Dulaxat 30mg Gastro-rezistan Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DULAXAT 30 mg gastro-rezistan sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Duloksetin 30 mg (her kapsül 30 mg duloksetin'e eşdeğer 176,471 mg enterik kaplı duloksetin hidroklorür mikropellet içerir.)

Yardımcı maddeler:

Sukroz

Nişasta (Buğday)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül (enterik kaplı mikropelletler içerir).

Beyaz, beyazımsı mikropelletler içeren beyaz opak gövde/ kiremit kırmızısı opak kapak, renkli kapsül

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DULAXAT, 18 yaş ve üzeri yetişkinlerde, majör depresif bozukluk (MDB), genel anksiyete bozukluğu (GAB), diyabetik periferal nöropatik ağrı (DPNA), fibromiyalji (FM), kronik kas iskeletağrısı (KA), kronik bel ağrısı ve osteoartrite bağlı kronik ağrısı olan hastaların tedavisindeendikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Majör Depresif Bozukluk (MDB):

Başlangıç ve önerilen idame dozu öğünleri dikkate almaksızın günde 60 mg'dır. Günde tek doz 60

1/29

mg'ın üzerindeki maksimum günde 120 mg'a kadar doz klinik çalışmalarda güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. Ancak başlangıçta önerilen doza cevap vermeyen hastaların doz artırımındanyararlanacağına dair klinik kanıt bulunmamaktadır.

Terapötik cevap tedavinin 2-4 haftasında görülmektedir. Antidepresif cevabın konsolidasyonundan sonra relapsın önlenmesi için tedaviye birkaç ay devam edilmesi önerilir. Duloksetine cevap verenve majör depresyonun tekrarlanan epizod geçmişi olan hastalarda günde 60-120 mg dozda uzunsüreli tedavi düşünülmelidir.

Genel Anksiyete Bozukluğu (GAB):

Genel anksiyete bozukluğu olan hastalarda öğünleri dikkate almaksızın önerilen başlangıç dozu günde tek doz 30 mg'dır. Yetersiz cevap alan hastalarda doz, çoğu hastada idame dozu olan 60mg'a çıkarılmalıdır.

Eşlik eden majör depresif bozukluğu olan hastalarda başlangıç ve idame dozu günde tek doz 60 mg'dır (Yukarıdaki doz önerisine de bakınız).

Klinik çalışmalarda güvenlilik perspektifi açısından değerlendirildiğinde günde 120 mg'a kadar olan dozların etkili olduğu gösterilmiş ve klinik araştırmalarda güvenlilik perspektifi açısındandeğerlendirilmiştir. 60 mg'a yetersiz cevap veren hastalarda dozun 90 mg'a veya 120 mg'ayükseltilmesi düşünülmelidir. Doz artırımı klinik cevaba ve tolerabiliteye bağlı olmalıdır. Cevabınkonsolidasyonundan sonra, relapsın önlenmesi için tedaviye birkaç ay devam edilmesi önerilir.

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı (DPNA):

Başlangıç ve önerilen idame dozu öğünleri dikkate almaksızın 60 mg'dır. Günde tek doz 60 mg'ın üzerindeki maksimum günde 120 mg'a kadar doz, hatta bölünmüş dozlar klinik çalışmalardagüvenlilik açısından değerlendirilmiştir. Duloksetinin plazma konsantrasyonu geniş bireyseldeğişkenlik gösterir (bkz. bölüm 5.2). Bu nedenle 60 mg'a yetersiz cevap veren hastalar dahayüksek dozlardan yarar görebilirler.

Tedaviye yanıt 2 ay sonra değerlendirilmelidir. Yetersiz başlangıç yanıtı olan hastalarda bu süreden sonra ilave yanıt beklenmez. Terapötik yanıt düzenli olarak değerlendirilmelidir (en azından her 3ayda bir) (bkz. bölüm 5.1).

2/29

Fibromiyalji (FM)

DULAXAT'ın önerilen dozu günde tek doz 60 mg'dır. Tedavide günde tek doz 60 mg'a çıkılmadan önce, ilaca uyum sağlamak için tedaviye bir hafta boyunca günde tek doz 30 mg ilebaşlanabilir. Günde bir kez 60 mg'ın üzerindeki dozların hatta 60 mg'lık doza yanıt alınamamasıdurumunda olan hastalara bile ek yarar sağladığına dair bir kanıt bulunmamaktadır. Yüksek dozlarayrıca yüksek oranda advers reaksiyonlarla ilişkilidir.

Fibromiyalji kronik bir durum olarak kabul edilmiştir. DULAXAT'ın fibromiyalji idame tedavisindeki etkinliği üç aya kadar olan sürede plasebo kontrollü çalışmalarda gösterilmiştir.DULAXAT'ın daha uzun süreli çalışmalarda etkililiği araştırılmamıştır. Ancak devam edentedaviler bireysel hasta yanıtına dayandırılmalıdır.

Kronik kas iskelet ağrısı (KA)

DULAXAT'ın önerilen dozu günde tek doz 60 mg'dır. Tedavide günde tek doz 60 mg'a çıkılmadan önce, ilaca uyum sağlamak için tedaviye bir hafta boyunca günde tek doz 30 mg ilebaşlanabilir. Günde bir kez 60 mg'ın üzerindeki dozların hatta 60 mg'lık doza yanıt alınamamasıdurumunda olan hastalara bile ek yarar sağladığına dair bir kanıt bulunmamaktadır. Yüksek dozlarayrıca yüksek oranda advers reaksiyonlarla ilişkilidir.

DULAXAT'ın 13 haftanın ötesindeki etkililiği plasebo kontrollü çalışmalarda gösterilmemiştir.

Uygulama şekli

DULAXAT bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli veya ezilmemeli, içeriği yiyecekler üzerine serpilmemeli veya sıvılarla karıştırılmamalıdır. Tüm bunlar enterik (bağırsakta çözünen) kaplamayıetkileyebilir. DULAXAT öğünleri dikkate almaksızın kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek / Karaciğer yetmezliği

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-80 ml/dak) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. DULAXAT ciddi böbrek yetmezliği bulunan hastalarda kullanılmamalıdır(kreatinin klerensi < 30mL/dakika; bkz. bölüm 4.3).

3/29

DULAXAT herhangi bir karaciğer yetmezliği ile sonuçlanan karaciğer hastalığı bulunan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 5.2).

Pediyatrik Popülasyon

Duloksetin güvenlilik ve etkililiğe ait yetersiz veri nedeniyle çocuklar ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4, 4.8, 5.1).

Duloksetinin 7 ila 17 yaşları arasındaki pediyatrik hastalardaki genel anksiyete bozukluğunun tedavisi için güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir. Mevcut veri bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'detanımlanmaktadır.

Duloksetinin diyabetik periferal nöropatik ağrı tedavisi için güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. Mevcut veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik Popülasyon

Yaşlı hastalar için yaşa bakarak bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Tüm ilaçlarla olduğu gibi, veri sınırlı olduğu için özellikle majör depresif bozuklukta veya genel anksiyete bozukluğundaDULAXAT günde 120 mg ile yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).Dozu yaşlı hastalarda kişiye göre ayarlarken, dozu artırırken özel dikkat gösterilmelidir.

Tedavinin kesilmesi

Tedavi aniden kesilmemelidir. DULAXAT ile tedaviye son verilirken yoksunluk reaksiyonlarının riskini azaltmak için doz tedricen en az 1-2 hafta içinde azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).Dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi sonrasında tolere edilemeyecek semptomlar ortayaçıkacak olursa, daha önce önerilen doza geri dönülmesi düşünülebilir. Bunun ardından hekim dozudaha yavaş bir hızda düşürmeye devam edebilir.

DULAXAT'dan monoamin oksidaz inhibitörüne geçiş ya da monoamin oksidaz inhibitöründen DULAXAT'a geçiş

MAOİ tedavisi kesildikten sonra DULAXAT tedavisine başlamak için en az 14 gün beklenmelidir. Ayrıca, DULAXAT tedavisi kesildikten sonra MAOİ tedavisine başlamak için en az 5 günlük süregeçmesine izin verilmelidir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

4/29

4.3. Kontrendikasyonlar

Aşırı duyarlılık: DULAXAT, duloksetine veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Monoamin oksidaz inhibitörleri: Selektif olmayan geri dönüşümsüz monoamin oksidaz inhibitörü (MAOİ) kullanan hastalarda eşzamanlı duloksetin kullanımı serotonerjik ilaçlarla ciddi, bazenölümcül ilaç etkileşmeleri nedeniyle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4).Karaciğer hastalığı sonucukaraciğer yetmezliği: DULAXAT, karaciğer hastalığı sonucu karaciğer yetmezliği olan hastalardakontrendikedir (bkz. bölüm 5.2).

Fluvoksamin, siprofloksasin veya enoksasin: DULAXAT ile fluvoksamin, siprofloksasin veya enoksasin (örn. Potent CYP1A2 inhibitörleri)'nin kombine kullanımı duloksetinin plazmakonsantrasyonlarını artırdığı için birlikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Kontrol edilemeyen hipertansiyon: Hipertansif kriz oluşturması nedeniyle kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalarda DULAXAT ile başlangıç tedavisi kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4 ve4.8).

Ciddi böbrek yetmezliği: Ciddi böbrek yetmezliği olanlarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dk) kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriUyarılar:

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının, intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavininbaşlangıcı ve ilk aylarda ilaç dozunun artırılma,/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanıngösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya daintihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerce yakinen izlenmesigereklidir.

Mani ve nöbetler

DULAXAT mani veya bipolar bozukluk teşhisi ve/veya nöbet geçmişi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

5/29

Midriyazis:

Duloksetinle ilişkili olarak midriyazis rapor edilmiştir. O nedenle artan inoküler basıncı olan ya da risk altındaki akut dar açılı glokom hastalarına DULAXAT reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Kan basıncı ve kalp atım hızı

Duloksetin bazı hastalarda kan basıncında artış ve klinik olarak anlamlı hipertansiyonla ilişkilidir. Bu duloksetinin noradrenerjik etkisi nedeniyle olabilir. Duloksetinle hipertansif kriz vakalarıözellikle daha önce hipertansiyonu olan hastalarda rapor edilmiştir. Bu nedenle, özellikle tedavininilk ayında bilinen hipertansiyonu ve/veya diğer kardiyak hastalığı olan hastalarda kan basıncınınizlenmesi önerilir. Duloksetin artan kalp hızı veya kan basıncında artışla, durumu kötüleşebilecekhastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Duloksetin metabolizmasını bozan tıbbi ürünler kullanılırken dedikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5). Duloksetin alırken kan basıncında sürekli artış görenhastalarda doz azaltımı ya da kademeli olarak ilacın bırakılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.8).Kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalarda duloksetin başlatılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği

Hemodiyaliz sırasında ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda duloksetinin plazma konsantrasyonlarında (kreatinin klerens <30 ml/dak) artış meydana gelir. Ciddi böbrek yetmezliğiolan hastalar için bölüm 4.3'e, hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalara ait bilgileriçin ise bölüm 4.2'ye bakınız.

Serotonin Sendromu:

Diğer serotonerjik ajanlarla birlikte olduğu gibi, özellikle diğer serotonerjik ajanlarla (SSRI'lar, SNRI trisiklik antidepresanlar ya da triptanlar dahil), MAOİ'leri gibi serotonin metabolizmasınıbozan ajanlarla ya da antipsikotikler veya serotonerjik nörotransmitter sistemlere etki edebilendiğer dopamin antagonistleri ile birlikte duloksetin tedavisiyle hayatı tehdit edici potansiyeliolabilen serotonin sendromu meydana gelebilir (bkz. 4.3 ve 4.5).

Serotonin sendromu semptomları mental durum değişikliklerini (örn. ajitasyon, halusinasyonlar, koma), otonomik instabiliteyi (örn. taşikardi, düzensiz kan basıncı, hipertermi), nöromusküleranormalliklari (hiperrefleksi, inkoordinasyon) ve/veya gastrointestinal semptomları(örn. bulantı,

6/29

kusma, diyare) içerebilir.

Eğer serotonerjik ve/veya dopaminerjik nörotransmitter sisteme klinik etkisi kanıtlanmış diğer serotonerjik ajanlar ile birlikte eş zamanlı duloksetin tedavisi yapılıyorsa, özellikletedavi

başlangıcı ve doz artışları süresince hastanın dikkatli takibi önerilir.

Sarı kantaron

DULAXAT'ın sarı kantaron (St. John's wort (Hypericum perforatum)) içeren bitkisel preparatlarla birlikte kullanımında advers reaksiyonlar daha sık görülebilir.

İntihar

Majör depresif bozukluk ve genel anksiyete bozukluğu: Depresyon; intihar düşüncesinde artış, kendine zarar verme ve intiharda (intiharla ilişkili olaylar) artışla ilişkilidir. Bu risk anlamlıremisyon oluncaya kadar sürmektedir. Tedavinin ilk birkaç haftası veya daha fazla bir süredegelişme olmazsa hastalar bu gelişme oluncaya kadar yakından izlenmelidir. Genelde klinikdeneyime göre intihar riski iyileşmenin ilk evrelerinde artabilir.

DULAXAT'ın reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlar da intiharla ilişkili olayların artma riskiyle ilişkili olabilir. Ayrıca bu durumlar majör depresif bozukluğa eşlik edebilir. Bu nedenle majördepresif bozukluğu olan hastaların tedavisinde alınan aynı önlemler, diğer psikiyatrik bozukluklarıolan hastaların tedavilerinde de alınmalıdır.

İntiharla ilişkili olaylar geçmişi olan veya tedavinin başlangıcında anlamlı derecede intihar düşüncesi gösteren hastalar, intihar düşüncesi veya intihar davranışı açısından büyük risk altındaolduğu bilinip tedavi sırasında dikkatli bir gözlem altında tutulmalıdır. Psikiyatrik bozukluklardaantidepresan ilaçlarınplasebo-kontrollü klinik çalışmalarının metaanalizi, plasebo ile

karşılaştırıldığında antidepresanlarla birlikte intihar davranışında 25 yaş altındaki hastalarda artış riski olduğunu göstermiştir.

Duloksetin tedavisi ya da tedaviyi kestikten hemen sonra intihar düşüncesi ve intihar davranışları vakaları rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Özellikle tedavinin başlangıcında ve dozdeğişikliklerinden sonra hastaların özellikle yüksek riskte olanların yakın takibi gerekmektedir.Hastalar (ve hastaların bakıcıları) klinik olarak kötüleşme, intihar davranışı veya düşüncesi ve

7/29

davranışta alışılmadık değişiklikler olduğunda gözlenmesi konusunda uyarılmalı ve bu belirtiler olduğunda hemen doktora danışılmalıdır.

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı: Benzer farmakolojik etkisi (antidepresanlar) olan diğer tıbbi ürünlerde olduğu gibi duloksetin tedavisi sırasında veya tedavinin kesilmesinin başlangıcında izoleintihar düşüncesi ve davranışı rapor edilmiştir. Depresyonda intihar eğilimi için risk faktörlerikonusunda yukarıya bakınız. Hekimler üzüntülü düşünceler ve duyguları bildirmeleri için hastalarıteşvik etmelidir.

Çocuklar ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanımı

DULAXAT çocuk ve 18 yaş altındaki ergenlerin tedavisinde kullanılmamalıdır. İntiharla ilişkili davranışlar (intihara teşebbüs ve intihar düşünceleri) ve düşmanlık (ağırlıklı olarak agresyon,muhalif davranış ve öfke) plasebo ile tedavi edilenlere göre antidepresanlarla tedavi edilen çocukve ergenlerde yapılan klinik çalışmalarda daha sıklıkla gözlenmiştir. Eğer klinik ihtiyaca göre yinede tedavi kararı alınmışsa, hasta intihar belirtilerinin ortaya çıkması açısından dikkatle izlenmelidir(bkz. bölüm 5.1). Çocuklarda ve ergenlerde büyüme, olgunlaşma, kognitif ve davranışsal gelişimeait uzun süreli güvenlilik verisi eksiktir (bkz. bölüm 4.8).

Hemoraji

Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI'lar) ve duloksetin dahil serotonin/noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) ile ekimoz, purpura ve gastrointestinal hemoraji gibi kanamaanormallikleri rapor edilmiştir. Antikoagülanlar ve/veya trombosit fonksiyonunu etkileyen tıbbiilaçlar (örn. NSAİİ'ler veya asetil salisilik asit (ASA)) kullanan hastalarda ve bilinen kanamayatkınlığı olan hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilir.

Hiponatremi

DULAXAT uygularken serum sodyumu 110 mmol/L'den düşük vakalar dahil hiponatremi rapor edilmiştir. Hiponatremi uygun olmayan antidiüretik hormon salgılanması sendromuna (SIADH)bağlı olabilir. Hiponatremi vakalarının çoğu özellikle yakın zamanda sıvı dengesindeki değişikliköyküsü olan veya sıvı dengesindeki değişikliğe zemin hazırlayan bir durumla karşılaşan yaşlılardagörülür. Yaşlı, sirotik veya dehidrate hastalar veya diüretiklerle tedavi edilen hastalar gibi yüksekhiponatremi riski olan hastalarda dikkatli olunması gerekir.

8/29

Tedavinin kesilmesi

Tedavi kesildiğinde özellikle eğer aniden olmuşsa yoksunluk belirtileri yaygın görülür (bkz. bölüm 4.8).

Klinik çalışmalarda tedavi aniden kesildiğinde görülen advers olaylar plasebo alan hastalarda %23 iken, DULAXAT ile tedavi gören hastaların yaklaşık %45'inde meydana gelmiştir. SSRI veSNRI'larda görülen yoksunluk belirtilerinin riski süre ve tedavide kullanılan doz ve doz azaltmahızının dahil olduğu birçok faktöre bağlı olabilir.

En yaygın rapor edilen reaksiyonlar bölüm 4.8 de listelenmiştir. Genelde bu belirtiler hafif ila orta derecededir ancak bazı hastalarda yoğunluk çoktur. Genelde tedaviyi kestikten sonraki ilk birkaçgünde oluşur, ancak bu gibi belirtiler yanlışlıkla doz atlanan hastalarda çok nadir görülmektedir. Bubelirtiler genelde kendi kendini sınırlamakta olup iki hafta içinde düzelmektedir. Bazı hastalarda busüre uzayabilir (2-3 aya veya daha uzun) o nedenle tedavi kesilirken duloksetin yavaş yavaş 2haftadan az olmayacak şekilde hastanın ihtiyacına göre azaltılır (bkz bölüm 4.2).

Yaşlılar

DULAXAT 120 mg kullanan majör depresif bozukluğu ve genel anksiyete bozukluğu olan yaşlı hastalardan elde edilen veriler sınırlıdır. Bu nedenle maksimum dozda yaşlıları tedavi ederkendikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Akatizi / psikomotor huzursuzluk

Duloksetin kullanımı istenmeyen veya acı veren huzursuzluk ve oturup kalkmada yetersizlikle karakterize akatizi gelişimi ile ilişkilidir. Bu daha çok tedavinin ilk birkaç haftasında meydanagelir. Bu belirtileri gösteren hastalarda doz artırımı zarar verir.

Duloksetin içeren tıbbi ürünler

Duloksetin, değişik ticari markalar ve endikasyonlarda (DPNA, MDB, GAB ve strese bağlı üriner inkontinans) kullanılmaktadır. Bu ürünlerin birden fazlasının birlikte kullanımından sakınılmalıdır.

Hepatit / karaciğer enzimlerinin artması

Karaciğer enzimlerinde ciddi artış (normalin üst sınırının >10 misli) hepatit ve sarılığın dahil olduğu karaciğer hasarı vakaları duloksetinle birlikte rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Çoğu,

9/29

tedavinin ilk aylarında oluşmaktadır. Karaciğere zararın modeli ağırlıklı olarak hepatoselülerdir. Hepatik zararla ilişkili diğer tıbbi ürünlerle tedavi edilen hastalarda duloksetin dikkatlekullanılmalıdır.

Sukroz:

DULAXAT kapsüller sukroz içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu veya sukroz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastalar bu ilacıkullanmamalıdır.

Buğday nişastası:

DULAXAT kapsüller buğday nişastası içerir. Çölyak hastalığı olan insanlar için uygundur. Buğdaya alerjisi (çölyaktan farklı) olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ): Serotonin sendromu riski nedeniyle, seçici olmayan geri dönüşümsüz monoamin oksidaz inhibitörleriyle (MAOİ) veya en az 14 gün içinde tedaviyi bırakmasırasında duloksetin MAOİ ile birlikte kullanılmamalıdır. Duloksetinin yarı ömrü nedeniyle,DULAXAT'ı bıraktıktan sonra ve MAOİ'ye başlamadan önce en az 5 gün ara verilmelidir (bkz.bölüm 4.3).

DULAXAT'ın moklobemid gibi seçici geri dönüşümlü MAOİ'leri ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4). Linezolid antibiyotiği geri dönüşümlü bir seçici olmayanMAOİ'dir ve DULAXAT ile tedavi edilen hastaya verilmemelidir. (bkz. bölüm 4.4)

CYP1A2 inhibitörleri: CYP1A2 duloksetin metabolizmasına dahil olduğu için duloksetinin CYP1A2'nin potent inhibitörleriyle birlikte kullanımı sonucu duloksetininyüksek

konsantrasyonlara ulaşması muhtemeldir. CYP1A2 potent inhibitörü olan fluvoksamin (günde tek doz 100 mg) duloksetinin görünür plazma klerensini %77 azaltırken EAA0-1 6 kat artırır. Bunedenle DULAXATfluvoksamin gibi CYP1A2'nin potent inhibitörleriylebirlikte

kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

MSS ilaçları: Duloksetinin diğer MSS-aktif tıbbi ürünlerle birlikte kullanımına ait risk bu bölümde açıklanan durumlar haricinde sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, alkol ve sedatif

10/29

tıbbi ürünler (örn. benzodiazepinler, morfinomimetikler, antipsikotikler, fenobarbital, sedatif antihistaminikler) dahil diğer merkezi etkili tıbbi ürün ve maddelerle birlikte DULAXATkullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Serotonerjik ajanlar: Nadir vakalarda SSRI/SNRI'lar ile birlikte serotonerjik ajanları kullanan hastalarda serotonin sendromu rapor edilmiştir. DULAXAT SSRI'lar, SNRI'lar gibi serotonerjikajanlar, klomipromin veya amitriptilin gibi trisiklik antidepresanlar, moklobemid veya linezolidgibi MAOİ'ler, sarı kantaron (St John's wort (Hypericum perforatum)), tramadol, petidin, triptofanve triptanları içeren 5-hidroksitriptamin reseptör agonistleri ile birlikte kullanıldığında dikkatliolunması önerilebilir (bkz. bölüm 4.4).

Duloksetinin diğer tıbbi ürünler üzerine etkisi

CYP1A2 ile metabolize olan tıbbi ürünler: CYP1A2 substratı olan teofilinin farmakokinetiği duloksetin (günde 2 kez 60 mg) ile birlikte kullanıldığında anlamlı olarak etkilenmemiştir.

CYP2D6 ile metabolize olan tıbbi ürünler: Duloksetin CYP2D6 nın orta derecedeki inhibitörüdür. Günde 2 kez 60 mg dozunda duloksetinin CYP2D6 substratı olan tek doz desipraminle birlikteuygulanmasında, desipraminin EAA'sı 3 katı artmıştır. Duloksetin ile (günde 2 kez 40 mg)birlikte kullanılan tolterodinin (günde 2 kez 2 mg) EAA kararlı durumu %71 artar ancak, aktif 5hidroksil metabolitinin farmakokinetiği etkilenmez ve doz ayarlaması önerilmemektedir.DULAXAT ağırlıklı olarak CYP2D6 ile metabolize olan tıbbi ürünlerle (risperidon, nortriptilin,amitriptilin ve imipramin gibi trisiklik antidepresanlar (TCA)) birlikte kullanılırken özellikleflekainid, propafenon ve metoprolol gibi dar terapötik indeksi olan ürünlere dikkatli olunmalıdır.

Oral kontraseptifler ve diğer steroidal ajanlar: In vitro çalışmaların sonuçları duloksetinin CYP3A'nın katalitik etkinliğini tetiklemediğini göstermiştir. Özel in vivo ilaç etkileşim çalışmalarıyapılmamıştır.

Antikoagülanlar ve antitrombosit ajanlar: Farmakodinamik etkileşime dayanarak duloksetin oral antikoagülanlar veya antitrombosit ajanlarla kombine edildiğinde artan kanama riski potansiyelinedeniyle dikkat edilmelidir. Ayrıca varfarinle tedavi edilen hastalarda duloksetin uygulandığındaINR değerlerinde artış rapor edilmiştir. Ancak duloksetinin kararlı durum koşullarında sağlıklı

11/29

gönüllülerde klinik farmakolojik çalışmanın bir parçası olarak varfarinle birlikte kullanılması, başlangıç değere göre INR'de ya da R veya S-varfarinin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlıbir değişiklikle sonuçlanmamıştır.

Duloksetine diğer tıbbi ürünlerin etkisi:

Antasidler ve H2 antagonistleri: 40 mg oral doz uygulanmasından sonra duloksetinin alüminyum ve magnezyum içeren antiasidlerle veya duloksetinin famotidin ile birlikte kullanımının duloksetinemiliminin oranı veya kapsamı üzerine anlamlı bir etkisi olmamıştır.

CYP1A2 indükleyiciler: Popülasyon farmakokinetik analizleri sigara içenlerin içmeyenlere oranla %50 düşük duloksetin plazma konsantrasyonları olduğunu göstermiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi sırasında gebe kalan ya da gebe kalmayı planlayan hastaların bu durumu hekimlerine bildirmeleri önerilmelidir. Doktorun tavsiye ettiği uygun doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebelik döneminde duloksetin, ancak potansiyel yararlar fetusun maruz kalabileceği potansiyel risklerden fazla olduğu sürece kullanılmalıdır. Gebe kadınlarda duloksetinin kullanımına ait yeterliveri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar duloksetinin sistemik maruziyetseviyelerindeki (EAA) üreme toksisitesi maksimum klinik maruziyete göre daha düşüktür. İnsanlar

12/29

için potansiyel risk bilinmemektedir. Epidemiyolojik veriler, gebelikte SSRTlann özellikle geç gebelikte kullanımı sonucu yeni doğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon riskini arttırabileceğinigöstermektedir. Yeni doğanda kalıcı pulmoner hipertansiyonun SNRI tedavisiyle ilgisini araştıranbir çalışma yapılmadığından bu potansiyel riskin ilgili etki mekanizmasını dikkate alarak (serotoningeri alım inhibisyonu) duloksetinle olduğu göz ardı edilemez.

Diğer serotonerjik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, yakın dönemde maternal duloksetin kullanımından sonra bebekte kesilme semptomları oluşabilir. Duloksetinle görülen kesilme semptomları hipotoni,tremor, heyecanlılık, beslenme güçlüğü, solunum sıkıntısı ve nöbetleri içerebilir. Vakaların çoğu yadoğum sırasında ya da doğumu takiben ilk birkaç günde meydana gelir.

Üçüncü trimesterin sonlarında SSRI'lar veya SNRI'lara maruz kalan yeni doğanlarda uzun süreli hastanede kalış, solunum desteği ve tüple beslenmeyi gerektiren komplikasyonlar gelişmiştir (bkz.bölüm 4.4). Gebe bir kadını üçüncü trimester sırasında DULAXAT ile tedavi ederken, hekimtedavinin potansiyel riskleri ve yararlarını dikkatle göz önüne almalıdır. Hekim üçüncü trimesterdeDULAXAT'ı azaltarak kesmeyi düşünebilir.

Laktasyon dönemi

Çocuklarını emzirmeyen laktasyon dönemindeki 6 hasta üzerinde yapılan bir çalışmaya göre duloksetin anne sütüne çok zayıf olarak salgılanmaktadır. Tahmini günlük bebek dozu maternaldozun (mg/kg bazında) yaklaşık %0.14'ü kadardır. (bkz. bölüm 5.2). Bebeklerde duloksetiningüvenliliği bilinmediğinden emzirme sırasında DULAXAT kullanımı önerilmemektedir.

En az 12 hafta post-partum (loğusa) olan 6 hastada duloksetinin dağılımı incelenmiştir. 3.5 gün süreyle günde iki kez 40 mg duloksetin verilmiştir. Laktasyon duloksetin farmakokinetiğinietkilememiştir. Pek çok diğer ilaç gibi duloksetin de anne sütünde saptanmıştır ve anne sütündekisabit durum konsantrasyonları plazmadakinin dörtte biri kadardır. Anne sütünde günde iki kez 40mg dozda duloksetin miktarı 7 pg/gündür. Duloksetin metabolitlerinin anne sütüne geçişiincelenmemiştir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Duloksetinin erkeklerin fertilitesi üzerinde herhangi bir etkisi yoktur ve kadınlar üzerindeki etkisi

13/29

sadece maternal toksisiteye neden olan dozlarda belirgindir.

Çiftleşme öncesinde ve çiftleşme boyunca erkek veya dişi sıçanlara, 45 mg/kg/güne varan dozlarda (önerilen azami insan dozu olan 60 mg/günün 7 katı ve mg/m² temelinde 120 mg/günlük insandozunun 4 katı) oral olarak uygulanan duloksetin çiftleşme veya fertiliteyi değiştirmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler konusunda bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. DULAXAT kullanımında sedasyon ve baş dönmesi görülebilir. Hastalar sedasyon ya da başdönmesi ile karşılaştıklarında araba ve makine kullanımı gibi potansiyel tehlikeli işlerdenkaçınmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profili özeti

DULAXAT ile tedavi edilen hastalarda rapor edilen en yaygın görülen advers etkiler bulantı, baş ağrısı, ağız kuruluğu, somnolans ve baş dönmesidir. Ancak yaygın advers reaksiyonlarınçoğunluğu hafif ve orta derecede olup tedavinin başlangıcında görülüp çoğunlukla tedavi devamettikçe azalır.

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı - DULAXAT ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, somnolans, iştah azalması, kabızlık,hiperhidroz ve ağız kuruluğudur.

Fibromiyalji - DULAXAT ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, ağız kuruluğu, kabızlık, somnolans, iştah azalması, hiperhidrozve ajitasyondur.

Osteoartrite bağlı kronik ağrı - DULAXAT ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, yorgunluk ve kabızlıktır.

Kronik bel ağrısı - DULAXAT ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, ağız kuruluğu, uykusuzluk, somnolans, kabızlık, baş dönmesi

14/29

ve yorgunluktur.

b. Advers reaksiyonların özeti

Aşağıda belirtilen advers reaksiyonlar plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ve spontan raporlamalar sonucu gözlenmiştir.

Advers reaksiyonlar

Sıklık derecesi: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilmiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Larenjit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktik reaksiyon, aşırı duyarlılık

Endokrin hastalıkları

Seyrek: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah azalması

Yaygın olmayan: Hiperglisemi (özellikle diyabetik hastalarda rapor edilmiştir)

Seyrek: Dehidrasyon, hiponatremi, SIADH (anti-diüretik hormonun yetersiz salınımı sendromu)⁶

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk, ajitasyon, libido azalması, anksiyete, anormal orgazm, anormal rüyalar Yaygın olmayan: İntihar düşüncesi^5,7, uyku bozukluğu, diş gıcırdatma, oryantasyon bozukluğu,apati

Seyrek: İntihar davranışı^5,7, mani, halüsinasyonlar, agresyon ve kızgınlık⁴

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı, somnolans

15/29

Yaygın: Baş dönmesi, letarji, tremor, parestezi
Yaygın olmayan: Miyoklonus, akatizi⁷, sinirlilik, dikkat bozukluğu, disguzi, diskinezi, huzursuz bacak sendromu, düşük uyku kalitesi

Seyrek: Serotonin sendromu⁶, konvülziyon¹, psikomotor rahatsızlık⁶,ekstrapiramidal

semptomlar⁶

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme

Yaygın olmayan: Midriyazis, görme bozukluğu Seyrek: Glokom

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus¹

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak ağrısı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Palpitasyonlar

Yaygın olmayan: Taşikardi, supraventriküler aritmi, genel olarak atriyal fibrilasyon

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Kan basıncı artışı³, sıcak basması

Yaygın olmayan: Senkop², hipertansiyon^3,7, ortostatik hipotansiyon², periferal soğukluk Seyrek: Hipertansif kriz^3,6

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın: Esneme

Yaygın olmayan: Boğazda baskı hissi, epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, ağız kuruluğu

Yaygın: Konstipasyon, diyare, karın ağrısı, kusma, dispepsi, flatulans

Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji⁷, gastroenterit, geğirme, gastrit, disfaji

16/29
Seyrek: Stomatit, hematokezi, nefes kokusu, mikroskopik kolit⁹

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Hepatit³, karaciğer enzim düzeylerinde yükselme (ALT, AST, alkalen fosfataz),
akut karaciğer hasarı

Seyrek: Hepatik yetmezlik⁶, sarılık⁶

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Terlemede artış, döküntü
Yaygın olmayan: Gece terlemeleri, ürtiker, kontakt dermatit, soğuk terleme, ışığa duyarlılık
reaksiyonları, çürüme eğiliminde artış
Seyrek: Stevens-Johnson sendromu⁶, anjiyonörotik ödem⁶

Çok seyrek: Kutanöz vaskülit

Kas iskelet hastalıkları ve bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas iskelet ağrısı, kas spazmı Yaygın olmayan: Kas sertliği, kas çekilmesiSeyrek: Trismus

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Disüri, pollaküri

Yaygın olmayan: Üriner retansiyon, üriner tutukluk, noktüri, poliüri, idrar akışında azalma Seyrek: Anormal idrar kokusu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil disfonksiyon, ejakülasyon bozukluğu, ejakülasyon gecikmesi
Yaygın olmayan: Jinekolojik hemoraji, menstrüal bozukluk, cinsel işlev bozukluğu, testiküler ağrı

Seyrek: Menopozal semptomlar, galaktore, hiperprolaktinemi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Düşmeler⁸, Yorgunluk

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı⁷, anormal hissetme, soğuk hissetme, susama, titreme, halsizlik, sıcak hissetme, yürüme güçlüğü

17/29

Araştırmalar

Yaygın: Kilo azalması

Yaygın olmayan: Kilo artışı, kan kreatin fosfokinaz artışı, kan potasyum artışı Seyrek: Kolesterol artışı

^Konvülziyon ve tinnitus vakaları tedavi kesildikten sonra da rapor edilmiştir.

Özellikle tedavinin başlangıcında ortostatik hipotansiyon ve senkop vakaları rapor edilmiştir.

³Bkz bölüm 4.4.

⁴Özellikle tedavinin başlangıcında ya da tedavinin kesilmesinden sonra agresyon ve kızgınlık vakaları rapor edilmiştir.

5Duloksetinle tedavi sırasında ya da tedavinin kesilmesinden hemen sonra intihar düşüncesi ve intihar davranışları rapor edilmiştir. (Bkz. bölüm 4.4.)

⁶Pazarlama sonrası gözlemde raporlanan advers reaksiyonların tahmini sıklığı; plasebo kontrollü klinik çalışmalarda gözlenmemiştir.

7

Plasebodan ististiksel olarak anlamlı değil

8

Düşmeler yaşlılarda daha yaygın görülmüştür (>65 yaş)

⁹Tahmin edilen sıklık tüm klinik araştırma verilerine dayanmaktadır.

c. Seçili advers reaksiyonların tanımı

Duloksetinin özellikle aniden kesilmesi genellikle yoksunluk sendromuna yol açabilir. Baş dönmesi, duyusal rahatsızlıklar (parestezi veya özellikle başta elektrik şokuna benzer hisler dahil),uyku bozuklukları (uykusuzluk ve yoğun rüyalar gibi), yorgunluk, somnolans, ajitasyon veyaanksiyete, bulantı ve/veya kusma, tremor, baş ağrısı, miyalji, iritabilite, diyare, hiperhidroz vevertigo çok sıklıkla rapor edilen reaksiyonlardır.

Genel olarak, SSRI'lar ve SNRI'lar için bu olaylar hafiften orta dereceye kadar değişir ve kişiye özeldir, ancak bazı hastalarda ciddi ve/veya uzamış olabilir. Bu nedenle duloksetinle tedaviyegerek duyulmadığında, kademeli olarak doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Duloksetinle yapılan 12 haftalık 3 klinik çalışmanın akut fazında diyabetik periferal nöropatik

18/29

ağrılı olan hastalarda açlık kan şekeri düzeyinin az ama anlamlı olarak arttığı gözlenmiştir. HbAlc düzeyi hem duloksetin verilen hem de plasebo verilen hastalarda değişmemiştir. Bu çalışmaların 52haftaya kadar süren uzatma fazında hem duloksetin verilen hem de rutin bakım yapılan hastalardaHbA1c de artış görülmüştür, ancak ortalama artış duloksetinle tedavi edilen grupta %0.3 dahafazladır. Duloksetinle tedavi edilen grupta açlık kan şekerinde ve total kolesterolde küçük birdeğişiklik görülürken, laboratuvar testleri bu rutin bakım yapılan hastalarda hafif bir azalmameydana getirmiştir.

Duloksetinle tedavi edilen hastalarda düzeltilmiş kalp atım hızı QT intervali plasebo ile tedavi edilen hastalarda değişmemiştir. Duloksetinle ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında QT, PR,QRS veya QTcB ölçümlerinde hiçbir klinik olarak anlamlı değişiklik gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Klinik çalışmalarda, 7 ila 17 yaşlarında majör depresif bozukluğu olan toplam 509 pediyatrik hasta ve 7 ila 17 yaşlarında genel anksiyete bozukluğu olan toplam 241 pediyatrik hasta duloksetin iletedavi edilmiştir. Genel olarak, çocuklarda ve ergenlerde duloksetinin advers reaksiyon profiliyetişkinlerde görülene benzerdir.

Yürütülen klinik çalışmalarda ilk olarak duloksetin koluna randomize edilen toplam 467 pediyatrik hasta, 10 haftada plasebo ile tedavi edilen 353 hastadaki ortalama 0.9 kg artış ile kıyaslandığındaortalama 0.1 kg kilo kaybı yaşamıştır. Sonradan, 4 ila 6 aydan fazla bir uzatma dönemindeortalama sayıdaki hasta, yaş- ve cinsiyet- eşleşmesinden elde edilen popülasyon verilerine görebeklenen başlangıç kilo persentili doğrultusunda iyileşme eğilimi göstermiştir.

Duloksetin ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda, 9 aylık çalışmalarda boy persentilinde %1'lik genel ortalama düşüş (7-11 yaşlarındaki çocuklarda %2'lik düşüş ve 12-17 yaşlarındaki ergenlerde%0.3'lük artış) gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:

19/29

[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Duloksetinle 5400 mg'a kadar tek başına ya da diğer tıbbi ürünlerle doz aşımı vakaları rapor edilmiştir. Özellikle karışık aşırı dozlarda ve yaklaşık 1000 mg duloksetinle bazı ölümler meydanagelmiştir. Doz aşımı belirti ve bulguları (tek başına duloksetin ya da diğer tıbbi ürünlerlekombinasyon şeklinde) somnolans, koma, serotonin sendromu, nöbetler, kusma ve taşikardidir.

Doz aşımının tedavisi

Duloksetinin spesifik bir antidotu bulunmamaktadır fakat serotonin sendromu görülürse spesifik tedavi (siproheptadin ve/veya sıcaklık kontrolü gibi) düşünülmelidir. Hava yolu açık tutulmalıdır.Kardiyak ve vital belirtilerin izlenmesi semptomatik ve destekleyici önlemlerle birlikte önerilir.İlacın alımından hemen sonra veya semptomatik hastalarda gastrik lavaj uygulanabilir. Aktif kömüremilimi sınırlamak için yararlı olabilir. Duloksetinin yüksek hacim dağılımı ve zorlu diürezi olduğuiçin hemoperfüzyon ve kan değişimi perfüzyonun yararlı olma olasılığı düşüktür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Antidepresanlar ATC kodu: N06AX21

Etki mekanizması:

Duloksetin serotonin (5-HT) ve noradrenalin (NA) geri alım inhibitörü kombinasyonudur. Dopamin geri alımını zayıf bir şekilde inhibe ederken histaminerjik, dopaminerjik, kolinerjik veadrenerjik reseptörlerle anlamlı derecede bir afinite göstermemiştir. Duloksetin doza-bağımlıolarak hayvanların değişik beyin bölgelerinde serotonin ve noradrenalinin ekstraselüler düzeyleriniartırır.

Farmakodinamik etkiler:

Duloksetin birçok nöropatik ve enflamatuvar ağrının birçok preklinik modelinde ağrı eşiklerini ve kalıcı ağrı modelinde azalmış ağrı davranışını normalize etmiştir. Duloksetinin ağrı inhibe edicietkisinin merkezi sinir sistemindeki azalan inhibe edici ağrı yolaklarının potansiyelizasyonununsonucu olduğuna inanılmaktadır.

20/29

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Majör Depresif Bozukluk: duloksetin ile majör depresyon için DSM-IV kriterini karşılayan 3158 hastada (1285 hasta-yıl maruziiyeti) yapılan klinik programda çalışılmıştır. Duloksetin'nin önerilengünde tek dozu olan 60 mg'daki etkililiği majör depresif bozukluğu olan ayaktan tedavi edilenyetişkin hastalarda yapılan 3 randomize, çift-kör, plasebo kontrollü sabit doz akut çalışmalarının3'ünde de gösterilmiştir. Genel olarak duloksetin'nin 60-120 mg günlük dozlardaki etkinliği olanayaktan tedavi edilen yetişkin majör depresif bozuk hastaların da yapılan yedi randomize, çift-kör,plasebo kontrollü, sabit doz akut çalışmasının toplam beşinde gösterilmiştir.

Duloksetin'nin plaseboya karşı istatistiksel olarak üstünlüğü Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeğinde(HAM-D) toplam skorun (depresyonun duygudurum ve somatik semptomları dahil) 17maddesindeki düzelme ile gösterilmiştir. Cevap ve remisyon hızları açısından plasebo ilekarşılaştırıldığında duloksetin'nin cevabı ve remisyon oranı istatistiksel olarak anlamlı derecedeyüksek bulunmuştur. Pivotal klinik çalışmalara yalnız küçük bir oranda ağır depresyonlu hasta(taban HAM-D>25) dahil edilmiştir.

Relaps önleme çalışmasında günde 1 kez 60 mg açık etiketli duloksetin ile 12 haftalık akut tedaviye cevap veren hastalar, günde 1 kez duloksetin 60 mg ya da plaseboyla 6 ay daha kullanmaküzere randomize edilmiştir. Günde tek doz duloksetin 60 mg plasebo ile karşılaştırıldığında relapszamanı ile ölçülen primer sonuç ölçüsünde, depresif relapsın önlenmesinde, istatistiksel olarakanlamlı üstünlük göstermiştir (p=0.004). 6 aylık çift-kör takip süresindeki relaps oranı duloksetinve plasebo için sırasıyla %17 ve %29'dır.

52 haftalık plasebo-kontrollü çift-kör tedavide nükseden MDB'si olan duloksetinle tedavi edilen hastalar plasebo ile randomize edilen hastalarla karşılaştırıldığında anlamlı bir şekilde uzunsemptomsuz bir dönem (p<0.001) geçirmişlerdir. Tüm hastalar daha önce 60-120 mg/gün dozundaaçık etiketli duloksetin tedavisi esnasında (28-34 hafta) duloksetine cevap vermiştir. 52 haftalıkplasebo kontrollü çift-kör tedavi fazında duloksetinle tedavi edilen hastaların %14.4'ü ve plaseboile tedavi edilen hastaların %33.1'inde depresif belirtilerin (p<0.001) geri döndüğü tecrübeedilmiştir.

Depresif yaşlı hastalarda (>65 yaş) günde tek doz duloksetin 60 mg'ın etkisi özellikle bir çalışmada

21/29

incelenmiş ve plasebo ile karşılaştırılan duloksetinle tedavi edilen hastalarda HAMD17 skorunun azaltılmasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gösterilmiştir. Yaşlı hastalarda günde tek dozduloksetin 60 mg'ın tolerabilitesi genç yetişkinlerle karşılaştırılabilirdi. Ancak maksimum doza(günde 120 mg) maruz olan yaşlı hastalardan elde edilen veriler sınırlı olup bu nedenle bupopülasyonu tedavi ederken dikkatli olunması önerilir.

Genel Anksiyete Bozukluğu: Duloksetin plaseboya karşı yapılan 5 çalışmanın 5'inde (4 randomize, çift-kör plasebo kontrollü akut çalışmalar ve bir genel anksiyete bozukluğu olan yetişkin hastalardarelaps önleyici çalışma) istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir.

Duloksetin plaseboya karşı Hamilton Anksiyete Ölçüsünde (HAM-A) toplam skorda gelişme ve Sheehan Yeti Yitimi Ölçeği (SYYÖ) global fonksiyonel yetersizlik skorunda ölçüldüğü gibiistatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir. Cevap ve remisyon oranları da plaseboylakarşılaştırıldığında Duloksetin ile daha yüksek bulunmuştur. Duloksetin HAM-A total skorundagelişmeler açısından venlafaksinle karşılaştırılabilir etkililik sonuçları göstermiştir.

Relaps önleyici çalışmada 6 aylık açık etiketli Duloksetin ile akut tedaviye cevap veren hastalar ya duloksetin ya da plasebo ile 6 ay daha randomize edilmiştir. Günde tek doz duloksetin 60 mg - 120mg relapsın önlenmesinde plasebo ile karşılaştırıldığında (p<0.001) relaps zamanı ile ölçülenistatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstemiştir. 6 aylık çift-kör takip süresindeki relaps insidansıDuloksetin ile %14 iken plasebo ile %42'dir.

Genel anksiyete bozukluğu olan yaşlı hastalarda (>65 yaş) günde tek doz duloksetin 30-120 mg'ın (esnek dozlama) etkililiği, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla duloksetin ile tedavi edilenhastalar için HAM-A total skorundaki istatiksel olarak anlamlı gelişmeyi gösteren bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Genel anksiyete bozukluğu olan yaşlı hastalarda günde tek doz duloksetin 30120 mg'ın etkililik ve güvenliliği genç yetişkin hastaların çalışmalarında görülenlerle benzerdir.Ancak maksimum doza (günde 120 mg) maruz olan yaşlı hastalardan elde edilen veriler sınırlı olupbu nedenle popülasyonda bu dozun kullanımında dikkatli olunması önerilir.

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı: Duloksetin'nin diyabetik periferal nöropatik ağrı tedavisindeki etkililiği en az 6 aylık diyabetik nöropatik ağrısı olan yetişkinlerde (22-88 yaş) yapılan 2randomize, 12 haftalık, çift-kör, plasebo kontrollü sabit doz çalışmalarında gösterilmiştir. Bu

22/29

çalışmalardan majör depresif bozukluğu teşhisi kriteri olan hastalar çıkarılmıştır. Primer sonuç ölçüsü 24 saatlik ortalama ağrının haftalık ortalaması olup 11-nokta Likert ölçeğinde olanhastalardan günlük olarak alınmıştır.

Her iki çalışmada da plasebo ile karşılaştırıldığında günde tek doz duloksetin 60 mg ve günde 2 kez 60 mg anlamlı olarak ağrıyı azaltmıştır. Bazı hastalardaki etki tedavinin ilk haftasında belirgindi.Her 2 aktif tedavi kollarındaki ortalama iyileşme farkı anlamlı bulunmamıştır. Duloksetinle tedaviedilen hastaların yaklaşık %65'ine karşılık plasebo ile tedavi edilen hastaların %40'ında en az %30ağrı azaldığı belirtilmiştir. En az %50 ağrı azaltımına karşı gelen rakamlar sırasıyla %50 ve%26'dır. Hastanın tedavi sırasında somnolans yaşayıp yaşamaması açısından klinik cevap oranları(ağrıda %50 veya daha fazla gelişim) analiz edilmiştir. Somnolans yaşamayan hastalarda klinikcevap duloksetinle tedavi edilenlerde %47 iken plasebo ile tedavi edilenlerde %27 bulunmuştur.Somnolans yaşayan hastalarda klinik cevap oranı duloksetinle %60 iken plasebo ile %30'dur. 60günlük tedavi süresince ağrıda %30 azalma göstermeyen hastalar tedavi uzatıldığında bu düzeyeerişememektedir.

Açık etiketli uzun-süreli kontrolsüz çalışmada 8 haftalık günde tek doz duloksetin 60 mg'la akut tedavi alan hastalardaki ağrı azalması ilave 6 aylık sürede ölçülen 24 saatlik Kısa Ağrı Envanteri(BPI) ortalama ağrı öğesindeki değişiklikle korunmuştur.

Duloksetin 7 yaş altındaki hastalarda çalışılmamıştır. Majör depresif bozukluğu olan 7 ila 17 yaş arasında 800 pediyatrik hastada iki adet randomize, çift-kör, paralel klinik çalışmagerçekleştirilmiştir (bkz. bölüm 4.2). Bu iki çalışma altı aylık kontrollü uzatma tedavi döneminintakip ettiği 10 haftalık plasebo ve aktif (fluoksetin) kontrollü akut fazı içermektedir. Duloksetin(30-120 mg) de aktif kontrol kolu da (fluoksetin 20-40 mg) Revize Edilmis Çocukluk DepresyonDeğerlendirme Ölçeğindeki (Childhood Depression Rating Scale - Revised /CDRS-R)başlangıçtan bitişe kadar olan değişikliklere göre istatistiki olarak plasebodan ayrılmamıştır.Fluoksetinle tedavi edilenlerle kıyaslandığında duloksetin alan hastalarda advers reaksiyonlarnedeniyle, çoğunlukla bulantı nedeniyle, tedaviye devam etmeme daha fazla görülmüştür. 10haftalık akut tedavi döneminde intihar davranışları bildirilmiştir (duloksetin 0/333 [%0], fluoksetin2/225 [%0.9], plasebo 1/220 [%0.5]). Çalışmanın 36 haftalık toplam süresi boyunca, ilk olarakduloksetin koluna randomize edilmiş 333 hastanın 6'sı ve ilk olarak fluoksetin koluna randomize

23/29

edilmiş 225 hastanın 3'ü intihar davranışları yaşamıştır (maruziyete göre ayarlanmış insidans yılda hasta başına duloksetin için 0,039, fluoksetin için 0.026 olaydır). Ek olarak, plasebodan duloksetinegeçirilen bir hasta duloksetin kullanımı esnasında intihar davranışı yaşamıştır.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma 7 ila 17 yaşlarındaki genel anksiyete bozukluğu olan 272 hastada yapılmıştır. Bu çalışma 18 haftalık uzatma tedavi döneminin takip ettiği 10haftalık plasebo kontrollü akut fazı içermektedir. 30 mg'dan 60 mg'a yavaş doz yükselmesine izinvermek için esnek doz rejimi bu çalışmada kullanılmıştır. Tedavinin 10. haftasından sonra GABiçin PARS şiddet skoruyla hesaplandığı gibi (2.7 noktalarının duloksetin ve plasebo arasındakiortalama farkı [%95 CI 1.3-4.0]) duloksetinle tedavi GAB semptomlarında istatiksel olarak anlamlıderecede daha yüksek iyileşme göstermiştir. Etkinin devamı değerlendirilmemiştir. 10 haftalık akuttedavi fazı süresince, duloksetin ve plasebo grupları arasındaki advers olaylar nedeniyle ilacınbırakılmasında istatiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur. Akut fazdan sonra plasebodanduloksetine geçirilen iki hasta, uzatma dönemi süresince duloksetin kullanımı esnasında intihardavranışı yaşamıştır. Bu yaş grubunda toplam fayda/risk üzerinde bir sonuç tespit edilmemiştir.(bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Duloksetin tek enantiyomer olarak uygulanır. Duloksetin konjugasyondan sonra büyük oranda oksidatif enzimlerle (CYP1A2 ve polimerik CTP2D6) metabolize olur. Duloksetininfarmakokinetiği kısmen cins, yaş, sigara içme durumu ve CYP2D6 metabolizasyonu durumunabağlı olarak deneklerarası değişkenlik (genellikle %50-60) gösterir.

Emilim:

Duloksetin oral uygulamadan sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) doz alındıktan 6 saat sonra ulaşarak iyi emilir. Duloksetinin mutlak oral biyoyararlanımı %32-%80(ortalama %50) arasındadır. Yiyecekler pik konsantrasyona ulaşıncaya kadar geçen süreyi 6 saatten10 saate çıkarır ve emilim miktarını (yaklaşık %11) azaltır. Bu değişikliklerin klinik olarak anlamıyoktur.

24/29

Dağılım:

Duloksetin insanlarda plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Duloksetin albumin ve alfa-1 asit glikoproteinlerine bağlanır. Protein bağlanması böbrek veya karaciğer yetmezliğindenetkilenmez.

Biyotransformasyon:

Duloksetin büyük oranda metabolize olur ve metabolitler başlıca idrarla atılır. Sitokrom P450- 2D6 ve 1A2 iki majör metabolit olan 4-hidroksi duloksetinin glukuronid konjugatı ve 5-hidroksi 6-metoksi duloksetinin sülfat konjugatının oluşumunu katalize ederler. In vitro çalışmalara göreduloksetinin dolaşımdaki metabolitleri farmakolojik olarak inaktiftir. CYP2D6 yönünden zayıfmetabolize eden hastalarda duloksetinin farmakokinetiği özel olarak araştırılmamıştır. Sınırlıveriler bu hastalarda duloksetin plazma düzeylerinin yüksek olduğu bilgisini vermektedir.

Eliminasyon:

Duloksetinin eliminasyon yarılanma ömrü 8-17 saat (yaklaşık 12 saat) arasıdır. Intravenöz doz sonrası duloksetinin plazma klerensi 22 L/sa - 46 L/sa (ort. 36 L/sa) arası değişmektedir. Oraldozdan sonra görünen plazma klerensi 33-261 L/sa (ort.101 L/sa) arasında değişmektedir.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Kadınlar ve erkekler arasındaki (kadınlarda plazma klerensi yaklaşık %50 daha düşük) farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir. Klerens aralığındaki örtüşme nedeniyle cinsiyete bağlıfarmakokinetik farklılıklar kadın hastalarda düşük doz önerilmesini gerektirmez.

Yaş:

Genç ve yaşlı kadınlarda (>65 yaş) farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir (EAA %25 daha yüksek ve yarı ömrü %25 daha uzun) ancak değişikliklerin boyutu doz ayarlamasınıgerektirmemektedir. Genel bir tavsiye olarak yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (bkz.

25/29

bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek Yetmezliği:

Diyaliz uygulanan son dönem böbrek hastalığı (SDBH) hastalarının sağlıklı deneklere oranla duloksetin Cmaks ve EAA değerleri 2 katı yüksektir. Hafif veya orta derecedeki böbrek yetmezliğiolan hastaların duloksetin farmakokinetik verileri sınırlıdır.

Karaciğer Yetmezliği:

Orta derece karaciğer hastalığı (Child Pugh Sınıf B) duloksetin farmakokinetiğini etkiler. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında orta derecede karaciğer hastalığı olan hastalarda duloksetiningörünür plazma klerensi %79 düşük, görünür terminal yarı ömrü 2-3 kat uzun ve EAA 3.7 katyüksektir.

Duloksetinin ve metabolitlerinin farmakokinetiği hafif veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır.

Emziren anneler:

En az 12 hafta post-partum (loğusa) olan 6 hastada duloksetinin dağılımı incelenmiştir. Duloksetin anne sütünde tespit edilmiştir ve anne sütündeki kararlı-durum konsantrasyonları plazmadakinindörtte biri kadardır. Günde 2 kez 40 mg dozda verildiğinde anne sütündeki duloksetin miktarıyaklaşık 7 mikrogram/gün dür. Laktasyon duloksetin farmakokinetiğini etkilememektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Majör depresif bozukluğu olan 7 ila 17 yaşları arasındaki pediyatrik hastalarda günde bir defa oral olarak uygulanan 20 ila 120 mg doz rejimi sonrasında 3 çalışmanın verilerine dayalı popülasyonmodelleme analizi kullanılarak duloksetinin farmakokinetik profili karakterize edilmiştir. Modelpediyatrik hastalarda duloksetinin kararlı durum plazma konsantrasyonunun çoğunlukla yetişkinhastalarda gözlenen konsantrasyon aralığında olacağını öngörmüştür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan bir dizi standart test sonucu duloksetinin genotoksik olmadığı ve sıçanlarda da karsinojenik olmadığı bulunmuştur.

26/29

Karsinojenik Etki:

Sıçanlarda yapılan karsinojenik çalışmada diğer histopatolojik değişikliklerin yokluğunda karaciğerde çoklu çekirdekli hücreler görülmüştür. Altta yatan mekanizma ve klinik ilişkisibilinmemektedir. 2 yıl boyunca duloksetin uygulanan dişi farelerde yalnız yüksek dozda (144mg/kg/gün) hepatoselüler adenomaların ve karsinomaların insidansında artış meydana gelmiştir,fakat bunlar hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna sekonder olarak değerlendirilmiştir. Fareverilerinin insanla ilişkisi bilinmemektedir.

Fertilite Üzerindeki Etkisi:

Çiftleşmeden önce ve çiftleşme sırasında ve erken gebelikte duloksetin (45 mg/kg/gün) uygulanan dişi sıçanlarda maternal yiyecek alımında ve vücüt ağırlığında düşme, östrus siklusu bozulması,canlı doğum indisinin ve döl sağkalımının azalması ve sistemik maruziyet düzeylerinde dölbüyüme geriliğinin daha çok maksimum klinik maruziyette (EAA) olduğu tahmin edilmektedir.Tavşanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmasında maksimum klinik maruziyetin (EAA) altındaolan sistemik maruziyet düzeylerinde yüksek insidansta kardiyovasküler ve iskeletmalformasyonları gözlenmiştir. Duloksetinin değişik tuzlarının yüksek dozlarında yapılan diğerçalışmada malformasyonlar gözlenmemiştir. Sıçanlarda yapılan prenatal/postnatal toksisiteçalışmalarında duloksetin yavrularda maksimum klinik maruziyet (EAA) altında advers davranışsaletkileri indüklemiştir.

Genç sıçanlarda 45 mg/kg/gün kullanılarak yapılan çalışmalarda, nörodavranış ile birlikte vücut ağırlığı ve yemek tüketiminde belirgin azalma, hepatik enzim indüksiyonu ve hepatoselülervaküolasyon üzerinde geçici etkiler görülmüştür. Genç sıçanlarda duloksetinin genel toksisiteprofili erişkin sıçanlardaki ile benzerdir. Advers etki görülmeme limiti 20 mg/kg/gün'dür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiPellet içeriği

Mannitol

Nişasta (Buğday nişastası)

Sukroz

Sodyum Lauril Sülfat

27/29

Hidroksi Propil Metil Selüloz (HPMC-E5)

Hidroksi Propil Metil Selüloz (HPMC-HP55)

Titanyum dioksit

Sert Jelatin Kapsül İçeriği

Kırmızı demir oksit (E172)

Titanyum dioksit (E171)

Jelatin (sığır jelatin)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

DULAXAT kapsüller şeffaf PVC (Aclar) /Aluminyum folyo blister ambalajlarda 28 ve 56 kapsül olarak kullanma talimatı ile birlikte karton kutu içerisinde sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

28/29

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/769

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 04.10.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

29/29