Clindatre 12 Mg/g + 0.25 Mg/g Jel Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CLINDATRE® 12 mg/g + 0.25 mg/g jel

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Her bir gram jel içerisinde;

Klindamisin fosfat.... 12 mg Tretinoin................0.25 mg

Yardımcı maddeler

:

Her bir gram jel içerisinde;

Bütilhidroksitoluen.. ..0.4 mg

Diğer yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Jel.

Homojen görünümlü sarımsı jel.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CLINDATRE®, komedon, papül ve püstülle seyreden akne vulgarisli 12 yaş ve üzeri yaştaki hastaların topikal tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinler ve ergenler (> 12 yaş)

Doktor tarafından başka şekilde önerilmediyse, günde bir defa yatmadan önce ilgili deri bölgesine haricen uygulanır.

İlaç uygulanmadan önce yüzün, akneli deriye uygun bir temizleyici ile iyice yıkanarak kurulanması ve daha sonra bezelye/nohut büyüklüğünde jelin parmak ucuna sıkılarak çene,yanaklar, burun üzeri ve alın derisine dokundurularak tüm yüze hafifçe yayılması önerilir.

CLINDATRE^® tedavisi, dikkatli bir değerlendirme yapılmaksızın 12 haftadan uzun süre kullanılmamalıdır.

Bütün akne tedavilerinde olduğu gibi, tedaviye başlandıktan sonraki ilk bir kaç haftada bir düzelme görülemeyeceği unutulmamalıdır.

CLINDATRE^® tedavisi sırasında bir dozun uygulanması unutulursa, bir sonraki dozu uygulamak için her zamanki normal zaman (yatmadan evvel) beklenmelidir; unutulan dozukarşılamak için aynı gün içinde çift doz kullanılmamalıdır.

Uygulama şekli:

Sadece harici kullanım içindir.

Uygulama sırasında gözlere, göz kapaklarına, dudaklara ve burun deliklerine sürmekten

BubeDoküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FySHY3SHY3RG83RG83Q3NR adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FySHY3SHY3RG83RG83Q3NR

1 / 12

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

CLINDATRE®'nin topikal olarak uygulaması sonrası klindamisin ve tretinoinin sistemik dolaşıma geçişi düşük olduğundan, hafif-orta şiddette böbrek ya da karaciğer yetmezliği olanhastalarda farklı bir etki beklenmemektedir. Ancak, böbrek ya da karaciğer yetmezliği olanhastalarda topikal uygulamadan sonraki klindamisin ve tretinoinin serum konsantrasyonlarıölçülmediğinden ağır vakalarda kişiye özgü karar verilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

12 yaş altı çocuklarda CLINDATRE®'nin kullanımının etkililik ve güvenliliği araştırılmadığından önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri hastalarda CLINDATRE®'nin kullanımı önerilmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

CLINDATRE® aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Etkin maddeler olan klindamisin ve/veya tretinoin ya da bileşimindeki yardımcımaddelerden herhangi birine veya linkomisine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda(Bkz. Bölüm 6.1),

• Crohn hastalığı (Regional enterit), ülseratif koliti olan veya antibiyotiğe bağlı kolithikayesi olan hastalarda,

• Kendisinde ya da ailesinde deri kanseri hikayesi olan hastalarda,

• Akut egzama, rozasea ve perioral dermatit hikayesi olan hastalarda,

• Püstüllerle ve derin kistik nodülerle seyreden akne türlerinde (akne konglobata veakne fulminans),

• CLINDATRE® gebelik döneminde ve doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocukdoğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

CLINDATRE® oral, oftalmik, intranazal veya intravajinal yoldan kullanım için uygun değildir.

CLINDATRE®'nin ağız, gözler, mukoza ve soyulmuş veya egzamatöz deriye temasından kaçınılmalıdır. Derideki duyarlı bölgelere uygulamada dikkat gerekir. Kazayla gözlere temasıhalinde, bol suyla yıkanmalıdır.

Diğer bazı topikal klindamisin ürünlerinin kullanımında antibiyotiğe bağlı kolit

(Clostridium diffıcile'ye

bağlı kolit) bildirilmiştir. Klindamisinin deriden emilimi klinik açıdan anlamlıolamayacak kadar düşük olduğundan, bu durumun CLINDATRE^® tedavisinde görülmesibeklenmez.

Diyarenin uzaması veya önemli hale gelmesi durumunda, ya da hastanın karın kramplarından yakınmaya başlaması halinde, bu semptomlar antibiyotiğe bağlı kolitin işareti olabileceğindenCLINDATRE® tedavisine hemen son verilmelidir.

Clostridium difficile

ve toksinininbelirlenmesi gibi uygun tanısal yöntemler ve gerekirse kolonoskopi yapılmalı ve kolitin tedaviseçenekleri üzerinde düşünülmelidir.

2 / 12

Önerilenden fazla miktarda ya da çok sık kullanılması deride kızarıklık, batma ve rahatsızlık hissine yol açabilir. Tedavinin başlangıcında ciddi bir irritasyon oluşursa, hastaya tedaviyegeçici olarak ara vermesi ya da uygulama sıklığını azaltması önerilmelidir.

Atopik kişilerde CLINDATRE® tedavisi dikkatle yürütülmelidir.

Tretinoin ile olabilecek geçimsizlik ya da etkileşim olasılığı nedeniyle, CLINDATRE® topikal yoldan kullanılan diğer ürünlerle (kozmetikler dahil) bir arada uygulanmamalıdır.Sülfür, salisilik asit, benzoil peroksit ya da rezorsinol ve kimyasal aşındırıcılar gibi keratolitikajanların kullanımında özel dikkat gerekir. Hasta bu preparatlarla tedavi görmekteyse,CLINDATRE® tedavisine başlamadan önce bu soyucu ajanların etkisi azalmış olmalıdır.

Bazı ilaçlı temizleyicilerin ve temizleyici çözeltilerin güçlü kurutucu etkileri bulunur. Bunlar tretinoin ile topikal tedavi uygulanan kişilerce kullanılmamalıdır. Bunun yanında soyucu etkilisabun ve kozmetikler ile baharat ya da limon içeren ürünlerin kullanımında da dikkat gerekir.

UV ışınlara artan duyarlılık nedeniyle CLINDATRE® ile tedavi sırasında fotosensitivite oluşabilir. Bu nedenle tedavi sırasında güneşe maruziyet en aza indirilmeli ve uygun güneştenkoruyucu önlemler (örn. şapka kullanımı) ile birlikte en az 30 faktörlü olmak üzere güneştenkoruyucu kremler kullanılmalıdır. Tedavi sırasında bronzlaştırıcı ürünlerin, solaryumlambalarının ve cihazlarının kullanımından kaçınılmalıdır; güneş yanığı olan hastalardüzelene kadar bu ürünü kullanmamalıdır. Mesleki olarak hatırı sayılır düzeyde güneşe maruzkalması gerekenlerle, güneşe karşı genetik duyarlılığı bulunan hastalar özellikle dikkatetmelidir. Güneş yanığı oluşursa, şiddetli eritem ve soyulma azalana kadar CLINDATRE®tedavisine ara verilmelidir.

%1 oranında klindamisin içeren topikal ürünlerle uygulanan tedavi sırasında nadiren gram negatif folikülit görülebildiği bildirilmiştir. CLINDATRE^® ile tedavi sırasında bu durumungörülmesi durumunda, tedavi kesilerek alternatif tedavilere geçilmelidir.

Klindamisinin uzun süreli kullanımı, nadiren de olsa dirence ve/veya dirençli dermal bakteri ya da mantarların aşırı çoğalmasına neden olabilir. Linkomisin veya eritromisin gibi diğerantibiyotiklerle çapraz direnç oluşabilir (Bkz. Bölüm 4.5). Özellikle farklı kimyasal yapısıolan oral ya da topikal antibiyotiklerin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

CLINDATRE^® kullanımından sonra aşırı soğuk veya rüzgara maruz kalmak iritasyon ihtimalini arttırabilir.

CLINDATRE®'nin içeriğinde bulunan yardımcı maddelerden:

• Bütilhidroksitoluen lokal deri reaksiyonlarına (örn. kontakt dermatit) ya da göz ve mukoza irritasyonuna neden olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CLINDATRE®'nin, diğer topikal ilaçlarla, güçlü kurutucu etkisi olan sabunlar ve temizleyicilerle ve yüksek oranda alkol ya da cilt sıkılaştırıcı içeren ürünlerle birliktekullanımında dikkatli olunmalıdır.

Kortikosteroidlerle birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır.

Klindamisinin

in vitro

olarak eritromisin ile antagonist, metronidazol ile sinerjik,

_Bu beim^feiMe^emanaPu^o^

adresiodüğugösterümişifteBunedeni^ıtoMikfie. kullaıaıimdi-ıdikkatıg:erektjKirFnSHY3SHY3RG83RG83Q3NR

3 / 12

Vitamin K antagonistleri

Klindamisini bir vitamin K antagonistiyle (örn. varfarin, asenokumarol ve fluindion) birlikte kullanan hastalarda koagülasyon testlerinin sonuçlarında yükselmeler (PT/INR) ve/veyakanamada artış bildirilmiştir. Bu nedenle eş zamanlı olarak vitamin K antagonistleri yle tedavigören hastalar, sık sık koagülasyon testleri yapılarak izlenmelidir.

Preparattaki tretinoin, topikal yoldan uygulanan diğer ilaçların permeabilitesinde artışa neden olur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Bu konuda yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Bu konuda yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedaviye başlamadan önce gebelik testi yaptırarak gebelik durumlarını öğrenmelidir. Eğer gebelik mevcut ise gebelik sona erene kadar tedaviertelenmelidir. CLINDATRE® kullanılan süre boyunca güvenilir bir ya da iki kontraseptifyöntem ile korunma önerilir. Tedaviden sonra da bir ay süreyle kontrasepsiyona devamedilmelidir.

Gebelik dönemi

Topikal klindamisin fosfat/tretinoin kombinasyonunun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Topikal klindamisin fosfat/tretinoin kombinasyonu, tavşanlardagerçekleştirilen bir topikal gelişimsel toksisite çalışmasında herhangi bir üreme toksisitesineyol açmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3).

Klindamisin

Gebeliğinin ilk trimesterinde klindamisin maruziyeti olan az sayıdaki gebelikte, klindamisinin gebelik üzerinde ya da fetus/yeni doğan bebek üzerinde herhangi bir advers etkisigörülmemiştir. Sıçan ve farelerde subkütan ve oral klindamisin dozlarının kullanıldığı üremeçalışmalarında, klindamisinin teratojenik olmadığı gösterilmiştir. (Bkz. Bölüm 5.3).

Tretinoin

Hayvanlarda oral tretinoin uygulanması teratojendir ve dermal uygulamada da embriyotoksisite kanıtları bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.3). Oral yolla kullanılan tretioniniçeren ilaçlar fetotoksik ve teratojen etkileri nedeniyle tüm gebelik boyunca D kategorisindesınıflandırılır.

Fare, sıçan, hamster, tavşan ve primatlarda oral tretinoinin teratojenik olduğu görülmüştür. Oral dozda 1 mg/kg/gün'den (vücut yüzey alanı karşılaştırmasına göre önerilen klinik dozun32 katı) fazla verildiğinde Wistar sıçanlarında teratojenik ve fetotoksiktir. Bununla birlikte,farklı sıçan cinsleri arasında teratojenik doz varyasyonları kaydedilmiştir. İncelenen diğer

BUbeoıaüı,ı

ymfflnun:dıa_fod0

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FySHY3SHY3RG83RG83Q3NR

4 / 12

mg/kg/gün veya fazlası oral dozlarda fetal malformasyonlar raporlanmıştır, ancak 5 mg/kg/gün (vücut yüzey alanı karşılaştırmasına göre önerilen klinik dozun 324 katı) dozdahiçbiri gözlenmemiştir, ancak tüm dozlarda iskeletsel değişikliklerin arttığı gözlemlenmiştir.Domuz kuyruklu makaklarda, dozla ilişkili teratojenik etkiler ve artan düşük oranlarıraporlanmıştır.

Herhangi bir ilacın yaygın şekilde kullanılmasıyla, ilacın verilmesiyle geçici olarak ilişkisi olan az sayıdaki doğum defekti raporu, sadece tesadüfen beklenebilir. 20 yıl boyunca, farklıformülasyonu olan topikal tretionoinin klinik kullanımında, geçici olarak ilişkili olan 30vakada konjenital malformasyonlar raporlanmıştır. Bu vakalarda, kesin bir teratojenite paternive nedensel ilişki kurulamamasına karşın, 5 rapor ender rastlanan doğum kusurlarıkategorisini, holoproensefali (ön beyinde tamamlanmamış orta hat gelişimi ile ilgili kusurlar)tanımlamaktadır. Bu spontane raporların fetüs için risk açısından önemi bilinmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. İnsanlarda sistemik uygulamasonrası teratojen olduğu bilinmesine rağmen tretinoinin gebe kadınlarda topikal uygulamasonrası etkileri konusundaki veriler yetersizdir.

Bu nedenle CLINDATRE®gebelikte ve gebe kalma olasılığı olan kadınlarda kullanılmamalıdır.Laktasyon dönemi

CLINDATRE® kullanımı sonrası tretinoin ve klindamisinin sütle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Klindamisinin oral ya da parenteral uygulama sonrası anne sütündegörülebildiği bildirilmiştir. Retinoidlerin ve metabolitlerinin oral uygulama sonrası sütleatıldıklarıbilinmektedir.

Bunedenleemzirenannelerde

CLINDATRE® kullanılmamalıdır.Üreme yeteneği / fertilite

CLINDATRE®'nin fertiliteye etkisi konusunda veri bulunmamaktadır.

Klindamisin

Sıçan ve farelerde subkütan ve oral klindamisin dozlarının kullanıldığı üreme çalışmalarında, klindamisin fertilitede bir bozulmaya neden olmamıştır.

Tretinoin

Sistemik yoldan kullanılan tretinoin fertiliteyi ciddi olarak etkiler. İnsanlarda topikal uygulama sonrası fertilite üzerindeki etkileriyle ilgili veriler kısıtlıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CLINDATRE®'nin motorlu araç ve makine kullanım becerileri üzerindeki etkilerini araştıran bir çalışma bulunmamaktadır. CLINDATRE^® ile yürütülen tedavinin motorlu araç ve makinekullanım becerileri üzerinde herhangi bir etkisi beklenmez.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000; çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

5 / 12

Klinik çalışmalarda “klindamisin fosfat %1.2 + tretinoin %0.025 jel” kullanımıyla ilişkilendirilen advers etkilerin sıklıkları şu şekildedir:

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık

Endokrin sistemi hastalıkları

Seyrek: Hipotiroidizm

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Baş ağrısı

Göz hastalıkları

Seyrek: Gözde irritasyon

Gastrointestinal hastalıklar

Seyrek: Gastroenterit, bulantı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Akne, deride kuruluk, eritem, sebore, ışığa duyarlılık reaksiyonu, pruritis, döküntü, eksfoliyatif döküntü, deride eksfolyasyon, güneş yanığı.

Seyrek: Dermatit, herpes simpleks, maküler döküntü, deride kanama, deride yanma hissi, deride depigmentasyon, deride irritasyon.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Uygulama yerinde görülen reaksiyon, yanma, dermatit, kuruluk, eritem. Seyrek: Uygulama yerinde görülen irritasyon, şişme, erozyon, renk değişikliği, pruritus,deskuamasyon, sıcaklık hissi, ağrı.

Pediyatrik popülasyon

12-17 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda ilaçla ilişkili reaksiyonların oranı tüm popülasyondakiyle benzerdir. Klinik çalışmalarda 12-17 yaş arasındaki pediyatrik hastalardaderide kuruluk sıklığı, tüm popülasyondaki sıklığa oranla hafifçe yüksek olarak bulunmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck. [email protected] ;4.9. Doz aşımı ve tedavisi

CLINDATRE^® yalnızca topikal yoldan uygulama içindir. CLINDATRE^® aşırı miktarda uygulanırsa belirgin kızarıklık, soyulma ya da rahatsızlık hissi oluşabilir. lıkla aşırıdozda kullanılması durumunda, yüzün hassas bir temizleyici ve ılık suyla nazikçe yıkanmasıönerilir. Tedaviye yeniden başlamadan önce CLINDATRE® birkaç gün kullanılmamalıdır.

Topikal yolla doz aşımı durumunda, CLINDATRE^® bileşimindeki klindamisin fosfat sistemik etkilere neden olmaya yetecek boyutlarda absorbe olabilir. Karın ağrısı, bulantı, kusma ve

Bu be'5ait/¹.-ttck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FySHY3SHY3RG83RG83Q3NR

6 / 12

İlacın yanlışlıkla içilmesi durumunda semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Bu durumda oral klindamisinle ve tretinoinle beklenen yan etkiler (örn. klindamisinle karın ağrısı, bulantı,kusma ve diyare; tretinoinle doğurganlık çağındaki kadınlardaki teratojenisite) beklenmelidir.Böyle bir durumda CLINDATRE® tedavisi sonlandırılmalı ve doğurganlık çağındakikadınlarda gebelik testi yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ5.1. Farmakodinamik özellikleri

Farmakoterapötik grup: Topikal kullanım için anti-akne preparatlar; klindamisin

kombinasyonları

ATC Kodu: D10AF51

CLINDATRE®, etkisini farklı mekanizmalarla gösteren iki etkin maddenin bir kombinasyonudur.

Klindamisin:

Klindamisin, ana bileşik olan ve

Streptomyces lincolnensisİn vitroin vivo

hidroliz sonucu antibakteriyel yöndenetkin klindamisine dönüşür.

Klindamisinin

in vitroPropionibacterium acneSe

etkili olduğu gösterilmiştir. Klindamisin, aynı zamanda aknevulgaris lezyonları üzerinde anti-enflamatuvar etki de gösterir.

Klindamisinin bir Gram-pozitif anaerob olan

Propionibacterium acnes(EuropeanCommittee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST)

tarafından belirlenmişduyarlılık değerleri].

Tretinoin:

Topikal uygulanan tretinoinin hem komedolitik, hem de anti-enflamatuvar etkileri bulunur.

Komedolitik etkinin mekanizması tam olarak bilinmese de, bu etkinin foliküler epitelyal hücrelerdeki deskuamasyonun normalleştirilmesiyle ilgili olduğu ve tretioninin topikal yoldanuygulanmasıyla folliküler epitelyal hücrelerin birbirlerine bağlanmasını azaltarak mikrokomedonların oluşumunu engellediği düşünülmektedir.

Tretinoin ek olarak mitotik aktiviteyi uyarır ve böylece folliküler epitelyal hücrelerdeki döngüyü artırarak komedonların ciltten atılmasını sağlar.

Tretinoin anti-enflamatuvar etkisini ise, Toll-benzeri reseptörleri

(TLRs; TollLike Receptors)

baskılayarak göstermektedir.

CLLNDATRE®'de klindamisinle tretinoinin kombine kullanılmasıyla, yalnızca bu iki etkin maddenin bireysel etkinlikleri kombine edilmekle kalmaz; aynı zamanda ilave etkiler eldeedilir. Literatürde, birlikte uygulandıklarında tretinoinin klindamisinin penetrasyonunuarttırdığına ilişkin bilgi de bulunmaktadır. Bu nedenle bu kombinasyon tedavisi bir çok

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli efektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FySHY3SHY3RG83RG83Q3NR

7 / 12

patojen faktörü hedeflemektedir. Bunlar arasında anormal foliküler keratinizasyon,

Propionibacterium acnes

proliferasyonu, enflamasyon ve artmış sebum üretimibulunmaktadır.

Klinik etkinlik

Klindamisin fosfat %1.2 + tretinoin %0.025 jel'in akne vulgarisin tedavisindeki etkililik ve güvenliliği, 12 hafta süren prospektif, çok merkezli ve çift-kör tasarımlı 3 randomize klinikçalışma ile değerlendirilmiştir.

Bu çalışmalardan ikisi (Çalışma 1 ve Çalışma 2) benzer tasarımlı olup, çalışmalar “klindamisin fosfat %1.2 + tretinoin %0.025 jel” ile yalnızca klindamisini, yalnızca tretinoinive yalnızca jelin taşıyıcısını karşılaştırmıştır. Çalışmaya hafif, orta şiddette ya da ağır aknevakaları dahil edilmiştir.

Çalışmadaki etkinlik göstergeleri olarak şunlar değerlendirilmiştir:

(1) 12. haftada enflamatuvar, non-enflamatuvar ve toplam lezyon sayısında, çalışmabaşlangıcındaki sayıya göre ortalama değişim yüzdesi

(2) 12. haftada

Değerlendiricinin Global Şiddet (Evaluator's Global Severity; EGS)TemizNeredeyse Temiz

olan hastaların oranı

Tüm klinik çalışmalarda kullanılan EGS değerlendirme skalası aşağıdaki şekildedir:

Evre Tanım Temiz Herhangi bir akne vulgaris görüntüsünün bulunmadığı normal, temiz deri. Neredeyse Temiz Seyrek enflamatuvar olmayan papüllerle birlikte seyrek olarak non-enflamatuvar lezyonların bulunduğu deri (papüller düzeliyor olmalıdır ve hiperpigmente görünümlü olabilirler; ancak kırmızı-pembeolmamalıdır. Hafif Birkaç tane non-enflamatuvar ve az sayıda enflamatuvar lezyonun bulunduğu durum (yalnızca papül/püstül bulunabilir. Nodülokistiklezyon olmamalıdır). Orta şiddette Tabloya non-enflamatuvar lezyonlar hakim olmasına rağmen çok sayıda enflamatuvar lezyon da bulunur. Değişen miktarda komedon vepapül/püstül bulunur. Bir tane küçük nodülo-kistik lezyon olabilir. Şiddetli Enflamatuvar lezyonlar daha belirgindir; birçok komedon ve papül/püstül bulunur. Birkaç tane nodülo-kistik lezyon olabilir. Çok şiddetli Tabloya ileri derecede enflamatuvar lezyonlar hakimdir. Değişen sayıda komedon ve birçok papül/püstül ve nodülo-kistik lezyonolabilir.

Çalışma 1'de toplam 1252 ve Çalışma 2'de toplam 1288 hasta çalışmaya dahil edilmiştir.

8 / 12

Aşağıdaki tabloda toplu sonuçlar verilmektedir:

Tablo : Çalışma 1 ve 2'de 12. ıafta etkinlik sonuçları CFT jel Klindamisin Tretinoin Taşıyıcı N=845 N=426 N=846 N=423 EGS: N (%) Başarı sağlanan hasta* 180 (%21) 70 (%16) 122 (%14) 34 (%8) Enflamatuvar lezyon sayısı (başlangıçtaki sayıdan azalma yüzdesi) Ortalama % 48 % 42 % 39 %26 Non-enflamatuvar lezyon sayısı (başlangıçtaki sayıdan azalma yüzdesi) Ortalama % 36 % 27 %31 %16 Toplam lezyon sayısı (başlangıçtaki sayıdan azalma yüzdesi) Ortalama % 41 % 34 % 34 %20 * Onikinci haftada yapılan EGS değerlendirmesine göre cildi temiz ya da neredeyse temiz olan hastalar Kısaltmalar: CFT = %1.2 klindamisin fosfat ile %0.025 tretinoin içeren jel; N = Hasta sayısı

Üçüncü çalışma (Çalışma 3) ise orta şiddette ve ağır akne vulgarisli 2010 hastada “klindamisin fosfat %1.2 + tretinoin %0.025 jel”i, klindamisin jel ile karşılaştıran birçalışmadır. Çalışma 1 ve Çalışma 2 gibi, bu çalışmada da enflamatuvar, non-enflamatuvar vetoplam lezyon sayısında çalışma başlangıcındaki sayıya göre ortalama değişim yüzdesi veEGS değerlendirmesi etkinlik göstergeleri olarak belirlenmiştir. Ancak bu çalışmada farklıolarak EGS skorlamada, 12. haftada başlangıca göre en az 2 evre düzelme “başarı” olarakdeğerlendirilmiştir. Çalışmanın sonuçları aşağıdaki tabloda verilmektedir.

Tablo : Çalışma 3'te 12. hafta etkinlik sonuçları
	CFT	Klindamisin
	N=1008	N=1002
EGS: N (%)
Başarı sağlanan hasta*	415 (%41)	345 (%34)
Enflamatuvar lezyon sayısı (başlangıçtaki sayıdan azalma yüzdesi)
Ortalama	% 61	% 55
Non-enflamatuvar lezyon sayısı (başlangıçtaki sayıdan azalma yüzdesi)
Ortalama	% 50	% 41
Toplam lezyon sayısı (başlangıçtaki sayıdan azalma yüzdesi)
Ortalama	% 54	% 47
* 12. haftada yapılan EGS değerlendirmesine göre başlangıca göre en az 2 evre düzelme
görülen hastalar
Kısaltmalar: CFT = “klindamisin fosfat %1.2 + tretinoin %0.025 jel”; N = hasta sayısı

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim:

Topikal klindamisin + tretinoin kombinasyonu:

Açık-etiketli ve çoklu dozlu bir çalışmada, orta-ağır şiddette aknesi olan 12 hastaya 14 gün boyunca günlük yaklaşık 4 g “klindamisin fosfat %1.2 + tretinoin %0.025 jel” uygulanması

Bu be^)jıı^^lt[^^ıı

^{r .}

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FySHY3SHY3RG83RG83Q3NR

9 / 12

Çalışmaya katılan hastaların %50 ila %92'sinde plazmada tretinoin konsantrasyonları alt limitten düşük olarak ölçülmüşken (<1 ng/ml), geri kalanında alt limite yakın olarak 1.0 ile

1.6 ng/ml arasında bulunmuştur. Önemli tretinoin metabolitleri olan

13-cis-retinoik asit ve 4-oxo-13-cis-retinoik

asit'in plazma konsantrasyonları ise sırasıyla 1.0 ile 1.4 ng/ml arasında ve

1.6 ile 6.5 ng/ml arasında bulunmuştur.

Klindamisinin plazma konsantrasyonlarıysa bir hastada görülen 13.1 ng/ml'lik değerler dışında genelde 3.5 ng/ml değerlerinin altında olarak bulunmuştur.

Klindamisin:

Oral yoldan uygulanan klindamisin hidroklorür gastrointestinal kanaldan hızla ve yaklaşık %90 oranında emilir. Maksimum plazma konsantrasyonlarına 45-60 dakikada ulaşılır.Klindamisinfosfatınintramüsküler uygulanımından sonra, maksimum serum

konsantrasyonlarına erişkinlerde 3 saat, çocuklarda 1 saat sonra ulaşılır.

Tretinoin:

Oral yoldan uygulanan tretinoinin sistemik dolaşıma geçişi iyidir (Cmaks yaklaşık 347 ng/ml ve Tmaks 1-2 saat).

Dağılım:

Klindamisin:

Sistemik dolaşıma geçen klindamisin, plazmada %93 oranında proteinlere bağlı olarak bulunur. Birçok vücut doku ve sıvısına dağılır. Beyin-omurilik sıvısına ancak çok düşükmiktarlarda geçer. Plasentada kolaylıkla geçer ve sütle salgılanır.

Tretinoin:

Sistemik dolaşıma geçen tretinoinin dağılım hacmi (Vd) belirlenmemiştir. Plazmada %95'den fazlası proteinlere (esas olarak albumine) bağlı olarak bulunur.

Biyotransformasyon:

Klindamisin:

Klindamisin fosfat deride fosfatazlar tarafından daha güçlü bir formu olan klindamisine çevrilir (Klindamisin fosfatın topikal uygulama sonrası klindamisine dönüşmesi, derikatmanlarındaki antimikrobiyal etkinliğin önemli bir belirleyicisidir).

Sistemik dolaşıma geçen klindamisin, kısmen biyoaktif ve inaktif metabolitlerine metabolize edilir.

İdrar, safra ve feçesle elimine edilen klindamisinin erişkinler ve böbrek işlevleri normal çocuklarda yarılanma ömrü 2-3 saat kadardır.

Tretinoin:

Tretinoin vücutta retinolün bir metaboliti olarak oluşmaktadır. İyi kontrol edilmiş klinik çalışmalar topikal yoldan uygulanan tretinoinin plazmadaki all-trans retinoik asit (tretinoin)düzeylerini arttırmadığını göstermiştir. Radyoaktif işaretlenmiş tretinoinin tek bir dozununtopikal yoldan uygulanması sonrası 2-48 saatte, retinoik asitin kan konsantrasyonlarınındeğişmediği bulunmuştur. Topikal tretinoin formülasyonlarının ne tek dozda, ne de uzunsüreli uygulamalarında sistemik retinoid düzeyleri değişmemektedir.

Bu belge

10 / 12

Eliminasyon:

Klindamisin:

Sistemik dolaşıma geçen klindamisin idrar, safra ve feçesle elimine edilir. Duyarlı RIA metodu kullanılarak klindamisin idrarda l ile 53 ng/ml düzeyinde tespit edilmiş, toplam dozun%0.l5 - 0.25'inin geri kazanıldığı belirlenmiştir.

Tretinoin:

Sistemik dolaşıma geçen tretinoinin t% si 0.5 - 2 saattir. Tretinoin %63 oranında idrarla, %31 oranındaysa feçesle elimine edilir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Yeterli veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer / Böbrek yetmezliği:

Böbrek ya da karaciğer işlevlerinin belirgin olarak azaldığı kişilerde klindamisin ve tretinoinin serum yarı ömrü hafifçe uzayabilir.

Geriyatrik popülasyon:5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deney hayvanlarında gerçekleştirilen 13 haftalık bir

Tekrarlayan Doz Dermal Toksisite Çalışmasında

topikal klindamisin fosfat / tretinoin kombinasyonu minör lokal irritasyon(eritem) dışında toksisiteye neden olmamıştır.

Tavşanlarda gerçekleştirilen iki lokal tolerans çalışmasında “klindamisin fosfat %1.2 + tretinoin %0.025 jel”in primer deri irritanı ya da oküler irritanı olmadığı gösterilmiştir.Kobaylarda temas ile duyarlılaştırıcı özelliğinin olmadığı da gösterilmiştir.

Tavşanlarda gerçekleştirilen bir

Dermal Gelişimsel Toksisite Çalışmasında

herhangi bir üreme toksisitesine yol açmamıştır.

Klindamisin:

Sistemik yoldan uygulanan klindamisin fertilite, çiftleşme yeteneği, embriyonik ya da post-natal gelişimi etkilemez.

İn vitroin vivo

çalışmalarda, klindamisinin herhangi bir mutajen potansiyeli gösterilememiştir.

Klindamisin, %1.2'lik klindamisin fosfat kullanılarak deney hayvanlarında yapılan 2 yıl süreli dermal toksisite çalışmasında ve yine 2 yıllık oral çalışmada karsinojenik bulunmamıştır.

Tretinoin:

İn vivoin vitro

çalışmalarda, tretinoinin herhangi bir mutajen potansiyeli gösterilememiştir. Tretinoin %0.1 konsantrasyonda (CLINDATRE® bileşiminde bulunandan daha yüksek birkonsantrasyon) farelerde gerçekleştirilen 2 yıllık bir dermal toksisite çalışmasında karsinojenolarak bulunmamıştır. Sistemik karsinojen potansiyeli araştırılmamıştır. Oral tretinoinin sıçan,fare, kobay, tavşan, maymun ve insanda teratojen olduğu gösterilmiştir. Fertilite ve peri-postnatal gelişimi ciddi bir şekilde etkiler.

11 / 12

Hayvan çalışmalarında, vücut yüzeyine göre ayarlanmış insan dozlarının birçok katı yüksek dozlarda dermal olarak uygulanan tretinoinin teratojenitesi gösterilememiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Etanol (%96)

Makrogol gliserol hidroksi stearat Karbomer interpolimer tip ABütilhidroksitoluenTrietanolaminSaf su

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

HDPE kapaklı, 30 g'lık alüminyum tüpte Kullanma Talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı

:ASSOS İlaç KimyaGıda Ürünleri Üretim ve Tic. A.Ş.

Adresi

:Ümraniye, İstanbul,Türkiye.

Tel

:(0216) 612 91 91

Faks8. RUHSAT NUMARASI

2019/74

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 08.02.2019 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

12 / 12