Kemiva 3 Mg/3 Ml I.v. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KEMİVA 3 mg/3 ml IV enjeksiyonluk çözelti içeren flakon Steril-Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon, 3 ml'lik çözelti içinde 3 mg ibandronik aside eşdeğer miktarda 3,375 mg ibandronik asit, monosodyum tuzu, monohidrat içerir.

Her 1 ml 1 mg ibandronik aside eşdeğer miktarda 1,125 mg ibandronik asit, monosodyum tuzu, monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür 26,325 mg

Sodyum asetat trihidrat 4,167 mg

Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti Renksiz, berrak çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

KEMİVA kırık riski yüksek postmenapozal kadınlarda kırıkların önlenmesi için osteoporoz tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Tavsiye edilen doz her üç ayda bir 15-30 saniyelik intravenöz enjeksiyon şeklinde uygulanan 3 mg'dır.

Hastalar destekleyici kalsiyum ve D vitamini almalıdırlar.

Bir dozun atlanması durumunda uygun olan ilk durumda enjeksiyon uygulanmalıdır.

Daha sonraki enjeksiyonlar, son enjeksiyon gününden itibaren 3'er ay arayla olacak şekilde programlanmalıdır.

Uygulama şekli:

İntravenöz (damar içine) uygulanır.

1

KEMİVA enjeksiyonu tek kullanım içindir. Yalnızca partikül içermeyen, berrak çözelti içeren şırıngalar kullanılmalıdır.

İntravenöz kullanım konusunda özel dikkat gösterilmelidir.

KEMİVA intravenöz infüzyon yoluyla uygulanacaksa, yalnızca izotonik salin veya %5 dekstroz solüsyonu ile uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2.).

Böbrek yetmezliği:

Serum kreatinini <200 pmol/l (2,3 mg/dl)'ye eşit ya da daha az olan veya kreatinin klerensi (ölçülen veya tahmin edilen) 30 ml/dk'ya eşit ya da daha fazla olan hastalarda doz ayarlamasıgerekli değildir.

Serum kreatinini >200 pmol/l (2,3 mg/dl)'den fazla olan veya kreatinin klerensi (ölçülen veya tahmin edilen) 30 ml/dk'dan az olan hastalarda yapılan çalışmalardan elde edilen klinik verininsınırlı olmasından dolayı 3 ayda bir 3 mg intravenöz enjeksiyon şeklinde verilen ibandronik asitkullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.2.).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki hastalarda KEMİVA'nın güvenlik ve etkililiği araştırılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

- KEMİVA ibandronata veya ilacın içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırıduyarlılık gösteren hastalarda kontrendikedir.

- 3 ayda bir 3 mg intravenöz enjeksiyon şeklinde verilen KEMİVA tedavi edilmeyenhipokalsemisi bulunan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Dış kulak yolunda osteonekroz

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bifosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleristeroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörleriniiçermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dâhil olmak üzere kulak semptomları görülenbifosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda atipik bölgelerde (subtrokanterik ve femur şaft) kırıklar görülebilir. Bu kırıklar genellikle travma olmaksızın ya da minimal travma ile gelişmektedir.Bifosfonat kullanan ve uyluk ya da kasık ağrısı ile başvuran hastalar atipik kırık şüphesi iledeğerlendirilmelidir. Bu hastalarda bireysel risk/yarar analizine göre bifosfonat tedavisininkesilmesi gündeme gelebilir.

2

Diğer intravenöz uygulanan bifosfonatlar gibi KEMİVA da serum kalsiyum değerlerinde geçici düşüşlere neden olabilir.

Hipokalsemi ve diğer kemik ve mineral metabolizma rahatsızlıkları KEMİVA enjeksiyon tedavisine başlamadan önce etkili şekilde tedavi edilmelidir. Bütün hastalar için yeterli miktardakalsiyum ve D vitamini alımı önemlidir. Hastalar destekleyici kalsiyum ve D vitaminialmalıdırlar.

Serum kreatini >200 |imol/l (2,3 mg/dl)'den fazla olan veya kreatinin klerensi (ölçülen veya tahmin edilen) 30 ml/dk'dan az olan hastalarda, yapılan çalışmalardan elde edilen klinik verininsınırlı olmasından dolayı 3 ayda bir 3 mg intravenöz enjeksiyon şeklinde verilen KEMİVAkullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.2.).

Tedavi sırasında, böbrek üzerine potansiyel yan etkiye sahip ilaç tedavisi görenler veya hastalığı bulunanlar tıbbi açıdan düzenli olarak kontrol edilmelidir.

Doku hasarına neden olabileceğiiçin KEMİVA'yı intra-arteriyal veya paravenöz uygulamamaya özel dikkat gösterilmelidir.

Bifosfonatlarla tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu vakaları rapor edilmiştir. Bu vakalar çoğunlukla dental tedavi gören kanser hastalarında görülmekle birlikte, bazıları dapostmenopozal osteoporoz hastalarında ve diğer vakalarda görülmüştür. Kanser teşhisi, birliktesürdürülen tedaviler (örn. kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) ve birlikte görülenhastalıklar (örn. anemi, koagülopati, enfeksiyon, önceden var olan dental rahatsızlık) çeneosteonekrozu için bilinen risk faktörleridir. Vakaların büyük çoğunluğu intravenözbifosfonatlarla tedavi gören hastalarda raporlanmıştır ancak bazıları oral tedavi gören hastalardada görülmüştür.

Bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda, dental ameliyat durumu kötüleştirebilir. Dental prosedürlere ihtiyaç duyan hastalarda bifosfonat tedavisinin kesilmesininçene osteonekrozu riskini azalttığına dair veri bulunmamaktadır. Tedaviyi sürdüren hekim, herhasta için yarar/risk değerlendirmesini yaparak tedavi planına karar vermelidir.

Kalp yetmezliği riski bulunan hastalarda aşırı hidrasyondan kaçınılmalıdır.

İntravenöz ibandronik asit ile tedavi edilen hastalarda, ölümcül olabilen vakaları da içeren anafilaktik reaksiyon/şok vakaları rapor edilmiştir.

KEMİVA intravenöz olarak uygulanacağı zaman uygun tıbbi destek ve gözlem koşullarının hazır bulundurulması gerekmektedir. Eğer anafilaktik veya diğer şiddetli hipersensitivite reaksiyonlarımeydana gelirse, infüzyon hemen kesilmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç-İlaç Etkileşmeleri

İbandronat insan hepatik P450 izoenzimlerini inhibe etmediğinden ve sıçanlarda hepatik sitokrom P450 sistemini uyarmadığı görüldüğünden klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri olası

3

görünmemektedir. Ayrıca, plazma proteinlerine bağlanması terapötik konsantrasyonlarda düşüktür ve bu nedenle diğer ilaçlarla yer değiştirmesi beklenmez.

İbandronat yalnızca renal atılıma uğrar ve herhangi bir biyotransformasyondan geçmez.

Atılım yolu, diğer bazı ilaçların atılımında yer aldığı bilinen asidik ya da bazik transport sistemlerini içermemektedir.

Postmenopozal kadınlarda yapılan farmakokinetik etkileşim çalışmaları tamoksifen ya da hormon replasman tedavisi (östrojen) ile etkileşim potansiyelinin olmadığını kanıtlamıştır.

Multipl miyeloma hastalarında intravenöz ibandronat melfalan/prednisolon ile birlikte uygulandığında etkileşim görülmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Emniyeti ve etkililiği gösterilmediğinden gebelerde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

3 aylık doz rejimine özel çalışmalar yapılmamıştır. İbandronatın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

KEMİVA gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik veya fetal gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. Günlük intravenöz doz rejimiyletedavi edilen sıçanlarda ve tavşanlarda ibandronik asidin direkt bir fetal toksik veya teratojeniketkisi olduğu yönünde bir kanıt yoktur. Vücut ağırlığı artışı sıçanlarda 1. jenerasyon yavrulardaazalmıştır. Emniyeti ve etkililiği gösterilmediğinden gebelerde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

0,08 mg/kg/gün i.v. ibandronat ile tedavi edilen emziren sıçanlarda, anne sütündeki en yüksek ibandronat konsantrasyonu 8,1 ng/mL'dir ve i.v. uygulamadan sonraki ilk 2 saat içindegörülmüştür. 24 saat sonra, süt ve plazmadaki konsantrasyon benzerdir ve 2 saat sonra ölçülenkonsantrasyonun yaklaşık %5'i kadardır.

İbandronatın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

4

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme toksisite çalışmalarında ibandronik asidin sıçanlardaki vücut ağırlığı artışının azalması dışında diğer advers etkileri, bir sınıf olarak bifosfonatlarda gözlenenlerdir. Bunlar implantasyonbölgelerinin sayısındaki düşüş, doğal doğumun engellenmesi (distosi) ve visseralvaryasyonlardaki artıştır (renal pelvis üreter sendromu).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KEMİVA'nın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi ile ilgili yapılmış herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

İbandronik asidin güvenlilik profili, yapılan kontrollü klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilmiştir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar artralji ve grip benzerisemptomlardır. Bu semptomlar tipik olarak ilk dozla ilişkili olup, genellikle kısa süreli, hafifveya orta şiddettedir ve tedavinin devam etmesiyle kendiliğinden iyileşir.

Tablo 1'de advers reaksiyonlar belirtilmiştir.

2,5 mg ibandronik asidin güvenilirliği 4 plasebo kontrollü klinik çalışmada tedavi edilen 1251 hastada değerlendirilmiştir; bu hastaların %73'ü pivotal üç-yıllık tedavi çalışmasından (MF4411) gelmektedir. Günlük 2,5 mg ibandronik asidin genel güvenilirlik profili tüm buçalışmalarda plasebo ile benzer olmuştur. Bir advers ilaç reaksiyonu, yani çalışma ilacı ile olasıveya muhtemel ilişki içindeki advers olay yaşayan hastaların oranı pivotal tedavi çalışmasında(MF 4411) ibandronik asit için %19,8 ve plasebo için %17,9 olmuştur.

Osteoporozlu postmenopozal kadınlarda yapılan iki yıllık pivotal çalışmada (BM16550) her üç ayda bir 3 mg intravenöz ibandronik asit enjeksiyonu ile günlük 2,5 mg oral ibandronik asidingenel güvenliliklerinin benzer olduğu gösterilmiştir. Advers etki görülen hastaların oranı her üçayda bir 3 mg ibandronik asit enjeksiyonu için bir yıl ve iki yıl sonra sırasıyla % 26 ile % 28,6iken, günlük 2,5 mg oral ibandronik asit için sırasıyla % 20,4 ile

%

22,6 olmuştur. Advers ilaçreaksiyonlarının çoğunluğu şiddet açısından hafif ile orta şiddette olmuştur. Çoğu vakadatedavinin kesilmesine gerek olmamıştır.

Tablo 1: Bir yıllık tedaviden sonra faz III osteoporoz çalışmasında (BM16550) ve faz III kırığa karşı çalışmada (MF 4411, üç yıllık çalışma) araştırmacının muhtemelen veya olasılıkla çalışmailacı ile bağlantılı olduğunu düşündüğü yaygın görülen advers ilaç reaksiyonları (>1/100, <1/10).

Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenmektedir. Aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan şiddetegöre sunulmaktadır.
Sistem Organ Sınıfı	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Aşırı duyarlılık reaksiyonu	Anaflaktik reaksiyon/şok
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı

5

Göz hastalıkları Göz inflamasyonuf* Vasküler hastalıklar Flebit/tromboflebit Gastrointestinal hastalıklar Özofajit, gastrit, gastroözofajiyalreflü, dispepsi,diyare, abdominal ağrı, bulantı Deri ve deri altı doku hastalıkları Kaşıntı Anjiyoödem, yüz ödemi,ürtiker Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları Artralji, miyalji, kas iskeletağrıları, sırtağrısı Kemik ağrısı Atipik subtrokanterik ve diafizealfemoralkırıklarf Çene kemiği osteonekrozu*fDış kulakyolundaosteonekroz(bifosfonatsınıfı adversreaksiyonu) Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar Grip benzeri semptomlar,yorgunluk Enjeksiyon yerinde reaksiyonlar, asteni

*Daha fazla bilgi için alt kısımlara bakınız. jPazarlama sonrası deneyimlerde belirlenmiştir.

Belli advers reaksiyonların tanımı

Grip benzeri semptomlar

Grip benzeri hastalık, akut faz reaksiyonu veya kas ağrısı, eklem ağrısı, ateş, titreme, yorgunluk, bulantı, iştah kaybı veya kemik ağrısı gibi belirtiler olarak rapor olayları içerir.

Çene kemiği osteonekrozu

Bifosfonatlar ile tedavi edilen hastalarda çene kemiği osteonekrozu bildirilmiştir. Raporların çoğunluğu kanser hastalarına aittir, ancak benzer olaylar osteoporoz tedavisi gören hastalarda dabildirilmiştir. Çene osteonekrozu genellikle diş çekimi ve / veya lokal enfeksiyon (osteomiyelitdahil) ile ilişkilidir. Kanser tanısı, kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler ve kötü ağız hijyenide risk faktörleri olarak kabul edilir.

Göz bozuklukları

İbandronik asit dahil bifosfonatlarla tedavi sırasında üveit, episklerit, sklerit gibi oküler enflamasyon vakaları bildirilmiştir. Bazı vakalarda bifosfonat kullanımı sonlandırılmadan buolaylar düzelmemiştir.

6

Anaflaktik reaksiyon/şok

İntravenöz ibandronik asit ile tedavi edilen hastalarda ölümcül olaylar dahil olmak üzere anaflaktik reaksiyon/şok vakaları bildirilmiştir.

Astım alevlenmesini içeren alerjik reaksiyonlar rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İbandronik asit ile tedavide doz aşımı ile ilgili özel bir bilgi bulunmamaktadır.

Bu bileşik sınıfı hakkındaki bilgiler doğrultusunda intravenöz doz aşımı hipokalsemi, hipofosfatemi ve hipomagnezemi ile sonuçlanabilir. Kalsiyum, fosfor ve magnezyum serumdeğerlerinde klinik olarak düşüşler olduğunda, sırasıyla intravenöz kalsiyum glukonat, potasyumveya sodyum fosfat ve magnezyum sülfat uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Bifosfonatlar ATC kodu: M05BA06

Farmakodinamik etkiler

İbandronatın farmakodinamik etkisi, kemik yıkımının inhibisyonudur. Deneysel

in vivo

çalışmalarda, ibandronat, gonadal fonksiyonun durmasından, retinoidler, tümor ya da tümörkaynaklı ürünlerden kaynaklanan kemik erimesini engellemiştir. Genç (hızlı büyüyen) sıçanlardada endojen erimesi veya rezorpsiyonu inhibe edilmiştir, bu da tedavi edilmeyen hayvanlarakıyasla artan normal kemik kütlesiyle sonuçlanmıştır.

Hayvan modelleri, ibandronatın osteoklastik etkinliğin son derecede güçlü bir inhibitörü olduğunu doğrulamaktadır. Gelişmekte olan sıçanlarda, osteoporoz tedavisinin gerektirdiğidozun 5.000 katı olan dozlarda bile mineralizasyon bozulmamıştır.

İbandronatın yüksek potensi ve terapötik alanı doz ayarlamalarında daha esnek olabilmeye ve nispeten düşük dozlarda ve uzun ilaçsız dönemleri olan aralıklı tedavi uygulanmasına imkansağlamaktadır.

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda günlük ve aralıklı (uzamış dozsuz aralıklarla) uzun dönem ilaç uygulaması, toksik seviyeler dahil olmak üzere farmakolojik olarak planlanmışdozlardan daha yüksek dozlarda bile, normal kalitede ve/veya mekanik gücü artmış yeni kemikoluşumuna neden olmuştur. İnsanlarda günlük ve 9-10 haftaya varan dozsuz aralıklarla oral

7

ibandronik asit uygulamasının her ikisinde de, ibandronatın kırık azaltıcı etkilik gösterdiği, klinik çalışma (MF 4411) ile doğrulanmıştır.

Postmenopozal kadınlarda hem günlük hem de aralıklı (üç ay başına 9-10 haftalık ilaçsız bir dönemi olan) oral ve intravenöz ibandronat dozları, kemik erimesi idrar biyokimyasalgöstergelerinin doza bağımlı olarak azaltılmasına sebep olmuştur.

İbandronat intravenöz enjeksiyon serum tip I kollajenin çapraz bağlı C telopeptidi (CTX) seviyelerini tedaviye başladıktan 3-7 gün sonra ve osteokalsin seviyelerini 3 ay içinde düşürür.

Tedavinin kesilmesinin ardından, postmenopozal osteoporozla ilişkili olarak, tedavi öncesi patolojik yüksek kemik yıkımı oranlarına dönüş olmuştur.

Günlük ibandronik asit 2,5 mg ve her üç ayda bir, 1 mg'a kadar aralıklı dozlarda I.V. uygulamada postmenopozal kadınlarda iki ve üç yıllık tedaviden sonra yapılan kemikbiyopsilerinin histolojik analizleri, kemiklerin normal kalitede olduğunu göstermiştir vemineralizasyon bozukluğu belirtisi bulunmamıştır.

Etki mekanizması

İbandronat bifosfonatların nitrojen içeren grubuna ait olan çok güçlü bir bifosfonattır, kemik dokuları üzerinde seçici olarak etki eder ve kemik oluşumunu direkt olarak etkilemeden özelolarak osteoklast etkinliğini inhibe eder. Osteoklast aktivitesi azalırken kemik oluşumuetkilenmez. İbandronatın kemik dokusu üzerindeki seçici etkisi, bu bileşiğin kemiğin mineralmatriksini gösteren hidroksiapatit için olan yüksek afinitesine dayanmaktadır.

İbandronat kemik oluşumu üzerinde doğrudan bir etkisi olmaksızın kemik yıkımını azaltır. Postmenopozal kadınlarda, artmış kemik döngüsünü premenopozal seviyelere düşürür ve kemikkütlesinde progresif bir net kazanç sağlar.

Günlük veya aralıklı ibandronat uygulaması, serum ve üriner kemik döngüsü biyokimyasal gösterge seviyelerinde azalma, artmış kemik mineral yoğunluğu (KMY; BMD: Bone mineraldensity) ve kırık insidansında düşme ile kendini gösteren azalmış kemik yıkımı ile sonuçlanır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Postmenopozal osteoporoz tedavisi

Günlük ibandronik asit 2,5 mg:

İlk üç-yıllık, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, kırık çalışmasında (MF 4411) yeni radyografik morfometrik ve klinik vertebral kırık insidansında, istatistiksel olarak anlamlı, tıbbiolarak da uygun bir düşüş ortaya konmuştur. Bu çalışmada, ibandronat oral olarak günlük 2,5 mgve deneysel bir rejim olarak aralıklı 20 mg (her 3 aylık siklüs boyunca 12 doz boyunca her ikigünde bir 20 mg, 9-10 haftalık ilaçsız bir dönemi olan) dozunda değerlendirilmiştir. İbandronatsabah günün ilk yiyecek veya içeceğinden 60 dakika önce alınmıştır (doz sonrası perhizperiyodu). Çalışmada 55 ila 80 yaşları arasında, en az 5 yıldır postmenopozal dönemdeki, KMYlomber omurgada en az bir vertebrada (L1 - L4) menopoz öncesi ortalamanın (T - skoru) 2 ila 5SD (standart sapma) altında olan ve bir ila dört yaygın vertebral kırığı olan 2946 kadında

8

(etkinlik için 2928 hasta uygundur) uygulanmıştır. Bütün hastalar günde 500 mg kalsiyum ve 400 IU D vitamini almıştır.

Günlük uygulanan ibandronik asit, test edilen her iki tedavi rejiminde de, yeni vertebral kırıkların sıklığında istatistiksel olarak anlamlı ve tıbbi olarak uygun bir azalma göstermiştir.Günlük 2,5 mg'lık rejim, çalışmanın üç yıllık süresi boyunca yeni radyografik vertebralkırıkların oluşumunu %62 oranında düşürmüştür. Klinik vertebral kırıkların sıklığı da %49oranında azaltılmıştır. Vertebral kırıkların üzerindeki güçlü etkisi vertebral uzunluk kaybındaplaseboya kıyasla istatistiksel olarak dikkate değer bir azalmayla kendini göstermiştir.

Kırık oluşumunu engelleyici etkisi çalışma boyunca tutarlı kalmıştır. Etkinin zamanla zayıflamasına dair bir belirti görülmemiştir.

İbandronat için klinik kırık çalışması vertebra dışı kırıklardaki kırık etkinliğini ortaya koyacak şekilde tasarlanmamasına rağmen, vertebral kırıklarda olduğu gibi, yüksek kırık riski bulunan(femoral boyun KMY T-skoru <-3,0 SD) yüksek-risk alt gruplarında vertebra dışı kırıklarda dagöreceli olarak benzer oranda (%69) risk azalması gözlenmiştir. Klinik çalışma verileriyle,yüksek risk alt gruplarında vertebra dışı kırıklardaki etkinliğinin, diğer bifosfonatlarla tutarlıolduğu gözlenmiştir.

Günlük dozun plaseboya kıyasla üç yıllık lomber omurga KMY artışı %5,3'tür. Baz çizgisine kıyasla bu artış %6,5'tir.

Kemik döngüsünün biyokimyasal işaretleri (üriner CTX ve serum osteokalsin gibi) premenopozal düzeylere düşüş göstermiş ve 3-6 aylık bir dönem içinde maksimum düşüşeulaşmıştır. Kemik döngüsünün biyokimyasal işaretlerinin sırasıyla %50 ve %78 oranlarındakiklinik olarak anlamlı düşüşü ibandronik asit 2,5 mg ve aralıklı 20 mg ile tedaviyebaşlanmasından bir ay sonra görülmüştür. Kemik döngüsünün biyokimyasal işaretlerindekidüşüş tedaviye başladıktan 7 gün sonra belirgin olmuştur.

İbandronik asit 3 ayda bir 3 mg enjeksiyon:

Kemik mineral yoğunluğu (KMY)

Osteoporozlu (başlangıçtaki lomber omurga KMY T-skoru -2.5 SD'nin altında) menopoz sonrası kadınlarla yapılan 2 yıllık, randomize, çift kör, çok merkezli bir eşdeğerlilik çalışmasında(BM16550) 3 ayda bir uygulanan ibandronik asit 3 mg intravenöz enjeksiyonun en az günlükuygulanan oral ibandronik asit 2,5 mg kadar etkili olduğu gösterilmiştir. Bütün hastalar günde400 IU vitamin D ve 500 mg kalsiyum takviyesi almıştır. Bu durum, hem bir yıllık sonlanımnoktasında yapılan birincil analizde, hem de iki yıllık sonlanım noktasında yapılan doğrulayıcıanalizde ispatlanmıştır (Tablo 2).

Çalışma BM16550'den elde edilen verilere ilişkin bir yıllık dönüm noktasında yapılan birincil analiz ile 2 yıllık sonlanım noktasında yapılan doğrulayıcı analiz, lomber omurgadaki KMY'de,total kalçada, femoral boyunda ve trokanterde meydana gelen ortalama artışlar açısından, 3 aydabir enjeksiyon yoluyla uygulanan 3 mg doz rejimi ile günlük oral 2,5 mg doz rejiminin eşdeğerolduğunu göstermiştir (Tablo 2).

9

Tablo 2: Çalışma BM16550'de bir yıllık (primer analiz) ve iki yıllık (uygun protokol popülasyonu) tedaviden sonra başlangıca göre lomber omurga, total kalça, femoral boyun vetrokanterde ortalama bağıl değişiklik

	Bir yıllık çalışma BM 16550 verileri		İki yıllık çalışma BM 16550 verileri
Başlangıca göre ortalama bağıldeğişiklik % [% 95 GA]	Günlük ibandronik asit2,5 mg(N=377)	Üç ayda bir ibandronik asit3 mg enjeksiyon(N=365)	Günlük ibandronik asit2,5 mg(N=334)	Üç ayda bir ibandronik asit3 mg enjeksiyon(N=334)
Lomber omurga L2-L4 KMY	3.8 [3.4, 4.2]	4.8 [4.5, 5.2]	4.8 [4.3, 5.4]	6.3 [5.7, 6.8]
Total kalça KMY	1.8 [1.5, 2.1]	2.4 [2.0, 2.7]	2.2 [1.8, 2.6]	3.1 [2.6, 3.6]
Femoral boyun KMY	1.6 [1.2, 2.0]	2.3 [1.9, 2.7]	2.2 [1.8, 2.7]	2.8 [2.3, 3.3]
Trokanter KMY	3.0 [2.6, 3.4]	3.8 [3.2, 4.4]	3.5 [3.0, 4.0]	4.9 [4.1, 5.7]

Bununla birlikte, bir yılda, p<0,001, ve iki yılda, p<0,001, yapılan prospektif planlı analizde, lomber omurga KMY'sindeki artışlar açısından, 3 ayda bir uygulanan ibandronik asit 3 mgenjeksiyonunun, günlük uygulanan oral ibandronik asit 2,5 mg'den üstün olduğu kanıtlanmıştır.

Lomber omurga KMY'si için, 1 yıllık tedavi sonunda KMY, 3 ayda bir 3 mg enjeksiyon uygulanan hastaların %92,1'inde, günlük olarak oral yoldan 2,5 mg alan hastaların ise%84,9'unda artmış veya aynı kalmıştır (yani tedaviye cevap vermişlerdir) (p=0,002). 2 yıllıktedavi sonunda, 3 mg enjeksiyon uygulanan hastaların %92,8'i ve 2,5 mg oral tedavi görenhastaların %84,7'sinde lomber omurga KMY'si artmış veya aynı kalmıştır (p=0,001).Total kalçaKMY'si için, bir yılda her 3 ayda bir 3 mg enjeksiyon uygulanan hastaların %82,3'ü, günlükolarak oral yoldan 2,5 mg alan hastaların ise %75,1'i tedaviye cevap verendir. 2 yıllık tedavisonunda, 3 mg enjeksiyon uygulanan hastaların %85,6'sında, 2,5 mg oral tedavi gören hastalarınise %77,0'ında total kalça KMY'si artmış veya aynı kalmıştır (p=0,004).Hem lomber omurgadahem de total kalçada bir yılda KMY'si artan veya aynı kalan hastaların oranı 3 ayda bir 3 mgenjeksiyon kolunda %76,2 ve günlük olarak oral yoldan 2,5 mg kolunda %67,2'dir (p=0,007). İkiyılda, 3 ayda bir 3 mg enjeksiyon kolundaki ve günlük 2,5 mg kolundaki hastaların sırasıyla%80,1'i ve %68,8'i bu kriteri karşılamıştır (p=0,001).

Kemik döngüsü biyokimyasal göstergeleri

Ölçülen tüm zaman noktalarında, serum CTX seviyelerinde klinik olarak anlamlı azalmalar gözlemlenmiştir. 12 ayda başlangıçtan itibaren görülen ortalama bağıl değişmeler, 3 ayda bir 3mg intravenöz enjeksiyon rejimi için -%58,6, oral 2,5 mg doz rejimi için -%62,6'dır. Ayrıca, 3ayda bir 3 mg enjeksiyon uygulanan hastaların %64,8'i, günlük olarak oral yoldan 5,5 mg alanhastaların ise %64,9'u tedaviye cevap veren (başlangıçtan itibaren >%50 azalma olaraktanımlanmaktadır) olarak tanınmıştır.

Serum CTX azalması 2 yılı aşkın bir süre boyunca sürmüş ve her iki tedavi grubunda hastaların yarısından fazlası cevap veren olarak tanımlanmıştır. Çalışma BM 16.550'nin sonuçlarınadayanılarak, 3 ayda bir uygulanan ibandronik asit 3 mg intravenöz enjeksiyonun, kırılmalarıönlemede en az günlük olarak oral yoldan uygulanan ibandronik asit 2,5 mg kadar etkin olmasıbeklenmektedir.

10

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

İbandronatın etki yeri kemikte olduğu için, farmakolojik etkileri direkt olarak gerçek plazma konsantrasyonlarıyla ilişkili değildir. Bu hayvanlarda ve insanlarda yapılan çeşitli çalışmalarlagösterilmiştir; bu çalışmalarda uygulanan toplam doz aynı olmak şartıyla, günlük rejim veyabirkaç haftalık ilaçsız bir dönemin yer aldığı (sıçanlarda en az 6 hafta, köpeklerde en az 11 hafta,maymunlarda en az 30 gün ve insanlarda en az 9,5 hafta) aralıklı rejimden sonra ibandronatetkinliğinin eşdeğer olduğu gösterilmiştir.

İbandronatın plazma konsantrasyonları, 0,5 mg ila 6 mg arası yapılan intravenöz uygulama sonucu, doza bağlı olarak artar.

Emilim:

Geçerli değildir.

Dağılım:

İlk sistemik maruziyetten sonra ibandronat hızla kemiğe bağlanır ya da idrarla atılır. İnsanlarda dağılım hacmi en az 90 L'dir ve kemiğe ulaşan doz miktarı dolaşıma giren dozun %40-50'siolarak hesaplanmıştır. İnsan plazmasında protein bağlanması terapötik konsantrasyonlardayaklaşık %85 olarak belirlenmiştir ve bu nedenle ilaç-ilaç etkileşim potansiyeli düşüktür.

Biyotransformasyon:

Hayvanlarda veya insanlarda ibandronatın metabolize olduğuna dair bir bulgu yoktur. İbandronat insan P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 izozimlerini

in vitro

olarak inhibe etmez.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulamayı takiben ibandronatın emilen kısmı kemik absorpsiyonu ile dolaşımdan uzaklaştırılır (%40-50) ve geri kalanı böbrekler tarafından değişmeden elimine edilir.

Yarılanma ömrü aralığı doz ve analiz duyarlılığına bağlıdır ancak eliminasyon yarılanma ömrü genellikle 10-72 saat aralığındadır. Erken plazma düzeyleri intravenöz veya oral uygulamanın 3saat ardından hızla pik değerlerin %10'una düşmektedir.

İbandronatın total klerensi 84-160 mL/dk aralığındaki ortalama değerlerle düşüktür. Renal klerens (sağlıklı postmenopozal kadınlarda yaklaşık 60 mL/dk), total klerensin %50-60'ına denkgelir ve kreatinin klerensiyle ilgilidir. Görünen total ve renal klerens arasındaki farkın kemiktarafından tutulumu yansıttığı kabul edilmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

İbandronik asidin farmakokinetiği kadınlarda ve erkeklerde benzerdir.

Irk:

İbandronatın mevcut klinik bulgularında Asyalı ile Kafkas etnik gruplar arası fark olduğuna dair bir kanıt yoktur. Afrika kökenli hastalar ile ilgili çok az veri bulunmaktadır.

11

Böbrek yetmezliği:

Farklı derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda ibandronatın renal klerensi, kreatinin klerensi ile doğrusal olarak ilişkilidir.

Hafif ya da orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (kreatinin klerensi 30 mL/dk'ya eşit ya da daha yüksek).

Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL/dk'dan az) 0,5 mg intravenöz uygulamadan sonra total, renal ve non-renal klerensler sırasıyla %67, %77 ve %50 oranındadüşmüştür ancak tolere edilebilirlikte maruziyetin artmasıyla ilişkili bir azalma olmamıştır.

Sınırlı klinik deneyime bağlı olarak, ibandronik asit ciddi böbrek yetmezliğinde önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ibandronatın farmakokinetiği ile ilgili veri yoktur. İbandronatın klerensinde karaciğerin özel bir rolü yoktur ancak renal atılım ve kemikte tutulumyoluyla temizlenir. Bu nedenle karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gereklideğildir. Buna ilaveten terapötik konsantrasyonlarda ibandronik asidin proteine bağlanma oranı%85 olduğu için, ağır karaciğer yetmezliğinde görülen hipoproteinemi, serbest plazmakonsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı bir artışa yol açmaz.

Geriyatrik popülasyon:

İbandronatın metabolize olmadığı bilindiğinden, yaşlı hastalarla genç hastalar arasında ibandronat eliminasyonundaki tek farklılığın renal fonksiyonlarda yaşa bağlı değişikliklernedeniyle olması beklenmektedir (Bkz. Bölüm 5.2.). Yaşa bağlı olarak doz ayarlaması gereklideğildir.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki hastalarda ibandronatın güvenliliği ve etkililiği araştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda toksik etkiler yalnızca maksimum insan maruziyetinin yeterince üzerinde olduğu kabul edilen maruziyette gözlenmiş olup, klinik kullanım için çok az anlam ifade etmektedir.

Karsinojenik ve genotoksik potansiyele ait belirtiler gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Glasiyal asetik asitSodyum asetat trihidratEnjeksiyonluk su

12

6.2. Geçimsizlikler

KEMİVA 3 mg/3 ml IV enjeksiyonluk çözelti içeren flakon, kalsiyum içeren çözeltiler (Ringer-Laktat çözeltisi, kalsiyum heparin gibi) veya intravenöz olarak uygulanan diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

KEMİVA, intravenöz infüzyon yoluyla uygulanacaksa, ürün kullanıma hazır hale getirildikten sonra hemen kullanılmalıdır, hemen kullanılmayacak ürün buzdolabı sıcaklığında (2-8°C'de) enfazla 24 saat bekletilmelidir.

Mikrobiyolojik açıdan, intravenöz infüzyon çözeltisi anında kullanılmalıdır. Hemen kullanılamadığı durumlarda, kullanımdan önceki saklama koşulu ve zamanı, kullanan kişininsorumluluğundadır. Seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik şartlarda gerçekleşmediğisürece, kullanıma kadar geçen süre 2-8°C'de 24 saatin üzerinde olmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

KEMİVA 3 mg/3 ml IV enjeksiyonluk çözelti içeren flakon, teflon kaplı gri bromobutil lastik tıpalı, flip-off aluminyum başlıklı renksiz, Tip I çekme cam flakonlar içerisinde 1 ve 5 adetolarak ambalajlanmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

KEMİVA tek kullanım içindir. Yalnızca partikül içermeyen, berrak çözelti içeren flakonlar kullanılmalıdır.

İntravenöz kullanım konusunda özel dikkat gösterilmelidir.

KEMİVA intravenöz infüzyon yoluyla uygulanacaksa, yalnızca izotonik salin veya %5 dekstroz çözeltisi ile uygulanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No: 10 Kule: 2 Kat: 24 4. Levent, Beşiktaş, İstanbulTel: 0212 337 38 00

13

8. RUHSAT NUMARASI

254/39

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.11.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14