Madol 100 Mg/2 Ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİLERİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MADOL 100 mg/2ml enjeksiyonluk çözelti içeren ampul Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde: 1 ml çözelti 50 mg tramadol hidroklorür içerir. Her bir 2 ml'lik çözelti içeren ampul 100 mg tramadol hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum asetat 8,3 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti içeren ampul.

Renksiz, berrak çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Orta veya şiddetli ağrıların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doz ayarlaması, ağrının şiddetine ve hastanın verdiği bireysel yanıta göre yapılmalıdır. Genel olarak ağrıyı giderecek en düşük doz seçilmelidir. Doz ağrının şiddetine, hastanın hassasiyetinegöre ayarlanmalıdır. Özel klinik durumlar dışında tramadolün günlük dozu 400 mg'ı (4 ampul)aşmamalıdır.

Yetişkinlerde ve 12 yaşın üzerindeki gençlerde: 4-6 saatte bir 50-100 mg tramadol dozlarında uygulanabilir.

1

Uygulama süresi:

MADOL ile tedavide, ilaç bağımlılığı ve çekilme bulgularının oluşmasını engellemek için mümkün olan endikasyonlarda tedavi süresi kısa tutulmalı ve intermitan uygulamayapılmalıdır. MADOL ile uzun süreli tedavide, bağımlılık yapma olasılığı tümüyle göz ardıedilmemelidir. Bu nedenle tedavinin süresine ve gerekirse geçici olarak ilacın alınımınındurdurulmasına doktor karar vermelidir.

Uygulama şekli:

IV uygulama yavaş enjeksiyon ile veya seyreltilmiş olarak infüzyon yolu ile yapılır. Ampuller IM veya SC uygulamaya da uygundur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek /Diyaliz Hastaları/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ve/veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda tramadolün eliminasyonu gecikir. Bu hastalarda hekim hastanın ihtiyaçlarına göre doz aralığının uzatılmasını düşünebilir.

Pediyatrik popülasyon:

12 yaş altındaki çocuklarda kullanımı kontrendikedir.

Geriyatrik popülasyon:

75 yaşa kadar, klinik belirgin karaciğer ve böbrek yetmezliği olmayan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. 75 yaşın üzerindeki hastalarda eliminasyon süresi uzayabilir. Bunedenle gerekirse doz aralıkları uzatılabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

MADOL aşağıdaki durumlarda kontrendikedir.

- Etkin maddeye veya içindeki bileşenlerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda,

- Alkol, hipnotikler, analjezikler, opioidler veya psikotropik madde içeren ilaçlarla oluşanakut intoksikasyonlarda,

- MAO inhibitörü alan veya son 14 gün içinde MAO inhibitörü almış olan hastalarda,

- Tedavi ile kontrol edilemeyen epilepsi hastalarında,

- Uyuşturucu yoksunluk tedavisi amacıyla,

12 yaş altındaki çocuklarda kullanımı kontrendikedir.

18 yaş altındaki çocuklarda; tonsil ve/veya adenoid cerrahisi sonrasında ağrının tedavisi amacı ile kullanımı kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

• 12-18 yaş arası çocuklarda; aşırı kilolu olanlar, obez olanlar, obtrüktif uyku apnesi olanlar, kronik akciğer sorunu olan çocuklarda; istenmeyen etki riski daha yüksek olduğu içinkullanılmamalıdır.

2

• CYP2D6 Metabolizması

Tramadol CYP2D6 karaciğer enzimi tarafından metabolizma edilir. Hastada bir yetersizlik varsa veya bu enzim tamamen eksikse, yeterli bir analjezik etki elde edilemeyebilir.Tahminler, Kafkas popülasyonunun %7'sine kadarının bu eksikliğe sahip olabileceğinigöstermektedir. Bununla birlikte, eğer hasta ultra hızlı bir şekilde metabolize eden bir kişiise, yaygın olarak reçete edilen dozlarla bile <yan etki> olarak opioid toksisitesinin gelişmeriski vardır. Opioid toksisitesinin genel semptomlar arasında kafa karışıklığı, uyuklama,yüzeysel solunum, küçülmüş göz bebekleri, bulantı, kusma, kabızlık ve iştahsızlıksayılabilir. Şiddetli solunum depresyonu semptomları içerebilir. Farklı popülasyonlarda ultrahızlı metabolize eden kişilerdeki prevalans tahminleri aşağıda özetlenmiştir:

Popülasyon

Afrikalı/Etiyopyalı

Afro-Amerikan

Asyalı

Kafkas

Yunan

Macar

Kuzey Avrupalı

• Özellikle uzun süreli kullanımdan sonra tolerans, psikolojik ve fiziksel bağımlılık gelişebilir.

• Bir hastanın artık tramadol ile tedavi edilmesi gerekmediğinde, yoksunluk semptomlarınıönlemek için dozun kademeli olarak azaltılması tavsiye edilebilir.

• Anne sütü alan bebeklerde uykusuzluk, huzursuzluk, emzirme güçlüğü ve solunumsorunlarına neden olabilme riski nedeni ile emzirme döneminde kullanılmamalı veyaalternatif olarak tramadol tedavisi sırasında emzirmeye son verilmelidir.

• MADOL opioid bağımlısı olan hastalarda, kafa yaralanması olan hastalarda, şokta, bilinçdüzeyini azaltan nedeni belirsiz olgularda, solunum merkezi veya fonksiyonu bozukluğundave kafa içi basıncın arttığı durumlarda dikkatli kullanılmalıdır.

• Opioidlere duyarlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

• Tedavi edilen hastada solunum depresyonu varsa veya aynı zamanda merkezi sinir sisteminibaskılayan ilaçlar kullanılıyorsa veya önerilen doz belirgin şekilde aşılmışsa, bu durumlardasolunum depresyonu oluşabilir.

• Önerilen dozlarda tramadol kullanan hastalarda konvülsiyonlar bildirilmiştir. Doz önerilengünlük maksimum dozu (400 mg) aşarsa risk artabilir. Ek olarak tramadol, nöbet eşiğinidüşüren başka ilaçlar kullanan hastalarda nöbet riskini artırır. Epilepsi hastalarında veyanöbetlere yatkınlığı olan hastalarda MADOL yalnızca mutlaka gerekliyse kullanılmalıdır.

3

• MADOL'ün bağımlılık potansiyeli düşüktür. Uzun dönem kullanımda tolerans, fiziksel vepsikolojik bağımlılık gelişebilir. İlaç kötüye kullanımına veya bağımlılığa yatkın hastalardaMADOL tedavisi kısa sürelerde ve ciddi tıbbi gözetim altında uygulanmalıdır.

• MADOL opioid bağımlı hastalarda yerine koyma tedavisi için uygun değildir. Bir opioidagonisti olduğu halde MADOL morfin yoksunluk semptomlarını baskılayamaz.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

MADOL, MAO inhibitörleri ile kombine edilmemelidir (bölüm 4.3'e bakınız). Bir opioid olan petidin kullanımından önceki 14 gün içinde MAO inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda,santral sinir sistemi, solunum ve kardiyovasküler fonksiyon üzerinde yaşamı tehdit edenetkileşimler gözlenmiştir. MADOL tedavisi sırasında MAO inhibitörleri ile aynı etkileşimlerdışlanamaz.

MADOL'ün alkol dahil santral sinir sistemini deprese edici diğer tıbbi ürünlerle bir arada kullanımı SSS etkilerini potansiyalize edebilir (bölüm 4.8'e bakınız).

Farmakokinetik çalışmaların sonuçları, tramadol ile birlikte veya öncesinde simetidin (karma fonksiyonlu oksidaz enzim inhibitörü) uygulanmasının klinik anlamı olan etkileşimlere yolaçmasının zor olduğunu göstermiştir. Birlikte veya öncesinde karbamazepin (enzimindükleyici) verilişi, analjezik etkiyi azaltabilir ve etki süresini kısaltabilir.

Tramadol konvülsiyonlar oluşturabilir ve selektif serotonin geri-alım inhibitörleri (SSRİ), serotonin norepinefrin geri-alım inhibitörleri (SNRİ), trisiklik antidepresanlar, antipsikotiklerve nöbet eşiğini düşürücü diğer tıbbi ürünler (örn. bupropion, mirtazapin, tetrahidrokanabiol)'inkonvülsiyonlara neden olma potansiyelini artırır.

MADOL'ün, tedavide selektif serotonin geri-alım inhibitörleri (SSRİ) serotonin norepinefrin geri-alım inhibitörleri (SNRİ) gibi serotonerjik ilaçlarla veya MAO inhibitörleri (bkz bölüm4.3), trisiklik antidepresanlar ve mirtazapin ile kombine edilerek kullanımında serotonerjiktoksisiteye neden olabilir. Aşağıdakilerden birinin varlığında serotonin sendromu olasılığı aklagelmelidir:

- spontan klonus,

- ajitasyon veya diyaforez ile birlikte indüklenebilir veya oküler klonus

- tremor ve hiperrefleksi,

- hipertoni ve 38 °C'nin üstünde vücut sıcaklığına eşlik eden indüklenebilir veya oküler klonus.

Serotonerjik ilaçların kesilmesi genellikle hızlı bir düzelme sağlar. Tedavi semptomların tipi ve şiddetine bağlıdır.

4

Bazı hastalarda artmış INR ile majör kanama ve ekimozlar bildirildiğinden, tramadol ve kumarin türevleri (örneğin varfarin) birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

CYP3A4'ü inhibe ettiği bilinen ketokonazol ve eritromisin gibi diğer aktif maddeler, tramadolün metabolizmasını (N-demetilasyon) ve muhtemelen aktif O-demetilli metabolitininmetabolizmasını inhibe edebilirler. Bu tip etkileşimlerin klinik önemi araştırılmamıştır (bölüm4.8'e bakınız).

Sınırlı sayıda çalışmada, antiemetik 5-HT3 antagonisti ondansetronun pre- veya postoperatif uygulanışı, postoperatif ağrısı olan hastalarda tramadol gereksinimini artırmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tramadolün kadınlardaki güvenliliği kanıtlanmadığından MADOL ampul korunma yöntemi uygulamayan kadınlarda dikkatle kullanılmalıdır. MADOL ampul kullanan kadınlar uygun birdoğum kontrolü yöntemi uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Tramadol plasentayı geçer. İnsanda gebelikte tramadolün güvenliliği ile ilgili çok az bilgi bulunmaktadır. Bu yüzden MADOL gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.

Deney hayvanları üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir.Deney hayvanlarında yüksek dozlarda organ gelişimi, kemikleşme ve neonatal mortaliteüzerinde etkili olduğu gösterilmiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Doğumdan önce veya doğum sırasında verilen tramadol uterus kasılmalarını etkilemez. Yenidoğanlarda, solunum hızında klinik önemi olmayan değişiklikler oluşturabilir. Gebeliksırasında kronik kullanımı neonatal yoksunluk belirtilerine yol açabilir.

Laktasyon dönemi

Tramadolün maternal dozunun yaklaşık

%

0.1'i anne sütüne geçer. Erken post-partum dönemde, 400 mg'a kadar günlük maternal oral dozaj için, bu anne sütü ile beslenen bebeklerinanne ağırlığı ile ayarlanan dozajın % 3'üne karşılık gelen ortalama bir miktarda tramadolekarşılık gelir. Bu nedenle tramadol emzirme döneminde kullanılmamalı veya alternatif olaraktramadol tedavisi sırasında emzirmeye son verilmelidir. Anne sütü alan bebeklerde uykusuzluk,huzursuzluk, emzirme güçlüğü ve solunum sorunlarına neden olabilme riski mevcuttur.

5

Üreme yeteneği / Fertilite

Pazarlama sonrası gözlemlerdeki veriler tramadolün üreme yeteneği üzerine etkisinin bulunmadığını göstermektedir. Hayvan çalışmaları tramadolün fertilite üzerine etkisinigöstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MADOL uyku haline ve baş dönmesine neden olabilir ve bu şekilde sürücülerin veya makine kullanıcıların reaksiyonlarını bozabilir. MADOL kullanırken araba ve makinekullanılmamalıdır. Bu durum diğer psikotropik maddelerle özelikle alkolle beraber kullanımdurumunda ortaya çıkar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

MADOL kullanımı ile en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar bulantı ve baş dönmesidir, her ikisi de hastaların %10'undan fazlasında oluşur.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Alerjik reaksiyonlar (örneğin dispne, bronkospazm, hırıltı, anjiyonörotik ödem) ve anafilaksi.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: İştah değişiklikleri

Psikiyatrik hastalıkları

Seyrek: Halüsinasyonlar, konfüzyonel durum, uyku bozuklukları, deliryum, anksiyete ve kabus görme. Psişik advers reaksiyonlar Tramadol alınışını takiben, kişiden kişiye değişen şiddette veözellikte, kişiliğe ve tedavi süresine bağlı olarak oluşabilir. Bunlar mizaç değişiklikleri(genellikle öfori, bazen disfori), aktivitede değişiklikler (genellikle baskılanma, bazen artma),kognitif ve sensoriyel kapasitede değişikliklerdir (örneğin karar verme davranışı, algılamabozuklukları). İlaç bağımlılığı oluşabilir. Opiyat yoksunluğu sırasında oluşanlara benzeryoksunluk reaksiyonu belirtileri oluşabilir. Bu belirtiler: ajitasyon, anksiyete, sinirlilik,uykusuzluk, hiperkinezi, tremor ve gastrointestinal belirtiler. Tramadolün kesilmesi ile çokseyrek rastlanan diğer semptomlar: panik atakları, şiddetli anksiyete, halüsinasyonlar,paresteziler, tinnitus ve alışılmadık santral sinir sistemi belirtileri (örneğin konfüzyon,delüzyonlar, depersonalizasyon, gerçeklikten kopuş, paranoya).

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi (sersemlik hali).

Yaygın: Baş ağrısı, uyku hali (somnolans).

Seyrek: Konuşma bozuklukları, parestezi, tremor, epileptiform konvülsiyonlar, istem dışı kas kasılmaları, anormal koordinasyon, senkop.

6

Konvülsiyonlar, başlıca yüksek tramadol dozlarından sonra veya nöbet eşiğini düşürebilen tıbbi ürünlerle birlikte kullanıldığında oluşmuştur (bölüm 4.4 ve 4.5'e bakınız).

Göz hastalıkları

Seyrek: Miyozis, midriyazis, bulanık görme Kardiyovasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Kardiyovasküler regülasyon (çarpıntı, taşikardi). Bu advers reaksiyonlar özellikle intravenöz verilişte ve fiziksel stresli hastalarda oluşabilir.

Seyrek: Bradikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Kardiyovasküler regülasyon (postural hipotansiyon veya kardiyovasküler kollaps). Bu advers reaksiyonlar özellikle intravenöz verilişte ve fiziksel stresli hastalardaoluşabilir.

Solunum hastalıkları

Seyrek: Solunum baskılanması, dispne

Önerilen dozlar belirgin şekilde aşılırsa ve diğer santral depresan maddeler birlikte alınırsa (bölüm 4.5'e bakınız) solunum depresyonu oluşabilir.

Astımda kötüleşme bildirilmiştir, ancak nedensel bir ilişki saptanamamıştır.

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: Kusma, kabızlık, ağız kuruluğu
Yaygın olmayan: Öğürme; gastrointestinal rahatsızlık (midede baskı hissi, şişkinlik), diyare Hepato-biliyer hastalıkları

Birkaç izole vakada, tramadol tedavisi ile zamansal bağlantılı olarak, karaciğer enzim değerlerinde artış bildirilmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Hiperhidrozis

Yaygın olmayan: Deri reaksiyonları (örneğin kaşıntı, döküntü, ürtiker)

Kas-iskelet sistemi bozuklukları

Seyrek: Motor güçsüzlük

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: İşeme bozuklukları (disüri ve üriner retansiyon)

Genel bozukluklar

Yaygın: Fatig (yorgunluk)

Araştırmalar:

Seyrek: Kan basıncında artış

7

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Prensipte, tramadol ile zehirlenme belirtilerinin, diğer santral etkili analjeziklerin (opioidler) etkilerine benzemesi beklenir. Bunlar özellikle miyozis, kusma, kardiyovasküler kollaps,komaya dek değişen bilinç bozuklukları, konvülsiyonlar ve solunumun durmasına kadar varansolunum depresyonudur.

Tedavi

Genel acil müdahale ilkeleri uygulanır. Solunum yolu açık tutulur (aspirasyon), semptomlara göre solunum ve dolaşımın sürdürülmesi sağlanır. Mide, kusturma (bilinci açık hastalarda) veyagastrik yıkama ile boşaltılır. Solunum depresyonu için antidot naloksondur. Hayvandeneylerinde naloksonun konvülsiyonlar üzerine etkisi yoktur. Bu vakalarda intravenözdiazepam verilmelidir.

Aktif kömür ve gastrik lavaj uygulaması ile yapılan gastrik dekontaminasyon, tramadolün yutulmasından sonraki 2 saat içinde yapılmalıdır. Yüksek dozlar veya yavaş-salımlıformülasyon zehirlenmelerinde söz konusu ise daha geç de uygulanabilir.

Tramadol serumdan hemodiyaliz veya hemofiltrasyon ile minimal derecede elimine edilir. Bu yüzden MADOL ile akut zehirlenmelerin hemodiyaliz veya hemofiltrasyon ile tek başınatedavisi, detoksifikasyon için uygun değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Analjezikler / Diğer opioidler ATC kodu: N02AX02

Tramadol santral olarak etki gösteren bir opioid analjeziktir. ^, 5 ve k opioid reseptörler üzerinde selektif olmayan saf bir agonisttir; |i reseptörlere afinitesi daha yüksektir. Analjeziketkisine katkıda bulunan diğer mekanizmalar, nöronal noradrenalin geri-alınımının inhibisyonuve serotonin salımının artırılmasıdır.

Tramadol antitusif bir etkiye de sahiptir. Morfinin aksine, tramadolun analjezik dozları geniş bir aralıkta solunumu deprese edici etki oluşturmaz. Gastrointestinal motilite de az etkilenir.

Kardiyovasküler sistem üzerindeki etkiler hafif olma eğilimindedir. Tramadolün potensinin, morfininkinin 1/10 (onda biri) ile 1/6 (altıda biri) arasında olduğu bildirilmektedir.

8

5.2. Farmakokinetik ÖzelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Intramusküler uygulamadan sonra tramadol hızlıca ve tamamen emilir; 45 dakika sonra ortalama pik serum konsantrasyonuna (Cmaks) erişilir ve biyoyararlanım yaklaşık %100'dür.Oral verilişten sonra tramadolün %90'ından fazlası emilir. Emilim yarılanma ömrü 0.38 ± 0.18saattir.

Oral ve i.v uygulama sonrası serum tramadol konsantrasyon eğrileri altındaki alanlar karşılaştırıldığında tramadol kapsüller için biyoyararlanım 68±%13 olarak gösterilmiştir. Diğeropioid analjeziklere kıyasla tramadol kapsüllerinin mutlak biyoyararlanımı oldukça yüksektir.

Kapsüllerin verilişinden sonra doruk plazma konsantrasyonuna 2 saat sonra erişilir. 100 mg tramadol retard tablet verilişinden sonra, Cmaks=141±40 ng/mL olan doruk plazmakonsantrasyonuna 4.9 saat sonra erişilir. 200 mg tablet verilişinden sonra, Cmaks=260±62 ng/mLolan doruk plazma derişimine 4.8 saat sonra erişilir.

EAA olarak ölçülen biyoyararlanım derecesi bakımından tablet ve oral damlanın farmakokinetikleri ile kapsülün farmakokinetiği arasında anlamlı bir farklılık yoktur. Oralkapsül ve tabletin Cmaks değerleri arasında %10'luk bir farklılık vardır. Oral damla için Cmaks'aerişme süresi 1 saat, tablet için 1.5 saat ve kapsül için 2.2 saattir, oral sıvı formların hızlı emilimiolduğu gösterilmektedir.

Dağılım:

Tramadol yüksek bir doku afinitesine sahiptir (Vd,P=203±40 L). Plazma proteinlerine yaklaşık %20 oranında bağlanır.

Tramadol kan-beyin engelini ve plasenta engelini aşar. Sütte çok küçük miktarlarda etkin madde ve O-desmetil türevi bulunur (uygulanan dozun sırasıyla %0.1 ve %0.02'si).

Biyotransformasyon:

İnsanlarda tramadol başlıca N- ve O-demetilasyon ve O-demetilli ürünlerin glukuronik asitle konjugasyonu yoluyla metabolize edilir. Sadece O-desmetiltramadol farmakolojik yöndenaktiftir. Diğer metabolitler arasında bireyler arası belirgin niceliksel farklılıklar vardır.

Şimdiye dek, idrarda 11 metaboliti bulunmuştur. Hayvan deneyleri O-desmetiltramadolün ana bileşikten 2-4 kez daha güçlü olduğunu göstermiştir. Yarılanma ömrü t1/2,P (6 sağlıklı gönüllü)7.9 saattir (aralık 5.4-9.6 saat) ve yaklaşık olarak tramadolünki kadardır.

Tramadolün biyotransformasyonunda rol oynayan CYP3A4 ve CYP2D6 izoenzimlerin bir veya her iki tipinin inhibisyonu, tramadolün veya aktif metabolitinin plazma konsantrasyonunuetkileyebilir.

Şu ana dek klinik önemi olan etkileşimler bildirilmemiştir.

9

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma ömrü t1/2,P veriliş yolundan bağımsız olarak, yaklaşık 6 saattir. 75 yaşın üstündeki hastalarda yaklaşık 1.4 katı uzayabilir.

Tramadol ve metabolitleri hemen hemen tamamen böbrekler yoluyla atılırlar. Kümülatif üriner atılım, verilen dozun toplam radyoaktivitesinin %90'ıdır. Karaciğer ve böbrek fonksiyonyetmezliğinde yarılanma ömrü hafif uzayabilir. Karaciğer sirozu olan hastalarda, eliminasyonyarılanma ömrü 13,3±4,9 saat (tramadol) ve 18,5±9,4 saat (O-desmetiltramadol), bir uç vakadasırasıyla 22,3 saat ve 36 saat olarak gösterilmiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatininklerensi < 5ml/dk) değerler 11±3,2 saat ve 16,9±3 saat, bir uç vakada sırasıyla 19,5 saat ve 43,2saattir.

Tramadol terapötik doz aralığında doğrusal bir farmakokinetik profile sahiptir.

Serum konsantrasyonları ile analjezik etki arasındaki ilişki doza bağımlıdır, ancak bazı vakalarda belirgin şekilde değişir. Genellikle 100-300 mg/mL'lik bir serum konsantrasyonuetkilidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tramadolün sıçanlarda ve köpeklerde 6-26 hafta süreyle oral ve parenteral, köpeklerde 12 ay oral tekrarlanarak verilişinde, hematolojik, klinik kimyasal ve histolojik incelemeler, madde ileilgili herhangi bir değişikliğe ilişkin bir kanıt göstermedi. Santral sinir sistemi belirtileriyalnızca terapötik aralığın belirgin olarak üstündeki yüksek dozlardan sonra oluştu: yerindeduramama, salivasyon, konvülsiyonlar ve kilo almada azalma. Sıçanlar ve köpekler sırasıyla 20mg/kg ve 10 mg/kg oral dozlarını, köpekler 20 mg/kg rektal dozlarını herhangi bir reaksiyonoluşmaksızın tolere ettiler.

Sıçanlarda 50 mg/kg/gün dozunun üzerindeki tramadol dozları annede toksik etkilere neden oldu ve yenidoğan mortalitesini artırdı. Yavrularda ossifikasyon bozuklukları, vajina ve gözaçılmasında gecikme şeklinde gelişme geriliği oluştu. Erkek ve dişi fertilitesi etkilenmedi.Tavşanlarda 125 mg/kg dozun üzerinde annede toksik etkiler ve yavrularında iskeletanormallikleri vardı.

Bazı in-vitro test sistemlerinde mutajenik etki kanıtı mevcuttu. In-vivo çalışmalar bu tip etkiler göstermedi. Şu ana dek elde edilen bilgilere göre, tramadol non-mutajenik olaraksınıflandırılabilir.

Tramadol hidroklorürün tümör oluşturma potansiyeli üzerine çalışmalar sıçanlarda ve farelerde gerçekleştirilmiştir. Sıçanlardaki çalışmalar, tümör insidansında madde ile ilişkili herhangi birartışa ilişkin bir kanıt göstermemiştir. Farelerdeki çalışmalarda, erkeklerde karaciğer hücreadenom insidansında bir artış (15 mg/kg üzeri dozlarda doz bağımlı anlamlı olmayan artış) vedişilerde tüm doz gruplarında pulmoner tümörlerde bir artış (anlamlı, ancak doz-bağımlı değil)vardı.

10

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum asetat Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Diklofenak, indometasin, fenilbutazon, diazepam, flunitrazepam, midazolam, gliseriltrinitrat enjeksiyonluk çözeltileri ile geçimsizdir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

2 ml'lik 5 ampul içeren ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Enjeksiyon hacminin hesaplanması:

1) Gerekli toplam tramadol hidroklorür dozunun mg olarak hesaplanması:vücut ağırlığı (kg) x doz (mg/kg)

2) Enjekte edilecek, seyreltilmiş enjeksiyonluk tramadol hidroklorür çözelti hacmininhesaplanması: toplam doz (mg) / seyreltilmiş çözeltinin uygun konsantrasyonu (mg/mlaşağıdaki tabloya bakınız)

Yani; MADOL ampul enjeksiyon için su ile seyreltilmelidir. Aşağıdaki tablo hangi konsantrasyonların elde edildiğini göstermektedir (1 ml ampul 50 mg tramadol hidroklorüriçerir.)

MADOL ampulün seyreltilmesi

Enjeksiyonluk su	Elde edilen konsantrasyon
2 ml + 2 ml	25,0 mg/ml
2 ml + 4 ml	16,7 mg/ml
2 ml + 6 ml	12,5 mg/ml
2 ml + 8 ml	10,0 mg/ml
2 ml + 10 ml	8,3 mg/ml
2 ml + 12 ml	7,1 mg/ml

11

2 ml + 14 ml	6,3 mg/ml
2 ml + 16 ml	5,6 mg/ml
2 ml + 18 ml	5,0 mg/ml

Örnek hesaplama: 45 kg'lık bir çocuk için kilosu başına 1,5 mg tramadol hidroklorür verilmek istendiğinde; 67,5 mg tramadol hidroklorür verilmesi gereklidir. Bunun için 2 ml ampul 4 mlenjeksiyonluk su ile seyreltilir bu da ml'de 16,7 mg tramadol hidroklorür konsantrasyonunuverir. Daha sonra 4 ml seyreltilmiş çözelti (yaklaşık 67 mg tramadol hidroklorür) uygulanır.

7. RUHSAT SAHİBİ

KOÇAK FARMA İLAÇ VE KİMYA SANAYİ AŞ.

Mahmutbey Mah. Kuğu Sk. N.18 Bağcılar/ İstanbul Telefon: (0212) 410 39 50Faks: (0 212) 447 61 65

8. RUHSAT NUMARASI

2016/23

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

Ruhsat tarihi: 28.01.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

12