrı bildirirse dalak büyümesiveya rüptürü olasılığı değerlendirilmelidir.

Kan sayımlan :

NIVESTİM tedavisinin özellikle ilk birkaç haftasında, mutlak nötrofıl sayısı (MNS) yakından izlenmelidir. Bazı hastalar NİVESTİM'in başlangıç dozuna çok hızla yanıtverebilirler ve nötrofil sayılan önemli oranda artabilir. NİVESTİM uygulamasının ilk 2-3gününde MNS'nin her gün ölçülmesi önerilmektedir. Daha sonrasında, ilk iki hafta için enaz haftada iki kez ve sonraki idame tedavisi süresince ise haftada bir ya da iki haftada birMNS ölçümü yapılması önerilir. 30 MU (300 mikrogram)/gün dozunda aralıklı filgrastimuygulaması sırasında, hastanın MNS düzeylerinde zaman içinde geniş dalgalanmalar ortayaçıkabilir. Hastanın en düşük ya da alt MNS düzeylerini belirleyebilmek için, MNS ölçümüyapılacak kan örneklerinin, planlanmış NIVESTİM uygulamasının hemen öncesindealınması önerilmektedir.

Artan dozlarda miyelosüpresif ilaçlar ile ilişkili risk :

Tek başma NIVESTİM ile tedavi, miyelosüpresif ilaçlara bağlı trombositopeni ve anemiyi düzeltmez. NIVESTİM tedavisi ile birlikte, bu ilaçların daha yüksek dozlarda veya daha çoksayıda a

lınm

ası olasılığı sonucunda, hastada trombositopeni ve anemi gelişme riski dahayüksek olabilir. Kan sayımlarının düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir (yukarı bakınız).

Miyelosüpresyona yol açan enfeksiyonlar ve maligniteler :

Nötropeni, kemik iliğini infiltre eden

Mycobacterium avium

kompleks gibi fırsatçı enfeksiyonlar ya da lenfoma gibi malignitelere bağlı olabilir. Kemik iliğini infiltre edicienfeksiyonlar ya da malignitesi olduğu bilinen hastalarda nötropeni tedavisi için,NIVESTİM uygulamasına ek olarak, altta yatan hastalığın da uygun bir şekilde tedavisidüşünülmelidir. NIVESTİM ' in kemik iliğini infiltre eden enfeksiyon ya da maligniteye bağlınötropeni üzerindeki etkileri, tam olarak belirlenmemiştir.

Orak hücre hastalığında özel önlemler:

Orak hücre hastalığı bulunan olgularda filgrastim kullanımı ile bazı vakalarda ölümcül olan orak hücre krizleri bildirilmiştir. Hekimler, orak hücre hastalığı bulunan hastalarda sadecepotansiyel risk ve yararların dikkatli değerlendirilmesinden sonra NIVESTİM kullanımımgöz önüne almalıdır.

Tüm hastalar

NIVESTİM sorbitol (E420) içerir. Nadir

kalıtımsal

fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

"NIVESTİM her dozunda 1 mmol ( 23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

Granülosit koloni-uyancı faktörlerin (G-CSF) izlenebilirliğini geliştirmek için, uygulanan ürünlerin ticari isimlerinin hasta dosyasma açık olarak kaydedilmesi gerekmektedir.Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismive seri numarası mutlaka hasta dosyasma kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

12

Miyelosupresif sitotoksik kemoterapi ile aynı gün verilen fılgrastimin güvenlilik ve etkililiği kesin olarak belirlenmemiştir. Hızla bölünen miyeloid hücrelerin miyelosupresif sitotoksikkemoterapiye olein duyarlılığı göz önünde alındığında, NIVESTİM'in, sitotoksikkemoterapiden 24 saat öncesi ile 24 saat sonrası arasındaki sürede kullanılmaması tavsiyeedilir. NİVESTİM ile 5- floro-urasilin birlikte uygulandığı az sayıdaki hast

anın

önbulgularına göre nötropeninin ağırlığı artabilir.

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ve sitokinlerle olası etkileşmeleri henüz klinik deneylerde araştırılmamıştır.

Lityumun nötrofil salınımım artınnası nedeniyle, filgrastimin etkisini potansiyalize etme olasılığı vardır. Her ne kadar bu etkileşme tam olarak araştırılmamış ise de, böyle biretkileşmenin zararlı olduğu yönünde hiçbir veri bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Filgrastimin gebe kadınlarda güvenliliği ortaya koyulmamıştır. Literatürde, filgrastimin gebe kadınlarda plasentadan geçtiğini gösteren raporlar bulunmaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelikte fılgrastim tavsiye edilmez.

Laktasyon dönemi

Filgrastimin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirmenin çocuğa olan yararı ile tedavinin anneye olan yararı dikkate alınarak, ya emzirmeyi ya da fılgrastimtedavisini kesmek üzere bir karar verilmelidir.

Üreme yeten eği/Fertilite

Filgrastim erkek ve dişi sıçanlarda üremeyi ve fertilitevi etkilememiştir (Bkz. 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine olan etkilere dair çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler, aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

13

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila < 1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

a.

Güvenlik profilinin özeti

Klinik çalışmalarda 183 kanser hastası ve 96 sağlıklı gönüllü Nivestinre maruz kalmıştır. Bu klinik çalışmalarda gözlemlenen fılgrastimin güvenlilik profili bu çalışmalardakullanılan referans ürünün güvenlilik profiliyle uyum içindedir.

Kanser hastalarındaki klinik çalışmalarda en yaygın istenmeyen etki hastaların % 10'unda hafif veya orta, ve %3 'ünde şiddetli olan kas iskelet ağrısıdır.

Graft versus Hoşt Hastalığı (GvHD) da bildirilmiştir (bakınız aşağıdaki c bölümü).

Normal donörlerde PKPH mobilizasyonunda en yaygm bildirilen istenmeyen etki kas-iskelet ağasıdır. Donörlerde filgrastim sonrasında lökositoz ve trombositopeni gözlenmiştir ve donörlerde lökoferez de gözlenmiştir. Dalak büyümesi ve dalak rüptürü de bildirilmiştir.Bazı dalak rüptürü vakaları ölümcüldür.

Ciddi kronik nötropeni hastalarında, filgrastim ile ilişkilendirilebilen en yaygm istenmeyen etkiler kemik ağrısı, genel kas-iskelet ağnsı ve dalak büyümesidir. Filgrastim ile tedaviedilen konjenital nötropeni hastalarında miyelodisplastik sendromlar (MDS) veya lösemigelişmiştir (Bakınız bölüm 4.4).

Tedavi gecikirse hayati tehlikesi olan kapiler kaçış sendromu hastalığı, granülosit koloni-uyancı faktörlerin uygulanmasından sonra, kemoterapi alan kanser hastalarında ve PKPH mobilizasyonu amaçlanan sağlıklı donörlerde yaygm olmayan (> 1/1000 ila <1/100) şekildebildirilmiştir; bakınız bölüm 4.4. ve bölüm 4.8'deki alt bölüm C.

HIV hastalarındaki klinik çalışmalarda, filgrastim uygulaması ile ilgili olduğu tutarlı olarak düşünülen istenmeyen etkiler kas-iskelet ağnsı, kemik ağnsı ve miyaljidir.

b.

Advers reaksiyonların tablolu özeti

Aşağıdaki veri tablolarında klinik çalışmalardan ve spontane bildirimlerde bildirilen advers reaksiyonlar yer almaktadır. Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan ciddiyetsırasında sunulmuştur. Veriler, kanser hastalan, normal donörlerde PKPH mobilizasyonu,ciddi kronik nötropeni hastalan ve HIV hastalan için ayn olarak, bu popülasyonlardaki farklıadvers reaksiyonlan yansıtacak şekilde sunulmaktadır.

14

Kanser hastalan

MedDRA sistem Advers reaksiyonlar Çok yaygın (>1/10) Yaygın (>1/100 ila<1/10) Yaygın olmayan (>1/1000 ila<1/100) Seyrek 1 (>1/10000ila <1/1000) Çok seyrek (<1/10000) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Dalak rüptürü2 Splenomegali2^Orak hücre krizi2 Bağışıklık sistemi hastalıkları İlaca aşın duyarlılık2 Graft versus hoşt hastalığı6 Metabolizma ve beslenme hastalıkları Kan ürik asit artışı Kan lakta! dehidrojenaz artışı İştahta azalma veya artmaa Psödo gut2 Sinir sistemi hastalıkları Baş ağnsıa Vasküler hastalıklar Hipotansiyon Veno-okluzif hastalık*1 Sıvı hacmi bozuklukları Kapiler kaçış sendromu hastalığı2 Aortit Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar Orofarenjal agna Öksürük2 Dispne Hemoptizie Akut respiratuar distres sendromu 2 Solunum yetmezliği “ Pulmoner ödem2 İnterstisyel akciğer hastalığı2 Akciğer infiltrasyonu

15

			Pulmoner kanama
Gastrointestinal kanama	İshal3 Kusma3 Kabızlık3 Bulantı3
Hepatobiliyer hastalıklar	Gamın a-glutamil transferazdaartış Kan alkalin fosfatta artış
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Döküntü3 Alopesi3		Sweets sendromu Kutanöz vaskülit3
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları	Kas-kemik ağrısıc		Romatoid artritin alevlenmesi
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Disüri	İdrar anormalliği Glomerülonefrit
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Asteni3 Yorgunluk3 Mukoza Enflamasyonu Ağn3	Göğüs ağnsı3

³ Bölüm c'ye bakınız

^b Allojenik kemik iliği naklinden sonra hastalarda GvDH ve ölümler bildirilmiştir (c bölümüne bakınız)

^c Kemik ağrısı, sırt ağnsı, artralji, miyalji, uzuvlarda ağn, kas-ıskclct ağnsı, kas iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısını içermektedir.

^d Kemik iliği naklinden veya PKPH sonrası hastalarda pazarlama sonrası dönemde gözlenen vakalar

^e Klinik çalışma döneminde gözlenen vakalar

______________

Normal donörlerde PKPH mobilizasyonu

MedDRA sistem organsmıfı Advers reaksiyonlar Çok yaygın (> 1/10) Yaygm (> 1/100 Ua < 1/10) Yaygm olmayan (>1/1000 ila <1/100) Seyrek (>1/10000 ila < 1/1000) Çok seyrek (<1/10000)

16

Kan ve lenf sistemi hastalıkları	T rombositopeni3 Lökositoza	Dalak büyümesi3	Dalak rüptürüa Orak hücre krizi8
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Anafılaktik reaksiyonŞiddetli alerjikreaksiyon
Metabolizma ve beslenmehastalıkları		Kan laktat dehidrojenaz artışı	Hiperürisemi (kan ürik asit artışı)
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağnsı
Vasküler hastalıklar			Kapiler kaçış sendromu hastalığı3	Aortit
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıklar		Dispne	Pulmoner kanama HemoptizAkciğerinfiltrasyonuHipoksi
Hepatobiliyer hastalıklar		Kan alkalin fosfatta artış	Aspartat aminotransferazda artış
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları	Kas-kemik ağnsıb		Romatoid artritte kötüleşme
Böbrek ve idrar yoluhastalıkları		Disflri	Glomerülonefrit

^aBölüm c'ye h

akiniz

^b Kemik ağrısı, sırt ağrısı, atralji, miyalji, uzuvlarda ağrı, kas-iskelet ağrısı, kas iskelet göğüs ağnsı, boyun ağrısını içermektedir.

Ciddi kronik nötropeni hastalan

MedDRA Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfı Çok yaygın (> 1/10İ_ Yaygın (>1/1 nn ila < Yaygm olmayan (>1/1000 ila <1/100) Seyrek (>1/10000 ila < 1/1000) Çok seyrek -<<1/10000)- 1/10) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Dalak büyümesi8 Anemi Trombositopeni8 Dalak mptürü8 Orak hücre krizi8 Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hiperürisemi Kan şekeri düşüşü

17

|

	Kan lak tat dehidrojenaz artışı
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar	Epistaksis
Gastrointestinal hastalıklar	Diyare
Hepatobilier hastalıklar	Karaciğer büyümesi Kan alkalin fosfatta artış
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Döküntü	Kutanöz vaskülit Alopesi
Kas-iskelet, bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları	Kas-kemik ağrısıbArtralji	Osteoporoz
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Hematüri Glomerülonefrit	Proteinüri
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar		Enjeksiyon yerinde reaksiyon

^a Bölüm c'ye bakınız

^b Kemik ağrısı, sırt ağrısı, atralji, miyalji, uzuvlarda ağn, kas-iskelet ağrısı, kas iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısını içermektedir.

18

H1V hastalan

MedDRA sistem organsınıfı Advers reaksiyonlar Çok yaygın (> 1/10) Yaygın (> 1/100 ila < 1/10) Yaygın olmayan (>1/1000 üa <1/100) Seyrek (>1/10000 üa< 1/1000) Çok seyrek (<1/10000) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Dalakta büyüme3 Orak hücre krizi3 Kas-iskelet bozukluklarıve bağ dokusuve kemikhastalıkları Kas-kemik ağnsıb Böbrek ve idrar yolu1 hastalıkları Glomerülonefrit

³ Bölüm c'y^e bakınız

^b Kemik ağrısı, sırt ağrısı, atralji, miyalji, uzuvlarda ağn, kas-iskelet ağnsı, kas iskelet göğüs ağrısı, boyun ağnsım içermektedir.

c.

Seçilmiş advers etkilerin tanımlanması

Allojenik kemik iliği naklinden sonra hastalarda GvDH ve ölümler bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4. ve 5.1)

Granülosit koloni-uyancı faktör kullanımı ile pazarlama sonrası dönemde kapiler kaçış sendromu hastalığı vak al an bildirilmiştir. Bunlar genellikle ileri malign hastalıktan, sepsisgeçiren ve birden çok kemoterapi ilacı alan veya aferez uygulanan hastalarda meydanagelmiştir (bakınız bölüm 4.4).

Kanser hastalan:

Randomize, plasebo kontrollü klinik araştırmalarda, filgrastlmin sitotoksik kemoterapiye bağlı yan etkilerin sıklığını artırmadığı saptanmıştır. Filgrastim/kemoterapi veplasebo/kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda eşit sıklıkta görülen istenmeyen etkilerarasında bulantı ve kusma, alopesi, ishal, yorgunluk, anoreksi (iştahta azalma), mukozalenflamasyon, baş ağnsı, öksürük, döküntü, göğüs ağnsı, asteni, farengolarengial ağrı(orofarenj ağnsı), kabızlık ve ağn bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde kutanöz vaskülit filgrastim ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Filgrastim alan hastalardaki vaskülitin mekanizması bilinmemektedir. Klinikçalışma verilerinden görülme

sıklığının

yaygın olmayan şeklinde olduğu tahminedilmektedir.

Pazarlama sonrası dönemde Sweet sendromu (Akut febril dermatoz) bildirilmiştir. Klinik çahşma verilerinden görülme

sıklığının

yaygın olmayan şeklinde olduğu tahminedilmektedir.

19

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde, bazı vakalarda fatal olabilen (bakınız bölüm 4.4) solunum yetmezliği ya da akut respiratuvar distres sendromu (ARDS) ilesonuçlanan interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner ödem ve akciğer infiltrasyonu dahilpulmoner advers etkiler bildirilmiştir.

Filgrastim uygulamasını takiben yaygın olmayan splenomegali ve dalak rüptürü bildirilmiştir. Bazı rüptür vakaları ölümcül olmuştur.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde anafılaksi, döküntü, ürtiker, anjiyoödem, dispne ve hipotansiyon gibi aleıjik tipte reaksiyonlar ile ilgili semptomlar tedavininbaşlangıcında veya devamında bildirilmiştir. Genelde bildirimler i.v. uygulama sonrasındadaha fazladır. Bazı vakalarda ilacın tekrar verilmesi ile semptomlar tekrarlamıştır; bu danedensel bir ilişkiyi düşündürmektedir. Ciddi aleıjik reaksiyon yaşayan hastalarda filgrastimtedavisi kesilmelidir.

Pazarlama sonrası dönemde orak hücre hastalığı olan hastalarda izole orak hücre krizleri bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4). Klinik çalışma verilerinden görülme sıklığının yaygınolmayan şeklinde olduğu tahmin edilmektedir.

Filgrastim ile tedavi edilen kanser hastalarında psödo gut bildirilmiştir. Klinik çalışma verilerinden görülme s

ıklıının

yaygm olmayan şeklinde olduğu tahmin edilmektedir.

Normal donörlerde PKPH mobilizasyonu:

Hem sağlıklı donörlerde hem de hastalarda granülosit koloni-uyancı faktörlerin (G-CSF) uygulanmasından sonra, yaygm ancak genellikle asemptomatik dalak büyümesi ve yaygmolmayan dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4).

Pulmoner advers olaylar (hemoptiz, pulmoner kanama, akciğer infiltrasyonu, dispne ve hipoksi) bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4).

Artrit semptomlarında alevlenmeler, yaygm olmayan şekilde gözlenmiştir.

Lökositoz (BKH >50x 10⁹/L) donörlerin % 41'inde gözlenmiştir ve filgrastim ve lökoferez sonrasında donörlerin % 35'inde geçici trombositopeni (Trombosit sayısı <100 x 10⁹/L)gözlenmiştir.

Ciddi kronik nötropeni hastalarında:

Görülen yan etkiler arasında az sayıda vakada ilerleyici olabilen dalak büyümesi ve trombositopeni vardır.

Olasılıkla filgrastim tedavisi ile ilgiirölan ve tipik "olarak CKN hastalarının % 2'sinden daha azmda görülen istenmeyen reaksiyonlar, enjeksiyon yerindeki reaksiyonlar, baş ağrısı,karaciğer büyümesi, artralji, alopesi, osteoporoz ve döküntüdür.

Uzun süreli kullanım sırasında CKN hastalarının % 2'sinde kutanöz vaskülit bildirilmiştir.

HIV hastalarında:

Hastaların % 3'ten azmda dalak büyümesinin filgrastim tedavisine bağlı olduğu bildirilmiştir. Bütün olgularda bu durum, fiziksel muayenede hafif ya da orta derecelidir veselim bir klinik seyir izlemiştir; hiçbir hastaya hipersplenizm tanısı konulmamış ve hiçbir

20

hastada splenektomi yapılmamıştır. Dalak büyümesinin HTV enfeksiyonlu hastalarda yaygm bir bulgu olması ve AIDS hastalarının çoğunda değişen derecelerde bulunması nedeniyle,filgrastim tedavisi ile ilişkisi net değildir.

d. Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalardaki klinik çalışmalardan elde edilen veriler fılgrastimin güvenlilik ve etkililiğinin sitotoksik kemoterapi alan erişkinler ve çocuklarda benzer olduğunugöstermektedir ve bu da filgrastim farmakokinetiklerinde yaşla ilişkili farklılıklar olmadığınıgöstermiştir. Tutarlı olarak bildirilen tek advers etki kas-iskelct ağrısıdır, bu da erişkinpopülasyondaki deneyimden farklı değildir.

Pediyatrik kişilerde filgrastim kullanımını daha ayrıntılı değerlendirmek için yeterli veri bulunmamaktadır.

e. Diğer özel popülasyonlarGeriyatrik kullanım

Sitotoksik kemoterapi alan 65 yaş üzerindeki kişiler daha genç erişkinler (18 yaş üzeri) ile karşılaştırıldığında güvenlilik ve etkililik genel farklılıklar gözlenmemiştir ve klinikdeneyimde yaşb ve genç erişkin hastalar arasında yanıt farkı tanımlanmamıştır. Diğer onaylıfilgrastim endikasyonlan için, geriyatrik kişilerde filgrastim kullanımım değerlendirmekiçin yeterli veri yoktur.

Pediyatrik ciddi kronik nötropeni hastalan:

Kronik filgrastim tedavisi alan ciddi kronik nötropenili pediyatrik hastalarda kemik yoğunluğunda azalma ve osteoporoz vakalan bildirilmiştir. Klinik çalışma verilerindengörülme s

ıkl

ığının yaygm olduğu tahmin edilmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacm yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜTAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.(

www.titck.gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Filgras

timin5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

FarmakoterapÖtik grubu: Hematopoietik büyüme faktörü (Sitokiııler).

ATC kodu: L03AA02 Bu bir biyobenzer üründür.

Etki mekanizması

İnsan granülosit koloni-uyancı faktörü, kemik iliğindeki fonksiyonel nötrofil üretimini ve salimim düzenleyen bir glikoproteindir. r-metHuG-CSF (filgrastim) içeren NİVESTİM,periferik kandaki nötrofil sayısında 24 saat içinde önemli bir artış sağlarken, monosit

21

sayısında ancak küçük bir artışa neden olur. Bazı ciddi kronik nötropeni hastalarında NİVESTlM dolaşımdaki eozinofil ve bazofıl sayısında minör bir artışa neden olur. Buhastaların bazılarında tedaviye başlamadan önce eozinofili veya bazofili mevcuttur.

Tavsiye edilen dozlarda nötrofil sayısındaki artış doza bağımlıdır. Filgrastime cevap olarak insan vücudu tarafından üretilen nötrofiller, kemotaktik ve fagositik işlevlere yöneliktestlerle gösterildiği gibi, normal veya artmış işleve sahiptir. Filgrastim tedavisininkesilmesinden sonra, dolaşımdaki nötrofil sayısı 1-2 gün içinde % 50 oranında azalır ve 1-7gün içinde normal seviyelere gelir.

Filgrastim ile tedavi, sitotoksik kemoterapi ya da miyeloablatif tedavi sonrası kemik iliği transplantasyonu uygulanan hastalarda oluşan nötropeni ve febril nötropeninin insidans,şiddet ve süresini belirgin olarak azaltır ve sonuç olarak yalnızca sitotoksik kemoterapi alanhastalara kıyasla daha az hastane başvurusu, daha kısa hastaneden kalış süresi ve daha azantibiyotik kullanımım gerektirir.

Filgrastim ile tedavi, akut miyeloid lösemi için yapılan indüksiyon kemoterapisini izleyen febril nötropeninin süresini, antibiyotik kullanımım ve hastanede kalış süresini belirginolarak azaltır. Ancak, bu durumda ateş ve tespit edilen enfeksiyonların sıklığında bir azalmaolmamıştır.

Tek başma ya da kemoterapi sonrası filgrastim kullanımı, hematopoetik progenitör hücrelerin periferik kana geçmesini sağlar. Sayıca artırılan otolog periferik kan progenitörhücreleri (PKPH) toplanarak, yüksek doz sitotoksik tedavi sonrasında, kemik iliği nakliyerine ya da kemik iliği nakline ek olarak infüzyonla verilebilir. PKPH infüzyonu, hemorajikkomplikasyonların gelişme riskinin süresini ve trombosit transfüzyon ihtiyacım azaltarakhematopoetik iyileşmeyi hızlandırır.

Filgrastim ile harekete geçirilmiş allojeneik periferik kan progenitör hücrelerinin uygulandığı alıcılar, anlamlı olarak daha hızlı bir hematolojik iyileşme süreci geçirmişlerdir;bu durum, allojeneik kemik iliği transplantasyonu ile karşılaştırıldığında, destekgerektirmeyen trombosit iyileşme süresinin anlamlı ölçüde kısalmasıyla sonuçlanmıştır.

Ciddi kronik nötropenisi (Ciddi konjenital nötropeni, siklik nötropeni ve idiyopatik nötropeni) olan çocuk ve erişkin hastalarda filgrastim kullanılması, periferik kandaki mutlaknötrofil sayısında uzun süre devam eden bir artışa yol açar; enfeksiyonlar ve buna bağlıolaylarda azalma görülür.

HIV enfeksiyonu olan hastalarda filgrastim kullanımı, normal nötrofil sayılarının kalıcı olmasını sağlayarak, antiviral ve/veya diğer miyelosupresif ilaçların planlanmış dozuygulamalarıma yapılabilmesine imkan verir. Filgrastim ile" tedavi "edilen İli V enfeksıyonlühastalarda, HTV replikasyonunun arttığı yönünde herhangi bir kanıt yoktur.

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ile olduğu gibi, G-CSF insan endotel hücreleri üzerinde,

in vitro

ortamda uyarıcı özellik göstermiştir.

Akut lösemili hastalarda allojenik kemik iliği transplantasyonundan sonra G-CSF kullanımım değerlendiren bir retrospektif Avrupa çalışmasında. GvHD riskinde artışa,tedaviye bağlı nıortalite artışına ve G-CSF uygulandığında mortaliye işaret edilmiştir. Akutve kronik miyelojen lösemili hastalarda yapılan uluslararası bir başka çalışmada, GvHD riski

22

üzerinde bir etki , tedaviye bağlı raortalite ve mortalite görülmemiştir. Allojenik transplantasyon çalışmalarının meta analizinde, dokuz prospektif randomize çalışma, 8retrospektif çalışma ve 1 vaka kontrollü çalışma buna dahildir, akut GvDH riski, kronikGvDH riski ya da erken tedaviye bağlı mortalite riskleri üzerinde bir etki tespitedilmemiştir.

Kemi iliği transplantasyonu tedaviye bağlı mortalite ve ndan sonra G- CSF ile tedaviyi takiben GvHD nisbi riski (%95 CI) Yayın Çalışma dönemi sayı Akıt Grade II-IV GvHD Kronik GvHD Tedaviye bağlı mortalite Meta analiz (2003) 1986-2001“ 1198 1.08 (0.87,1.33) 1.02 (0.82, 1.26) 0.70 (0.38, 1.31) Avrupa retrospektif çalışması (2004) 1992 -2002b 1789 1.33 (1.08,1.64) 1.29 (1.02, 1.61) 1.73 (1.30, 2.32) Uluslararası retrospektif çalışma (2006) 1995 -2000b 2110 1.11 (0.86, 1.42) 1.10 (0.86,1.39) 1.26 (0.95, 1.67)

a Analiz bu dönemdeki kemik iliği transplantasyonu ile ilgili çalışmaları kapsar; bazı çalışmalar GM-CSF kullanmıştır. b .Analiz bu dönemde kemik iliği transplantasyonu olan hastaları kapsar

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Subkutan uygulama sonrasında, fılgrastim hızla absorbe olur ve uygulama sonrasında 2-8 saat içinde pik serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Subkutan uygulama sonrasındafilgrastimin mutlak biyoyararlanımınm, 375

mikr

ogram doz için % 62 ve 750 mikrogramdoz için % 72 olması beklenir.

Dağılım:

Uy

gulama yolundan bağımsız olar

ak doz ile serum konsantrasyonu arasında pozitif doğrusal korelasyon vardır. Kanda dağılım hacmi yaklaşık 150 ml/kg'dır.

Bivotransformasvon:

Biyotransfonnasyon hakkında bilgi mevcut değildir.

Eliminasvon:

Otolog kemik iliği na

klin

den sonra iyileşmekte olan hastalara uygulanan (28 güne kadar) kesintisiz fılgrastim infüzyonu, ilaç birildmine dair bir kanıt göstermemiş, eliminasyonyanlanma ömürleri genel olarak 2-4 saat arasında olmuştur. İster intravenöz, ister subkutanyoldan verilmiş olsun, filgrastim kierensinin birinci derece farmakokinetiği izlediği

23

gözlenmiştir. Filgrastimin ortalama serum eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık olarak 3.5 saat, klerensi ise yaklaşık 0.6 mL/dak/kg'dır.

Uygulamanın sonlandmlmasmı takiben, fılgrastim konsantrasyonları 24 saat içerisinde endojen konsantrasyonlara düşer. Filgrastimin serum konsantrasyonlarındaki azalma,sağlıklı bireylerde ve kemoterapi öncesi kanserli olgularda yapılan çoklu dozlama ilekanıtlanmaktadır. Filgrastim klerensindeki bu artma doza bağlıdır ve artışın büyüklüğü,alıcılardaki nötrofılin derecesiyle yakından ilişkili görünür. Bu durum, nötrofil aracılıklerensin genişlemiş nötrofil havuzu tarafından artırılması ile tutarlı gözükmektedir.Kemoterapi sonrasında fılgrastim alan bireylerde, plato serum konsantrasyonlarıhematopoetik iyileşmenin başlamasına dek korunur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

İster intravenöz, ister subkutan yolla verilmiş olsun, filgrastim dozu ile serum konsantrasyonu arasında pozitif lineer bir bağlantı vardır. Tavsiye edilen dozların subkutanyolla verilmesinden sonra, serum konsantrasyonları 8-16 saat süreyle 10 ng/ml'nin üzerindekalır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/KaraciSer yetmezliği:

Şiddetli böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yapılan filgrastim çalışmaları, ilacın bu hastalarda sağlıklı bireyler ile benzer farmakokmetik vefarmakodinatnik profil sergilediğini göstermiştir. Bu koşullarda doz ayarlamasına gerekyoktur. Sağlıklı bireylere ve kreatin klerensi 30-60 mL/dak olan bireylere kıyasla, ESRD'lihastalarda fılgrastime yüksek sistemik maruziyete doğru bir eğilim gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasvon:

Kemoterapi sonrasında pediyatrik hastalardaki filgrastim farmakokinetiğinin, vücut ağırlığına göre normalize edilen, aym dozları alan yetişkinlerdekiler ile benzer olması,filgrastim farmakokinetiğinde yaşla ilişkili farklılık olmadığım göstermektedir.

Gerivatrik popülasvon:

Geriyatrik (65 yaşından büyük) hastalarda fa

rmik5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Filgrastim 1 yıl kadar tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında incelenmiştir, beklenen farmakolojik etkinliğe bağlı olarak değişiklikler ortaya çıkmıştır, bunlar lökosit artışı,kemik iliğinde miyeloid hiperplazi, ekstra nıeduller graniilopoizeis ve dalak büyümesidir.Tedavi durdurulduktan sonra bu etkiler geriye dönmüştür.

Filgrastimin doğum öncesi gelişim üzerindeki etkileri tavşan vfTsıçanlarda incelenmiştir Organogenez sırasında tavşanlara intravenöz yoldan fılgrastim uygulanmış ( günde 80mikrogram /kg), anne üzerinde toksik etkili olmuş, spontan düşük artmış, emplantasyonsonrası kayıp olmuş, ortalama canlı yavru ebadı ve fetal ağırlık düşmüştür.

Bir başka fılgrastim ürünü için yayınlanan bir rapora göre, günde 100 mikrogram /kg dozda bulgular karşılaştırılabilir olmuş artı fetüsün anormal gelişim bozuklukları daha fazlagörülmüştür, bu doz anne için toksik dozdur ve sistemik maruzivet, hastaya uygulanan 5mikrogram / kg/ gün klinik dozundan yaklaşık 50 - 90 defa daha fazladır. Bu çalışmadaembriyo- fetüs üzerindeki toksisiteye bağlı yan etkilerin olmadığı doz düzeyi günde 10

24

mikro gram / kg. dir, sistemik maruziyet klinik dozlarda tedavi gören hastaların sistemik maruziyetiniıı yaklaşık 3-5 katına tekabül etmektedir.

Gebe sıçanlarda günlük 575 mikrogram /kg dozunda annede ve fetüsde toksisite gözlemlenmemiştir. Doğum öncesi ve laktasyon döneminde fılgrasvim verilen sıçanlarındışarıya uyumu ve büyümeleri gecikmiş (> 20 mikrogram /kg / gün) ve yaşam süreleri(1 OOmikrogram / kg/gün ) biraz kısalmıştır.

Filgrastimin erkek ve dişi sıçanların fertilitesi üzerinde herhangi bir etkisi gözlemlenmemiştir.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Asetik asit glasiyel Sodyum hidroksitSorbitol (E420)

Polisorbat 80 Enj ekşiyorduk su

6.2. Geçimsizlikler

NİVESTİM, tuzlu çözeltilerle kanştmlmamalıdır. Gerekiyorsa NİVESTİM % 5 Tik glukoz çözeltisinde seyreltilebilir.

Seyreltilmiş NİVESTİM cam ve plastik malzemelere adsorbe olabilir. Ancak % 5 glukoz çözeltisi içinde seyredildiğinde, NİVESTİM cam ve PCV, poliolefin (polipropilen vepolietilenden oluşan bir ko-polimer) ve polipropilen dahil çeşitli plastik türleri ile geçimlidir.

6.3. Raf ömrü

30 ay

Seyreltilmiş NİVESTİM çözeltileri h

azıranılm6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2-8 °C arasında (buzdolabında) saklayınız.

Dondurmayınız. Hazır şırıngayı ambalajında saklayıp ışıktan koruyunuz.

İlacın 24 saate kadar kazara dondurucu sıcaklığa maruz kalması NİVESTİM'in stabilitesini etkilemez. Donmuş şırıngalar, çözündürülüp sonraki "kullâmm" ”içm buzdolabında"saklanabilir. Eğer NİVESTİM 24 saatten fazla dondurucu sıcaklığa maruz kalır ya da birdenfazla kez dondurulursa kullanılmamalıdır. Ürün raf ömrü geçmediği sürece ayakta tedavikullanımında buzdolabı yerine oda sıcaklığında (25 °C'nin üstünde olmamalı) bir kereyemahsus 48 saate kadar saklanabilir. Bu sürenin sonunda ürün buzdolabına geri konulmamalıve imha edilmelidir.

Seyreltilmiş NİVESTİM çözeltilerinin saklama koşulu için bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

25

Hazır şırınga (Tip I cam), enjeksiyon iğnesi (paslanmaz çelik) ve iğne koruyucusu ile 0.5 mİ enjeksiyon/infüzyon için çözelti içermektedir.

Ambalaj ölçüleri 1,5 ve 10 hazır şırıngadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Enjeksiyona hazır şırıngayı şiddetli bir şekilde çalkalamayınız.

Kullanımdan Önce çözeltinin berraklığı gözden geçirilmeli, berrak olmayan, partikül içeren çözeltiler kullamlmamalıdn.

NTVESTİM kullanıma hazır şırıngalar bir defalık kullanım içindir.

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçmılmalıdn. İlaçlar, atık sulan ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplama sistemlerinikullanınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne” uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ORNA İlaç, Tekstil, Kimyevi Maddeler Sanayii ve Dış Ticaret Ltd. Şti Fatih Sultan Mehmet Cad. Yayabeyi Sok. Arın iş MerkeziNo:9/4-5-6, Kavacık- İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

29.09.2016-2016/714

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RIJ HS AT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.09.2016 Ruhsat yenileme tarihi: 29.09. 2021

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ

26

- - ' ı .

-i I

1

²

düşünülmeli ve gerekli tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

NİVESTİM ile mobilize edilmiş allojeneik PKPH alıcılarında özel önlemler Güncel veriler, allojeneik PKPH grefti ve alıcı arasındaki immünolojik etkileşimlerin, kemikiliği transplantasyonu ile kıyaslandığında, akut ve kronik GvHD riskindeki artışla ilişkiliolabileceğini göstermektedir.

Ciddi kronik nötropeni hastalarında öz.e1 önlemler

Kan hücresi sayımlan:

10
³