Vertebzol 5 Mg/100 Ml I.v. İnfüzyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BLGS1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VERTEBZOL 5 mg/100 ml IV infüzyonluk çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİFATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Zoledronik asit monohidrat 0.0533 mg (ml başına 0.05 mg susuz zoledronik asite eşdeğer bazda)

Yardımcı maddeler:

Trisodyum sitrat dihidrat : 30.0 mg

Mannitol : 4950 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTK FORM

İnfüzyon çözeltisi

Çözelti, steril, berrak ve renksizdir.

4. KLNK ÖZELLKLER

4.1. Terapötik endikasyonları

VERTEBZOL,

• Osteoporozu olan, postmenopozal kadınlarda ve erkeklerde vertebra ve vertebra dışıkırıkların önlenmesinde,

• Kadınlarda ve erkeklerde osteoporoza bağlı kalça kırığı sonrası yeni klinikkırıkların önlenmesinde,

• Günde 7,5 mg prednizolon veya eşdeğeri sistemik glukokortikoid tedavisine başlananveya tedavisi devam eden ve tedavinin 12 aydan daha uzun süre devam etmesi beklenenkadın ve erkeklerde glukokortikoide bağlı osteoporozun tedavisinde,

• Kadın ve erkeklerde kemikteki Paget hastalığının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulamaekliPozoloji:

Postmenopozal osteoporoz, erkeklerde osteoporoz tedavisi ve uzun süren glukokortikoid tedavisine bağlı osteoporoz tedavisi için önerilen doz, yılda bir kez uygulanan 5 mg intravenözVERTEBZOL infüzyonudur.

1

Yakın zamanda düşük travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan hastalarda, VERTEBZOL infüzyonunun kalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süre sonra uygulanmasıönerilir (Bkz. Bölüm 5.1).

Paget hastalığının tedavisi için, VERTEBZOL yalnızca kemikteki Paget hastalığının tedavisi konusunda deneyim sahibi hekimler tarafından reçete edilmelidir. Önerilen doz, 5 mg'lık tek birintravenöz VERTEBZOL infüzyonudur.

Paget hastalığı tedavisinin tekrarlanması: Paget hastalığında VERTEBZOL ile başlangıç tedavisinden sonra tedaviye cevap veren hastalarda, uzun bir remisyon dönemi gözlemlenir.Yeniden tedavi, nüksün olduğu hastalarda başlangıç tedavisini takiben bir yıl ya da daha uzun biraralık sonrasında ilave bir intravenöz infüzyon yoluyla 5 mg VERTEBZOL uygulamasındanoluşmaktadır. Paget hastalığının yeniden tedavisi ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır (Bkz. Bölüm5.1).

Kalsiyum ve D vitaminin diyetle alımının yetersiz olduğu osteoporozlu kadınlarda yeterli kalsiyum ve D vitamini desteği verilmesi önemlidir (bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Uygulamaekli:

VERTEBZOL 5 mg/100 mL infüzyon çözeltisi, delikli bir infüzyon seti aracılığıyla intravenöz yoldan ve sabit bir infüzyon hızında uygulanır. İnfüzyon süresi 15 dakikadan daha kısa olmamalıdır(VERTEBZOL infüzyonu ile ilgili bilgi için, Bkz. Bölüm 6.6.).

Hastalar, VERTEBZOL verilmeden önce, gereken şekilde hidrate edilmiş olmalıdırlar. Bu, özellikle yaşlılarda ve diüretik tedavisi gören hastalarda önemlidir.

VERTEBZOL uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg elementerkalsiyuma karşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin VERTEBZOL uygulandıktansonraki 10 gün süreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Yakın zamanda kalça kırığı geçirmiş hastalarda, ilk VERTEBZOL uygulamasından önce oral yolla ya da intramüsküler yolla 50,000 ile 125,000 IU Vitamin D verilmesi önerilir.

VERTEBZOL uygulandıktan sonraki üç gün içinde ortaya çıkan doz sonrası belirtilerin insidansı, VERTEBZOL uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofen uygulanarakazaltılabilir.

2

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan hastalarda VERTEBZOL kullanılmı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Kreatinin klerensi >35 mL/dakika olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki erişkinlerde güvenlilik ve etkinlikle ilgili verilerin olmaması nedeniyle bu yaş gruplarında VERTEBZOL kullanılması önerilmez.

Geriyatrik Popülasyon (65 ya):

Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılımın yetişkinlerinkine benzer olması sebebiyle doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye, herhangi bir bifosfonata ya da yardımcı maddelerden herhangi birisine karşıaşırı duyarlılıkta,

• Hipokalsemisi bulunan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4),

• Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan hastalarda ve akut böbrek bozukluğu kanıtı olanlarda(Bkz. Bölüm 4.4),

• Gebelik ve laktasyonda (Bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek bozukluğu:

Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <35 mL/dakika) VERTEBZOL kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir.

Özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya ileri yaş, eş zamanlı nefrotoksik ilaç kullanan, eş zamanlı diüretik tedavisi alan ya da zoledronik asit uygulamasından sonradehidratasyon oluşumu dahil diğer risk faktörlerini taşıyan hastalarda zoledronik asituygulamasını takiben böbrek fonksiyonunda bozukluk gözlenmiştir. Hastalarda tek birzoledronik asit uygulamasından sonra böbrek bozukluğu gözlenmiştir. Önceden böbrekbozukluğu olan ya da yukarıda tanımlanan risk faktörlerinden herhangi birini taşıyanhastalarda nadir olarak diyaliz gerektiren ya da ölüm ile sonuçlanan böbrek yetmezliğimeydana gelmiştir.

3

Renal yan etki riskini en aza indirmek için aşağıdaki önlemler alınmalıdır:

• Her bir VERTEBZOL dozundan önce kreatinin klerensi hesaplanmalıdır (örneğin;Cockcroft-Gault formülü ile). Önceden böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda serumkreatinin düzeyindeki geçici artış daha fazla olabilir, risk altında olan hastalarda serumkreatinin ara kontrolü düşünülmelidir.

• VERTEBZOL, böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek diğer tıbbi ürünler ile bir aradaverildiğinde dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

• Hastalar, özellikle yaşlı ve diüretik tedavisi alanlar VERTEBZOL uygulamasından önceuygun şekilde hidrate edilmelidir.

• Tek bir VERTEBZOL dozu 5 mg'ı aşmamalıdır ve infüzyon süresi en az 15 dakikaolmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Önceden var olan hipokalsemi:

VERTEBZOL tedavisine başlanmadan önce yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı ile önceden var olan hipokalsemi tedavi edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3). Diğer mineral metabolizmabozuklukları da (örn. paratioroid rezervi yetersizliği, ince bağırsaklarda kalsiyum emilimbozukluğu) etkin biçimde tedavi edilmelidir. Hekimler, bu hastaların klinik gözetiminiyapmayı göz önünde bulundurmalıdır.

Paget 'de hipokalsemi:

Kemik döngüsünün (turnover) artmış olması kemikteki Paget hastalığının tipik bir özelliğidir. Zoledronik asitin kemik döngüsü üzerindeki kısa etki başlama süresi yüzünden, bazensemptomatik olabilen, geçici hipokalsemi gelişebilir ve bu durum VERTEBZOLinfüzyonundan sonraki ilk 10 gün içerisinde maksimum düzeydedir (Bkz. bölüm 4.8).

VERTEBZOL uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg elementerkalsiyuma karşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin VERTEBZOL uygulandıktansonraki 10 gün süreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.2). Hastalar,hipokalseminin belirtileri hakkında bilgilendirilmeli ve risk altında olunan dönem boyuncayeterli klinik gözetim altında tutulmalıdırlar. Paget hastalığı bulunan hastalardaVERTEBZOL infüzyonu öncesinde hastaların serum kalsiyum düzeylerinin ölçülmesi önerilir.

VERTEBZOL dahil bifosfonat alan hastalarda, şiddetli ve bazen iş göremezliğe yol açan kemik, eklem ve/veya kas ağrısı seyrek olarak bildirilmiştir.

4

Çene osteonekrozu (ONJ):

Zoledronik asit dahil olmak üzere bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir. Bu olguları esas olarak bifosfonat tedavisi alan kanser hastalarıoluşturmaktadır. Bu hastaların pek çoğu aynı zamanda kemoterapi ve kortikosteroid dealmaktadır. Bildirilen olguların büyük çoğunluğu, örneğin diş çekilmesi gibi dental işlemler ileilişkilendirilmiştir. Pek çoğunda osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon bulguları vardır. Eşlikeden risk faktörlerine (örn. kanser, kemoterapi, kortikosteroid, kötü ağız hijyeni) sahiphastalar, bifosfonatlar ile tedavi edilmeden önce diş sağlığını koruyucu uygun bir önlemolarak diş muayenesinden geçmelidirler. Tedavi sırasında bu kişilerde mümkünse invazifdental prosedürler uygulanmamalıdır. Bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişenhastalarda, diş cerrahisi uygulanması durumun alevlenmesine neden olabilir. Dental prosedürgereken hastalar için bifosfonat tedavisini bırakmanın çene osteonekrozu riskini azalttığını yada azaltmadığını düşündürecek herhangi bir veri yoktur. Her hasta için tedavi planı, tedaviyiyapan hekimin klinik kararına göre ve kişisel yarar/risk değerlendirmesine dayanarakyönlendirilmelidir.

VERTEBZOL, onkoloji hastalıklarında kullanılan Zometa ile aynı etkin maddeyi (zoledronik asit) içermektedir. Zometa ile tedavi görmekte olan bir hasta VERTEBZOL ile tedavigörmemelidir.

Atipikfemur kırıkları:

Bifosfonat tedavisi ile öncelikle osteoporoz için uzun süreli tedavi gören hastalarda atipik subtrokanterik ve femur şaft kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers veya kısa oblik kırıklar, femurboyunca küçük trokanterin alt kısmından suprakondiler çanın üst kısmına kadar herhangi bir yerdemeydana gelebilir. Bu kırıklar minimal travma sonrasında ya da travma olmaksızın meydana gelirve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan önce haftalar ila aylar boyunca uyluk veya kasıkağrısı yaşar. Kırıklar sıklıkla iki taraflıdır; bu nedenle femur şaft kırığı yaşayan bifosfonat ile tedaviedilen hastalarda kontralateral femur muayene edilmelidir. Bu kırıkların iyileşmesinin kötü olduğuda bildirilmiştir. Atipik femur kırığı şüphesi olan hastalarda bireysel risk/yarar analizine dayalıolarak hasta değerlendirmesi yapılana kadar bifosfonat tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Bukırıklar aynı zamanda bifosfonatlarla tedavi edilmeyen osteoporotik hastalarda da meydanageldiğinden nedensellik belirlenememiştir.

ACLASTA dahil, bifosfonat tedavisi sırasında hastalara herhangi bir uyluk, kalça veya kasık ağrısını bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran her hasta olası femur kırığıaçısından değerlendirilmelidir.

5

Dış kulak yolunda osteonekroz:

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bifosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleristeroid kullanımı, kemoteropi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörleriiçermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dahil olmak üzere kulak semptomları görülenbifosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 4950 mg mannitol içerse de dozu ve kullanım yolu nedeniyle herhangi bir uyarıya gerek yoktur.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmaz ve insan sitokrom P450 enzimlerini

in vitro

olarak etkilemez(Bkz. Bölüm 5.2). Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaz (yaklaşık%43-55 bağlıdır) ve bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlarda görülen yerdeğiştirme etkileşimleri olası değildir.

Zoledronik asit, böbrek yoluyla atılır. VERTEBZOL böbrek fonksiyonunu önemli derecede etkileyebilecek ilaçlar (örn. aminoglikozidler ya da dehidratasyona neden olan diüretikler) ilebirlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Böbrek bozukluğu olan hastalarda öncelikli olarak böbreklerden atılan eş zamanlı ilaç kullanımına sistemik maruziyet artabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi:

DÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

VERTEBZOL çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez ve tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Zoledronik asidin gebelerde kullanılmasına ilişkin yeterli veri yoktur. Deney hayvanlarında yapılan çalışmalarda doğum kusurları dahil üreme üzerinde toksikolojik etkiler gözlenmiştir.

VERTEBZOL, gebelik döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

6

Laktasyon dönemi

Zoledronik asitin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VERTEBZOL, laktasyon döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda doğum kusurları dahil üreme üzerinde toksikolojik etkiler gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3.). İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

VERTEBZOL'un araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerini inceleyen herhangi bir çalışma yapılmamış olsa da baş dönmesi gibi yan etkileri araç ve makina kullanımıüzerine etkili olabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Zoledronik asitin birinci, ikinci ve üçüncü infüzyonu ardından doz sonrası belirtilerin görüldüğü genel hasta yüzdesi sırasıyla

%%%

10.2'dir. Birinci infüzyonutakiben bireysel belirtiler ve sıklıkları şu şekildedir: ateş (% 17.1), kas ağrısı (% 7.8), gripbenzeri belirtiler (% 6.7), eklem ağrısı (% 4.8), baş ağrısı (% 5.1). Bu belirtilerin sıklığı,Zoledronik asit uygulandıktan sonraki 3 gün içinde ortaya çıkmıştır. Bu belirtilerin çoğuhafif-orta derecede etkilidir ve olay başladıktan sonraki 3 gün içinde ortadan kaybolmuştur.Doz sonrası semptomlar yaşayan hastaların yüzdesi, daha küçük bir çalışma grubunda dahadüşük bulunmuştur (ilk, ikinci ve üçüncü infüzyondan sonra sırasıyla %19.5, %10.4, %10.7).

VERTEBZOL uygulandıktan sonraki 3 gün içinde ortaya çıkan doz sonrası belirtilerin insidansı VERTEBZOL uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofen uygulanarakazaltılabilir (Bkz. Bölüm 4.2).

HORIZON - Pivotal Kırık Çalışması [PFT] (Bkz. bölüm 5.1), Zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda atriyal fibrilasyonun genel sıklığı sırasıyla % 2.5 (3.862 hastadan 96'sı) ve% 1.9 (3.852 hastadan 75'i) idi. Atriyal fibrilasyon ciddi yan etkisinin oranı, Zoledronik asitalan hastalarda (% 1.3, 3.862 hastadan 51'i) plasebo alan hastalara (% 0.6, 3.852 hastadan22'si) kıyasla artmıştır. Artan atriyal fibrilasyon insidansının ardındaki mekanizmabilinmemektedir. Osteoporoz çalışmalarında (PFT, HORIZON - Yineleyen Kırık Çalışması[RFT]) toplu atriyal fibrilasyon insidansları zoledronik asit ile plasebo arasındakarşılaştırılabilir düzeyde olmuştur (sırasıyla %2.6 ve %2.1). Atriyal fibrilasyon ciddi adversolayları için toplu insidans, zoledronik asit için %1.3, plasebo için %0.8 olmuştur.

VERTEBZOL ile ilişkili olduğundan şüphe duyulan advers reaksiyonlar; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/1000, <1/10000);çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak

Tablo 1

'de gösterilmiştir.

7

Her sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla dizilmiştir.

Tablo 1*

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın olmayan İnfluenza, nazofarenjit Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Yaygın olmayan Anemi Immün sistem bozuklukları Bilinmiyor ** Nadir görülen bronkokonstriksiyon, ürtiker ve anjiyoödem vakaları ve çoknadir görülen anafilaktik reaksiyon/şokdahil olmak üzere aşırı duyarlılıkreaksiyonları Metabolizma ve beslenme bozuklukları Yaygın Hipokalsemi * Yaygın Olmayan Anoreksi, iştah azalması Pskiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan Uykusuzluk Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Baş ağrışı, baş dönmesi Yaygın Olmayan Letarji, parestezi, somnolans (uyku hali), tremor, senkop, tat bozukluğu Göz hastalıkları Yaygın Göz kızarıklıgı Yaygın olmayan Konjuktivit, göz ağrısı Seyrek Üveit, episklerit, iritis Bilinmiyor** Sklerit, ve orbital iltihap Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan Vertigo Damar hastalıkları Yaygın olmayan Hipertansiyon, flushing Bilinmiyor** Hipotansiyon (risk faktörü tasıyan bazı hastalarda) Kalp hastalıkları Yaygın Atriyal fibrilasyon Yaygın olmayan Çarpıntı Solunum, toraks ve mediasten bozuklukları Yaygın olmayan Öksürük, Dispne Gastrointestinal hastalıkları Yaygın Bulantı, kusma, ishal Yaygın olmayan Dispepsi, üst karın ağrısı, karın ağrısı, ağız kuruluğu, özofajit, kabızlık, dişağrısı, gastroözofajiyal reflü hastalığı,gastrit# Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan Döküntü, hiperhidrozis, kasıntı, eritem

8

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemikhastalıkları Yaygın Kas ağrısı, eklem ağrısı, kemik ağrısı, bel ağrısı, ekstremite ağrısı Yaygın olmayan Boyun ağrısı, kas-iskelet tutulması, eklem şişmesi, omuz ağrısı, kasspazmları, kas güçsüzlüğü, eklemkatılığı kas-iskelet ağrısı, kas ve iskeletebağlı göğüs ağrısı, artrit Bilinmiyor** Çene osteonekrozu Böbrek ve idrar bozuklukları Yaygın olmayan Kan kreatinin artışı, pollaküri, proteinüri Bilinmiyor** Renal bozukluk (Özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya eş zamanlınefrotoksik ilaç kullanan, eş zamanlıdiüretik tedavisi alan ya da Zoledronikasit uygulamasından sonradehidratasyon oluşumu dahil ilave riskfaktörleri taşıyan, diyaliz gerektirenböbrek yetmezliği dahil nadir böbrekbozukluğu vakaları kaydedilmiştir) Genel bozuklukları ve uygulama yeri ile ilgilisorunlar Çok yaygın Ateş Yaygın Grip benzeri belirtiler, titreme, yorgunluk, asteni, ağrı, keyifsizlik,infüzyon bölgesinde reaksiyon. Yaygın olmayan Periferik ödem, susuzluk, akut faz reaksiyon, kardiyak kökenli olmayangöğüs ağrısı Bilinmiyor** Kusma, ates ve diare gibi doz sonrası belirtilerle ikincil dehidratasyon Laboratuvar bulguları Yaygın C-reaktif protein artması Yaygın olmayan Kanda kalsiyum azalması

# Glukokortikoidlerle birlikte kullanan hastalarda gözlendi. * Yalnızca Paget hastalığında yaygın. Hipokalsemi için ayrıca aşağıdaki metne bakınız.

** Pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır. Bu raporlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan alınmış olduğundan ve karıştırıcı faktörlere tabi olduğundan, bunların sıklığınıngüvenilir bir şekilde hesaplanması ya da tıbbi ürüne maruziyetle nedensel bir ilişkinin kurulmasımümkün değildir.

9

Sınıf etkileri (İlacın ait olduğu gruba bağlı etkiler):

Böbrek bozukluğu:

Zoledronik asit de dahil intravenöz bifosfonatlar böbrek fonksiyonundaki azalma (yani serum kreatinin artışı) olarak belirti veren böbrek bozukluğu ve seyrek olgularda akut böbrekyetmezliği ile ilişkili bulunmuştur. Özellikle daha önceden böbrek sorunları olan veya ilaverisk faktörleri taşıyan (örn. ileri yaş, kemoterapi alan onkoloji hastaları, birlikte kullanılannefrotoksik ilaçlar, eş zamanlı diüretik tedavi, şiddetli dehidratasyon) çoğunluğu her 3-4haftada bir 4 mg zoledronik asit dozu alan hastalarda zoledronik asit uygulamasını takibenböbrek fonksiyonunda bozukluk gözlenmiştir. Ancak tek doz uygulamasından sonra da budurum gözlenmiştir.

Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, kreatinin klerensindeki değişiklik (doz uygulamasından önce yıllık olarak ölçülen) ve böbrek yetmezliği ile bozukluğunun insidansı 3 yıl süreylezoledronik asit ve plasebo tedavi grupları için birbirine yakın bulunmuştur. Zoledronik asit iletedavi edilenlerin %1.8 ve plasebo ile tedavi edilenlerin %0.8'inde, uygulamadan sonraki 10gün içinde serum kreatinin düzeyinde geçici bir artış gözlenmiştir.

Hipokalsemi:

Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, hastaların yaklaşık %0.2'sinde zoledroik asit uygulamasını takiben serum kalsiyum düzeylerinde azalma (1.87 mmol/L'dan daha az)görülmüştür. Semptomatik hipokalsemi olgusu hiç gözlenmemiştir.

Paget hastalığı çalışmalarında, yaklaşık hastaların %1'inde semptomatik hipokalsemi gözlenmiş ve tümü iyileşmiştir.

Laboratuvar değerlendirmelerine göre Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların %21'inde, geniş kapsamlı bir klinik çalışmada ise zoledronik asitile tedavi edilen hastaların %2.3'ünde normal referans aralığın (2.10 mmol/L'dan daha az)altında geçici asemptomatik kalsiyum düzeyleri gelişmiştir.

Hem post-menopozal osteoporoz, hem yeni bir kalça kırığını takip eden klinik krıkların önlenmesi çalışmasında, hem de Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda tüm hastalar yetermiktarda vitamin D ve kalsiyum takviyesi almıştır (Bkz. Bölüm 4.2). Yeni bir kalça kırığınıtakip eden klinik kırıkların önlenmesi çalışmasında, Vitamin D seviyesi düzenli olarakölçülmedi ancak Zoledronik asit uygulması öncesi hastaların çoğu Vitamin D almıştı.

Lokal reaksiyonlar:

Zoledronik asit uygulamasını takiben infüzyon yerinde kızarıklık, şişlik ve/veya ağrı gibi lokal reaksiyonlar olduğu bildirilmiştir (% 0.7).

10

Çene osteonekrozu:

Yaygın olmamakla birlikte zoledronik asit dahil bifosfonatlar ile tedavi edilen çoğunlukla da kanser hastalarında osteonekroz olguları (başlıca çenede) bildirilmiştir. Bu hastaların çoğuosteomiyelit dahil lokal enfeksiyon bulgularına sahipti ve bildirilen raporların birçoğu dişçekimi veya diğer dental cerrahi işlem uygulanan kanser hastalarına aitti. Çene osteonekrozu;kanser tanısı, birlikte uygulanan tedaviler (örn., kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) veeşlik eden durumlar (örn. anemi, pıhtılaşma bozuklukları, enfeksiyon, önceden var olan dişhastalığı) gibi iyi dokümante edilmiş çoğul risk faktörlerine sahiptir. Nedensellik ilişkisisaptanamamış olmasına karşın, iyileşme süreci uzun sürebileceğinden dental cerrahidensakınılması akıllıca bir davranış olacaktır (Bkz. Bölüm 4.4). Geniş kapsamlı bir klinikçalışmada, 7736 hastadan zoledronik asit ile tedavi edilen bir hastada ve plasebo ile tedaviedilen bir hastada çene osteonekrozu bildirilmiştir. Her iki olgu da iyileşmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aımı ve tedavisi

VERTEBZOL ile doz aşımı vakası henüz bildirilmemiştir. Önerilen dozun üzerinde doz alan hastalar dikkatle izlenmelidirler. Klinik olarak anlamlı hipokalsemiye yol açan doz aşımıdurumunda, oral kalsiyum ve/veya intravenöz kalsiyum glukonat infüzyonu takviyesi ile budurum düzeltilebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar ATC Kodu: M05B A08

Etki mekanizması:

Zoledronik asit, azot içeren bifosfonatlar grubundandır ve öncelikli olarak kemik üzerinde etkilidir. Osteoklastın aracılık ettiği kemik rezorpsiyonunu inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler:

Kemik üzerinde bifosfanatların seçici etkisi, mineralize kemiğe olan yüksek afınitelerine bağlıdır.

11

Osteoklastdaki zoledronik asitin asıl moleküler hedefi, enzim farnesil pirofosfat sentezidir. Zoledronik asitin uzun süren etkisi, onun farnesil pirofasfat sentezinin aktif bölümüne olanyüksek bağlanma afinitesine dayandırılabilir.

VERTEBZOL tedavisi sonrasında kemik döngüsü (turnover) hızı, yüksek post-menopozal düzeylerden hızla azalarak kemik yıkım belirteçleri 7. günde ve kemik yapım belirteçleri12. haftada en düşük noktasına ulaşır. Daha sonra kemik belirteçleri, menopoz öncesi değeraralığı içerisinde değişmeden kalır. Yinelenen yıllık dozlar sonrasında kemik döngüsübelirteçlerinde progresif bir azalma gözlenmemiştir.

Post-menopozal osteoporoz tedavisinin klinik etkililiği (PFT (Pivotal Fracture Trial TAna kırık çalışması])):

Zoledronik asitin etkililiği ve güvenliliği, femur boynu KMY-T skoru-1.5 ya da daha düşük olan ve en az iki hafif veya bir orta düzeyde vertebra kırığı bulunan veya femur boynu KMY-T skoru-2.5 ya da daha düşük olup vertebra kırığı bulgusu olmayan 65-89 yaş arası 7736kadında yapılan randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Vertebrakırığı insidansı için değerlendirilen kadınlar ek bir osteoporoz tedavisi almazken; kalça ve tümkırıklar için değerlendirilen kadınlarda diğer bifosfonatlar hariç osteoporoz tedavisine(kalsitonin, raloksifen, tamoksifen, hormon replasman tedavisi, tibolon) izin verilmiştir. Tümhastalar ayrıca her gün 1000-1500 mg elementer kalsiyum ve 400-1200 IU D vitaminitakviyesi almıştır.

Morfometrik vertebra kırıkları üzerindeki etki:

Zoledronik asit, ilk yıldan itibaren yeni vertebra kırığı insidansını azaltmıştır (Bkz. Tablo 2).

Tablo 2: 12 ay, 24 ay ve 36 ayda vertebra kırıklarındaki etkinliğin özeti

Sonuç Zoledronik Asit (%) Plasebo (%) Kırık İnsidansındaki mutlak azalma Kırık İnsidansındaki rölatif azalma%'si (GA) En az bir, yeni vertebra kırığı (0-1 yıl) 1.5 3.7 2.2 (1.4, 3.1) 60 (43, 72)2 En az bir, yeni vertebra kırığı (0-2 yıl) 2.2 7.7 5.5 (4.4, 6.6) 71 (62, 78)2 En az bir, yeni vertebra kırığı (0-3 yıl) 3.3 10.9 7.6 (6.3, 9.0) 70 (62, 76)2 2p < 0.0001

12

Kalça kırığı üzerindeki etki:

Zoledronik asit, 3 yıl içinde kalça kırığı riskini % 41 azalmıştır (% 95 GA, % 17 ile % 58). Kalça kırığı oranı, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda %1.44 iken placebo ile tedaviedilenlerde % 2.49 olmuştur.

Tüm kırıklar üzerindeki etki:

Tüm kırıklar, radyografik ve/veya klinik kanıt temelinde doğrulanmış olup bulgular

Tablo 3

'de özetlenmiştir.

Tablo 3: 3 yıl içinde temel kırık değişkenleri insidansının, tedaviler arası karşılaştırması

Sonuç Zoledronik Asit (N=3875) Olay Oranı (%) Plasebo (N=3861) Olay Oranı (%) Kırık Olayı Oranındamutlak azalma(%) Kırık İnsidansındaki bağıl riskazalması (%) Herhangi bir kırık (1) 8.4 12.8 4.4 (3.0, 5.8) 33 (23, 42)** Vertebral kırık (2) 0.5 2.6 2.1 (1.5, 2.7) 77 (63, 86)** Vertebra dışı kırık (1) 8.0 10.7 2.7 (1.4, 4.0) 25 (13, 36)*

- *p-degeri <0.001, **p-degeri <0.0001 (1) Parmak, ayak bas parmağı ve yüz kırıkları hariç (2) Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıklarını içerir.

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki:

Zoledronik asit, lomber omur, kalça ve distal radius KMY değerini (6, 12, 24 ve 36 ay), plaseboya göre anlamlı derecede artırmıştır. Zoledronik asit ile tedavi sonucunda plaseboyagöre 3 yıl sonunda KMY, lomber omurda % 6.7, total kalçada % 6.0, femur boynunda % 5.1ve distal radiusta % 3.2 artmıştır.

Kemik histolojisi:

Üçüncü yıllık dozdan bir yıl sonra Zoledronik asit (N=82) ya da placebo (N=70) grubundaki 152 post-menopozal hastaya iliak krest biyopsisinin histomorfometrik analizinde, kemikdöngüsünde (turnover) % 63'lük bir azalma gösterilmiştir. Mikrobilgisayarlı tomografi (gCT) analizi, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda plasebo grubuna kıyasla trabekülerkemik hacminin arttığı trabeküler kemik yapısının korunduğunu göstermiştir.

Kemik döngüsü (turnover) belirteçleri:

Kemiğe özgü alkalen fosfataz (BSAP), tip I kolajen serum N-terminal propeptidi (P1NP) ve serum beta-C-telopeptid (b-CTx) alt grup analizi ile (517 ila 1246 hastada) değerlendirilmiştir.

13

5 mg yıllık zoledronik asit dozu ile tedavi, 12 ayda zoledronik asit ile başlangıca göreBSAP'ta

%

30, P1NP 1ve b-CTx'te %61 azalma sağlanmış olup; 36. aydaki azalma oranlarısırasıyla %28, %52 ve %55 bulunmuştur. Tüm belirteçler, menopoz öncesi düzey aralığıiçerisinde kalmıştır.

Boy üzerindeki etki:

3 yıllık osteoporoz çalışmasında Zoledronik Asit grubunda plaseboya göre yaklaşık 2.5 mm daha az boy kaybı görülmüştür [(% 95 GA, 1.6 mm, 3.5 mm), (p<0.0001)].

İş

göremezlik günleri:

Zoledronik asit, sırt ağrısı ve kırık nedeniyle aktivitenin kısıtlandığı veya yatak istirahati gerektiren gün sayılarını plaseboya göre anlamlı olarak azalmıştır (tümünde p<0.01).

Paget kemik hastalığı tedavisinde klinik etkinlik:

Zoledronik asit 30 yaş üzeri, tanıları radyolojik olarak doğrulanmış, hafif-orta Paget kemik hastalığı olan, ort. kemik alkalen fosfataz düzeyi, çalışmaya girişte yaşa özgü referans değeraralığı üst sınırının 2.6 - 3.0 katı düzeyinde olan hastalarda incelenmiştir.

6 aylık iki karşılaştırmalı çalışmada, 2 ay süreyle günlük alınan 30 mg risedronat dozu ilebir kez uygulanan 5 mg zoledronik asit infüzyonunun etkinliği karşılaştırılmıştır. 6 ay sonrazoledronik asit ile yanıt ve serum alkalen fosfataz (SAP) normalleşmesi oranları sırasıyla %96 (169/176) ve % 89 (156/176); risedronat ile % 74 (127/171) ve % 58 (99/171) olmuştur(tümünde p<0.001). Her iki tedavi ile 6 ay sonunda ağrı şiddeti ve ağrının engelleyiciliğiskorlarında benzer bir azalma gözlenmiştir.

Tedaviye yanıt veren ve uzatılmış gözlem çalışmasına dahil edilen 153'ü zoledronik asit 115'i risedronat ile tedavi edilen hastalardan dozun uygulanmasından itibaren ortalama 3.8 yıllıktakip süresinin sonunda yeniden tedavi gereksinimi (klinik değerlendirme) nedeniyle UzatılmışGözlem Dönemi sonlandırılanların oranı risedronat için (48 hasta ya da %41.7) zoledronikasitten (11 hasta ya da %7.2) daha yüksek bulunmuştur. Başlangıç dozundan yeniden tedavigereksinimi nedeniyle Uzatılmış Gözlem Döneminin sonlandırılmasına kadar geçen ortalamasüre, zoledronik asit için (7.7 yıl) risedronattan (5.1 yıl) daha uzun olmuştur.

5 mg zoledronik asit ile tedavi edildikten 6 ay sonra Paget hastalığı bulunan 7 kişide kemik histolojisi değerlendirilmiştir. Kemik biyopsisi bulguları kemik kalitesinin normalolduğunu göstermiş ve kemikte “remodeling” ve mineralizasyon kusuruna dair herhangibir bulgu gözlenmemiştir.

14

Yakın zamanda meydana gelen bir kalça kırığından sonra artan kırık riski altında olan hastalarda osteoporoz tedavisindeki klinik etkililik (RFT: Yinelenen kırık çalışması):

Vertebra, vertebra dışı ve kalça kırıkları dahil kırıkların insidansı, yakın zamanda (90 gün içinde) travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan 50-95 yaş grubundaki (ortalama yaş: 74.5) 2127hastada değerlendirilmiş ve hastalar ortalama 2 yıl takip edilmiştir. Hastaların %95'ine infüzyonkalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süre sonra uygulanmış ve infüzyonunmedyan zamanlaması kalça kırığının onarımından altı hafta sonra olmuştur.

Tüm kırıklar üzerindeki etki

Önemli klinik kırık değişkenlerinin insidans oranları Tablo 4'te sunulmuştur.

Tablo 4 Önemli kırık deikenlerinin insidansı açısından tedaviler arası karılatırma

Sonuç Zoledronik Asit (N=1065) Olay Oranı(%) Plasebo (N=1062) Olay Oranı (%) Kırık Olay Oranındamutlak azalma(%) Kırık İnsidansındaki bağıl riskazalması (%) Herhangi bir kırık (1) 8.6 13.9 5.8 (2.3, 8.3) 35 (16, 50)** Vertebral kırık (2) 1.7 3.8 2.1 (0.5, 3.7) 46 (8, 68)* Vertebra dışı kırık (1) 7.6 10.7 3.1 (0.3, 5.9) 27 (2, 45)*

- *p-değeri < 0.05, **p-değeri <0.01 (1) Parmak, ayak başparmağı ve yüz kırıkları hariç (2) Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıkları dahil

Çalışma kalça kırıklarındaki anlamlı farklılıkları ölçecek şekilde tasarlanmamıştır, ancak yeni kalça kırıklarında azalmaya yönelik bir eğilim gözlenmiştir.

Herhangi bir nedene bağlı mortalite zoledronik asit tedavisi alan grupta %10 (101 hasta) plasebo grubunda ise %13 (141 hasta) olmuştur. Bu değerler, herhangi bir nedene bağlımortalite riskinde %28 azalmaya karşılık gelmektedir (p=0.01).

Kalça kırığı iyileşmesinin gecikme insidansı zoledronik Asit (34 [%3.2]) ile plasebo (29 [%2.7]) gruplarında benzer bulunmuştur.

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki

HORIZON-RFT çalışmasında, zoledronik Asit tedavisi total kalça ve femur boynunda KMY'yi plaseboya göre anlamlı düzeyde artırmıştır. 24 ayda zoledronik asit tedavisi, totalkalçada %5.4'lük, femur boynunda ise %4.3'lük artışı sağlamıştır.

15

Erkeklerde klinik etkililik

HORIZON-RFT çalışmasında, randomize edilen 508 erkek hastanın 185'inin KMY'si 24. ayda değerlendirilmiş ve zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda total kalça KMY' sinde,anlamlı artış (%3.6) gözlenmiştir.

CZOL446M2308 çalışmasında da yıllık zoledronik asit infüzyonu ve haftada bir uygulanan alendronatın 24. aydaki lomber omur KMY'sine etkisi benzer bulunmuştur.

Glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesi

Zoledronik asit'in glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesindeki etkililiği ve güvenliliği >7.5 mg/gün oral prednizolon (veya eşdeğeri) ile tedavi edilen 1885 yaşlarında (ortalama yaş 54.4) 833 erkek ve kadın üzerinde yapılan randomize (yılda birkez zoledronik asit veya günde bir kez oral risedronat), çok merkezli, çift kör, aktif kontrollü,

1 yıl süreli bir çalışmada araştırılmıştır. Tüm katılımcılara her gün 1000 mg element kalsiyum ve 400 1000 IU D vitamini desteği verilmiştir. Zoledronik asit ve risedronatın 12. aydakilomber omur KMY'sine etkisi benzer bulunmuştur.

Kemik Mineral Yoğunluğuna (KMY) Etkisi: 12 ay sonunda zoledronik asit lomber omur, femur boynu, total kalça, trokanter ve distal radius gibi tüm alanlarda KMY'y risedronattan daha fazlaartırmıştır (tümünde p<0.03). Randomizasyon öncesi 3 aydan daha uzun süre glukokortikoidalan alt grupta, lomber omur KMY'si, Zoledronik asit ile %4.06, risedronat ile %2.71 artmıştır(ortalama fark %1.36; p<0.001).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

64 hastada 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asitin tekli ve çoklu 5 ve 15 dakikalık infüzyonlarının uygulanmasını takip eden farmakokinetik veriler doza bağımlı bulunmuştur.

Emilim:

Zoledronik asit infüzyonu başlandıktan sonra, etkin maddenin plazma konsantrasyonları hızla artmış ve infüzyon döneminin sonunda zirve düzeyine ulaşmıştır ve bunu 4 saat sonra zirvedüzeyinin % 10'una ve 24 saat sonra zirve düzeyinin % 1'ine ulaşan hızlı bir azalma izlemiştirve daha sonra zirve düzeylerin % 0.1'ini aşmayan çok düşük konsantrasyonlu çok uzun birdönem takip etmiştir.

Dağılım:

Zoledronik asit plazma proteinlerine yükse oranda bağlanmaz (yaklaşık %43-55 bağlıdır) ve bağlanma, konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle, yüksek oranda proteine bağlı ilaçlarınyer değiştirmesinden kaynaklanan ilaç etkileşimi olasılığı bulunmamaktadır.

16

Biyotransformasyon:

Zoledronik asit, metabolize olmaz ve böbrekler yoluyla değişmeden atılır. Metabolize olmadığından ve P450 enzimi inhibitörü kapasitesi bulunmadığından, zoledronik asidin sitokromP450 enzim sistemleri ile metabolize edilen maddelerin metabolik klerensini azaltma olasılığı dayoktur.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit üç fazlı bir süreçle elimine edilir: t ı/

222%

39 ± 16'sı idrarda saptanır,geriye kalan ise başlıca kemik dokusuna bağlanır. Kemik dokusundan sistemik dolaşıma çokyavaş salınarak böbrekler yoluyla atılır. Vücuttan tamamen temizlenmesi dozdan bağımsız olarak5.04 ± 2.5 l/saattir ve cinsiyet, yaş, ırk ve vücut ağırlığından etkilenmez. Zoledronik asit plazmaklerensindeki vakalar arasında ve vaka içi değişkenliğin sırasıyla % 36 ve % 34 olduğugösterilmiştir. İnfüzyon zamanının 5 dakikadan 15 dakikaya çıkarılması zoledronik asidininfüzyon sonrası konsantrasyonunda % 30 azalma sağlamıştır fakat zamana karşı plazmakonsantrasyon eğrisinin altındaki alan üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit, trifazik farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensi ile bağıntılıdır ve incelenen 64 hastada renal klerens kreatinin klerensinin % 75 ± 33'ünü temsil etmektedir yani ortalama 84 ± 29 ml/dakika(22 - 143 ml/dakika arasında) gerçekleşmiştir. Normal böbrek fonksiyonu bulunanlar ilekarşılaştırıldığında, hafif ila orta derecedeki böbrek yetmezliğinde 24 saat içindeki eğri altındakialan (EAA) değerlerinde %30-40 düzeyinde küçük artışların gözlenmiş olması ve çokludozlarda böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak ilaç birikimi olmaması hafif (Cl_cr = 50-80ml/dakika) ve orta (Cl_cr = 30-50 ml/dakika) böbrek yetmezliğinde zoledronik asitte dozayarlaması yapılmasının gerekli olmadığını göstermiştir. Kreatinin klerensi <35 ml/dakika olanhastalarda zoledronik asit kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlıolarak kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Kreatinin klerensi > 35 ml olan hastalarda herhangi birdoz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalara doz ayarlaması gerekli değildir.

17

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılımın yetişkinlerinkine benzerdir (Bkz. Bölüm 4.2).

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler

Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmadığından ve etkin maddenin sitokrom P450 enzimlerinedoğrudan etki gösteren ve/veya geri dönüşümsüz metabolizmalarına-bağlı inhibitör etkiolarak kapasitesinin çok az ya da hiç olmaması nedeniyle zoledronik asit, sitokrom P450 enzimsistemi ile metabolize olan maddelerin metabolik klerensini muhtemelen azaltmamaktadır.Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmamaktadır (yaklaşık %43-55bağlanma) ve bağlanma konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle proteine yüksek orandabağlanan ilaçlarda görülen yer değiştirme etkileşimleri olası değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

Ölümcül olmayan enyüksek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg-vücut ağırlığı ve sıçanlarda 0.6 mg/kg'dır. Tek doz infüzyon çalışmaları köpeklerde yapıldığında, 15 dakika içinde 1.0mg/kg uygulandığında (EAA temelinde önerilen insan terapötik maruziyetinin 6 katı) iyi tolereedilmiştir ve herhangi bir renal etki gözlenmemiştir.

Subkronik ve kronik toksisite:

Bolus parenteral çalışmalarında, sıçanlara subkutan ve köpeklere intravenöz olmak üzere 4 hafta süreyle her gün 0.02 mg/kg'a varan dozlarda uygulanan zoledronik aside iyi tolereedilmiştir. 52 hafta süreyle her 2-3 günde bir sıçanlara subkutan 0.001 mg/kg/gün veköpeklere intravenöz 0.005 mg/kg yapılan uygulamaya da iyi tolere edilmiştir. İntravenözinfüzyon çalışmalarında, sıçanlarda 3 günlük aralıklar ile 6 infüzyonda 0.6 mg/kg'a varandozlarda (klinik dozun 6 katı) renal tolerabilite gözlenirken, köpeklerde 2-3 hafta aralıklarla5 infüzyonda 0.25 mg/kg (klinik dozun 7 katı) dozlara köpekler iyi tolere etmiştir.

İnsanların maksimum maruz kalmaları planlanan miktarları aşan kümülatif maruziyet dozlarının uzun sürede yinelenerek uygulanması gastrointestinal sistem ve karaciğer dahildiğer organlarda ve intravenöz uygulama bölgelerinde toksikolojik etkiye neden olmuştur.Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Yinelenen doz çalışmalarında en sık görülenbulgu, hemen hemen tüm dozlarda, büyümekte olan hayvanların uzun kemik metafizlerindeprimer spongiosa artışından oluşmuştur ve bu bulgu bileşiğin antirezorptif aktivitesiniyansıtmaktadır.

18

Üreme toksisitesi:

Teratoloji çalışmaları iki türde subkutan uygulama yoluyla gerçekleştirilmiştir. >0.2 mg/kg dozda sıçanlarda teratojenik etki gösterilmiştir ve bunun dışa vurumu eksternal, viseral veiskelet malformasyonları şeklinde olmuştur. Tavşanda teratolojik ve/veya embriyo/fetusüzerinde etki gözlenmemiştir, ancak serum kalsiyum düzeylerinin düşmesi sebebiyle 0.1mg/kg'da maternal toksisite belirgindir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel:

Mutajenite testlerinde zoledronik asitin mutajenik etkisi bulunmamıştır ve karsinojenite testleri karsinojenik potansiyel ile ilgili herhangi bir kanıt açığa çıkarmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Trisodyum sitrat dihidrat Enjeksiyonluk suSodyum HidroksitHidroklorik AsitAzot

6.2. Geçimsizlikler

VERTEBZOL infüzyon çözeltisi, kalsiyum içeren çözeltiler ile temas etmemelidir. VERTEBZOL diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalı ya da intravenöz yolla birlikteverilmemelidir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonları 25° C'nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

İnfüzyonluk çözelti ilk kez açıldıktan sonra çözelti, HEMEN kullanılmalıdır.

Kabın ilk kez açılması, uygulama ve uygulama bitimi arasındaki toplam süre 24 saatten fazla olmamalıdır.

Açıldıktan sonra kullanılmayacaksa en fazla 24 saat, 2-8°C'de bekletilmesi uygundur.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

VERTEBZOL gri bromobutil tıpa, sarı flip-off alüminyum kapak, 100 ml'lik Tip-I renksiz cam flakonda ambalajlanmaktadır.

19

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Tek bir uygulama içindir.

VERTEBZOL diğer herhangi bir ilaçla karıştırılmamalı veya başka bir ilaçla intravenöz olarak aynı anda verilmemelidir. Ayrı bir infüzyon seti kullanılarak sabit bir infüzyon hızındauygulanmalıdır. Eğer açılmış ürün, buzdolabından alınarak tekrar kullanılacaksakullanılmadan önce, oda sıcaklığına getirilmelidir. İnfüzyon, asepsi tekniklerine uyularakhazırlanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Exeltis İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Kültür Mahallesi Nisbetiye Caddesi No: 56

Akmerkez B Blok Kat:6 D: 574 Etiler

Beşiktaş/İstanbul

Tel : 0212 365 93 30

Fax : 0212 286 96 41

E-posta : [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2019/125

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 28.02.2019

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

20