Gemko 1000 Mg Iv İnfüzyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GEMKO 1000 mg i.v. infüzyon için liyofilize toz içeren flakon Steril - sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon etkin madde olarak 1000 mg gemsitabine eşdeğer miktarda 1191,05 mg gemsitabin hidroklorür içerir.

Sulandırıldıktan sonra hazırlanan çözelti her 1 ml'de 38 mg gemsitabin içerir.

Yardımcı maddeler:

Her 1 g'lık flakon;

Sodyum asetat trihidrat 62,50 mg

Sodyum hidroksit k.m (pH 2.7.-3.3)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için liyofilize toz

Beyaz veya beyazımsı krem renkli toz. Sulandırılarak hazırlanan çözelti renksiz veya açık sarı renkli berrak çözelti şeklindedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Mesane Kanseri

: Gemsitabin, tek başına veya platin türevi ilaçlarla birlikte ileri evre (lokal ileri veya metastatik) mesane kanserinin tedavisinde endikedir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri

: Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisinde sisplatin ile birlikte ilk basamakta endikedir.Sisplatinin kontrendike olduğu hastalarda tek başına ya da sitostatik ilaçlarla birliktekullanılabilir.

Meme kanseri

: Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik meme kanserinde kombinasyon tedavisi bünyesinde endikedir. Klinik olarak kontrendike olmadığı takdirde, ¹

önceki tedavide antrasiklin uygulanmış olmalıdır.

Pankreas kanseri

: Gemsitabin, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik pankreas adenokarsinomlu yeterli kemik iliği rezervi olan iyi durumdaki hastaların tedavisi içinendikedir.

Over kanseri4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Sitotoksik ilaçlar konusunda deneyimli bir hekim tarafından veya onunla konsülte edilerek kullanılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Mesane kanseri:

Tek başına kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1250 mg/m²'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerindeverilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hasta tarafından yaşanantoksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m² dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde sisplatin ile birlikteverilmelidir. Sisplatin, 70 mg/m² gemsitabinin ardından 1. günde veya 28 günlük kürün 2.gününde verilmesi önerilmektedir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastadagözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasınagidilebilir. Bir klinik çalışma sisplatin 100 mg/m² dozunda kullanıldığında daha fazlakemik iliği baskılanması olduğunu göstermiştir.

Over kanseri:

Tek başına kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 800-1250 mg/m²'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15.günlerinde verilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastada gözlenentoksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasınagidilebilir.

Kombine kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m²'dir. Doz karboplatin ile kombine olarak her bir 21günlük kürün 1. ve 8. günlerinde verilmelidir. Gemistabinin ardından karboplatin 1.günde dakikada 4.0 mg/ml'lik EAA hedeflenerek verilir. Hastada gözlenen toksisiteyebağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Meme kanseri:

Kombine kullanım: Gemsitabin, paklitaksel ile kombine olarak: 1. günde intravenöz infüzyon olarak yaklaşık 3 saatlik sürede paklitaksel (175mg/ m²) uygulamasını takiben,

her bir 21 günlük kürün 1 ve 8. günlerinde 30 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde gemsitabin (1250 mg/ m²) dozunda verilir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, birkür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir. Gemsitabin + paklitakselkombinasyonuna başlanmadan önce hastaların mutlak granülosit sayısı en az 1,5 00 (x10⁶/l)olmalıdır.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

Tek başına kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m²'dir. Bu rejim üç hafta süreyle haftada bir keztekrarlanmalı ve arkasından bir hafta dinlenme dönemine geçilmelidir. Bu dört haftalıksiklus daha sonra tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasındaveya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım: Sisplatin ile birlikte gemsitabin iki doz rejimi kullanılarak

araştırılmıştır. Bir rejimde üç haftalık takvim, diğerinde dört haftalık takvim kullanılmıştır. Üç haftalık takvimde kullanılan gemsitabinin dozu 1250 mg/m²'dir ve 30dakikalık intravenöz infüzyonla 21 günlük kürün 1. ve 8. günlerinde verilmiştir. Sisplatinher 3 haftada bir kez 75-100 mg/m² dozlarında kullanılmıştır. Hastada gözlenen toksisiteyebağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Dört haftalık sürede kullanılan gemsitabinin dozu 1000 mg/m² dir ve 30 dakikalık intravenöz infüzyonla 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde verilmiştir. Hastada gözlenentoksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Pankreas kanseri:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanan 1000 mg/m² vücut yüzey alanıdır. Bu uygulama 7 haftaya dek varan bir süre ile haftada bir olaraktekrarlanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir. Bunu izleyen kürlerde gemsitabin üçhaftalık dönemlerle haftada bir kez uygulanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir.Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, devam etmekte olan bir kür sırasında veya birsonraki kürde doz azaltılmasına gidilebilir.

Toksisite izlenmesi ve toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Hematolojik olmayan toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Hematolojik olmayan toksisiteyi belirlemek için renal ve hepatik fonksiyonların periyodik olarak fiziksel muayene ve kontrolü yapılmalıdır. Hastada gözlenen toksisite derecesinebağlı olarak her kürle birlikte ya da kür süresince doz azaltılması yapılabilir. Genelde, ciddi(Grade 3 veya 4) hematolojik olmayan toksisitede, bulantı/kusma haricinde gemsitabinletedavi hekimin kararına bağlı olarak kesilir ya da azaltılır. Doz hekimin görüşüne göretoksisite konusu çözümleninceye kadar kesilmelidir.

Kombinasyon tedavisinde sisplatin, karboplatin ve paklitakselin doz ayarlaması için ilgili Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.

Hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

3

Kürün başlanması

Tüm endikasyonlarda, her dozdan önce hastanın trombosit ve granülosit sayılarının izlenmesi gerekir. Kürün başlanmasından önce hastaların mutlak granülosit sayısının enaz 1,500 (x10⁶/l) ve trombosit sayısı da 100,000(x10⁶/l) olmalıdır.

Kür boyunca

Gemsitabinin kür boyunca doz değişikliği aşağıdaki tablolara göre yapılmalıdır:

6

(x10 /l) e ulaşmadan önce küre dahil edilmemelidir.

Paklitakselle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin meme kanseri kürü boyunca doz değişikliği Mutlak granülosit sayısı (x 106/l) Trombosit sayısı (x 106/l) Standart GEMKO dozu yüzdesi (%) >1,200 ve >75,000 100 1000-<1,200 veya 50,000-75,000 75 700-<1,000 ve >50,000 50 <700 veya <50,000 Dozu atla*

* Atlanan tedavi küre dahil edilmemelidir. Tedaviye bir sonraki kürün 1. gününde mutlak granülosit sayısı en az 1,500 (x106/l) ve trombosit sayısı 100,000 (x106/l) e ulaşıncayeniden başlanır.

Karboplatinle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin over kanseri kürü boyunca doz değişikliği
Mutlak granülosit sayısı (x 106/l)	Trombosit sayısı (x 106/l)	Standart GEMKO dozu yüzdesi (%)
>1,500 ve	>100,000	100
1000-1,500 veya	75,000-100,000	50
<1000 veya	<75,000	Dozu atla*

4

* Atlanan tedavi küre dahil edilmemelidir. Tedaviye bir sonraki kürün 1. gününde mutlak granülosit sayısı en az 1,500 (ve trombosit sayısı 100,000 (x106/l) e ulaşınca yenidenbaşlanır.

Tüm endikasyonlar için, sonraki kürlerde hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Aşağıdaki hematolojik toksisiteler görüldüğünde gemsitabin dozu orijinal kür başlangıç dozunun %75 ine azaltılmalıdır:

• 5 günden daha uzun bir süre mutlak granülosit sayısı < 500 x 10³/l

• 3 günden daha uzun bir süre mutlak granülosit sayısı <100 x 10³/l

• Febril nötropeni

• Trombosit < 25,000 x 10³/l

• Toksisiteden dolayı kürün 1 haftadan daha fazla gecikmesi

Uygulama şekli

Gemsitabin infüzyon sırasında iyi tolere edilmekte olup, ayaktan uygulanabilir. Eğer ekstravazasyon ortaya çıkacak olursa, genel olarak infüzyon derhal durdurulmalı ve başkabir damardan tekrar başlatılmalıdır. Uygulama sonrasında hasta dikkatle izlenmelidir.

Kullanıma hazırlama talimatı (ve ilave seyreltmeler, eğer gerçekleştirilmişse) Gemsitabinin sadece kullanıma hazırlanması amacıyla onaylanan tek seyreltici, herhangibir koruyucu içermeyen

%

0.9'luk sodyum klorür çözeltisidir (25 ml). Çözünürlükgörüşlerine göre, kullanım için hazırlanan gemsitabinin maksimum konsantrasyonu 40mg/ml'dir. 40 mg/ml'den büyük sulandırılan konsantrasyonlar tamamlanmamışdissolüsyona yol açabileceğinden, sakınılmalıdır.

1. Sulandırma sırasında ve gemsitabinin intravenöz uygulaması için ileri seyreltmeleriaseptik teknik kullanılarak yapınız.

2. Sulandırmak için 1000 mg'lık flakona koruyucusuz 9 mg/ml'lik (%0.9) 25 mlenjeksiyonluk steril sodyum klorür çözeltisinden ilave edilir. Sulandırdıktan sonratoplam hacim 26,3 ml 'dir. Bu 38 mg/ml'lik gemsitabin konsantrasyonuna karşı gelirki liyofilize tozun yerine koyulan hacme tekabül eder. Çözünmesi için çalkalayınız.Koruyucusuz 9 mg/ml'lik (%0.9) 25 ml enjeksiyonluk steril sodyum klorür çözeltisiile ilave seyreltmeler de yapılabilir. Sulandırılan çözelti berrak, renksizle açık samanrengi arası renktedir.

3. Parenteral tıbbi ürünler uygulamadan önce renk değişikliği ve partikül madde açısındangözle kontrol edilmelidir. Eğer partikül madde gözlenirse, uygulanmamalıdır. ⁴

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Yapılan klinik çalışmalarda bu hasta popülasyonunda net doz tavsiyesine olanak verecek yeterli bilgi olmadığından gemsitabin böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalardadikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililikle ilgili yetersiz veri olduğundan gemsitabinin pediyatrik yaş grubunda (18 yaş altındaki çocuklar) kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Gemsitabin 65 yaş üzeri hastalarda iyi tolere edilmektedir. Diğer tüm hastalara yapılan tavsiyelerden ayrı olarak yaşlılarda doz değişikliği ile ilgili bir öneri yapacak bir kanıtbulunmamaktadır (bkz. bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Laktasyon (bkz bölüm 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İnfüzyon süresinin 60 dakikadan fazla uzaması ve dozlama sıklığının artması toksisiteyi artırmaktadır.

Hematolojik toksisite

Gemsitabin lökopeni, trombositopeni ve anemi şeklinde görülen kemik iliği fonksiyonunu baskılayıcı etki gösterebilir.

Her doz öncesinde gemsitabin alan hastalarda trombosit, lökosit ve granülosit sayıları kontrol edilmelidir. İlacın neden olduğu kemik iliği depresyonu tespit edildiğindetedavinin durdurulması ya da değiştirilmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Ancak,miyolosupresyon kısa süreli olup doz azaltmasına ve nadiren ilacın kesilmesine nedenolmaz.

Periferik kan sayımları gemsitabin tedavisi kesildikten sonra da düşmeye devam edebilir. Kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, tedaviye dikkatle başlanmalıdır. Diğersitotoksik tedavilerle olduğu gibi, gemsitabin tedavisi diğer kemoterapötiklerle birlikteuygulandığında kümülatif kemik iliği supresyonu riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer ve böbrek yetmezliği

Yapılan klinik çalışmalarda bu hasta popülasyonunda net doz tavsiyesine olanak verecek yeterli bilgi olmadığından gemsitabin karaciğer veya böbrek fonksiyon yetmezliği olanhastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Birlikte karaciğer metastazları veya hepatit, alkolizm veya karaciğer sirozu olan hastalarda ³ gemsitabin uygulaması altta yatan hepatik yetmezliği alevlendirebilir.

Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının (virolojik testler dahil) laboratuvar değerlendirmeleri perioyodik olarak yapılmalıdır.

Eşlik eden radyoterapi

Eşlik eden radyoterapi (birlikte veya < 7 gün arayla): Toksisite rapor edilmiştir (ayrıntı ve kullanım öneriler için bkz. bölüm 4.5).

Canlı aşı

Sarıhumma aşısı ve diğer atenüe aşılar gemsitabinle tedavi olan hastalara önerilmez (bkz. bölüm 4.5)

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu

Gemsitabini tek ajan veya diğer kemoterapötik ajanlarla kombine kullanan hastalarda potansiyel ciddi sonuçlarla birlikte posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu(PRES) rapor edilmiştir. PRES görülen gemsitabin hastalarında en çok akut hipertansiyonve nöbet görülmekle birlikte; baş ağrısı, letarji, konfüzyon ve körlük gibi diğer semptomlarda görülebilir. Tanılar en uygun şekilde manyetik rezonans görüntüleme (MRI) iledoğrulanmaktadır. Uygun destekleyici ölçümlerle birlikte PRES genellikle geridönüşümlüdür. Eğer tedavi sırasında PRES gelişirse, gemsitabin kalıcı olarak kesilmelidir,kan basıncı kontrolü ve anti-nöbet tedavisini içeren destekleyici ölçümler uygulanmalıdır.

Kardiyovasküler

Gemsitabinle birlikte kardiyak ve/veya vasküler bozukluk riski olduğundan, kardiyovasküler olay geçmişi olan hastalarda özel dikkat gerekir.

Kapiller kaçış sendromu

Gemsitabini tek ajan veya diğer kematerapötik ajanlarla kombine kullanan hastalarda kapiller kaçış sendromu rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu durum eğer erken fark edilipuygun şekilde yönetilirse genellikle tedavi edilebilir ancak ölüm vakaları bildirilmiştir. Budurum sıvı ve proteinlerin intravasküler alandan interstisyuma geçişi sırasında artmışsistemik kapiller geçirgenliği kapsar.

Klinik özellikler yaygın ödem, kilo alımı, hipoalbuminemi, ciddi hipotansiyon, akut renal yetmezlik ve pulmoner ödemi içerir. Tedavi sırasında kapiller kaçış sendromu gelişirsegemsitabin sonlandırılarak destekleyici önlemler uygulanır. Kapiller kaçış sendromu geçsikluslarda oluşabilir ve literatürde yetişkin sıkıntılı solunum sendromu ileilişkilendirilmiştir.

Pulmoner

Gemsitabin tedavisiyle ilişkili olarak bazen ağır pulmoner etkiler (pulmoner ödem, interstisyel pnömoni ya da yetişkin akut respiratuar distres sendromu (ARDS)) raporedilmiştir. Eğer bu gibi etkiler oluşursa, gemsitabin tedavisinin bırakılması düşünülmelidir.Erken destekleyici bakım, durumun düzeltilmesinde yardımcı olur.

7

Böbrek

Hemolitik üremik sendromla (HÜS) uyumlu klinik bulgular gemsitabin tedavisi gören hastalarda nadiren bildirilmiştir (pazarlama sonrası verileri) (bkz. bölüm 4.8). HÜS, hayatıpotansiyel tehdit eden bir bozukluktur. Hemoglobin düzeylerinin sürekli trombositopeniile birlikte hızla düşmesi, serum bilirubin, serum kreatinin, kan üre azotu veya LDH'ninyükselmesi gibi mikro-anjiyopatik hemolitik anemi belirtisi varsa gemsitabin tedavisihemen kesilmelidir. Tedavinin kesilmesine rağmen renal yetmezlik geri dönüşümlüolmayabilir ve diyaliz gerekebilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertikte çalışmalarında gemsitabin, erkek farelerde hipospermatogeneze neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, gemsitabin ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında vesonrasında 6 aya varan bir süre ile çocuk sahibi olmaması önerilmekte ve gemsitabin iletedaviye bağlı infertilite olasılığı nedeniyle gerekirse tedavi öncesinde spermlerinindondurularak muhafazası konusunda daha geniş bilgi edinmelidirler (bkz. bölüm 4.6).

Sodyum:

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Özel hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır (bkz. bölüm 5.2).

Radyoterapi

Eş zamanlı (birlikte veya < 7 gün arayla)

Çoklu model tedavisinde toksisite gemsitabin dozu, gemsitabin uygulama sıklığı, radyasyon dozu, radyoterapi planlama tekniği, hedef doku ve hedef hacim gibi birçokdeğişik faktöre bağlıdır. Yapılan klinik öncesi ve klinik çalışmalar gemsitabininradyosensitizan özelliğini göstermiştir. Tek bir çalışmada, gemsitabin 1,000 mg/m² dozdabirbirini izleyen 6 haftaya kadar küçük hücreli dışı akciğer kanserli torasik radyoterapigören hastalara uygulandığında ciddi, potansiyel olarak hayatı tehdit eden mukozit,özellikle özofajit ve pnömoni bilhassa büyük hacimde radyoterapi gören hastalardagözlenmiştir (medyan tedavi hacmi 4,795 cm³). Sonradan yapılan çalışmalar düşükdozlardaki gemsitabinin öngörülebilen bir toksisiteye sahip radyoterapi ile eşzamanlıuygulanmasının mümkün olduğunu önermektedir. Örneğin küçük hücreli dışı akciğerkanserinin faz II çalışmasında 66 Gy torasik radyasyon dozu gemsitabin (600 mg/m², dörtkez) ve sisplatin (80 mg/m² iki kez) ile eşzamanlı olarak 6 hafta boyunca uygulanmıştır.Tüm tümör tiplerinde gemsitabinin terapötik dozlarda radyoterapi ile birlikte güvenliuygulaması için ideal doz rejimi henüz belirlenmemiştir.

Eş zamanlı olmayan (7 günden fazla aralıkla)

Radyoterapiden 7 gün önce ve sonra gemsitabin uygulanmasıyla elde edilen verilerin analizi sonucu toksisitenin eşzamanlı verilişe göre daha fazla artmadığını göstermektedir.

8

Verilere göre, radyoterapinin akut etkileri geçtikten veya radyoterapiden 1 hafta sonra gemsitabinin başlanması önerilmektedir.

Hedef dokularda (örn. özofajit, kolit ve pnömoni) radyasyon hasarının hem gemsitabinin eş zamanlı olan hem de eş zamanlı olmayan kullanımı durumunda meydana geldiğibildirilmiştir.

Diğerleri

Sarıhumma ve diğer canlı atenüe aşılar özellikle immünosuprese hastalarda sistemik, muhtemelen ölümcül hastalık riskinden dolayı önerilmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gemsitabinle tedavi sırasında kadınlara hamile kalmamaları, kontrol altında olduğu hekimin uyarılması ve tedavi sonrası gebe kalınması tavsiye edilmelidir. Etkili bir doğumkontrol yöntemi uygulanması gerektiği belirtilmelidir.

Gebelik dönemi

Gemsitabinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. GEMKO açık bir şekilde gerekli olmadıkça gebelik dönemindekullanılmamalıdır. Gebe kadınlarda gemsitabin kullanımına yönelik yeterince veri yoktur.Hayvan çalışmalarında reprodüktif toksisite gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Gemsitabinin insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirme sırasındagemsitabin ile tedavinin mutlak gerekli olduğu durumlarda, çocuğun memeden kesilmesigerekmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite çalışmalarında gemsitabin, erkek farelerde hipospermatogeneze neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, gemsitabin ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında vesonrasında 6 aya varan bir süre ile çocuk sahibi olmaması önerilmekte ve gemsitabin iletedaviye bağlı infertilite olasılığı nedeniyle gerekirse tedavi öncesinde spermlerinindondurularak muhafazası konusunda daha geniş bilgi edinmelidirler.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Ancak, gemsitabin özellikle alkol kullanımı ile birlikte hafif-orta derecede uyuklamayaneden olabilir. Hastalar uyuklama hali geçtikten sonra araç ve makine kullanmalarıkonusunda uyarılmalıdırlar.

9

4.8. İstenmeyen etkiler

GEMKO tedavisiyle ilgili olarak görülen en yaygın rapor edilen advers ilaç reaksiyonları: Hastaların %60'ında kusma ile birlikte olan veya olmayan bulantı, karaciğertransaminazlarda (AST/ALT) ve alkalen fosfataz düzeylerinde yükselmeler görülmüştür.Hastaların %50'sinde proteinüri ve hematüri, %10-40'nda dispne (akciğer hastalarında enyüksek görülme sıklığı olan) yaklaşık %25'inde alerjik deri döküntüleri ve %10'unda dakaşıntı görülmüştür.

Advers reaksiyonların yaygınlık ve şiddeti doz, infüzyon hızı ve dozlar arası süreden etkilenmektedir. (bkz.bölüm 4.4). Doz kısıtlayıcı advers reaksiyonlar trombosit, lökositve granülosit sayılarındaki düşüşlerdir (bkz. bölüm 4.2).

İstenmeyen etkiler, aşağıda MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ((> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000) olarak sınıflandırılır.

Sistem Organ Sınıfı
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın: • Lökopeni (Nötropeni Grade 3 = % 19.3 Grade 4 = %6)Kemik iliği supresyonu hafif ile orta derecede olupçoğunlukla granülosit sayımını etkiler (bkz. bölüm 4.2) • Trombositopeni • Anemi Yaygın: • Febril nötropeni Çok seyrek: • Trombositoz
B ağışıklık sistemi hastalıkları	Çok seyrek: • Anaflaktoid reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygın: • Anoreksi

10

Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın: • Baş ağrısı • Uykusuzluk • Uyuklama Yaygın olmayan: • Serebrovasküler olay Çok seyrek • Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (bkz.Bölüm 4.4)
Kardiyak hastalıklar	Yaygın olmayan: • Aritmiler çoğunlukla supraventriküler yapıda • Kalp yetmezliği Seyrek: • Miyokard enfarktüsü
Vasküler hastalıklar	Seyrek : • Periferal vaskülit ve gangrenin klinik belirtileri • Hipotansiyon Çok seyrek • Kapiller kaçış sendromu hastalığı (bkz. Bölüm 4.4)
Solunum, göüs bozuklukları vemediyastinal hastalıklar	Çok yaygın: • Dispne - genellikle hafif olup tedavi gerektirmedenhızla geçer Yaygın: • Öksürük • Rinit Yaygın olmayan: • İnterstisyel pnömoni (bkz. bölüm 4.4) • Bronkospazm - genellikle hafif ve geçicidir ancakparenteral tedavi gerektirebilir Seyrek • Pulmoner ödem • Yetişkin respiratuvar distres sendromu (bkz. Bölüm4.4.)

11

Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın: • Bulantı • Kusma Yaygın: • Diyare • Stomatit ve ağızda ülserasyon • Konstipasyon Çok seyrek • İskemik kolit
Hepatobilier hastalıklar	Çok yaygın: • Karaciğer transaminazları (AST/ALT) ve alkalenfosfatazda yükselme Yaygın: • Bilirubin artışıYaygın olmayan • Karaciğer yetmezliği ve ölümü de içeren ciddihepatotoksisite Seyrek: • Gama glutamil transferazda (GGT) artış
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın: • Alerjik deri döküntüleri çoğu kez kaşıntıyla ilişkili • Alopesi Yaygın: • Kaşınma • Terleme Seyrek: • Ağır deri reaksiyonları, deri soyulması ve bülloz deridöküntüsü • Ülserasyon • Vezikül ve iltihap oluşumu • Kepeklenme Çok seyrek: • Toksik epidermal nekloriz • Stevens-Johnson sendromu

12

Kas-iskelet bozuklukları,	Yaygın:
badoku ve kemik	• Sırt ağrısı
hastalıkları	• Miyalji
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Çok yaygın: • Hematüri • Hafif proteinüri
	Yaygın olmayan:
	• Böbrek yetmezliği (bkz. bölüm 4.4) • Hemolitik üremik sendrom (bkz. bölüm 4.4)

Genel ve uygulamabölgesine ilikinhastalıklar	Çok yaygın: • Grip benzeri semptomlar - en yaygın semptomlarateş, baş ağrısı, üşütme, kas ağrısı, asteni, veanoreksi. Öksürük, rinit, keyifsizlik, terleme veuyumada zorluklar da rapor edilmiştir. • Ödem/periferik ödem - yüz ödemi dahil. Tedavisonlandırıldıktan sonra ödem geri dönüşümlüdür Yaygın: • Ateş • Asteni • Üşüme Seyrek: • Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları - genellikle hafifyapıda
Yaralanma, zehirlenme, prosedürelkomplikasyonlar	Seyrek: • Radyasyon toksisitesi (bkz. bölüm 4.5) • Radyasyon recall (radyasyon çağrışımı)

Meme kanserinde kombine kullanım:

Gemsitabinin paklitaksel ile kombine kullanımında, Grade 3 ve 4 hematolojik toksisitelerin sıklığı, özellikle nötropeni artar. Ancak, bu advers reaksiyonlardaki artışenfeksiyon insidansındaki artışla veya hemorajik olaylarla ilişkili değildir. Gemsitabininpaklitakselle kombine kullanımında yorgunluk ve febril nötropeni daha sık oluşur. Anemiile ilişkili olmayan yorgunluk, ilk kürden sonra düzelir.

13

Grade 3 ve 4 Advers Olaylar Paklitaksele karşı gemsitabin artı paklitaksel

Hasta sayısı (%) Paklitaksel kolu (N=259) Gemsitabin artı paklitaksel kolu (N=262) Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Laboratuvar Anemi 5(1.9) 1(0.4) 15(5.7) 3(1.1) Trombositopeni 0 0 14(5.3) 1(0.4) Nötropeni 11(4.2) 17(6.6)* 82(31.3) 45(17.2)* Laboratuvar dışı Febril nötropeni 3(1.2) 0 12(4.6) 1(0.4) Yorgunluk 3(1.2) 1(0.4) 15(5.7) 2(0.8) Diyare 5(1.9) 0 8(3.1) 0 Motor nöropati 2(0.8) 0 6(2.3) 1(0.4) Duyusal nöropati 9(3.5) 0 14(5.3) 1(0.4)

* 7 günden daha fazla süren Grade 4 nötropeni kombinasyon kolunda olan hastaların %12.6'sında paklitaksel kolunda olan hastaların da %5'inde oluşur,

Mesane kanserinde kombine kullanım:

Grade 3 ve 4 Advers Olaylar MVAC'a karşı gemsitabin artı sisplatin

Hasta sayısı (%) MVAC (metotreksat, vinblastin, doksorubisin vesisplatin) kolu(N=196) Gemsitabin artı sisplatin kolu (N=262) Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Laboratuvar Anemi 30(16) 4(2) 47(24) 7(4) Trombositopeni 15(8) 25(13) 57(29) 57(29) Laboratuvar dışı Bulantı ve kusma 37(19) 3(2) 44(22) 0(0) Diyare 15(8) 1(1) 6(3) 0(0) Enfeksiyon 19(10) 10(5) 4(2) 1(1) Stomatit 34(18) 8(4) 2(1) 0(0)

14

Over kanserinde kombine kullanım:

Grade 3 ve 4 Advers Olaylar ¦Carboplatine karşı gemsitabin artı karboplatin Hasta sayısı (%) Karboplatin kolu (N=174) Gemsitabin artı karboplatin kolu (N=175) Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Laboratuvar Anemi 10(5.7) 4(2.3) 39(22.3) 9(5.1) Nötropeni 19(10.9) 2(1.1) 73(41.7) 50(28.6) Trombositopeni 18(10.3) 2(1.1) 53(30.3) 8(4.6) Lökopeni 11(6.3) 1(0.6) 84(48.0) 9(5.1) Laboratuvar dışı Hemoraji 0(0.0) 0(0.0) 3(1.8) (0.0) Febril nötropeni 0(0.0) 0(0.0) 2(1.1) (0.0) Nötropeni olmadan enfeksiyon 0(0.0) 0(0.0) (0.0) 1(0.6)

Duyusal nöropati kombinasyon kolunda tek başına karboplatin ile olandan daha sıktı

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir 15/21(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Gemsitabinin doz aşımında kullanılabilecek bir antidot yoktur. Tek doz uygulamaları iki haftada bir 30 dakikalık intravenöz infüzyon tarzında 5700 mg/m² dozuna varan dozlarlaklinik olarak kabul edilebilir toksisite düzeyleri elde edilmiştir. Eğer doz aşımı şüphesivarsa, hastanın kan sayımları izlenmeli ve gereğinde destekleyici tedavi yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Pirimidin analoğu ATC Kodu: L01BC05

Hücre kültürlerindeki sitotoksik aktivite

Gemsitabin çok sayıda murin ve insan tümör hücrelerini içeren çeşitli kültürlerde anlamlı sitotoksik etki gösterir. Etkisi faz-spesifik olup, gemsitabin esas olarak DNA sentezdöneminde (S-fazı) olan hücreleri öldürmekte ve belirli koşullarda hücre siklusunu G1/Sfazı geçişinde bloke etmektedir. Gemsitabinin

in vitro

sitotoksik etkisi hem

15

konsantrasyona hem de zamana bağımlıdır.

Preklinik modellerde antitümor aktivite

Hayvanlardaki tümör modellerinde, antitümoral aktivite gemsitabinin uygulama sıklığına bağlıdır. Gemsitabin günlük olarak uygulandığında, hayvanlarda yüksek mortalitegörülmüş ancak minimal antitümoral aktivite gözlenmiştir. Fakat eğer, gemsitabin üç veyadört günde bir verilirse, fare tümörlerinin geniş bir spektrumuna karşı ölümcül olmayandozlarda anti-tümor aktivitesi görülebilir.

Etki mekanizması

Hücresel metabolizma ve etki mekanizması: Bir pirimidin antimetaboliti olan gemsitabin (dFdC), hücre içinde nükleozid kinazlar yoluyla aktif difosfat (dFdCDP) ve trifosfat(dFdCTP) nükleozidlere metabolize olur. Gemsitabin sitotoksik etkisi dFdCDP vedFdCTP'ye bağlı iki ayrı mekanizma ile DNA sentezinin inhibisyonuna bağlıdır. İlkolarak, dFdCDP DNA sentezi için deoksinükleosid trifosfat (dCTP) oluşturanreaksiyonları katalize eden ribonükleotid redüktazı inhibe eder. Bu enzimin dFdCDP ileinhibisyonu genel olarak deoksinükleozid konsantrasyonlarında, özellikle de dCTP'deazalmaya yol açar. İkinci olarak da, dFdCTP DNA'da yer almak için dCTP ileyarışmaya girer (bireysel-güçlenme).

Aynı yolla, az miktarda gemsitabin RNA içinde de yer alabilir. Böylece, dCTP'nin hücre içi konsantrayonundaki azalma dFdCTP'nin DNA yapısına girmesini kolaylaştırır. DNApolimeraz epsilon gemsitabini uzaklaştıramaz ve oluşan DNA zincirini onaramaz.Gemsitabin DNA yapısına girdikten sonra, DNA zincirinde bir nükleotidlik artış olur. Builaveden sonra, esasen DNA sentezininde tam inhibisyonu olur (maskelenmiş zincirsonlandırması) DNA'nın yapısına girdikten sonra, gemsitabin apostozis olarak bilinenprogramlı hücre ölümünü başlatmak için ortaya çıkar.

Klinik veri Mesane kanseri

İlerlemiş veya metastatik ürotelyal transisyonel hücre karsinomalı 405 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında her iki tedavi kolu (gemsitabin/sisplatin'e karşımetotreksat/vinblastin/adriamisin/sisplatin (MVAC)) arasında medyan sağkalım (sırasıyla12.8 ve 14.8 ay, p=0.547), progresyona kadar geçen süre (sırasıyla 7.4 ve 7.6 ay, p=0.842)ve cevap oranı (sırasıyla %49.4 ve %45.7, p=0.512) arasında bir farklılık bulunmamıştır.Ancak, gemsitabin ve sisplatin kombinasyonunun MVAC'a göre daha iyi toksisite profilibulunmaktadır.

Pankreas kanseri

İlerlemiş veya metastatik pankreas kanseri olan 126 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında gemsitabin 5-florourasilden istatistiksel olarak anlamlı yüksek klinik yararcevap oranı göstermiştir (sırasıyla %23,8 ve %4,8, p=0,0022). Ayrıca, gemsitabinle tedaviedilen hastalar 5-florourasil ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında istatistikselolarak anlamlı sağkalım süresinin 0,9 dan 2,3 aya kadar (log-rank p<0,0002) ve

16

istatistiksel olarak anlamlı medyan yaşam süresinin 4,4 den 5,7 aya kadar (log-rank p<0,0024) uzadığı gözlenmiştir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri

Opere edilemeyen lokal ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan 522 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında, gemsitabin sisplatinle kombine halde tekbaşına sisplatine göre istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek cevap oranı (sırasıyla%31,0 ve %1,.0, p=<0,0001) göstermiştir. Gemsitabin/sisplatinle tedavi edilen hastalarsisplatinle tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında progresyon süresinde 3,7 aydan 5,6aya (log-rank p<0,0012) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir uzama ve medyan yaşamsüresinde de 7,6 dan 9,1 aya (log-rank p<0,004) değişen istatistiksel olarak anlamlı biruzama gözlenmiştir.

Evre IIIB veya IV küçük hücreli dışı akciğer kanserli 135 hastada yapılan bir başka randomize faz III çalışmasında gemsitabin ve sisplatin kombinasyonu sisplatin veetoposid kombinasyonuna göre istatistiksel olarak anlamlı bir cevap oranı (sırasıyla%40,6 ve %21,2, p=0,025) göstermiştir. Gemsitabin/sisplatin ile tedavi edilen hastalaretoposid/sisplatin ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında progresyon süresinde 4,3aydan 6,9 aya (p=0.014) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir.

Her iki çalışmada tolerans her iki tedavi kolunda benzerdir.

Over kanseri

Randomize faz III çalışmasında, ileri epitel over kanseri olan ve platin esaslı tedaviyi tamamladıktan sonra en az 6 ay sonra nüks olan 365 hastada gemsitabin ve karboplatin(GCb) veya karboplatin (Cb) ile tedavi randomize edilmiştir. GCb ile tedavi edilenhastalar Cb ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında hastalık progresyon süresinde5,8 aydan 8,6 aya (log-rank p=0,0038) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artışgözlenmiştir. Cevap oranlarındaki farklılık GCb kolunda %47,2 iken Cb kolunda %30,9(p=0,0016), medyan sağkalımdaki farklılık da GCb'de 18 ayken Cb kolunda 17,3 (p=0,73)olup GCb kolu tercih edilmiştir.

Meme kanseri

Opere edilemeyen lokal reküran veya metastatik meme kanseri olan ve adjuvan/neoadjuvan kemoterapi sonrası nüks olan 529 hastada yapılan bir randomize fazIII çalışmasında gemsitabin paklitaksel ile kombine halde tek başına paklitaksellekarşılaştırıldığında dokümante edilen hastalık progresyonu süresinde 3,98 aydan 6,14 aya(log-rank p=0,0002) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur. 377 ölümsonrası, genel sağkalım gemsitabin/paklitakselle tedavi edilen hastalarda 18,6 ay ikenpaklitakselle tedavi edilen hastalarda 15,8 ay (log-rank p=0,0489, HR 0,82), genel cevaporanı da sırasıyla %41,4 ve %26,2 (p=0,0002) bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Gemsitabinin farmakokinetiği 7 çalışmada, 353 hastada incelenmiştir. Bu çalışmalara, 29

17

ile 79 yaşlar arasındaki, 121 kadın ve 232 erkek katılmıştır. Bu hastalardan yaklaşık %45'inde küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve %35'inde pankreas kanseri tanısı vardı.Aşağıdaki farmakokinetik parametreler 0,4-1,2 saat süreyle infüzyonla verilen 500-2.592mg/m² arasındaki dozlarda elde edildi.

Doruk plazma konsantrasyonu infüzyon sonlandırıldıktan sonra 5 dakika içinde ölçüldü:

3,2 ve 45,5 mikrogram/ml. 1000 mg/m²/30 dakika dozundan sonra ana bileşenin plazma konsantrasyonu infüzyon sonlandırıldıktan yaklaşık 30 dakika sonra 5 mikrogram/ml'dandaha büyük ve ilave saat için 0,4 mikrogram/ml'dan daha büyük bulunmuştur.

Dağılım:

Merkezi kompartmanın dağılım hacmi: Kadınlarda 12,4 l/m ve erkeklerde 17,5 l/m . Bireyler arası farklılık

%

91,9 olmuştur.

Periferik kompartman dağılım hacmi: 47,4 l/m olup, erkek ve kadın arasında bir farklılık bulunmamıştır.

İlacın plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeyde bulunmuştur.

Yarılanma ömrü: Yaş ve cinsiyete bağlı olarak 42 ila 94 dakika arasında değişmektedir. Önerilen doz takviminde gemsitabin eliminasyonu infüzyona başlandıktan sonra 5 ile 11saat içinde tamamlanması gerekir. Gemsitabin haftada bir kez uygulandığındabirikmemektedir.

Biyotransformasyon :

Gemsitabin karaciğer, böbrekler, kan ve diğer dokularda sitidin aminaz tarafından hızla metabolize edilmektedir. Hücre içinde gemsitabin tarafından monofosfatlar, difosfatlar vetrifosfatlar (dFdCMP, dFdCDP ve dFdCTP) oluşturulmaktadır. Gemsitabinin difosfat vetrifosfatlarının aktif olduğu kabul edilmektedir. Hücre içi olarak oluşan bu metabolitlerplazma veya idrarda tespit edilememektedir. Ana metaboliti olan 2'-deoksi-2', 2'-diflorüridin (dFdU) aktif olmayıp, plazma ve idrarda saptanır.

Eliminasyon:

Sistemik klerens cinsiyet ve yaşa bağlı olarak 29,2 l/saat/m ile 92,2 l/saat/m arasında değişmiştir. Bireyler arası farklılık %52,2 bulunmuştur. Kadınlardaki klerens erkeklerdekideğerlerden yaklaşık olarak %25 daha düşüktür. Hızlı olmasına rağmen klerens hemerkeklerde hem de kadınlarda yaşla birlikte azalır. Tavsiye edilen 1000 mg/m gemsitabindozu 30 dakikalık infüzyon olarak uygulandığında, kadınlarda ve erkeklerde görülendüşük klerens değerleri gemsitabin dozunda azaltmayı gerektirmemektedir.

İdrar ile değişmeden atılan gemsitabin oranı %10'dan daha azdır.

Renal klerens: 2-7 l/saat/m²

Uygulamadan sonraki hafta boyunca, uygulanan gemsitabin dozunun %92 ile %98'i geri kazanılmakta, bunun %99'u idrarda başlıca dFdU formunda ve dozun %1'i de feçesle

18

atılır.

dFdCTP'nin kinetiği:

Bu metabolit periferal kan mononükleer hücrelerinde bulunmuş olup, kinetikleri bu hücrelere aittir. Hücre içi konsantrasyonları, 0,4-5 mikrogram/mililitre düzeyindekararlılık durumu konsantrasyonları oluşturan, 35-350 mg/m /30 dakikalık gemsitabindozlarıyla orantılı olarak artmaktadır. Gemsitabin plazma konsantrasyonları 5mikrogram/mililitre düzeyini aştığında, dFdCTP düzeylerinin artmaması, hücrelerdeoluşumun doygun olduğunu düşündürür.

Terminal eliminasyon yarı ömrü: 0.7-12 saat.

dFdU'nun kinetiği:
Doruk plazma konsantrasyonu,1000 mg/m 'lik dozun 30 dakika süreyle infüzyonu sona erdikten 3-15 dakika sonra ortaya çıkar ve 28-52 mikrogram/mililitre düzeyine ulaşır.Haftada bir doz uygulamasından sonraki en düşük konsantrasyon, birikme olmaksızın0,07-1,12 mikrogram/mililitre arasındadır. Trifazik plazma konsantrasyon-zaman eğrisiterminal yarılanma ömrü 65 saattir (33-84 saat aralığında).

Ana bileşikten dFdU oluşumu: %91 - %98

Merkezi kompartman dağılım hacmi 18 l/m 'dir (11 - 22 l/m aralığı).

Dağılım hacmi (kararlı durum, Vss) 150 l/m 'dir (96 - 228 l/m aralığı).

Doku dağılımı: kapsamlı

OO

Ortalama görünür klerens: 2,5 l/saat/m (1-4 l/saat/m aralığı)

Üriner atılım: Tümü

Gemsitabin ve paklitaksel kombinasyon tedavisi

Kombinasyon tedavisi hem gemsitabinin hem de paklitakselin farmakokinetiğini değiştirmez.

Gemsitabin ve karboplatin kombinasyon tedavisi

Karboplatinle kombine olarak verildiğinde gemsitabinin farmakokinetiği değişmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Renal yetmezlik:

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliğinin (GFR 30 ml/dak dan 80 ml/dak a kadar) gemsitabin farmakokinetiği üzerinde sürekli ve anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde ve köpeklerde altı ay kadar süren tekrarlanan doz çalışmalarında esas bulgu uygulama şeması ve doza bağlı hematopoetik baskılanma olup bu geri dönüşlüdür.

Gemsitabin, in vitro mutasyon testinde ve in vivo kemik iliği mikronukleus testinde mutajeniktir. Karsinojen potansiyelini değerlendirmek için uzun süreli hayvan çalışmalarıyapılmıştır.

19

Fertilite çalışmalarında, gemsitabin erkek farelerde geri dönüşlü, hipospermatojenez oluşturmuştur. Dişi fertilitesi üzerine etki göstermemiştir.

Deneysel hayvan çalışmalarının değerlendirmesinde üreme toksisitesi olduğu gösterilmiştir örn. doğum kusuru ve embriyo veya fetüsün gelişimi üzerine diğer etkiler,gebelik süresi veya peri ve postnatal gelişim değişikliği.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

Sodyum asetat trihidrat (E262) Konsantre hidroklorik asit (E507)Sodyum hidroksit (E524)Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün bölüm 4.2 deki sulandırma talimatında belirtilenler haricindeki diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakonlar

: 24 ay.

Sulandırılarak hazırlanan çözelti

: Kimyasal ve fiziksel açıdan 24 saat boyunca 15-30° C arasındaki sıcaklıkta stabildir. Mikrobiyolojik açıdan, hazırlanan çözelti hemenkullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, hazırlanan çözeltinin kullanım öncesi saklamasüresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır. Sulandırarak hazırlama/seyreltmekontrollü ve aseptik koşullar altında gerçekleşmiyorsa normalde oda sıcaklığında en fazla24 saat saklanabilir.

Sulandırılarak hazırlanan gemsitabin çözeltisi kristalizasyona yol açacağından buzdolabında saklanmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonları 25°C altındaki oda sıcaklığında, kuru bir yerde ve ışıktan koruyarak saklayınız. Sulandırılarak hazırlanan tıbbi ürünün saklama koşulları için bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

GEMKO, 1 adet flakon içeren karton kutularda sunulmaktadır.

50 cc Tip I Cam flakon, liyofilize tıpası, flipofflu alüminyum kapak kullanılmıştır.

20

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.

Taşınması:

İnfüzyon solüsyonunun hazırlanması ve atılmasında sitotoksik ürünlerin normal güvenlik önlemleri alınmalıdır. İnfüzyon solüsyonu özel bir kapta taşınmalı ve koruyucu eldiven vegiysi kullanılmalıdır. Eğer özel bir kap yoksa maske ve gözlük kullanımı sağlanmalıdır.

Hazırlanan çözelti gözlerle temas ederse ciddi iritasyona yol açabilir. Gözler hemen bol su ile yıkanmalıdır. Eğer iritasyon devam ederse doktora danışılmalıdır. Solüsyon eğerciltle temas ederse bol su ile yıkanmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

KOÇAK FARMA İLAÇ VE KİMYA SANAYİ AŞ.

Mahmutbey Mah. 2477. Sokak No:23 Bağcılar / İSTANBULTel: 0 212 410 39 50Fax: 0 212 447 61 68

8. RUHSAT NUMARASI

222/81

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:30.12.2009 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

21
¹

²

³

⁴