Verzenios 100 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VERZENIOS® 100 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 100 mg abemasiklib içerir.

Yardımcı maddeler:

Her bir film kaplı tablet 28 mg sığır kaynaklı laktoz (monohidrat olarak) içerir.

Yardımcı maddelerin tamamı için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet (tablet).

Bir tarafında “Lilly”, diğer tarafında “100” baskısı bulunan, 6.6 x 12.0 mm boyutunda beyaz, modifiye oval tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

VERZENIOS,

- Letrozol veya anastrozol ile kombinasyon halinde, en az % 10 östrojen reseptörü pozitif veinsan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) negatif postmenopozal metastatik memekanseri olan, adjuvan tedavinin tamamlanmasından 12 ay sonra relaps yapmış ya da ileri evrememe kanseri için daha önce hiç bir endokrin tedavi almamış hastalarda endikedir.

- Fulvestrant ile kombinasyon halinde, en az

%

10 östrojen reseptörü pozitif ve insan epidermalbüyüme faktörü reseptörü 2 (HER) negatif postmenopozal metastatik meme kanseri olan,fulvestrant ile tedavi edilmemiş hastalarda endikedir,1- Metastatik hastalığın tedavisi için en az 6 ay boyunca ve en az bir basamak aromatazinhibitörü aldıktan sonra klinik ve/veya radyolojik hastalık progresyonu varlığında fulvestrantile kombinasyon halinde,

2- En az 12 ay boyunca adjuvan aromataz inmüitaru tedavisi aldıktan sonra veya adjuvan

1/19

aromataz inhibitörü tedavisini tamamladıktan sonraki 12 ay içinde relaps gösteren hastalarda fulvestrant ile kombinasyon halinde kullanılır.

a) Adjuvan aromataz inhibitörü tedavisinin ilk 12 ayı içinde relaps yapan hastalardakullanılmaz.

b) Metastatik hastalık için bir sıradan daha fazla aromataz inhibitörü almış hastalardakullanılmaz.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

VERZENIOS tedavisi anti-kanser tedavilerinin kullanımı konusunda deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve bu hekimlerin gözetimi altında uygulanmalıdır.

Pozoloji:

Endokrin tedaviyle kombinasyon halinde VERZENIOS

Endokrin tedaviyle kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen abemasiklib dozu günde iki kez 150 mg'dır. Birlikte kullanılacağı diğer ürünün önerilen pozolojisi için ilgili ürünün KısaÜrün Bilgisine bakınız.

VERZENIOS, hasta tedaviden klinik yarar sağladığı sürece veya kabul edilemez toksisite gelişene dek sürekli olarak kullanılmalıdır.

Eğer hasta kusarsa veya bir VERZENIOS dozunu atlarsa, bir sonraki dozu planlanan zamanda alması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir; ek doz alınmamalıdır.

Doz ayarlamaları

Bazı advers reaksiyonların yönetilmesi için Tablo 1-5'te gösterilen şekilde doza ara verme ve/veya doz azaltımı gerekebilir.

Tablo 1. Advers reaksiyonlar için doz ayarlama önerileri

	Kombinasyon tedavisinde VERZENIOS dozu
Önerilen doz	Günde iki kez 150 mg
İlk doz ayarlaması	Günde iki kez 100 mg
İkinci doz ayarlaması	Günde iki kez 50 mg

Tablo 2. Hematolojik toksisiteler için yönetim önerileri

VERZENIOS tedavisi başlatılmadan önce, tedavinin ilk iki ayı boyunca iki haftada bir, sonraki iki ay boyunca ayda bir ve klinik olarak endike olduğu şekilde tam kan sayımı kontroledilmelidir. Tedavi başlatılmadan önce mutlak nötrofil sayısı (ANC) >1500/mm³, plateletdüzeyi >100.000/mm³ ve hemoglobin düzeyi >8 g/dL olması önerilmektedir.

^a NCI Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) ^b ANC: GRADE 1: ANC < LLN - 1500/mm³; GRADE 2: ANC 1000 - <1500/mm³;GRADE 3: ANC 500 - <1000/mm³; GRADE 4: ANC <500/mm³LLN: Normal alt limiti

Tablo 3. Diyare için yönetim önerileri

İlk sulu dışkı belirtisi tespit edildiğinde, loperamid gibi antidiyare ilaçlarıyla tedavi başlatılmalıdır.

Toksisite a Yönetim önerileri GRADE1 Doz ayarlaması gerekli değildir. GRADE2 Toksisite 24 saat içinde GRADE 1 veya daha düşük GRADE'e gerilemediği takdirde, toksisite ortadan kalkanakadar doza ara verilmelidir. Doz azaltımı gerekli değildir. Maksimum destekleyici önlemlere rağmen süren veyaaynı doz tekrar başlatıldıktansonra tekrarlayan GRADE 2 Toksisite GRADE 1 veya daha düşük GRADE'e gerileyene kadar doza ara verilmelidir. Tedavi bir sonraki düşük dozda tekrar başlatılmalıdır. GRADE 3 veya 4 veya hastaneye yatış gerekliliği

a NCI CTCAE

3/19

Tablo 4. Aminotransferazların yükselmesi için yönetim önerileri

VERZENIOS tedavisi başlatılmadan önce, tedavinin ilk iki ayı boyunca iki haftada bir, sonraki iki ay boyunca ayda bir ve klinik olarak uygulandığı şekilde alanin aminotransferaz (ALT) veaspartat aminotransferaz (AST) kontrol edilmelidir.

Toksisitea Yönetim önerileri GRADE 1 (>ULN-3,0 x ULN) GRADE 2 (>3,0-5,0 x ULN) Doz ayarlaması gerekli değildir. Persistan ya da Rekürren GRADE 2 veya 3 (>5,0-20,0 xULN) Toksisite başlangıca veya GRADE 1'e gerileyene kadar doza ara verilmelidir. Tedavi bir sonraki düşük dozda tekrar başlatılmalıdır. GRADE 4 (>20,0 x ULN) Abemasiklib kesilmelidir.

a NCI CTCAE ULN: Normal üst limit

Tablo 5. Hematolojik olmayan toksisiteler için yönetim önerileri (diyare ve aminotransferazların yükselmesi hariç)

Toksisite a	Yönetim önerileri
GRADE 1 veya 2	Doz ayarlaması gerekli değildir.
Maksimum destekleyici önlemlerle 7 gün içindebaşlangıca veya GRADE 1'egerilemeyen persistan ya darekürren GRADE 2 toksisite	Toksisite GRADE 1'e veya daha düşük GRADE'e gerileyene kadar doza ara verilmelidir. Tedavi bir sonraki düşük dozda tekrar başlatılmalıdır.
GRADE 3 veya 4

^a NCI CTCAE

CYP3A4 inhibitörleri

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Eğer güçlü CYP3A4 inhibitörü kullanımından kaçınılamazsa, abemasiklib dozu günde iki kez 100 mg'adüşürülmelidir.

Abemasiklib dozu günde iki kez 100 mg abemasiklibe düşürülmüş ve güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün eşzamalı kullanımından kaçınılamayan hastalarda, abemasiklib dozu günde ikikez 50 mg'a düşürülmelidir.

Dozu günde iki kez 50 mg abemasiklibe düşürülmüş ve güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün eşzamanlı kullanımından kaçınılamayan hastalarda, toksisite belirtileri yakından izlenerekabemasiklib dozu sürdürülebilmektedir. Alternatif olarak, abemasiklib dozu günde bir kez 50mg'a düşürülebilir veya kesilebilir.

CYP3A4 inhibitörü kesilirse, abemasiklib dozu, CYP3A4 inhibitörünün başlatılmasından önce kullanılan doza yükseltilmelidir (CYP3A4 inhibitörünün 3 ila 5 yarı ömründen sonra).

Uygulama şekli:

VERZENIOS oral kullanım içindir.

Doz aç veya tok karnına alınabilir. Abemasiklib greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte

4/19

Hastalar dozları her gün yaklaşık olarak aynı saatlerde almalıdır.

Tablet bütün olarak yutulmalıdır (tabletler yutulmadan önce çiğnenmemeli, ezilmemeli veya bölünmemelidir).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği, son dönem böbrek hastalığı olan veya diyaliz uygulanan hastalardaabemasiklib uygulaması ile ilgili veri yoktur (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda, abemasiklib toksisite belirtileri yakından izlenerek dikkatli bir şekildeuygulanmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (Child Pugh A) veya orta derece (Child Pugh B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh C) olan hastalardadozlama sıklığının günde bir defaya düşürülmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaş altı çocuklarda abemasiklibin güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu konuda veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşa göre doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Nötropeni

Abemasiklib kullanan hastalarda nötropeni bildirilmiştir. GRADE 3 veya 4 nötropeni gelişen hastalarda doz modifikasyonu önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2). Ölümcül olaylar, hastaların <%1'inde meydana gelmiştir. Hastalar herhangi bir ateş epizodunu sağlık uzmanlarına bildirmelerikonusunda bilgilendirilmelidir.

Enfeksiyonlar / enfestasyonlar

Abemasiklib artı endokrin tedavisi alan hastalarda, plasebo artı endokrin tedavisi alan hastalardan daha yüksek oranda enfeksiyon bildirilmiştir. Eş zamanlı nötropenisi olmayanabemasiklib alan hastalarda akciğer enfeksiyonu bildirilmiştir. Ölümcül olaylar, hastaların <%1'inde meydana gelmiştir. Hastalar enfeksiyonun belirtileri ve semptomları açısından izlenmelive tıbbi açıdan uygun olan şekilde tedavi edilmelidir.

Venöz Tromboembolizm

Venöz tromboembolik olaylar abemasiklib artı fulvestrant veya aromataz inhibitörleriyle tedavi edilen hastaların %5.3'ünde, plasebo artı fulvestrant veya aromataz inhibitörleriyle tedaviedilen hastaların %0.8'inde bildirilmiştir. Hastalar derin ven trombozu ve pulmoner embolizm

belirti ve semptomları açısından izlenmeli ve tıbbi açıdan uygun olan şekilde tedavi

5/19

edilmelidir.

Artmış Aminotransferazlar

Abemasiklib kullanan hastalarda ALT ve AST yükselmesi bildirilmiştir. ALT ve AST artış düzeyine bağlı olarak, abemasiklib dozunun değiştirilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Diyare

Diyare en yaygın advers reaksiyondur. Klinik çalışmalarda, ilk diyare olayının başlangıcına kadar geçen medyan süre yaklaşık 6-8 gün, medyan diyare süresi 9-12 gün (GRADE 2) ve 6-8gün (GRADE 3) olarak belirlenmiştir. Diyare dehidrasyon ile ilişkili olabilir. Hastalar ilk suludışkı bulgusu tespit ettiğinde loperamid gibi bir antidiyareik tedavisine başlamalı, oral sıvıalımını artırmalı ve doktorunu bilgilendirmelidir. > GRADE 2 diyare gelişen hastalarda dozmodifikasyonu önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı kullanım

Abemasiklib etkililiğinde azalma riski nedeniyle CYP3A4 indükleyicilerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Viseral kriz

Viseral kriz gelişen hastalarda abemasiklibin etkililiği ve güvenliliği hakkında veri yoktur.

Laktoz

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, total laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin abemasiklib farmakokinetikleri üzerindeki etkileri

Abemasiklib primer olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilir.

CYP3A4 inhibitörleri

Abemasiklibin bazı CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte uygulanması abemasiklib plazma konsantrasyonlarını artırabilir. İleri evre ve/veya metastatik kanser hastalarında bir CYP3A4inhibitörü olan klaritromisin ile birlikte uygulama, abemasiklibin plazma maruziyetinde 3,4 katartış, abemasiklib ve aktif metabolitlerinin kombine bağlı olmayan potansiyel plazmamaruziyetinde ise 2,5 kat artışa yol açmıştır.

Abemasiklib ile birlikte güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin kullanılmasından kaçınılmalıdır. Eğer güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte uygulanması gerekiyorsa, abemasiklib dozuazaltılmalıdır (bkz bölüm 4.2), ardından toksisitenin dikkatlice izlenmesi gerekir. GüçlüCYP3A4 inhibitörlerinin örnekleri bunlarla birlikte ama bunlarla sınırlı olmayan: klaritromisin,itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, posakonazol veya vorikonazolu içermektedir.Greyfurt veya greyfurt suyundan kaçınılmalıdır.

Orta veya zayıf CYP3A4 inhibitörleri ile tedavi edilen hastalar için doz ayarlaması gerekmez. Bununla birlikte, toksisite belirtileri için yakın izleme yapılmalıdır.

Bu beLger£®70uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol eanebıfir. 'Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyYnUyS3k0RG83ZmxXaklU

6/19

Abemasiklibin güçlü CYP3A4 indükleyicisi rifampisin ile birlikte uygulanması, abemasiklibin plazma konsantrasyonunu %95 ve bağlı olmayan potansiyel abemasiklibin konsantrasyonunuve aktif metabolitlerini EAA0-ro değerine göre %77 oranında azaltmıştır. Güçlü CYP3A4indükleyicilerinin birlikte kullanımından (karbamazepin, fenitoin, rifampisin ve St. John's wortdahil, ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere), abemasiklibin etkililiğinin azaltılması riskinedeniyle kaçınılmalıdır.

Abemasiklibin diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetikleri üzerindeki etkileriTaşıyıcı substratı olan tıbbi ürünler

Abemasiklib ve majör aktif metabolitleri renal taşıyıcılar olan organik katyon taşıyıcı 2 (OCT2), çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini (MATE1) ve MATE2-K'yi inhibe eder. Butaşıyıcıların dofetilid veya kreatinin gibi klinik olarak anlamlı substratları ile abemasiklibarasında

in vivo

etkileşimler gerçekleşebilir (bkz. Bölüm 4.8). Abemasiklib 400 mg vemetforminin (OCT2, MATE1 ve 2 substratı) birlikte uygulandığı bir klinik ilaç etkileşimiçalışmasında, metformin plazma maruziyetinde küçük ancak klinik açıdan anlamlı olmayan birartış (%37) gözlemlenmiştir. Bu artışın, glomerüler filtrasyondan etkilenmediği renal sekresyonazalmasına bağlı olduğu tespit edilmiştir.

Sağlıklı bireylerde abemasiklib ile bir P-glikoprotein (P-gp) substratı olan loperamidin birlikte uygulanması, loperamid plazma maruziyetinde EAA0-® değerine göre %9, Cmaks değerine göre%35 artışa yol açmıştır. Bu artış klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır. Bununla birlikte,abemasiklib ile gözlemlenen

in vitroin vivo

etkileşim gerçekleşebilir.

Meme kanseri hastalarının yer aldığı bir klinik çalışmada, abemasiklib ile anastrozol, fulvestrant, eksemestan, letrozol veya tamoksifen arasında klinik açıdan anlamlıfarmakokinetik ilaç etkileşimi gözlenmemiştir.

Abemasiklibin sistemik etki gösteren hormonal kontraseptiflerin etkinliğini azaltıp azaltmadığı henüz bilinmemektedir; bu nedenle, sistemik etkili hormonal kontraseptif kullanan kadınlarınek olarak bariyer yöntemi uygulaması önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.
Bu belge

adresiÇoCukr tdoğUrmappOtrfnsiyeipbulUnankadlftlar/DOİHto^könftroiüi^MönrtrasepSiyonppakiu

7/19

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve tedavi tamamlandıktan sonra en az 3 hafta boyunca yüksek oranda etkili kontrasepsiyon yöntemleri (ör. çift bariyerkontrasepsiyon) kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda abemasiklib kullanımıyla ilgili veri yoktur. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). VERZENIOS, gebelik sırasında vekontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Abemasiklibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yenidoğana/bebeğe yönelik risk dışlanamaz. Abemasiklib kullanan hastalar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Abemasiklibin insanlarda fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Hayvan çalışmalarında, dişi üreme organları üzerinde etki gözlenmemiştir. Bununla birlikte, sıçanlarda ve köpeklerdeerkek üreme sistemindeki sitotoksik etkiler abemasiklibin erkeklerde fertilite bozukluğunaneden olabileceğine işaret etmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VERZENIOS'un araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi çok azdır. VERZENIOS ile tedavi sırasında hastalara yorgunluk veya baş dönmesi yaşamaları durumunda araba sürerken veyakullanırken dikkatli olmaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

En sık gelişen advers reaksiyonlar diyare, enfeksiyonlar, nötropeni, anemi, yorgunluk, bulantı, kusma ve iştah kaybıdır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Aşağıdaki tablolarda, advers reaksiyonların sıklığı ve şiddeti MedDRA vücut sistem organ sınıfı, sıklık ve şiddet derecesine (GRADE'e) göre listelenmiştir. Sıklık dereceleri: Çok yaygın(>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor). Her sıklık grubunda, advers reaksiyonlar azalan sıklıkta sunulmaktadır.

Tablo 6. Endokrin tedaviyle kombinasyon halinde abemasiklib faz 3 çalışmalarındabildirilen advers reaksiyonlar (N=768)_

MedDRA Sistem organ sınıfı Sıklık Tercih Edilen Terim (PT) Abemasiklib artı endokrin tedavia Tüm GRADE'lerde Toksisite (%) GRADE3 Toksisitesi(%) GRADE4 Toksisitesi(%) Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın i ge 50Enfek'§ity©ft1lte.fblza Kanunu uyarınca elektronik olarak ir ıııdeıı koııtıol edılenılıı. Ouveıılı elektiuııık ııııza aslı ile ayıııdıı. Dok^ ızalanmış4ı3l6küman ht ııııaıııu dugı ufaına kodu . 1 p://ebs.tit5k2 ov-tr/Bas YııUvM0r'vYııUvS3k ^uru/E Im1a/0- ontro 1 )R083ZmxXaklU-

8/19

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Nötropeni	45,1	22,9	2,5
Lökopeni	25,7	8,5	0,3
Anemi	30.1	7.0	0.1
Trombositopeni	14,3	2,2	1,0
Yaygın
Lenfopeni	7,3	3,0	0,1
Yaygın olmayan
Febril nötropeni	0,9	0,7	0,1
Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın İştah kaybı	26,4	1,3	0
Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Disguzi	14,3	0	0
Baş dönmesi	12,9	0,5	0
Göz hastalıkları Yaygın Lakrimasyon artışı	6,8	0,1	0
Vasküler hastalıklar Yaygın Venöz tromboembolizmc	5,3	1,7	0,3
Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Diyare	84,6	11,7	0
Bulantı	27,7	1,2	0
Kusma	43,5	2,1	0
Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın Alopesi	20,7	0	0
Kaşıntı	13,5	0	0
Kızarıklık	12,9	1,0	0
Yaygın Deride kuruluk	9,0	0	0
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın Kas güçsüzlüğü	8,3	0,5	0
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Yorgunluk	40,5	2,3	0
Yüksek ateş	10,7	0,1	0
Araştırmalar Çok yaygın Alanin aminotransferaz artışı	15,1	4,8	0,3
. „Aspartat,aminotransferaz artışı ^ .	........14,2 . ,......„	.2 9	_ 0, . .
nden koLetrfflzsl,. anast]roızıaloMey& fulıvestra^ ile.	kömb^asyânohaliffdeyabemasjk^		b.

9/19

Enfeksiyonlar, Sistem Organ Sınıfı Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar kapsamında olan tüm PT'leri içermektedir.

Venöz tromboembolik olaylar arasında DVT, pulmoner embolizm, serebral venöz sinüs trombozu, subklavyen, aksiller ven trombozu, DVT inferior vena kava ve pelvik venöztromboz yer alır.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Nötropeni

Aromataz inhibitörleri veya fulvestrant ile kombinasyon halinde abemasiklib alan hastaların %45,1'inde nötropeni sıklıkla bildirilmektedir ve hastaların %28,2'sinde nötrofil sayısındaGRADE 3 veya 4 azalma (laboratuvar bulgularına göre) bildirilmektedir. GRADE 3 veya 4nötropeni başlangıcına kadar geçen medyan süre 29-33 gün, iyileşmeye kadar geçen medyansüre 11-15 gün olarak belirlenmiştir. Hastaların %0,9'unda febril nötropeni bildirilmiştir.GRADE 3 veya 4 nötropeni gelişen hastalarda doz modifikasyonu önerilmektedir (bkz. Bölüm4.2).

Diyare

Diyare en sık bildirilen advers reaksiyondur (bkz. Tablo 6). Abemasiklib tedavisinin ilk ayı içinde en yüksek düzeyde kaydedilen insidans daha sonra düşmüştür. Çalışmalarda, ilk diyareolayının başlangıcına kadar geçen medyan süre yaklaşık 6-8 gün, medyan diyare süresi 9-12gün (GRADE 2) ve 6-8 gün (GRADE 3) olarak belirlenmiştir. Diyare, loperamid gibidestekleyici tedaviler ve/veya doz ayarlaması sonucunda başlangıca veya daha düşükGRADE'e gerilemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Artmış Aminotransferazlar

Aromataz inhibitörleri veya fulvestrant ile kombinasyon halinde abemasiklib alan hastalarda ALT ve AST artışı sık bildirilirken (sırasıyla %15,1 ve %14,2), GRADE 3 veya 4 ALT veyaAST artışları (laboratuvar bulgularına göre) hastaların %6,1 ve %4,2' sinde bildirilmiştir.GRADE 3 veya 4 ALT artışı başlangıcına kadar geçen medyan süre 57-61 gün, iyileşmeyekadar geçen medyan süre 14 gün olarak belirlenmiştir. Grade 3 veya 4 AST artışı başlangıcınakadar geçen medyan süre 71 ila 185 gündür ve normale dönmesi için geçen medyan süre 13 ila15 gündür. GRADE 3 veya 4 ALT veya AST artışı gelişen hastalarda doz modifikasyonuönerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Kreatinin

Advers reaksiyon olarak kabul edilmese de, abemasiklibin hastaların %98,3'ünde serum kreatinin artışına yol açtığı gösterilmiş (laboratuvar bulgularına göre) ve hastaların %1,9'undaGRADE 3 veya 4 artış (laboratuvar bulgularına göre) kaydedilmiştir. Tek başına aromatazinhibitörü veya fulvestrant alan hastaların %78,4'ünde serum kreatinin artışı bildirilmiştir (tümlaboratuvar derecelerinde). Abemasiklibin, renal tübüler sekresyon taşıyıcılarının inhibisyonuaracılığıyla glomerüler fonksiyonu etkilemeden (ioheksol klerensine göre ölçülen) serumkreatinin düzeyini artırdığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.5). Klinik çalışmalarda, serumkreatinin artışları abemasiklib dozlamasının ilk ayında ortaya çıkmış, tedavi dönemi boyuncayüksek ancak stabil kalmış, tedavi bırakıldıktan sonra geri dönüşümlü seyir izlemiş ve buna kan

Bu belge 5070 sayılı l^ktaanik İmza,Kanunu-uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titçk.gov.tr/BasvupuZEImza/Kontfiol

adreste izo^rt(⁽^i^NJ«^sM^ta^t^o^Cvfixa§t§I^flır^C,^&^^l^nlsa^khesap:I^aRftn^^gl]O^mer^üle5I^f^^tral^yaft#^ızı

10/19

gibi böbrek fonksiyonu belirteçlerinde değişiklikler eşlik etmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlanma yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Abemasiklib doz aşımı durumunda, yorgunluk ve diyare gelişebilir. Genel destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar, Protein kinaz inhibitörleri,

ATC kodu: L01XE50

Etki mekanizması

Abemasiklib, siklin bağımlı kinaz 4 ve 6'nın (CDK4 ve CDK6) potent ve seçici bir inhibitörü olup, enzimatik testlerde en çok Siklin D1/CDK4'e karşı aktif olduğu bulunmuştur.Abemasiklib retinoblastom proteininin (Rb) fosforilasyonunu önleyerek hücre döngüsününG1'den hücre bölünmesi S fazına ilerlemesini bloke eder ve böylece tümör büyümesininbaskılanmasını sağlar. Östrojen reseptörü pozitif meme kanseri hücre soylarında abemasiklibile sağlanan uzun süreli hedef inhibisyonu Rb fosforilasyonunun geri dönüşünü önleyerek hücreyaşlanmasına ve apoptoza yol açmıştır. İn vitro, Rb-negatif ve Rb-depleted kanser hücreserileri, genellikle abemasiklibe karşı daha az hassastır. Meme kanseri ksenogreft modellerinde,klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda tek başına veya anti-östrojenlerle kombinasyonhalinde kesintisiz olarak her gün dozlama yapılarak uygulanan abemasiklib tümör boyutundaküçülme sağlamıştır.

Farmakodinamik etkiler

G1 restriksiyon noktasından önce hücre döngüsü inhibisyonuyla sonuçlanan Rb fosforilasyonu ve topoizomeraz II alfa inhibisyonundan anlaşıldığı üzere, abemasiklib kanser hastalarındaCDK4 ve CDK6'yı inhibe eder.

Kardiyak elektrofizyoloji

Abemasiklibin QTcF aralığı üzerindeki etkisi 144 ileri evre kanser hastasında değerlendirilmiştir. Terapötik dozlama programının ardından gözlemlenen ortalama maksimumkararlı durum abemasiklib konsantrasyonunda QTcF aralığında büyük bir değişiklik (>20 ms)saptanmamıştır.

Sağlıklı bireylerde günde iki kez 200 mg dozuna benzer maruziyet düzeylerinde yapılan maruziyet-yanıt analizinde, abemasiklibin QTcF aralığını klinik açıdan anlamlı derecedeuzatmadığı belirlenmiştir.

uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyYnUyS3k0RG83ZmxXaklU

11/19

Klinik etkililik ve güvenlilik

Randomize Faz 3 Çalışma MONARCH 3: Aromataz inhibitörleriyle kombinasyon halinde VERZENIOS

Bir aromataz inhibitörü (anastrozol veya letrozol) ile kombinasyon halinde VERZENIOS'un etkililiği ve güvenliliği, bu hastalık koşullarında önceden sistemik tedavi uygulanmamış HRpozitif, HER2 negatif, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan kadınların yeraldığı randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz 3 çalışma olan MONARCH 3 çalışmasındadeğerlendirilmiştir. Hastalar, günde iki kez 150 mg VERZENIOS artı aynı programa göreplasebo artı nonsteroid aromataz inhibitörüne karşı önerilen dozda günlük olarak uygulanannonsteroid aromataz inhibitörü almak üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir. Primer sonlanımnoktası RECIST 1.1 uyarınca araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım(PFS), temel sekonder etkililik sonlanım noktaları ise objektif yanıt oranı (ORR), klinik yararoranı (KYO) ve genel sağkalım (GS) olarak belirlenmiştir.

Çalışmaya alınan hastaların medyan yaşı 63 (aralık: 32-88) olarak kaydedilmiştir. Neo(adjuvan) koşullarda hastaların yaklaşık %39'u kemoterapi ve %44'ü antihormonal tedavi almıştır.Önceden (neo) adjuvan endokrin tedavisi alan hastalar, bu tedaviyi çalışmarandomizasyonundan en az 12 ay önce tamamlamış olmalıdır. Hastaların büyük bölümünde(%96) başlangıçta metastatik hastalık tespit edilmiştir. Hastaların yaklaşık %22'sinde yalnızcakemikte hastalık gözlenirken, %53'ünde viseral metastazlar belirlenmiştir.

Çalışma, PFS'nin iyileştirilmesi olarak belirlenen primer sonlanım noktasını karşılamıştır. Primer etkililik bulguları Tablo 7 ve Şekil 1'de özetlenmektedir.

Tablo 7. MONARCH 3: Etkililik verilerinin özeti (Araştırmacı değerlendirmesi, tedavisiamaçlanan popülasyon)___

VERZENIOS artı aromatazinhibitörü Plasebo artı aromataz inhibitörü Progresyonsuz sağkalım N=328 N=165 Araştırmacı değerlendirmesi, olay sayısı (%) 138 (42,1) 108 (65,5) Medyan [ay] (%95 CI) 28,18 (23,51; NR) 14,76 (11,24; 19,20) PFS'deki fark (ay) NR Tehlike oranı (%95 CI) ve p değeri 0,540 (0,418; 0,698); p <0,000002 Bağımsız radyografik inceleme, olay sayısı (%) 91 (27,7) 73 (44,2) Medyan [ay] (%95 CI) NR (NR; NR) 19, 36 (16,37; 27,91) Tehlike oranı (%95 CI) ve p değeri 0,465 (0,339; 0,636); p < 0,000001 Objektif yanıt oranı a [%] (%95 CI) 49,7 (44,3; 55,1) 37,0 (29,6; 44,3) Yanıt süresi [ay] (%95 CI) 27,39 (25,74; NR) 17,46 (11,21; 22,19)

12/19

Ölçülebilir hastalığı olan hastalarda objektif yanıta N=267 N=132 Objektif yanıt oranıb [%] (%95 CI) 61,0 (55,2 - 66.9) 45,5 (37,0 ; 53,9) Tam yanıt, (%) 3,4 0 Kısmi yanıt, (%) 57,7 45.5 Klinik yarar oranıc (ölçülebilir hastalık) [%] (%95 CI) 79,0 (74,1; 83,9) 69,7 (61,9; 77,5)

a b Ölçülebilir hastalık RECIST versiyon 1.1 uyarınca tanımlanmıştır Tam yanıt + kısmi yanıt

^c Tam yanıt + kısmi yanıt + >6 ay boyunca stabil hastalık N=hasta sayısı; CI=güven aralığı; NR=ulaşılmamıştır.

Şekil 1. MONARCH 3: Progresyonsuz sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier grafiği (Araştırmacı değerlendirmesi, tedavisi amaçlanan popülasyon)

Progresyonsuz sağkalım (PFS) VERZENIOS artı aromataz inhibitörü (Aİ) kolunda anlamlı ölçüde uzamıştır (Tehlike Oranı [HR] 0,540 [%95 GA, 0,418-0,698]); medyan PFS

VERZENIOS MııAİ Mundar^Sd&tftyfc pkâebaa^ıAİıkeilu^pl^bZ^cftyoolagaku^içk^istir. adre^ ^gu®, ^abemasffiib* artı “aromaaz ^SffiTOöir'TM ^k<ted avi^edçrenu^hastatgrdap^hastalık13/19

progresyonu veya ölüm riskinde %46 oranında klinik açıdan anlamlı bir azalmaya karşılık gelmektedir.

Son PFS analizi sırasında genel sağkalım verileri olgunlaşmamıştır (iki kolda 93 olay gözlemlenmiştir). HR 1,057 (%95 GA: 0,683, 1,633), p=0,8017 olarak bildirilmiştir.

Önceden belirlenmiş bir dizi alt grup PFS analizi göstermiştir ki, yaş (<65 veya >65 yıl), hastalık bölgesi, hastalık durumu (de novo metastatik veya rekürren metastatik ya da lokalolarak ilerlemiş rekürren), ölçülebilir hastalığın varlığı, progesteron reseptörü durumu dahilolmak üzere hasta alt grupları arasında ve temel ECOG performans durumu parametrelerindesonuçlar tutarlıdır. Hastalık progresyonu veya ölüm riskinde azalma viseral hastalık bulunanhastalar (HR 0,567 [%95 GA: 0,407, 0,789], medyan PFS 21,6 ay ve 14,0 ay), yalnızca kemiktehastalık bulunan hastalar (HR 0,565, [%95 GA: 0,306, 1,044]) ve ölçülebilir hastalık bulunanhastalarda (HR 0,517, [%95 GA: 0,392, 0,681]) gözlenmiştir.

Randomize Faz 3 Çalışma MONARCH 2: Fulvestrant ile kombinasyon halinde VERZENIOS

Fulvestrant ile kombinasyon halinde VERZENIOS'un etkililiği ve güvenliliği HR pozitif, HER2 negatif, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan kadınların yer aldığırandomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz 3 çalışma olan MONARCH 2 çalışmasındadeğerlendirilmiştir. Hastalar, günde iki kez 150 mg VERZENIOS artı ilk dozdan iki hafta sonrauygulanan ek 500 mg dozla birlikte bir aylık aralıklarla 500 mg fulvestrant ve plasebo artı aynıprograma göre tek başına fulvestrant almak üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir. Primersonlanım noktası RECIST 1.1 uyarınca araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS, temelsekonder etkililik sonlanım noktaları ise objektif yanıt oranı (ORR), klinik yarar oranı (KYO)ve genel sağkalım (GS) olarak belirlenmiştir.

Çalışmaya alınan hastaların medyan yaşı 60 (aralık: 32-91) olarak kaydedilmiştir. Her tedavi kolunda hastaların büyük bölümü beyaz ırktandır ve daha önce metastatik hastalık içinkemoterapi almamıştır. GnRH agonisti ile overi baskılanan hastaların %17'sipre/perimenopozal dönemdedir. Hastaların yaklaşık %56'ında viseral Hastaların yaklaşık %25'i primer endokrin direncine sahiptir (adjuvan endokrin tedavisinin ilk 2 yılında endokrinterapisinde ilerleme veya metastatik meme kanseri için ilk sıradaki endokrin tedavisinin ilk 6ayında) ve çoğunluğunda endokrin direnci daha sonra gelişmiştir.Hastaların % 59'u (neo)adjuvan basamakta ve % 38'i metastatik basamakta en son endokrin tedavisini almıştır.

Çalışma, PFS'de primer sonlanım noktasını karşılamıştır. Primer etkililik bulguları Tablo 8 ve Şekil 2'de özetlenmektedir.

Tablo 8. MONARCH2:Etkililik verilerinin özeti (Araştırmacı değerlendirmesi, tedavisi amaçlanan popülasyon)VERZENIOS artı fulvestrantPlasebo artı fulvestrantProgresyonsuz sağkalımN=223N=446