Leusenox 10 Mg/10 Ml Iv İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Ampul Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİLERİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LEUSENOX 10 mg/10 mL IV infüzyon için konsantre çözelti içeren ampul Steril, Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 mL çözelti 1 mg arsenik trioksit içerir. Her bir 10 mL'lik çözelti içeren ampul 10 mg arsenik trioksit içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İntravenöz infüzyon için konsantre çözelti içeren ampul Berrak, renksiz, sulu çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LEUSENOX, yetişkin hastalarda, Pro-Miyelositik Lösemi/Retinoik-Asit-Reseptör-alfa (PML/RAR-alfa) geni varlığı ve/veya t(15;17) translokasyon varlığı ile remisyon indüksiyonuve konsolidasyon için endikedir.

• Akut promiyelositik lösemi tanısı konmuş olan 18 yaş ve üzerindeki yeni tanı konmuşdüşük ila orta riskli (Lökosit sayısı <10 x 10³/mikrolitre) hastalarda all-trans retinoik asitile kombine ya da monoterapi olarak kullanımda endikedir.

• Önceden retinoid ve kemoterapötik ajan içeren tedaviye yanıt vermeyen veya nüks gelişenakut promiyelositik lösemi olgularının tedavisinde endikedir.

LEUSENOX'a karşı diğer akut miyelojen lösemi alt tiplerinin yanıt oranı incelenmemiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

LEUSENOX, akut lösemi tedavisinde, tecrübeli doktor denetimi altında uygulanmalıdır ve

1/22

Bölüm 4.4.'te anlatılan özel gözlem prosedürleri izlenmelidir. Aynı doz, yetişkinler ve yaşlılar için önerilir.

Yeni tanı konmuş düşük ila orta riskli akut promiyelositik lösemi (APL)

İndüksiyon tedavi planı

LEUSENOX, intravenöz yolla 0,15 mg/kg/gün dozda uygulanmalı ve günlük olarak, tam remisyon elde edilinceye kadar verilmelidir. 60. günde tam remisyon elde edilememişse dozuygulaması sonlandırılmalıdır.

Konsolidasyon planı

LEUSENOX, intravenöz yolla 0,15 mg/kg/gün dozda uygulanmalı, haftada 5 gün verilmelidir. Tedavi, 4 hafta uygulamalı, 4 hafta uygulamasız olarak toplam 4 siklus boyuncasürdürülmelidir.

Relaps/refrakter akut promiyelositik lösemi (APL)

İndüksiyon tedavi planı

LEUSENOX, tam remisyonu sağlanıncaya kadar (lösemik hücreler bulunmadan hücresel kemik iliğinde %5'ten daha az blast olması), günlük 0,15 mg/kg/gün sabit dozunda intravenözolarak uygulanır. Eğer tam remisyonu 50. günde sağlanamazsa, doz verilmesi kesilmelidir.

Konsolidasyon planı

Konsolidasyon tedavisine, indüksiyon tedavisinin tamamlanmasından 3-4 hafta sonra başlanmalıdır. LEUSENOX haftada 5 gün, 2 günlük aralar verilerek, bunun 5 haftatekrarlanmasıyla; 25 doz boyunca 0,15 mg/kg/gün dozunda, intravenöz olarakuygulanmalıdır.

Dozun ertelenmesi, modifikasyon ve yeniden başlatılması

:

Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri'ne göre derecesi 3 veya daha büyük ve LEUSENOX tedavisi ile ilişkili olabileceği düşünülen toksisite gözlenmesi durumunda,planlanmış olan tedavi bitiminden önceki herhangi bir anda; LEUSENOX ile tedaviye kısasüreliğine ara verilmelidir. LEUSENOX'a bağlı gelişen bu tür reaksiyonları gösteren hastalar,sadece toksik etki geçtikten sonra veya ara verilmesine neden olan anormalliğin normaledönmesinden sonra tedaviye devam etmelidir. Bu gibi vakalarda tedaviye, önceki günlükdozun %50'si ile devam edilir. Eğer azaltılan dozda, tedaviye başlanılan 7 gün içerisindetoksik olaylar oluşmazsa; günlük doz, orijinal dozun %100'üne tekrar çıkarılabilir. Yenidentoksisite gösteren hastalar tedaviden ayrılmalıdır.

Elektrokardiyogram (EKG), elektrolit anormallikleri ve hepatotoksisite için Bölüm 4.4.'e bakınız.

2 / 22

Uygulama şekli:

LEUSENOX, intravenöz olarak 1-2 saat boyunca uygulanmalıdır. Eğer vazomotor reaksiyonlar gözlenirse, infüzyon süresi 4 saate kadar uzatılabilir. Santral venöz katetergerekli değildir. Hastalar, yeterli gözlem sağlamak amacıyla ve hastalığın semptomlarındandolayı, tedavi başlangıcında hastaneye yatırılmalıdır.

Tıbbi ürünü uygulamadan önce hazırlamaya ilişkin talimatlar için Bölüm 6.6.'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan bütün gruplarda ve böbrek yetmezliği olan bütün gruplarda veri olmadığı için; karaciğer ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalarda LEUSENOX kullanılırkendikkat edilmesi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

17 yaşına kadarki çocuklarda, LEUSENOX'un etkililiği ve güvenilirliği belirlenmemiştir. 5 ile 16 yaş arasındaki çocuklar için mevcut olan veriler Bölüm 5.1.'de açıklanmıştır, ancakpozoloji ile ilgili herhangi bir öneri yapılamamıştır. 5 yaşının altındaki çocuklarda herhangibir veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyonda kullanımıyla ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya Bölüm 6.1.'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klinik olarak stabil olmayan APL hastaları özellikle risk altındadır ve bu durum hem hematolojik, hepatik, renal ve koagülasyon parametre testlerinin daha sık olmasını, hem deelektrolit ile glisemi düzeylerinin gözlenmesinin daha sık olmasını gerektirir.

Lökosit Aktivasyon Sendromu (APL Farklılaşma Sendromu)

Arsenik trioksit ile tedavi gören, relaps/refrakter durumda, APL hastalarının %27'si; lökositoz ile birlikte görülen veya görülmeyen plevral veya perikardiyal efüzyonlar, pulmonerinfiltratlar, kilo alma, dispne ve ateş ile karakterize olan APL farklılaşma sendromu veyaretinoik-asit-akut promiyelositik lösemi (RA-APL) diye isimlendirilen sendroma benzersemptomlar geçirmiştir. Bu sendrom öldürücü olabilir. Yeni tanı konmuş ve arsenik trioksit

3/22

ve all-trans-retinoik asit (ATRA) ile tedavi edilen APL hastalarının %19'unda, 5 şiddetli olgu dahil olmak üzere APL farklılaşma sendromu gözlenmiştir. Sendromu işaret eden ilkbelirtilerde (açıklanamayan ateş, nefes darlığı ve/veya kilo alma, anormal göğüs oskültatuarbulguları veya radyografik anormallikler), lökosit sayısına bakılmaksızın LEUSENOXtedavisi geçici olarak durdurulmalı ve hemen yüksek dozda steroid (günde iki defa,intravenöz olarak 10 mg deksametazon) başlanmalıdır ve en az 3 gün boyunca veya dahauzun süre, belirti ile semptomlar gidinceye kadar devam edilmelidir. Klinik olarakgerekçelendirildiği/gerekli görüldüğü takdirde, eşzamanlı diüretik tedavisi de tavsiye edilir.Hastaların büyük çoğunluğunda, APL farklılaşma sendromu tedavisi sırasında LEUSENOXtedavisinin sonlandırılması gerekmemektedir. Belirti ve semptomlar hafifledikten sonraLEUSENOX tedavisi ilk 7 gün sırasında önceki dozun %50'sinde devam ettirilebilir. Bununardından, önceki toksisitenin kötüleşmemesi durumunda LEUSENOX yeniden tam dozajdadevam ettirilebilir. Semptomların yeniden ortaya çıkması durumunda LEUSENOX öncekidozaja düşürülmelidir. Yeni tanı konmuş APL hastalarında, indüksiyon tedavisi sırasındaAPL farklılaşma sendromu gelişimini önlemek için, LEUSENOX uygulamasının ilkgününden indüksiyon tedavisinin son gününe kadar prednizon (indüksiyon tedavisi boyuncagünde 0,5 mg/kg vücut ağırlığı) uygulanabilir. LEUSENOX'tan dolayı oluşan lökositaktivasyon sendromunun tedavisi sırasında, steroidlerin ve kemoterapinin birlikteuygulanması ile ilgili bir deneyim olmadığından, steroidler ile yapılan tedaviye kemoterapinineklenmesi önerilmez. Pazarlama sonrası deneyimler, diğer tipte maligniteler görülenhastalarda benzer bir sendromun oluşabileceğini göstermektedir.

Elektrokardiyogram (EKG) Anormallikleri

Arsenik trioksit, QT aralığının uzamasına ve tam atriyoventriküler bloğa neden olabilir. QT uzaması, ölümcül olabilen torsade de pointes-tipi ventriküler aritmiye yol açabilir.Antrasiklinler ile yapılan önceki tedavi, QT uzama riskini artırabilir. Torsade de pointes riski;QT uzamasının büyüklüğü, Sınıf Ia ve III antiaritmikler (ör. kinidin, amiodaron, sotalol,dofetilid), antipsikotikler (ör. tiyoridazin), antidepressanlar (ör. amitriptilin), bazı makrolitler(ör. eritromisin), bazı antihistaminikler (ör. terfenadin ve astemizol), bazı kinolonantibiyotikleri (ör. sparfloksasin) ve QT aralığını uzatan diğer bazı ilaçlar (ör. sisaprid) gibiQT aralığını uzatan tıbbi ilaçların birlikte uygulanması, Torsade de pointes öyküsü, QT aralıkuzamasının önceden var olması, konjestif kalp yetmezliği, amfoterisin B, potasyum tüketicidiüretiklerin uygulanması ve hipokalemi veya hipomagnezemiye yol açan diğer durumlar ileilişkilidir. Klinik çalışmalarda, relaps/refrakter durumda, arsenik trioksit ile tedavi gören

4/22

hastaların %40'ı, 500 milisaniyeden büyük en az bir düzeltilmiş QT (QTc) aralık uzaması tecrübe etmişlerdir. QTc uzaması; arsenik trioksit infüzyonundan sonra 1 ile 5 hafta arasındagözlenmiş ve arsenik trioksit infüzyonundan sonraki 8 haftanın sonunda esas değerinedönmüştür. Bir hasta (amfoterisin B de dahil olmak üzere; birlikte birçok tıbbi ürün alan),relapslı APL için arsenik trioksit ile indüksiyon tedavisi sırasında, asemptomatik torsade depointes geçirmiştir. Yeni tanı konmuş APL hastalarının %15,6'sında, ATRA ile kombinasyonhalinde arsenik trioksit kullanımında QTc uzaması gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.1. “Yeni tanıkonmuş, yüksek risk altında olmayan APL hastaları”). Yeni tanı konmuş bir hastadaindüksiyon tedavisinin 3. gününde şiddetli QTc uzaması ve elektrolit anormalliklerigörüldüğü için indüksiyon tedavisi sonlandırılmıştır.

EKG ve Elektrolit Gözlem Önerileri

LEUSENOX ile tedaviye başlamadan önce, 12-lead EKG uygulanmalı ve serum elektrolitleri (potasyum, kalsiyum ve magnezyum) ile kreatinin değerlendirilmelidir; önceden bulunanelektrolit anormallikleri düzeltilmeli ve eğer mümkünse, QT aralığını uzattığı bilinen tıbbiürünler kesilmelidir. Torsade de pointes risk faktörüne veya QTc uzaması risk faktörüne sahiphastalar, sürekli kardiyak gözlem (EKG) ile gözlenmelidir. 500 milisaniyeden daha büyükQTc'ler için düzeltici ölçümler tamamlanmış olmalı ve LEUSENOX kullanılmasıdüşünülmeden önce seri EKG'ler ile QTc'ler yeniden değerlendirilmelidir. LEUSENOX iletedavi sırasında potasyum konsantrasyonları 4 mEq/L'den yüksek olmalı ve magnezyumkonsantrasyonları 1,8 mg/dL'nin üzerinde olmalıdır. Mutlak QT aralık değeri500 milisaniyeden daha büyük bir değere ulaşan hastalar, yeniden değerlendirilmeli ve birarada bulunan risk faktörlerini düzeltmek için acil önlemler alınmalı; eğer risk faktörlerivarsa, LEUSENOX tedavisinin sürdürülüp sürdürülmeyeceği risk/yarar açısındandeğerlendirilmelidir. Eğer senkop, hızlı veya düzensiz kalp atışları gelişirse; hasta hastaneyeyatırılmalı ve sürekli gözlenmelidir, serum elektrolitleri değerlendirilmeli ve LEUSENOXtedavisi; QTc aralığı 460 milisaniye altına gerileyinceye, elektrolit anormallikleri düzelinceyeve senkop, düzensiz kalp atışları düzelinceye kadar geçici olarak kesilmelidir. İyileşmeninsağlanmasının ardından tedavi, önceki günlük dozun %50'si ile devam ettirilmelidir.Tedaviye azaltılmış dozda yeniden başlanmasından sonraki 7 gün içinde QTc uzamasıtekrarlamadığı takdirde, LEUSENOX tedavisi ikinci bir hafta boyunca 0,11 mg/kg vücutağırlığı dozda uygulanabilir. Herhangi bir uzama olmazsa, günlük doz orijinal dozun%100'üne kadar geri yükseltilebilir. İnfüzyon sırasında, QTc aralığı üzerine LEUSENOX'unetkisi ile ilgili veri yoktur. Elektrokardiyogramlar haftada iki defa yapılmalı ve indüksiyon ile

5 / 22

konsalidasyon sırasında klinik olarak stabil olmayan hastalar için daha sık olarak yapılmalıdır.

Hepatoksisite (derece 3 veya daha şiddetli)

Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının %63,2'sinde, arsenik trioksitin ATRA ile kombinasyon halinde kullanıldığı indüksiyon veya konsolidasyon tedavisisırasında derece 3 veya 4 hepatik toksik etkiler gelişmiştir. Ancak, toksik etkiler arseniktrioksite, ATRA'ya veya ikisine birden ara verildiğinde ortadan kalkmıştır. Ulusal KanserEnstitüsü Ortak Toksisite Kriterlerine göre derece 3 veya daha şiddetli hepatoksisitegörüldüğü takdirde, LEUSENOX tedavisi planlanan tedavi sonundan önce durdurulmalıdır.Bilirubin ve/veya SGOT ve/veya alkali fosfataz düzeyleri normal üst limitin 4 katının altınadüşer düşmez, LEUSENOX tedavisi ilk 7 gün boyunca önceki dozun %50'sindeuygulanmalıdır. Bunun ardından, önceki toksisitenin kötüleşmemesi durumunda LEUSENOXyeniden tam dozajda devam ettirilmelidir. Hepatotoksisite tekrar ortaya çıktığında,LEUSENOX kalıcı olarak kesilmelidir.

Dozun ertelenmesi ve modifikasyonu

Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri'ne göre derecesi 3 veya daha büyük ve LEUSENOX tedavisi ile ilişkili olabileceği düşünülen toksisite gözlenmesi durumunda,planlanmış olan tedavi bitiminden önceki herhangi bir anda; LEUSENOX ile tedaviye kısasüreliğine ara verilmelidir (bkz. bölüm 4.2.).

Laboratuvar Testleri

Hastanın hematolojik, hepatik, renal ve koagülasyon parametre testleri yanında elektrolit ve glisemi düzeyleri, haftada en az iki kere gözlenmelidir. Klinik olarak stabil olmayanhastalarda ise daha sık olmak üzere; indüksiyon fazı boyunca ve konsolidasyon fazı sırasındahaftada en az bir kez gözlenmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Bütün böbrek yetmezliği olan gruplarda veri olmadığı için; böbrek yetmezliği olan hastalarda LEUSENOX kullanılırken dikkat edilmesi önerilmektedir. Eğer doz ayarlaması gerekliyse;ciddi böbrek yetmezliği olan hastalardaki deneyimler, bunu belirlemek için yeterli değildir.Diyaliz hastalarında arsenik trioksit kullanımı araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Bütün karaciğer yetmezliği olan gruplarda veri olmadığı için; karaciğer yetmezliği olan hastalarda LEUSENOX kullanılırken dikkat edilmesi önerilmektedir. Eğer doz ayarlamasıgerekliyse; ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalardaki deneyimler, bunu belirlemek için

6 / 22

yeterli değildir.

Yaşlı hastalar

Yaşlı popülasyonda arsenik trioksit kullanımı üzerine limitli klinik veriler vardır.

Bu hastalarda dikkat edilmesi gerekir.

Hiperlökositoz

Arsenik trioksit ile tedavi, bazı relaps/refrakter APL hastalarda hiperlökositoz oluşması (>10 x 10³/mcL) ile ilişkilendirilebilir. Başlangıçtaki beyaz kan hücre sayısı (WBC) ilehiperlökositoz gelişimi arasında bir ilişki görülmediği gibi, esas WBC sayısı ve pik WBCsayısı arasında bir ilişki de görülmemektedir. Hiperlökositoz asla ek bir kemoterapi ile tedaviedilmez ve arsenik trioksit tedavisine devam edilerek çözülür. Konsolidasyon sırasında WBCsayısı, indüksiyon tedavisi sırasındaki kadar yüksek olmayıp, <10 x 10³/mcL'dir.Konsolidasyon sırasında sadece bir hastada WBC sayısı 22 x 10³/mcL olmuştur. Yirmirelaps/refrakter APL hasta (%50) lökositoz geçirmiştir; fakat tüm hastalarda WBC sayısı,kemik iliği remisyonuna kadar azalmış veya normale dönmüştür ve sitotoksik kemoterapiveya lökoferez gerekmemiştir.

Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarında, indüksiyon tedavisi sırasında 74 hastanın 35'inde (%47) lökositoz gelişmiştir (bkz. bölüm 5.1. “Yeni tanı konmuş, yüksekrisk altında olmayan APL hastaları”). Ancak bütün olguların yönetimi hidroksiüre tedavisi ilebaşarıyla gerçekleşmiştir. Tedavinin başlatılmasından sonra sürekli lökositoz gelişen hastalarahidroksiüre verilmelidir. Hidroksiüre, lökosit sayısını <10 x 10³/mikrolitre düzeyinde tutacakşekilde belirli bir dozda devam ettirilmeli ve bunun ardından azaltılarak kesilmelidir.

Tablo 1

Hidroksiüre uygulamasının başlatılması için tavsiye:
WBC (Lökosit)	Hidroksiüre
10- 50 x 103/mikrolitre	500 mg, günde 4 kez
>50 x 103/mikrolitre	1000 mg, günde 4 kez

İkincil primer malignitelerin gelişimi

LEUSENOX'un etkin maddesi, arsenik trioksit, bir insan kanserojenidir. İkincil primer malignitelerin gelişimi açısından hastalar izlenmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

LEUSENOX ve diğer terapötik tıbbi ürünler arasında yürütülen farmakokinetik etkileşim üzerine resmi bir değerlendirme yoktur.

7 / 22

QT/QTc aralığının uzaması, hipokalemi veya hipomagnezemiye neden olduğu bilinen tıbbi ürünler

Arsenik trioksit ile tedavi sırasında QT/QTc uzaması beklenmektedir; ayrıca torsade de pointes ve tam kalp bloğu bildirilmiştir. Diüretikler ve amfoterisin B gibi hipokalemi veyahipomagnezemiye neden olduğu bilinen tıbbi ürünleri almış veya almakta olan hastalar, dahafazla torsade de pointes riski altındadır. Makrolit antibiyotikleri, antipsikotik tiyoridazin veyahipokalemi ya da hipomagnezemiye neden olduğu bilinen tıbbi ürünler gibi QT/QTc aralığınıuzattığı bilinen diğer tıbbi ürünler ile LEUSENOX birlikte kullanıldığında dikkat edilmesiönerilmektedir. QT uzatan tıbbi ajanlar hakkındaki ek bilgi, Bölüm 4.4.'te verilmektedir.

Diğer antilösemik tıbbi ürünler

Diğer antilösemik tıbbi ürünlerin etkinliği üzerine, arsenik trioksitin etkisi bilinmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

Arsenik trioksit ile tedavi sırasında hepatotoksik etkiler oluşabildiği için, hepatotoksik etkilere neden olduğu bilinen diğer tıbbi ürünler ile LEUSENOX birlikte kullanıldığında dikkatedilmesi önerilmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Bütün böbrek yetmezliği olan gruplarda veri olmadığı için; böbrek yetmezliği olan hastalarda LEUSENOX kullanılırken dikkat edilmesi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda, etkileşim çalışmaları üzerine veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan hem erkekler hem de kadınlar, LEUSENOX ile tedavi boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Arsenik trioksitin gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

LEUSENOX, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Hayvan çalışmalarında, arsenik trioksidin embriyotoksik ve teratojenik olduğu gösterilmiştir (bkz.

8/22

bölüm 5.3.). Eğer bu tıbbi ürün hamilelik sırasında kullanılacaksa veya bu ürünü alırken hasta hamile kalırsa, hasta fetüsteki potansiyel zararlar konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Arsenik trioksit, anne sütü ile atılmaktadır (süte geçmektedir). Emen çocuklarda LEUSENOX'tan dolayı ciddi yan etki potansiyeli nedeniyle, uygulama öncesinde veuygulama boyunca emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Arsenik trioksit ile yürütülen, klinik veya klinik olmayan fertilite çalışmaları bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Arsenik trioksitin araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır veya önemsiz düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Klinik çalışmalarda relaps/refrakter APL hastaların %37'sinde, CTC derecesi 3 ve 4 olan ilgili advers reaksiyonlar oluşmuştur. En sık bildirilen reaksiyonlar; hiperglisemi, hipokalemi,nötropeni ve alanin amino transferaz (ALT)'da artıştır. Hematolojik değerlendirmelerdebelirtildiği üzere, relaps/refrakter APL hastalarının %50'sinde lökositoz oluşmuştur.

Ciddi advers reaksiyonlar yaygın (%1-10) olup, relaps/refrakter popülasyon için beklenmedik bir durum değildir. Arsenik trioksit ile ilişkili bu advers reaksiyonlar arasında şunlarbulunmaktadır: APL farklılaşma sendromu (3), lökositoz (3), uzamış QT aralığı (4, 1 tanesitorsade de pointes'li), atriyal fibrilasyon/atriyal flutter (1), hiperglisemi (2) ve hemoraji,enfeksiyonlar, ağrı, diyare, bulantı ile ilişkili bir çeşit ciddi advers reaksiyonlar.

Genelde, tedaviye bağlı olarak meydana gelen advers reaksiyonlar zamanla azalma eğilimindedirler; bu, relaps/refrakter APL hastalarında altta yatan hastalığın düzelmesiyleilişkili olabilir. Hastalar konsalidasyon ve idame tedavisinde, indüksiyondakine nazaran, dahaaz toksisite ile tolere etme eğilimindedirler. Bu, muhtemelen, tedavi kürünün başlangıcındakontrol edilemeyen hastalık sürecinin yan etkilerinin ve semptomlar ile ölümü kontrol etmekiçin gerekli çok sayıda ilacın birlikte kullanımının çelişmesine bağlıdır.

Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarında all-trans retinoik asit (ATRA) + kemoterapi ile ATRA + arsenik trioksitin karşılaştırıldığı çok merkezli bir faz

9/22

3 non-inferiorite çalışmasında (Çalışma APL0406; bkz. bölüm 5.1.), arsenik trioksit ile tedavi edilen hastalarda hepatik toksisite, trombositopeni, nötropeni ve QTc uzamasını içeren ciddiadvers reaksiyonlar gözlenmiştir.

Advers reaksiyonların listelenmiş özeti

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, yeni tanı konmuş hastaların dahil edildiği APL0406 çalışmasında veya refrakter/relaps APL'si olan hastaların dahil edildiği klinik çalışmalardave/veya pazarlama sonrası deneyimde belirlenmiştir. İstenmeyen etkiler, sistem organ vesıklığı terim sitemi olan MedDRA ile ve reflakter/relaps APL'si olan 52 hastada arseniktrioksit klinik çalışmaları boyunca elde edilen sıklıklara göre aşağıda Tablo 2'delistelenmiştir. Sıklıklar şuna göre tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila<1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Tablo 2

Tüm dereceler Derece >3 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Herpes zoster Yaygın Bilinmiyor Sepsis Bilinmiyor Bilinmiyor Pnömoni Bilinmiyor Bilinmiyor Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Febril nötropeni Yaygın Yaygın Lökositoz Yaygın Yaygın Nötropeni Yaygın Yaygın Pansitopeni Yaygın Yaygın Trombositopeni Yaygın Yaygın Anemi Yaygın Bilinmiyor Lökopeni Bilinmiyor Bilinmiyor Lenfopeni Bilinmiyor Bilinmiyor Metabolizma ve beslenme hastalıkları: Hiperglisemi Çok yaygın Çok yaygın Hiperkalemi Çok yaygın Çok yaygın Hipomagnezemi Çok yaygın Yaygın Hipernatremi Yaygın Yaygın Ketoasidozis Yaygın Yaygın Hipermagnezemi Yaygın Bilinmiyor Dehidratasyon Bilinmiyor Bilinmiyor Sıvı retansiyonu Bilinmiyor Bilinmiyor Psikiyatrik hastalıklar: Konfüzyonel durum Bilinmiyor Bilinmiyor

10/22

Sinir sistemi hastalıkları: Parestezi Sersemlik hissiBaş ağrısıKonvülziyon	Çok yaygın Çok yaygınÇok yaygınYaygın	Yaygın Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor
Göz hastalıkları: Bulanık görme	Yaygın	Bilinmiyor
Kardiyak hastalıklar: Taşikardi	Çok yaygın	Yaygın
Perikardiyal efüzyon	Yaygın	Yaygın
Ventriküler ekstrasistol	Yaygın	Bilinmiyor
Kalp yetmezliği	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Ventriküler taşikardi	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Vasküler hastalıklar: Vaskülit	Yaygın	Yaygın
Hipotansiyon	Yaygın	Bilinmiyor
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar: Farklılaşma sendromu	Çok yaygın	Çok yaygın
Dispne	Çok yaygın	Yaygın
Hipoksi	Yaygın	Yaygın
Plevral efüzyon	Yaygın	Yaygın
Plöritik ağrı	Yaygın	Yaygın
Pulmoner alveoler hemoraji	Yaygın	Yaygın
Pnömonit	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Gastrointestinal hastalıklar: Diyare	Çok yaygın	Yaygın
Kusma	Çok yaygın	Bilinmiyor
Bulantı	Çok yaygın	Bilinmiyor
Abdominal ağrı	Yaygın	Yaygın
Deri ve deri-altı doku hastalıkları: Prürit (kaşıntı)	Çok yaygın	Bilinmiyor
Kızarıklık	Çok yaygın	Bilinmiyor
Eritem	Yaygın	Yaygın
Yüzde ödem	Yaygın	Bilinmiyor
Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları: Miyalji	Çok yaygın	Yaygın
Artralji	Yaygın	Yaygın
Kemik ağrısı	Yaygın	Yaygın
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları: Böbrek yetmezliği	Yaygın	Bilinmiyor
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Pireksi (ateş)	Çok yaygın	Yaygın
Ağrı	Çok yaygın	Yaygın
Yorgunluk	Çok yaygın	Bilinmiyor
Ödem	Çok yaygın	Bilinmiyor
Göğüs ağrısı	Yaygın	Yaygın
Titreme	Yaygın	Bilinmiyor

11/22

Araştırmalar: Artmış alanin aminotransferaz (ALT) Çok yaygın Yaygın Artmış aspartat aminotransferaz (AST) Çok yaygın Yaygın Elektrokardiyogram QT uzaması Çok yaygın Yaygın Hiperbilirubinemi Yaygın Yaygın Artmış kan kreatinin Yaygın Bilinmiyor Kiloda artış Yaygın Bilinmiyor Artmış gama-glutamiltransferaz (GGT) * Bilinmiyor * Bilinmiyor *

* CALGB çalışması C9710'da kontrol kolunda hiç kimsede bulunmamasına karşı, arsenik trioksit konsolidasyon döngüsü (döngü 1 ve döngü 2) alan 200 hastanın haricinde, GGT'si artmış derece >3olan 2 vaka bildirilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların açıklaması Farklılaşma sendromu

Arsenik trioksit tedavisi sırasında APL çalışmalarındaki relaps durumunda 52 hastanın 14'ünde, lökositozlu veya lökositoz olmadan; ateş, dispne, kilo alma, pulmoner infiltrat veplevral ya da perikardiyal efüzyonlarla karakterize APL farklılaşma sendromunun bir veyadaha fazla semptomu vardır (bkz. bölüm 4.4). İndüksiyon sırasında 27 hastada lökositoz(WBC >10 x 10³/mcL) vardır ve bunlardan 4'ünün değeri 100,000/mcL'nin üzerindedir.Çalışmada başlangıç beyaz kan hücre sayısı (WBC), lökositoz gelişimi ile ilişkili değildir vekonsolidasyon tedavisi sırasında WBC sayısı indüksiyondaki kadar yüksek değildir. Buçalışmalarda, lökositoz kemoterapötik tıbbi ürünler ile tedavi edilmemiştir. Beyaz kan hücresayısını düşürmek için kullanılan tıbbi ürünler, zaman zaman lökositozla ilgili toksisiteyialevlendirmekte olup; etkili bir standart yaklaşım kanıtlanmamıştır. WBC sayısını düşürmekiçin kemoterapötik tıbbi ürünler ile tedaviyi takiben; insani amaçlı ilaca erken erişimprogramındaki bir hasta, lökositoza bağlı olan serebral infarkttan ölmüştür. Sadece seçilenvakalarda müdahale edilerek, yaklaşımın gözlem şeklinde olması önerilmektedir.

Yeni tanı konmuş, düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının %19'unda, 5 şiddetli olgu dahil olmak üzere APL farklılaşma sendromu gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.1.).

Hemoraji ile ilgili Dissemine (Yaygın) İntravasküler Koagülasyon (DIC) nedeniyle pivotal çalışmalardaki mortalite çok yaygın (>%10) olup; literatürde bildirilen erken ölümleörtüşmektedir.

Pazarlama sonrası deneyimde, arsenik trioksit ile tedavi edilen APL haricindeki malignitelerde de retinoik asit sendromu gibi bir farklılaşma sendromu rapor edilmiştir.

QT aralığı uzaması

Arsenik trioksit QT aralığı uzamasına neden olabilir (bölüm 4.4.'e bakınız). QT uzaması, öldürücü olabilen torsade de pointes-tipi ventriküler aritmiye yol açabilir. Torsade de pointes

12/22

riski; QT uzamasının derecesi, QT uzatan tıbbi ürünlerle birlikte kullanılması, torsade de pointes öyküsü olanlar, önceden QT aralığı uzaması olanlar, konjestif kalp yetmezliği,potasyum atıcı diüretiklerin kullanılması veya hipokalemi ya da hipomagnezemiye neden olandiğer koşullar ile ilişkilidir. Relaps APL'nin arsenik trioksit ile indüksiyon tedavisi sırasında,bir hastada (amfoterisin B de dahil olmak üzere; birlikte birçok tıbbi ürün kullanan)asemptomatik torsade de pointes gelişmiştir. QT uzamasına dair başka kanıt olmasa da, bukişi konsolidasyona tabi tutulmuştur.

Yeni tanı konmuş, düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının %15,6'sında QTc uzaması gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.1.). Bir hastada indüksiyon tedavisinin 3. gününde şiddetliQTc uzaması ve elektrolit anormallikleri görüldüğü için indüksiyon tedavisi sonlandırılmıştır.

Periferal nöropati

Parestezi/disestezi ile karakterize olan periferal nöropati yaygındır ve ortamdaki arseniğin iyi bilinen bir etkisidir. Sadece relaps/refrakter APL'si olan hastalardan sadece ikisi bu yanetkiden dolayı tedaviyi bırakmış ve bunlardan biri, bir sonraki protokolde, ilave arseniktrioksit almaya devam etmiştir. Relaps/refrakter APL hastaların %44'ü nöropati ileilişkilendirilebilen semptomlar geliştirmiştir; bunların çoğu, hafif-orta dereceli ve arseniktrioksit tedavisinin kesilmesine bağlı olarak geri dönüşümlü olmuştur.

Hepatoksisite (derece 3-4)

Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının %63,2'sinde, arsenik trioksitin ATRA ile kombinasyon halinde kullanıldığı indüksiyon veya konsolidasyon tedavisisırasında derece 3 veya 4 hepatik toksik etkiler gelişmiştir. Ancak, toksik etkiler arseniktrioksite, ATRA'ya veya ikisine birden ara verildiğinde ortadan kalkmıştır (bkz. bölüm 4.4. ve

5.1.).

Hematolojik ve gastrointestinal toksisite

Yeni tanı konmuş, düşük ila orta risk altındaki APL hastalarında, gastrointestinal toksisite, derece 3-4 nötropeni ve derece 3 veya 4 trombositopeni meydana gelmiş; ancak bunlarATRA ile kombinasyon halinde arsenik trioksit ile tedavi edilen hastalarda ATRA +kemoterapi ile tedavi edilenlere kıyasla 2,2 kat daha az sıklıkta görülmüştür (bkz. bölüm 5.1.).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmeleri gerekmektedir.

(www.titck. gov.tr

;

13/22

e-posta:

[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Eğer ciddi akut arsenik toksisitesini akla getiren semptomlar (ör. konvülziyonlar, kas zayıflığı ve konfüzyon) görülüyorsa; LEUSENOX hemen kesilmeli ve günde 1 g veya daha az (<1 g)olan günlük dozdaki penisilamin ile şelat oluşturucu tedavi düşünülebilir. Penisilamin iletedavi süresi, üriner arsenik laboratuvar değerleri göz önünde bulundurularakdeğerlendirilmelidir. Oral yolla ilaç kullanamayan hastalar için; hayatı tehdit edici toksisitehemen giderilene kadar, her 4 saatte bir intramüsküler olarak 3 mg/kg dozunda dimerkaproluygulanması düşünülebilir. Daha sonra, günde <1 g olmak üzere, günlük dozda penisilaminverilebilir. Koagülopati varlığında, 5 gün boyunca her 8 saatte bir 350 mg/m² veya 10 mg/kgşelat oluşturucu ajan Dimerkaptosüksinik Asit Süksimerinin (DCI) oral olarak uygulanmasıve sonra 2 hafta boyunca her 12 saatte bir uygulanması önerilir.

Şiddetli akut arsenik doz aşımı olan hastalar için diyaliz dikkate alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XX27

Etki mekanizması

:

Arsenik trioksit'in etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Arsenik trioksit,

in-vitro

olarak NB4 insan promiyelositik lösemi hücrelerinde, apoptozun karakteristik özellikleri olan;morfolojik değişikliklere ve deoksiribonükleik asit (DNA) fragmantasyonuna neden olur.Arsenik trioksit aynı zamanda füzyon protein pro-miyelositik lösemi/retinoik asitreseptör-alfa (PML/RAR-alfa) degredasyonuna veya hasarına neden olur.

Klinik çalışmalar

:

Yeni tanı konmuş, yüksek risk altında olmayan APL hastaları

All-trans-retinoik asit (ATRA) ile kombinasyon halinde uygulanan arsenik trioksitin etkililiğinin ve güvenliliğinin ATRA + kemoterapi (örn. idarubisin ve mitoksantron) etkililiğive güvenliliği ile karşılaştırıldığı kontrollü, randomize non-inferiorite bir Faz 3 klinikçalışmasında (Çalışma APL0406), arsenik trioksit, yeni tanı konmuş düşük ila orta riskteAPL'si olan 77 hastada araştırılmıştır. Lösemik hücrelerde RT-PCR veya mikro noktalarlaişaretlenmiş PML nükleer dağılım ile t(15;17) veya PML-RARa varlığı konfirme edilen yeni

14/22

tanı konmuş APL'si olan hastalar dahil edilmiştir. t(11;17) (PLZF/RARa) gibi varyant translokasyonları olan hastada herhangi bir veri mevcut değildir. Anlamlı aritmi, EKGanomalileri [konjenital uzun QT sendromu, anlamlı ventriküler ya da atriyal taşiaritmi,dinlenme esnasında klinik olarak anlamlı bradikardi (kalp atım hızı dakikada 50'den daha az),EKG taramasında QTc >450 milisaniye, sağ dal bloku ve sol ön hemiblok, bifasiküler blok]veya nöropatisi olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. ATRA + arsenik trioksit tedavigrubundaki hastalar, CR'ye kadar günlük 45 mg/m² oral ATRA ve günlük 0,15 mg/kg ivarsenik trioksit almıştır. Konsolidasyon sırasında, ATRA aynı dozda 2 hafta uygulamalı,2 hafta uygulamasız periyotlarla toplam 7 siklus boyunca, arsenik trioksit ise aynı dozdahaftanın 5 günü, 4 hafta uygulamalı, 4 hafta uygulamasız olarak 4 siklus boyuncauygulanmıştır. ATRA + kemoterapi tedavi grubundaki hastalar CR'ye kadar 2, 4, 6 ve8. günde 12 mg/m² iv idarubisin ve günlük 45 mg/m² oral ATRA almıştır. Konsolidasyonsırasında hastalar ilk 15 gün boyunca 1 ila 4. günde günlük 5 mg/m² idarubisin ve günlük45 mg/m² ATRA almış, bunun ardından 15 gün boyunca 1 ila 5. günlerde 10 mg/m² ivmitoksantron ve günlük 45 mg/m² ATRA almış ve son olarak, 15 gün boyunca tek doz12 mg/m² idarubisin ve günlük 45 mg/m² ATRA almıştır. Konsolidasyonun her bir kürü birönceki kürün hematolojik iyileşmesi gerçekleştiğinde (nötrofil sayısının >1,5 x 10⁹/L vetrombositlerin >100 x 10⁹/L olması olarak tanımlanmaktadır) başlatılmıştır. ATRA +kemoterapi tedavi grubundaki hastalar aynı zamanda 2 yıl boyunca, günlük oral 50 mg/m²6-merkaptopürin, haftalık intramüsküler 15 mg/m² metotreksat ve 3 ayda bir olmak üzere15 gün boyunca günlük 45 mg/m² ATRA içeren idame tedavisi almıştır.

Temel etkililik bulguları aşağıdaki Tablo 3'te özetlenmektedir:

Tablo 3

Sonlanım Noktası ATRA + Arsenik trioksit(n= 77) [%] ATRA + Kemoterapi(n= 79) [%] Güven aralığı (CI) P değeri 2 yıllık olaysız sağ kalım (EFS) 97 86 Farka ait %95 CI, 2-22yüzdelik nokta Eşit etkililik için p <0,001 ATRA + Arsenik trioksit'inüstünlüğü için p= 0,02 Hematolojik tam remisyon (HCR) 100 95 p= 0,12 2 yıllık genel sağ kalım (OS) 99 91 p= 0,02

15/22

2 yıllık hastalıksız sağ kalım (DFS)	97	90		p= 0,11
2 yıllık kümülatif relaps insidansı(CIR)	1	6		p= 0,24

APL= akut promiyelositik lösemi; ATRA= all-trans-retinoik asit

Relaps/refrakter APL

Arsenik trioksit; karşılaştırmalı olmayan, tek-kollu, açık etiketli iki çalışmada, öncesinde antrasiklin ve retinoid rejimi ile tedavi gören 52 APL'li hastada araştırılmıştır. Biri tekaraştırmacı ile yapılan klinik çalışma (n= 12) ve diğeri ise çok merkezli, 9-merkezliçalışmadır (n= 40). İlk çalışmada hastalar, Arsenik trioksitten ortalama 0,16 mg/kg/gün dozda(0,06-0,20 mg/kg/gün aralığında) alırken; çok merkezli çalışmadaki hastalar,0,15 mg/kg/gün'lük sabit dozda almışlardır. Arsenik trioksit; maksimum 60 gün olmak üzere,kemik iliği lösemik hücrelerden arınıncaya kadar, 1-2 saat üzerinde intravenöz olarakuygulanmıştır. Tam remisyonu olan hastalar, 5 haftalık döngü üzerinden 25 ilave doz için,arsenik trioksit ile konsalidasyon tedavisi almışlardır. Konsalidasyon tedavisi; tek merkezliçalışmada indüksiyondan 6 hafta (3-8 hafta aralığında) sonra, çok merkezli çalışmada ise4 hafta (3-6 hafta aralığında) sonra başlamıştır. Tam remisyon (CR); kemik iliğindegörülebilir lösemik hücrelerin yokluğu ve platelet ile beyaz kan hücrelerinin periferal iyileşmeolarak tanımlanır.

Tek merkezli çalışmadaki hastalarda 1-6 ön tedavi rejimini takiben relaps oluşurken, 2 hastada da kök hücre transplantasyonunu takiben relaps oluşmuştur. Çok merkezliçalışmadaki hastalarda; 1-4 ön tedavi rejimini takiben relapslar olmuştur ve 5 hastada ise kökhücre transplantasyonunu takiben relapslar vardır. Tek merkezli çalışmada ortalama yaş33 yıldır (yaş aralığı: 9-75). Çok merkezli çalışmada ortalama yaş 40 yıldır (yaş aralığı:5-73).

Tablo 4

Tek merkezli çalışma N= 12 Çok merkezli çalışma N= 40 Arsenik trioksit Dozu mg/kg/gün (ortanca, aralık) 0,16 (0,06-0,20) 0,15 Tam remisyon 11 (%92) 34 (%85) Kemik iliği remisyonuna kadar süre (ortanca) 32 gün 35 gün Tam remisyona kadar süre (ortanca) 54 gün 59 gün 18 aylık hayatta kalma %67 %66

Tek merkezli çalışma 2 pediyatrik hasta (<18 yaş) içermektedir ve her ikisinde de tam

16/22

remisyon sağlanmıştır. Çok merkezli çalışma 5 pediyatrik hasta (<18 yaş) içermektedir ve 3'ünde tam remisyon sağlanmıştır. 5 yaşından küçük çocuklar tedavi edilmemiştir.Konsalidasyon sonrası izleme (follow-up) tedavisinde; tek merkezli çalışmadan 7 hasta veçok merkezli çalışmadan 18 hasta, arsenik trioksit ile idame tedavisi almıştır. Tek merkezliçalışmadan 3 hasta ve çok merkezli çalışmadan 15 hasta, arsenik trioksiti tamamladıktansonra kök hücre transplantasyonu almıştır. Kaplan-Meier ortalama tam remisyon süresi; tekmerkezli çalışma için 14 aydır ve çok merkezli çalışma için buna erişilememektedir. En sonizlemede; tek merkezli çalışmadaki 12 hastanın 6'sı 28 aylık (25-29 ay aralığında) ortalamaizleme süresi ile yaşamıştır. Çok merkezli çalışmadaki 40 hastanın 27'si, 16 aylık (9-25 ayaralığında) ortalama izleme süresi ile yaşamıştır. Her çalışma için 18 aylık sağ kalımınKaplan-Meier değerlendirmesi aşağıda gösterilmiştir.

Normal bir genotipe dönüşmesinin sitogenetik doğrulaması ve PML/RARa'nın normale dönüşümünün Ters Transkriptaz - Polimeraz Zincir Reaksiyonu (RT-PCR) tespiti Tablo 5'tegösterilmiştir.

Arsenik trioksit tedavisi sonrası sitogenetik: Tablo 5

Tek Merkezli Pilot Çalışması Tam remisyon ile N= 11 Çok Merkezli Çalışma Tam remisyon ile N= 34 Konvansiyonel sitogenetik [t(15; 17)] Yok 8 (%73) 31 (%91) Mevcut 1 (%9) %0 Değerlendirilebilir değil 2 (%18) 3 (%9)

17/22

PML/RARa için RT-PCR
Negatif	8 (%73)	27 (%79)
Pozitif	3 (%27)	4 (%12)
Değerlendirilebilir değil	0	3 (%9)

Yanıtlar; 6-75 yaş aralığındaki, test edilen tüm yaş gruplarında izlenmiştir. Yanıt oranı, her iki cinsiyet için de benzerdir. t(11;17) ve t(5; 17) kromozamal translokasyon içeren varyantAPL üzerine arsenik trioksitin etkileri ile ilgili deneyim elde edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

:

Çocuklardaki deneyim sınırlıdır. 0,15 mg/kg/gün'lük tavsiye edilen dozda arsenik trioksit ile tedavi edilen 18 yaş altındaki (5-16 yaş aralığındaki) 7 hastanın 5'i tam bir yanıta ulaşmıştır(bkz. bölüm 4.2.).

5.2. Farmakokinetik ÖzelliklerGenel özellikler

Emilim

:

Arsenik trioksitin inorganik, liyofilize formu; çözelti içerisine konulduğunda, hızlıca hidrolize ürün olan arsenöz aside (As¹¹¹) dönüşür. As¹¹¹, arsenik trioksitin farmakolojik olarak aktif olanşeklidir.

Dağılım

:
İhmal edilebilir düzeyde proteinlere bağlanmasıyla dokular içerisinde belirgin bir şekilde dağılma gösterdiği için As^m,ün dağılım hacmi (Vd) büyüktür (>400 L). Vd aynı zamandaağırlığa da bağlı olup, vücut ağırlığının artmasıyla artar. Toplam arsenik başlıca karaciğerde,böbrekte, kalpte ve daha az olarak da akciğer, saç ve tırnaklarda birikmektedir.

Biyotransformasyon

:

Arsenik trioksitin metabolizması; başlıca karaciğerde, hem arsenik trioksitin aktif türevi olan arsenöz asit (As^m)'in arsenik asite (As^V) oksidasyonunu, hem de monometilarsonik asite(MMA^V) ve dimetilarsinik asite (DMA^V) metiltransferaz aracılığıyla oksidatif metilasyonukapsamaktadır. Beş değerlikli (pentavalent) metabolitler olan MMA^V ve DMA^V'nin,plazmada ortaya çıkması yavaştır (Arsenik trioksitin ilk uygulanışından yaklaşık 10-24 saatsonra). Ancak, uzun olan yarılanma ömürleri dolayısıyla; birikme, As^m,ün yaptığına kıyasla,multiple dozlamaya daha çok bağlıdır. Bu metabolitlerin birikme (akümülasyon) derecesi,dozlama rejimine bağlıdır. Tek doz uygulama ile karşılaştırıldığında, multiple dozlamadansonraki birikme yaklaşık 1,4 ila 8 katı kadardır. As^V, plazma içerisinde nispeten düşük

18/22

seviyelerde bulunur.

İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan

in vitro

enzimatik çalışmalar; 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11 gibi başlıca sitokrom P450 enzimlerinin substratlarıüzerine, arsenik trioksitin inhibitör aktivitesinin bulunmadığını göstermiştir.P450 enzimlerinin substratları olan ilaçların arsenik trioksit ile etkileşmesi beklenmemektedir.

Eliminasyon

:

Uygulanan arsenik trioksit dozunun yaklaşık olarak %15'i, değişmeyen As^m olarak idrar ile birlikte atılmaktadır. As^m,ün metillenmiş metabolitleri (MMA^V ve DMA^V), başlıca idrar ileatılmaktadır. As^m,ün plazma konsantrasyonu, 10-14 saatlik ortalama terminal eliminasyonyarı ömrü ile bifazik şekilde pik plazma konsantrasyonunun altına düşer. 7-32 mg'lık(0,15 mg/kg olarak uygulanan) tek doz üzerinden As^m,ün toplam klerensi 49 L/s olup, renalklerensi 9 L/s'dir. Klerens, çalışılan doz aralığında uygulanan doza veya kişinin ağırlığınabağlı değildir. MMA^V ve DMA^V metabolitlerinin tahmin edilen ortalama terminaleliminasyon yarı ömürleri sırayla; 32 saat ve 70 saattir.

Böbrek yetmezliği

:

Hafif derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 mL/dak.) veya orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-49 mL/dak.) olan hastalarda, As^m,ün plazmaklerensi değişmemiştir. Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 mL/dak.'dan daha az)olan hastalarda As^m,ün plazma klerensi, normal böbrek fonksiyonu olan hastalar ilekıyaslandığında %40 daha azdır (bkz. bölüm 4.4.).

MMA^V ve DMA^V'ye sistemik maruziyet, böbrek yetmezliği olan hastalarda daha fazla olma eğilimindedir. Bunun klinik açıdan önemi bilinmemektedir; ancak artmış bir toksisitegörülmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hepatoselüler karsinomalı hastalardan elde edilen farmakokinetik veri, haftada iki kez yapılan infüzyonları takiben As¹¹¹ veya As^V'ünbirikmediğini göstermiştir. AUC normalize edilmiş doz (her mg doz başına) aracılığıylabelirlenene göre karaciğer fonksiyon seviyesinin azalması ile, As^III, As^V, MMA^V veyaDMA^V'ye sistemik maruziyette artışa karşı belirgin bir eğilim elde edilmemiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

:

7-32 mg aralığındaki (0,15 mg/kg olarak uygulanan) toplam tek dozda, sistemik maruziyet (AUC) doğrusal olarak görünmektedir. As^m,ün pik plazma konsantrasyonunda bifazik şekildeazalma ve daha yavaş bir terminal eliminasyon fazını takiben hızlı bir başlangıç distribüsyon

19/22

fazı ile karakterizedir. Günlük (n= 6) veya haftada 2 kere olan (n= 3) rejimde, 0,15 mg/kg olarak uygulandıktan sonra; tek infüzyon ile kıyaslandığında, yaklaşık 2 kat As^m biriktiğigözlenmiştir. Bu birikme, tek doz sonuçlarına göre beklenenden biraz daha çoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlardaki arsenik trioksitin limitli sayıdaki üreme toksisite çalışması, önerilen klinik dozun 1-10 katı uygulandığında (mg/m²), embriyotoksisite ve teratojenite (nöral tüpdefektleri, anoftalmi ve mikroftalmi) göstermektedir. Arsenik trioksit ile fertilite çalışmalarıyürütülmemiştir. Arsenik bileşikleri,

in vivoin vitro6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum hidroksit

Hidroklorik asit (pH ayarlayıcı olarak)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmaları bulunmadığından; bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6.'da belirtilenler haricinde, diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

İntravenöz çözeltiler içerisinde seyreltildikten sonra LEUSENOX, 25°C altındaki oda sıcaklığında 24 saat ve buzdolabında (2-8°C) 48 saat süresince kimyasal ve fiziksel olarakdayanıklıdır.

Mikrobiyolojik olarak değerlendirildiğinde, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, kullanmadan önce geçerli saklama süresi ve koşulları kullanıcınınsorumluluğundadır; eğer seyreltme işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullardayapılmazsa, normalde 2-8°C arasında 24 saatten daha uzun olmamalıdır.

20 / 22

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Dondurmayınız.

Seyreltilen steril ürünün saklanmasına yönelik özel tedbirler için Bölüm 6.3.'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her bir kutuda 10 ml'lik 1 ve 10 adet ampul (10 ml kırmızı OPC'li -kırmızı halkalı Tip 1 şeffaf ampul) bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

LEUSENOX'un hazırlanması

:

Herhangi bir koruyucu madde bulunmadığı için, LEUSENOX'un kullanımı boyunca aseptik teknik kesinlikle uygulanmalıdır.

LEUSENOX, ampulden çekildikten hemen sonra, 50 mg/mL (%5) glukoz enjeksiyonluk çözeltisinin veya 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisinin 100-250 mL'siile seyreltilmelidir. Sadece tek bir kullanım içindir. Her bir ampulün kullanılmayan kısımlarıuygun olarak atılmalıdır. Daha sonraki uygulamalar için, herhangi bir kullanılmayan kısımsaklamayınız.

LEUSENOX, diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalı veya aynı intravenöz yol kullanılarak birlikte uygulanmamalıdır.

LEUSENOX, intravenöz olarak 1-2 saat boyunca uygulanmalıdır. Eğer vazomotor reaksiyonlar gözlenirse, infüzyon süresi 4 saate kadar uzatılabilir. Santral venöz bir katetergerekmemektedir.

Seyreltilen çözelti berrak ve renksiz olmalıdır. Tüm parenteral çözeltiler, partiküler madde ve uygulamadan önce renklenme açısından görsel olarak incelenmelidir. Yabancı partikül maddebulunması halinde müstahzarı kullanmayınız.

7. RUHSAT SAHİBİ

KOÇAK FARMA İLAÇ VE KİMYA SANAYİ AŞ.

Mahmutbey Mah. Kuğu Sok. No.23 Bağcılar/İstanbul Telefon: (0 212) 410 39 50Faks: (0 212) 447 61 65

21 / 22

8. RUHSAT NUMARASI

2016/876

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

Ruhsat tarihi: 09.12.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22 / 22