Deprexinat 20 Mg Ağızda Dağılabilir Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DEPREXİNAT® 20 mg ağızda dağılabilir tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir ağızda dağılabilir tablet 20 mg olanzapin içerir.

Yardımcı maddeler:

Etkisi bilinen yardımcı maddeler: Her bir ağızda dağılabilir tablet 0.5 mg aspartam içerir. Yardımcı maddelerin tamamı için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Ağızda dağılabilir tablet

Sarı renkli, yuvarlak, bikonveks her iki yüzü çentiksiz tabletlerdir. Ağıza yerleştirilerek ya da su veya uygun bir içecek içerisinde eritilerek kullanılır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yetişkinler ve 13-17 yaş arası ergenlerde:

Olanzapin, şizofreni grubu psikotik bozuklukların tedavisinde endikedir.

Olanzapin, başlangıç tedavisine yanıt vermiş hastaların idame tedavisinde klinik düzelmenin sağlanmasında etkilidir.

Bipolar bozuklukta olanzapin, orta derece ile ağır manik dönemlerin tedavisinde ve reküransların önlenmesinde endikedir.

Hekimler 13-17 yaş arası ergenler için alternatif tedaviler arasında karar verirken, kilo artışı ve hiperlipidemi için artan potansiyeli de (lipid ve prolaktin değişikliklerininyetişkin hastalara yapılan çalışmalardan daha fazla olduğu bildirilmiştir) göz önündebulundurmalıdır. Hekimler ergenlere bu ilacı verirken potansiyel uzun dönem riskleri dedikkate almalıdır. Bu durum bir çok vakada hekimleri öncelikli olarak diğer ilaçlarıkullanmaya yönlendirebilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır.

Manik dönem: Başlangıç dozu, monoterapide genellikle günde tek doz uygulanan 15 mg veya kombinasyon tedavisinde günde 10 mg (Bkz. Bölüm 5.1.).

Bipolar bozuklukta reküransın önlenmesi: Önerilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır. Manik dönem tedavisi için olanzapin kullanan hastalarda, reküransın önlenmesi içintedaviye aynı dozda devam edilmelidir. Eğer yeni bir manik, mikst ya da depresif dönem

1 / 19

olursa, gerektiği şekilde doz ayarlaması ve klinik olarak endike olduğu şekilde duygudurum semptomları için ek tedavi ile olanzapin tedavisine devam edilmelidir.

Şizofreninin, manik dönemlerin ve bipolar bozuklukta reküransın önlenmesi tedavisi sırasında, günlük doz, kişisel klinik duruma bakılarak günde 5-20 mg arasındaayarlanabilir. Önerilen başlangıç dozundan daha yüksek bir doza, yalnızca klinik olarakuygun şekilde yeniden değerlendirme yapıldıktan sonra geçilmeli ve artış, doz aralıkları24 saatten kısa olmayacak şekilde yapılmalıdır. Olanzapinin emilimi yiyeceklerdenetkilenmediği için, aç veya tok karnına verilebilir. Olanzapin kullanımı kesilirken,kademeli doz azaltımına gidilmelidir.

13-17 yaş arası ergenler

Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defa 2.5 veya 5 mg'dır. Olanzapinin emilimi gıdadan etkilenmediği için, açveya tok karnına verilebilir. Şizofrenili ergen hastalarda etkinliği 2.5 ila 20 mg/gün'lükesnek dozaj aralığında, en sık görülen ortalama doz olan 12,5 mg/gün (ortalama doz 11.1mg/gün) ile yapılan klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır. Doz ayarlaması gerektiğinde, 2.5mg veya 5mg'lık doz artışı ya da azaltımı önerilmektedir.

Günde 20 mg'ın üzerindeki dozların güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

İdame tedavisi: Ergen hastalardaki şizofreninin idame tedavisinde DEPREXİNAT'ın etkinliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir; ancak, olanzapinin yetişkin ve ergenhastalardaki farmakokinetik parametrelerinin kıyaslanması ile birlikte erişkin hastalarınverilerinden idame tedavisinin etkinliği tahmin edilebilir. Bu nedenle, genellikle tedaviyecevap veren hastaların akut cevabın dışında remisyonu azaltmak için gereken en düşükdozda tedaviye devam etmeleri önerilmektedir. İdame tedavisine devam edilipedilmeyeceğini belirlemek için hastalar periyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.

Bipolar bozukluk (manik ya da mikst dönemler): Oral olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defa 2.5 veya 5 mg'dır. Olanzapininemilimi gıdadan etkilenmediği için, aç veya tok karnına verilebilir. Bipolar I bozukluğuolan ergenlerde (manik ya da mikst dönemlerde) etkinliği 2.5 ila 20 mg/gün'lük esnekdozaj aralığında, en sık görülen ortalama doz olan 10.7 mg/gün (ortalama doz 8.9mg/gün) ile yapılan klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır. Doz ayarlaması gerektiğinde, 2.5mg veya 5mg'lık doz artışı ya da azaltımı önerilmektedir.

Günde 20 mg'ın üzerindeki dozların güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

İdame tedavisi: Ergen hastalardaki bipolar bozukluğun (manik ya da mikst dönemler) idame tedavisinde DEPREXİNAT'ın etkinliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir;ancak, olanzapinin yetişkin ve ergen hastalardaki farmakokinetik parametrelerininkıyaslanması ile birlikte erişkin hastaların verilerinden idame tedavisinin etkinliği tahminedilebilir. Bu nedenle, genellikle tedaviye cevap veren hastaların akut cevabın dışındaremisyonu azaltmak için gereken en düşük dozda tedaviye devam etmeleriönerilmektedir. İdame tedavisine devam edilip edilmeyeceğini belirlemek için hastalarperiyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.

2 / 19

Uygulama şekli:

DEPREXİNAT ağızda dağılabilir tablet, ağıza yerleştirildikten sonra tükürük içerisinde kısa sürede dağılır ve kolaylıkla yutulabilir. Ağıza yerleştirilmiş olan tabletin ağızdançıkarılması kolay değildir. Ağızda dağılabilir tablet kırılgan yapıda olduğu için, blisterambalajından çıkarıldıktan hemen sonra alınmalıdır. Başka bir seçenek de tabletinkullanımdan hemen önce bir bardak suda ya da uygun nitelikteki başka bir içecek (ör.portakal suyu, elma suyu, süt ya da kahve) içerisinde eritilmesidir.

Ağızda dağılabilir olanzapin tabletleri ile film kaplı olanzapin tabletleri biyoeşdeğerdir ve emilim hızı ve oranları benzerdir. Ağızda dağılabilir olanzapin tabletleri, film kaplıtabletlerin yerine kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Bu hastalarda daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg) düşünülmelidir. Orta derecede karaciğer yetmezliği (siroz, Child-Pugh, sınıf A veya B)olan hastalarda, başlangıç dozu 5 mg olmalıdır ve doz dikkatle artırılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin veri yetersizliği nedeniyle 13 yaşın altında olan çocuklarda olanzapin kullanılması tavsiye edilmemektedir. Şizofreni vebipolar bozuklukla alakalı manik ya da mikst dönemlerin tedavisinde DEPREXİNAT'ıngüvenliliği ve etkinliği, 13-17 yaş arası ergenlerde yapılan kısa dönemli çalışmalardasaptanmıştır. DEPREXİNAT'ın ergenlerde kullanımı 2,5 mg/gün'den 20mg/gün'e kadarolan doz aralığında DEPREXİNAT alan 268 ergende yapılan yeterli ve iyi kontroledilmiş DEPREXİNAT çalışmalarından elde edilen bulgularla desteklenmektedir.Ergenler için önerilen başlangıç dozu yetişkinler için olandan daha düşüktür. (Bkz.Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Yetişkinlerle yapılan klinik çalışmalardakihastalarla kıyaslandığında, ergen hastalarda daha fazla kilo alımı ve sedasyongözlenmiştir ve total kolesterol, trigliseridler, LDL kolesterol, prolaktin ve karaciğeraminotransferaz seviyelerinde daha önemli artışlar yaşanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4., 4.8.,5.1. ve 5.2.).

Geriyatrik popülasyon:

Rutin olarak daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg/gün) endike değildir, ancak 65 yaş ve üzerindekilerde, klinik özellikleri gerektirdiğindedüşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Cinsiyet:

Erkek hastalara kıyasla kadın hastalarda, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir.

Sigara içenler:

Sigara içen hastalarla içmeyenler kıyaslandığında, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir.

Metabolizmayı yavaşlatan (kadın cinsiyeti, geriyatrik yaş, sigara içmeme durumu) birden fazla etkenin varlığı durumunda, başlangıç dozunun azaltılması düşünülmelidir. Bu tiphastalarda doz artırılması gerektiğinde dikkatle yapılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.5. ve 5.2.).

4.3. Kontrendikasyonlar

Bölüm 6.1'de listelenen etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda ve bilinen dar açılı glokom riski taşıdığı bilinen hastalardakontrendikedir.

3 / 19

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antipsikotik tedavisi sırasında, hastanın klinik durumundaki iyileşme birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu süre zarfında hastalar yakından izlenmelidir.

Parkinson hastalığı

Parkinson hastalarında dopamin agonistlerinin yol açtığı psikozun tedavisinde olanzapin kullanımı önerilmemektedir. Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanan hastalarda,parkinson semptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar plasebo kullananlara göre çokyaygın ve daha sık bildirilmiş (Bkz. Bölüm 4.8.) ve psikotik semptomların tedavisindeolanzapin plasebodan daha etkili bulunmamıştır. Bu çalışmalarda, hastaların başlangıçtaanti-parkinson ilaçlarının en düşük etkin dozunda stabil kalmaları ve çalışma boyuncaaynı anti-parkinson ilacında (dopamin agonisti) ve dozunda kalmaları istenmektedir.Olanzapin, günde 2.5 mg ile başlanarak, araştırmacının kararına göre günde maksimum15 mg'a kadar titre edilmiştir.

Nöroleptik Malign Sendrom (NMS)

NMS, antipsikotik ilaç tedavisiyle ilişkili potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir durumdur. Olanzapin ile ilişkili olarak NMS vakaları da, seyrek olarak bildirilmiştir.NMS'un klinik belirtileri hiperpireksi, adale sertliği, zihinsel durumda değişiklik veotonomik instabilitedir (düzensiz nabız ya da kan basıncı, taşikardi, diaforez ve kardiyakritim bozukluğu). Ek belirtiler olarak yükselmiş kreatinin fosfokinaz, miyoglobinüre(rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği sayılabilir. Eğer hasta NMS'a ilişkin belirti vesemptomlar gösterirse veya NMS'a ait ek klinik belirtiler olmaksızın açıklanamayanyüksek ateş görülüyorsa, olanzapin dahil tüm antipsikotik ilaçlar kesilmelidir.

4 / 19

Hiyerglisemi ve diyabet

Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, yaygın olmayan şekilde ketoasidoz ya da koma ile ilişkili hiperglisemi ve/veya diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi durumlarıbildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.). Bazı vakalarda önceden kilo artışı olmasınınkolaylaştırıcı bir faktör olabileceği bildirilmiştir. Kullanılan antipsikotik kılavuzları ileuyumlu olarak uygun klinik izleme önerilebilir (örn. Başlangıçta, olanzapin tedavisinebaşladıktan 12 hafta sonra ve daha sonra yılda bir kez kan şekerinin ölçülmesi).DEPREXİNAT dahil herhangi bir antipsikotik ajanla tedavi edilen hastalar hiperglisemi(polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük gibi) belirti ve semptomları için ve diabetesmellituslu veya diabetes mellitus risk faktörlerini taşıyan hastalar kötüleşen glukozkontrolü için düzenli olarak gözlenmelidir. Kilo düzenli olarak izlenmelidir (örn.Başlangıçta, olanzapin tedavisine başladıktan 4, 8 ve 12 hafta sonra ve daha sonra üçayda bir).

Lipid değişiklikleri

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda lipidlerde istenmeyen değişiklikler gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.). Özellikle dislipidemik hastalarve lipid bozukluğu gelişme riski olan hastalarda, klinik olarak uygun olduğu şekilde lipiddeğişiklikleri kontrol edilmelidir. DEPREXİNAT dahil, herhangi bir antipsikotik ajanlatedavi gören hastalar, kullanılan antipsikotik kılavuzları ile uyumlu olarak lipidleraçısından düzenli olarak izlenmelidir (örn. başlangıçta, olanzapin tedavisine başladıktan12 hafta sonra ve daha sonra 5 yılda bir).

Antikolineriik aktivite

Olanzapin,

in vitro

antikolineıjik aktivite gösterirken, klinik çalışmalar süresince bağlantılı olayların insidansının düşük olduğu bildirilmiştir. Her ne kadar, eşlik edenhastalıkları olanlarda olanzapin kullanımına ait klinik deneyim sınırlıysa da, prostathipertrofisi veya paralitik ileusu ve ilişkili durumları olan hastalarda dikkatle reçeteedilmesi önerilir.

Heyatik fonksiyon

Özellikle tedavinin başlangıcında, karaciğer aminotransferazları, ALT ve AST'ın geçici asemptomatik artışları yaygın olarak görülmüştür. Yükselen ALT ve/veya AST'ı olanhastalarda, karaciğer yetmezliği belirtisi ve semptomları olan hastalarda, sınırlı karaciğerişlevsel rezervi ile ilişkili altta yatan hastalığı olanlarda ve potansiyel olarak hepatotoksikilaçlarla tedavi edilen hastalarda dikkatli olunmalı ve takip yapılmalıdır. Hepatit teşhisikonan vakalarda (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer hasarı dahil) olanzapintedavisi kesilmelidir.

Nötropeni

Herhangi bir sebeple düşük lökosit ve/veya nötrofil sayımı olan hastalarda, nötropeniye yol açtığı bilinen ilaçları kullanan hastalarda, geçmişinde ilaca bağlı gelişmiş kemik iliğidepresyonu/toksisitesi olan hastalarda, beraberindeki bir hastalık, radyasyon tedavisi veyakemoterapi nedeniyle kemik iliği depresyonu olan hastalarda ve hipereozinofilikdurumları veya miyeloproliferatif hastalığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.Olanzapinle birlikte valproat kullanıldığında yaygın olarak nötropeni bildirilmiştir (Bkz.Bölüm 4.8.).

5 / 19

Tedavinin kesilmesi

Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlar çok seyrek olarak (> %0.01 ve < %0.1) bildirilmiştir.

QT aralığı

Klinik çalışmalarda, klinik olarak anlamlı QTc uzamaları (Fridericia QT düzeltmesi -başlangıç QTcF < 500 milisaniye olan hastaların başlangıçtan sonraki herhangi bir zamanda [QTcF] > 500 milisaniye), olanzapin ile tedavi edilen hastalarda yaygın değildir(%0.1 - %1) ve ilişkili kardiyak olaylarda plaseboya göre anlamlı fark bulunmamaktadır.Buna rağmen, diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi olanzapin, özellikle konjenital uzunQT sendromu, konjestif kalp yetmezliği, kalp hipertrofisi, hipokalemi veyahipomagnezemisi olan hastalarda, özellikle yaşlılarda, QTc aralığını artırdığı bilinenilaçlarla birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Tromboembolizm

Olanzapin tedavisinin ve venöz tromboembolizmin geçici ilgisi yaygın olmayan şekilde bildirilmiştir. Olanzapin tedavisi ile venöz tromboembolizm görülmesi arasında birnedensellik ilişkisi saptanmamıştır. Ancak, şizofrenisi olan hastalarda çoğunlukla venöztromboembolizm risk faktörleri var olduğundan, hastaların hareketsizliği gibi VTE ileilgili tüm risk faktörleri belirlenmeli ve önleyici tedbirler alınmalıdır.

Genel SSS etkisi

Olanzapinin başlıca santral sinir sistemi (SSS) etkileriyle birlikte, diğer santral etkili ilaçlarla ve alkolle birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

In vitro

olarak dopaminantagonizması sergilediğinden, olanzapin direkt ve indirekt dopamin agonistlerininetkisini antagonize edebilir.

Nöbetler

Olanzapin, nöbet geçmişi olan hastalarda veya nöbet eşiğini düşürebilecek faktörlerin görüldüğü hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Olanzapin ile tedavi edilen hastalardanöbetler seyrek olarak bildirilmiştir. Bu vakaların çoğunda, nöbet öyküsü ya da nöbetoluşumu için risk faktörlerinin olduğu rapor edilmiştir.

Tardif diskinezi

Bir senelik veya daha kısa süreli karşılaştırmalı çalışmalarda, olanzapinle bağlantılı, tedaviyle ortaya çıkan diskinezi insidansı istatistiksel olarak anlamlı şekilde dahadüşüktür. Her ne kadar tardif diskinezi riski uzun süre ilaca maruz kalanlarda artıyor olsada, olanzapin alan hastalarda tardif diskinezi belirti ve semptomları ortaya çıkarsa dozunazaltılması veya ilacın kesilmesi düşünülmelidir. Bu semptomlar geçici olarakkötüleşebilir ve hatta tedavi kesildikten sonra bile ortaya çıkabilir.

Postüral hipotansiyon

Olanzapinin yaşlılarda kullanımıyla ilgili olarak yapılan klinik çalışmalarda, postüral hipotansiyon seyrek olarak görülmüştür. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, 65 yaşınüzerindeki hastalarda tansiyonun belirli aralarla ölçülmesi önerilir.

Ani kardiyak ölüm

Olanzapinle yapılan pazarlama sonrası raporlarda, olanzapin kullanan hastalarda ani kardiyak ölüm vakası bildirilmiştir. Retrospektif gözlemsel kohort çalışmasında,olanzapinle tedavi edilen hastalardaki tahmini ani kardiyak ölüm riski antipsikotik

6 / 19

kullanmayan hastalarda görülen riske göre yaklaşık iki katına kadar yüksek bulunmuştur. Çalışmada, olanzapinin riski toplu analizde atipik antipsikotiklerle olan risklekıyaslanabilir.

Pediyatrik popülasyon

Olanzapin, 13 yaşın altındaki çocukların tedavisinde kullanılmak için endike değildir. 1317 yaş aralığındaki hastalarda yapılan çalışmalar, kilo alımı, metabolik parametrelerde değişimler ve prolaktin düzeylerinde artışlar dahil, çeşitli istenmeyen etkiler göstermiştir.Bu etkiler ile ilişkili uzun dönem sonuçları çalışılmamıştır ve halen bilinmemektedir(Bkz. Bölüm 4.8. ve 5.1.).

Fenilalanin

DEPREXİNAT ağızda dağılabilir tabletler, bir fenilalanin kaynağı olan aspartam içermektedir. Fenilketonürisi olan kişiler için zararlı olabilir.

Böbrek hastalığı ve prolaktine bağlı meme kanseri olan kişilerde dikkatli kullanılmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Olanzapini etkileyen potansiyel etkileşimler

Olanzapin CYP1A2 ile metabolize olduğundan, bu izoenzimi özellikle indükleyen veya inhibe eden maddeler olanzapinin farmakokinetiğini etkileyebilir.

CYP1A2'nin indüksiyonu

Olanzapin metabolizması sigara içme ve karbamazepinle indüklenip olanzapin konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Olanzapin klerensinde yalnızca hafiften ortadereceye kadar artış gözlenmiştir. Klinik sonuçlar sınırlı olmakla birlikte monitorizasyontavsiye edilir ve eğer gerekirse olanzapin dozunda artış düşünülebilir (Bkz. Gölüm 4.2.).

CYP1A2'nin inhibisyonu

Spesifik CYP1A2 inhibitörü olan fluvoksaminin, olanzapinin metabolizmasını belirgin bir şekilde inhibe ettiği kanıtlanmıştır. Fluvoksamini takiben alınan olanzapininmaksimum konsantrasyonundaki ortalama artış sigara içmeyen kadınlarda %54 ve sigaraiçen erkeklerde %77 olmuştur. Olanzapinin ortalama eğri altındaki alan (EAA) artışı,sırasıyla %52 ve %108 olmuştur. Fluvoksamin veya siprofloksasin gibi herhangi birCYP1A2 inhibitörü kullanımında daha düşük bir olanzapin başlangıç dozudüşünülmelidir. Bir CYP1A2 inhibitörü ile tedavi başlatılmışsa, olanzapin dozununazaltılması düşünülmelidir.

Azalmış biyoyararlanım

Aktif kömür oral olanzapin biyoyararlanımını %50-60 azalttığı için, olanzapinden en az 2 saat önce veya sonra alınmalıdır.

Fluoksetin (CYP2D6 inhibitörü), tek doz olarak kullanılan antasit (alüminyum, magnezyum) veya simetidinin olanzapinin farmakokinetiğini anlamlı olarak etkilemediğibulunmuştur.

Olanzapinin diğer ilaçları etkileme potansiyeli

Olanzapin, dopamin agonistlerin direkt ve indirekt etkilerini antagonize edebilir.

7 / 19

Olanzapin,

in vitroin vivo

çalışmalarda doğrulandığı gibi, belirtilen etkin maddelerdeherhangi bir metabolizma inhibisyonu olmadığından özel bir etkileşim beklenmez:trisiklik antidepresan (çoğunlukla CYP2D6 yolu), varfarin (CYP2C9), teofilin (CYP1A2)ya da diazepam (CYP3A4 ve 2C19).

Lityum veya biperidenle birlikte uygulandığında olanzapin etkileşim göstermemiştir.

Valproatın plazma seviyelerinin terapötik olarak izlenmesi, eş zamanlı olanzapin kullanımına başlandıktan sonra valproat dozunun ayarlanması gerekmediğinigöstermiştir.

Genel SSS etkisi

Alkol ve santral sinir sistemi depresyonuna neden olan ilaçları kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Olanzapinin parkinson hastası ve demansı olan hastalarda anti-parkinson ilaçları ile birlikte kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4.).

QTc aralığı

Olanzapinin, QTc aralığını artırdığı bilinen ilaçlar ile beraber kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

DEPREXİNAT pediyatrik popülasyon üzerinde çalışılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3.). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilmiş çalışma bulunmamaktadır. Hastalar olanzapin tedavisi sırasında gebe kalırlarsa veya gebe kalmaya niyetleri varsa doktorlarınıbilgilendirmeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Olanzapin'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından riskaltındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, solunumgüçlüğü veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Bu nedenle, yeni doğanlar dikkatlibir şekilde izlenmelidir. ¹

DEPREXİNAT, gerekli olmadıkça (yalnızca fetüse olabilecek potansiyel riskine karşın potansiyel yararları düşünülerek) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Emziren sağlıklı annelerde gerçekleştirilen bir oral olanzapin çalışmasında, olanzapinin anne sütüne geçtiği saptanmıştır. Kararlı durumda ortalama yeni doğan maruziyetinin(mg/kg), anneye uygulanan olanzapin dozunun (mg/kg) %1.8'i olduğu tahminedilmektedir. Hastalar eğer olanzapin kullanıyorsa emzirmemeleri konusundauyarılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

İnsanlar üzerinde ya da klinik dışı üreyebilirlik çalışmalarından elde edilmiş veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilere yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Olanzapin somnolans ve baş dönmesine neden olabileceğinden, hastalar motorlu araçlarda dahil makine kullanımı sırasında dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Yetişkinler

Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanımı ile ilişkili olarak en sık (hastaların > % 1'i) olarak görülen istenmeyen etkiler somnolans ve kilo alımı, eozinofili, prolaktin,kolesterol, glukoz ve trigliserit düzeylerinde artış (Bkz. Bölüm 4.4.), glukozüri, iştahartışı, baş dönmesi, akatizi, parkinsonizm, lökopeni, nötropeni (Bkz. Bölüm 4.4.),diskinezi, ortostatik hipotansiyon, antikolinerjik etkiler, hepatik aminotransferazlardageçici asemptomatik artışlar (Bkz. Bölüm 4.4.), döküntü, asteni, yorgunluk, ateş, artralji,artmış alkelen fosfataz, yüksek gama glutamiltransferaz, yüksek ürik asit, yüksek kreatinfosfokinaz ve ödemdir.

Aşağıda spontan bildirim ve klinik çalışmalardaki laboratuvar incelemelerini ve advers reaksiyonlar listelenmiştir. Tüm sıklık gruplarında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyetsırasıyla sunulmuştur.

Sıklık ifadeleri şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çokseyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın :Eozinofili, lökopeni¹⁰, nötropeni¹⁰

Seyrek :Trombositopeni¹¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan :Aşırı duyarlılık¹¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın :Kilo artışı¹

Yaygın :Yükselmiş kolesterol düzeyleri^2,3, yükselmiş glukoz düzeyleri⁴,

yükselmiş trigliserit düzeyleri^2,5, glukozüri, iştahta artış ²

Yaygın olmayan :Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere çok seyrek olarak ketoasidoz ya da koma ile ilişkili diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi(Bkz. Bölüm 4.4.) ¹¹Seyrek:Hipotermi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın :Somnolans

Yaygın :Baş dönmesi, akatizi⁶,parkinsonizm⁶,diskinezi⁶

Yaygın olmayan :Nöbet geçmişi yadanöbetriskfaktörütaşıyan birçok vakada

nöbetler¹¹ bildirilmiştir, distoni (okülojirasyon dahil)¹¹, tardif

diskinezi¹¹, amnezi⁹, dizartri , huzursuz bacak sendromu Seyrek:Nöroleptik malign sendrom (Bkz. Bölüm 4.4.) ¹², ilacın kesilmesinden

sonra gelişen semptomlar^7,12

Solunum, gögüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan :Epistaksis⁹

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan :Bradikardi, QTc uzaması (Bkz. Bölüm 4.4.)

Seyrek :Ventriküler taşikardi / fibrilasyon, ani ölüm (Bkz. Bölüm 4.4.)¹¹

Vasküler hastalıkları

Yaygın :Ortostatik hipotansiyon¹⁰

Yaygın olmayan :Tromboembolizm (pulmoner embolizm ve derin ven trombozu dahil) (Bkz. Bölüm 4.4.)

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın :Kabızlık ve ağız kuruluğu dahil olmak üzere hafif, geçici antikolinerjik

etkiler

Yaygın olmayan :Abdominal distensiyon⁹ Seyrek: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın : Özellikle tedavinin ilk dönemlerinde karaciğer aminotransferazlarında

(ALT, AST) geçici, asemptomatik yükselmeler (Bkz. Bölüm 4.4.)

Seyrek :Hepatit (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer hasarı dahil)¹¹

Deri ve deri altıdoku hastalıkları

Yaygın :Döküntü

Yaygın olmayan :Işığa duyarlılık reaksiyonu, alopesi

Bilinmiyor :Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın :Artralji⁹

Seyrek :Rabdomiyoliz¹¹

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan :Üriner inkontinas, üriner retansiyon, idrar yapmada zorlanma¹¹

10 / 19

Üreme sistemi ve göğüs hastalıkları

Yaygın :Erkeklerde erektil disfoksiyon, kadınlarda ve erkeklerde azalmış libido

Yaygın olmayan :Amenore, gögüs büyümesi, kadınlarda galaktore, jinekomasti/erkeklerde gögüs büyümesi

Seyrek : Priapizm¹²

Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları

Bilinmiyor : Yeni doğanlarda ilaç yoksunluk sendromu (Bkz. Bölüm 4.6.)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın : Asteni, yorgunluk, ödem, pireksi¹⁰

Yaygın olmayan : Titreme, yüzde ödem, intihar girişimi*

Seyrek : Titreme ve ateş, sersemlik hissi, ani ölüm*

Araştırmalar

Çok yaygın : Yükselmiş plazma prolaktin düzeyleri⁸

Yaygın : Artmış alkalen fosfataz¹⁰, yüksek kreatin fosfokinaz³, yüksek gama

Glutamiltransferaz¹⁰, yüksek ürik asit¹⁰

Yaygın olmayan : Artmış total bilirubin

1 Bütün başlangıç vücut kitle indeksi (BMI) kategorilerinde klinik olarak anlamlı kilo artışı görülmüştür.Kısa süreli tedaviyi takiben (ortalama süre 47 gün) başlangıç vücut ağırlığına göre > %7 kilo artışı ço kyaygın (%22.2), > %15 kilo artışı yaygın (%4.2) ve > %25 yaygın olmayan (%0.8) şekildegörülmüştür. Uzun süreli maruziyette (en az 48 hafta), başlangıç vücut ağırlığına göre > %7, > %15 ve> %25 kilo artışı çok yaygındır (sırasıyla %64.4, %31.7 ve %12.3).

2 Başlangıçta lipid disregülasyonu bulgusu bulunmayan hastaların açlık lipid değerlerindeki (toplamkolesterol, LDL kolesterol ve trigliseritler) ortalama artışlar daha yüksek olmuştur.

3 Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 6.2 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 5.17mmol/L) için izlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 5.17 - <6.2 mmol/L), yüksek değerlere (> 6.2 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

4 Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 7 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 5.56 mmol/L)için izlenmiştir. Açlık glukoz değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 5.56 - < 7 mmol/L), yüksekdeğerlere (> 7 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

5 Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 2.26 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 1.69mmol/L) için izlenmiştir. Açlık trigliserid değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 1.69 - < 2.26mmol/L), yüksek değerlere (> 2.26 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

6 Klinik çalışmalarda, olanzapin ile tedavi edilen hastalarda parkinsonizm ve distoni insidansı sayısalolarak plasebo verilenlere göre daha fazladır ancak istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı değildir.Olanzapin ile tedavi edilen hastalarda parkinsonizm, akatizi ve distoni insidansı, titre edilmişhaloperidol dozları alan hastalardan daha azdır. Bireylerin önceden var olan akut ve tardifekstrapiramidal hareketleri geçmişi hakkında detaylı bilgi olmadığı durumda, olanzapinin daha aztardif diskinezi ve/veya diğer tardif ekstrapiramidal sendromlar yarattığı sonucuna varılamaz.

7 Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akutsemptomlar bildirilmiştir.

8 12 haftaya kadar olan klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda plazma prolaktinkonsantrasyonları normal taban çizgisinde olan prolaktin değerininin üst sınırını yaklaşık %30 aşmıştır.Bu hastaların büyük çoğunluğunda bu yükselmeler genellikle hafif ve normal değerin üst sınırının 2katı kadar altında kalmıştır.

9 Birleşik olanzapin veritabanındaki klinik çalışmalardan tespit edilen advers etkiler

10 Birleşik olanzapin veritabanında yer alan klinik çalışmalarda ölçülen değerlerin incelenmesine göre

11 Birleşik olanzapin vertabanını kullanarak tespit edilen sıklık ile pazarlama sonrası spontanbildirimlerden belirlenen advers etkiler

12 Birleşik olanzapin veritabanını kullanarak %95 güven aralığının en üst limitindeki tahmini sıklık ilepazarlama sonrası spontan bildirimlerden tespit edilen advers etkiler

* Bu terimler ciddi advers olayları ifade eder fakat advers ilaç reaksiyonları tanımını karşılamazlar. Ciddiyetleri nedeniyle burda bahsedilmiştir.

Uzun süreli maruziyet (en az 48 hafta)

Kilo artışı, glukoz, toplam/LDL/HDL kolesterol veya trigliseritlerinde, klinik olarak anlamlı değişiklikler olan hastaların oranı zaman içinde artmıştır. 9-12 aylık tedaviyitamamlayan yetişkin hastalarda ortalama kan glukozu artış hızı yaklaşık 6 ay sonrayavaşlamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Demansı olan yaşlı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda olanzapin tedavisi, ölüm ve serebrovasküler advers reaksiyonların plaseboya göre daha yüksek insidansı ileilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.). Bu hasta grubunda, olanzapin kullanımı ileilişkilendirilen ve çok yaygın görülen istenmeyen etkiler yürümede anormallik vedüşmelerdir. Pnömoni, vücut sıcaklığında artış, letarji, eritem, görsel halüsinasyonlar veüriner inkontinans yaygın olarak görülmüştür.

Parkinsonla ilişkili ilaca bağlı (dopamin agonistleri) psikozu bulunan hastaların katıldığı klinik çalışmalarda, Parkinson semptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar çok yaygınolarak ve plaseboya göre daha sık bildirilmiştir.

Bipolar mani hastalarında yapılan bir klinik çalışmada, olanzapinin valproatla birlikte kullanımı, %4.1 oranında nötropeniye neden olmuştur; bu duruma katkıda bulunan olasıbir faktör yüksek plazma valproat düzeyleri olabilir. Olanzapinin lityum veya valproatlabirlikte kullanımı tremor, ağız kuruluğu, iştah artışı ve kilo alımı seviyelerinde artışa (>%10) neden olmuştur. Konuşma bozukluğu da yaygın olarak bildirilmiştir. Olanzapininlityum veya divalproeksle birlikte kullanıldığı tedaviler boyunca hastaların %17.4'ünde,akut tedavi (6 haftaya kadar) boyunca başlangıç kilosuna göre > %7 artış gözlenmiştir.Bipolar bozukluğu olan hastalarda reküransın önlenmesi için uzun süreli olanzapintedavisi (12 aya kadar), hastaların %39.9'unun kilosunda başlangıç kilolarına göre > %7artış ile ilişkilendirilmiştir.

Pediyatrik Popülasyon

Olanzapin, 13 yaşın altındaki çocuk hastaların tedavisi için endike değildir. Ergenler ve yetişkinlerin karşılaştırılması için hiçbir çalışma tasarlanmamış olmasına rağmen, ergençalışmalarından elde edilen veriler, yetişkin çalışmalarından elde edilenler ilekarşılaştırılmıştır.

Aşağıda, yetişkin hastalara kıyasla ergen hastalarda (13-17 yaş) daha fazla sıklıkta rapor edilen veya sadece ergen hastalar ile yapılan kısa süreli klinik çalışmalarda bildirilenadvers etkiler özetlenmektedir. Klinik olarak anlamlı kilo artışının (> %7) ergen hastapopülasyonunda benzer maruziyete tabi kalan yetişkinlere kıyasla daha sık meydanageldiği görülmüştür. Kilo artışının ve klinik olarak anlamlı kilo artışı yaşayan ergenhastaların oranı, kısa süreli maruziyete kıyasla uzun süreli maruzitte (en az 24 hafta) dahabüyük olmuştur.

Her sıklık grubu içinde belirtilen advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır. Sıklık terimleri: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın : Kilo alımı⁴, trigliserit düzeylerinde artış¹⁴, iştah artışı Yaygın: Kolestrol düzeylerinde artış¹⁵

12 / 19

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın :Sedasyon (hipersomnia, letarji, somnolans dahil)

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın :Ağız kuruluğu

Hepato-bilier hastalıkları

Çok yaygın :Karaciğer aminotransferazlarında (ALT/AST; Bkz. Bölüm 4.4.) yükselmeler

Araştırmalar

Çok yaygın : Toplam bilirubin düzeyinde düşüş, GGT düzeyinde artış, plazma prolaktin düzeylerinde artış¹⁶

¹³ Kısa süreli tedavi sonrası (ortalama süre 22 gün), başlangıç vücut ağırlığına (kg) göre > %7 kilo artışıçok yaygın (%40.6), > %15 kilo artışı yaygın (%7.1) ve > %25 kilo artışı da yaygın (%2.5) olarakgörülmüştür. Uzun süreli maruziyette (en az 24 hafta), hastaların %89.4'ünde başlangıç vücut ağırlığınagöre > %7, %55.3'ünde > %15 ve %29.1'inde > %25 kilo artışı olmuştur.

¹⁴ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 1.467 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 1.016mmol/L) için izlenmiştir. Açlık trigliserit değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 1.016 - < 1.467mmol/L), yüksek değerlere (> 1.467 mmol/L) kadar değişmiştir.

¹⁵ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 5.17 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyelerindekideğişiklikler (< 4.39 mmol/L) yaygın olarak izlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtakisınır değerlerden (> 4.39 - < 5.17 mmol/L), yüksek değerlere (> 5.17 mmol/L) kadar değişimi çokyaygındır.

¹⁶ Plazma prolaktin düzeylerindeki artış yetişkin hastaların % 47.4'ünde rapor edilmiştir.

>2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş) %5 ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen yan etkiler aşağıdaki gibidir;

Sedasyon^a, kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, karın ağrısı^b, ekstremitelerde ağrı, halsizlik, ağız kuruluğu.

^a hipersomnia, letarji, sedasyon ve somnolansı içerir ^b alt ve üst karın ağrısını içerir

> 2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş) %2 ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen yan etkiler aşağıdaki gibidir;

Sedasyon^a, kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, ekstremitelerde ağrı, halsizlik, ağız kuruluğu, kabızlık, nazofarenjit, ishal, huzursuzluk, karaciğer enzimlerinde (ALT,AST) yükselme^b, dispepsi, burun kanaması, solunum yolu enfeksiyonu^c, sinüzit, artralji,kas-iskelet sertliği.

^a hipersomnia, letarji, sedasyon ve somnolansı içerir

^b alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve hepatik enzim karaciğer enzimlerini içerir.

^c alt solunum yolları enfeksiyonu, solunum yolları enfeksiyonu, viral solunum yolları enfeksiyonu, üst solunum yolları enfeksiyonu, viral üst solunum yolları enfeksiyonunu içerir ⁴

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]

: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar:

Doz aşımına ilişkin çok yaygın semptomlar (> %10 insidans); taşikardi,

ajitasyon/saldırganlık, konuşma bozukluğu, çeşitli ekstrapiramidal semptomlar ve sedasyondan komaya kadar değişen azalmış bilinç seviyesidir.

Tıbbi bakımdan anlamlı doz sekelleri arasında deliryum, konvülziyon, koma, olası nöroleptik malign sendrom, solunum depresyonu, aspirasyon, hipertansiyon veyahipotansiyon, kardiyak aritmi (aşırı doz vakalarının < %2'sinde) ve kalp durmasıbulunmaktadır. 450 mg gibi düşük akut doz aşımı durumunda ölümcül sonuçlarbildirilmesine karşın, yaklaşık 2 g oral olanzapin kullanımını takiben sağ kalım dabildirilmiştir.

Doz aşımı tedavisi

Olanzapin için özel bir antidot bulunmamaktadır. Kusmaya zorlanma önerilmez. Doz aşımı tedavisinin standart prosedürleri önerilebilir (ör. gastrik lavaj, aktif kömüruygulaması). Aktif kömürün birlikte uygulaması ile olanzapinin oral biyoyararlanımı%50-60 oranında azalmıştır.

Hipotansiyonun ve dolaşım yetersizliğinin sebep olduğu kollapsın tedavisi ve solunum fonksiyonunun desteği de dahil olmak üzere, klinik tabloya göre semptomatik tedaviuygulanmalı ve hayati organ fonksiyonları izlenmelidir.Beta stimülasyon hipotansiyonukötüleştireceği için epinefrin, dopamin ya da beta-agonist aktivitesi olan diğersempatomimetik ilaçlar kullanılmamalıdır. Olası aritmilerin saptanması içinkardiyovasküler izlem gereklidir. Hasta iyileşene kadar yakın tıbbi gözlem ve izlemesürdürülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Diazepinler, Oksazepinler ve tiazepinler,

ATC kodu : N05A H03

Etki mekanizması:

Olanzapin, bir seri reseptör sistemi üzerinde geniş farmakolojik profil sergileyen, antipsikotik, antimanik ve duygudurum dengeleyici bir ajandır.

Klinik öncesi çalışmalarda, olanzapin, serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamin Di; D2, D3, D4, D5; kolinerjik muskarinik reseptörler mı-m5; aı adrenerjik ve histamin Hıreseptörleri için geniş bir reseptör aralığına afinite (Ki;

<in

14 / 19

vitroin vivo

olarak D2 aktivitesinden çok daha fazla 5HT2 aktivitesi göstermiştir. Elektrofizyolojikçalışmalar, olanzapinin motor fonksiyonla ilgili striatal (A9) yolaklarda az etkigösterirken, selektif olarak mezolimbik (A10) dopaminerjik nöronların ateşlemesiniazalttığını ortaya koymuştur. Olanzapin, motor yan etkilerin göstergesi olan katalepsininoluşması için gerekenin altındaki dozlarda, antipsikotik aktivitenin bir belirteci olanşartlanmış kaçınma yanıtını azaltır. Diğer bazı antipsikotik bileşiklerin aksine, olanzapin"anksiyolitik" teste verilen yanıtı artırır.

Farmakodinamik etkiler:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir tek oral doz (10 mg) Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) çalışmasında olanzapin, D2 reseptör tutulumuna göre daha yüksek 5HT2A tutulumuoluşturmuştur. İlave olarak, şizofreni hastalarında yapılan bir Tek Foton EmisyonBilgisayarlı Tomografisi (SPECT) görüntüleme çalışması, olanzapine yanıt verenhastaların, klozapine yanıt veren hastalarla kıyaslandığında, başka diğer antipsikotiklereve risperidona yanıt veren hastalardan daha düşük striatal D2 tutulumuna sahipolduklarını göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Olanzapin, pozitif ve negatif semptomları olan 2900'den fazla şizofreni hastasında yapılan iki plasebo kontrollü çalışmanın ikisinde ve üç karşılaştırmalı kontrollüçalışmanın ikisinde, pozitif semptomlarda olduğu kadar, negatif semptomlarda da anlamlıolarak büyük iyileşmeler sağlamıştır.

Farklı seviyelerde şizofreni, şizoafektif ve ilişkili depresif sendromlar (Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeğinde başlangıç ortalaması 16.6) dahil alakalı bozuklukları olan 1481 hastada yapılan bir çok uluslu, çift-kör, karşılaştırmaçalışmasında, başlangıç ve bitiş duygudurum skoru değişikliği amaçlı bir sekonder analiz,olanzapinin (-6.0) haloperidole (-3.1) göre istatistiksel olarak anlamlı iyileşme (p=0.001)sağladığını göstermiştir.

Bipolar bozukluğun manik ve mikst dönemlerini geçiren hastalarda, manik semptomların azaltılması açısından olanzapin, 3 haftadan sonra hem plasebo, hem de valproatsemisodyumdan (divalproeks) daha üstün etki göstermiştir. Olanzapinin haloperidolekarşı uygulandığı karşılaştırmalı bir çalışmada, 6 ve 12 haftada hastaların manik vedepresif semptomlarının semptomatik remisyonunun gerçekleşme oranında benzeretkinliğe sahip oldukları gösterilmiştir. En az 2 hafta boyunca lityum veya valproattedavisi uygulanan hastalarda, tedaviye 10 mg olanzapin eklenmesi, 6 haftadan sonramani ve depresyon semptomlarında, valproat ve lityumun tek başlarına uygulanmasınagöre çok daha fazla azalma sağlamıştır.

Olanzapinle elde edilen remisyon ve sonrasında olanzapin ya da plaseboya randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan 12 aylık bir reküransın önlenmesiçalışmasında olanzapin, bipolar reküransın primer bitiş noktası için plaseboya göreistatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük göstermiştir. Olanzapin ayrıca, mani veyadepresyon reküransının önlenmesinde plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı biravantaj sağlamıştır.

Olanzapin ile birlikte lityumla elde edilen remisyon ve daha sonra tek başına olanzapin ya da lityuma randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan ikinci bir 12 aylık

15 / 19

çalışmada olanzapin, istatistiksel olarak bipolar reküransın primer bitiş noktasındaki lityumun altında kalmamıştır (olanzapin %30, lityum %38.3, p=0.055).

Olanzapin ile birlikte bir duygudurum dengeleyici ilaçla (lityum ya da valproat) stabilize olan manik veya mikst dönemdeki hastalarda yapılan bir 18 aylık birlikte tedaviçalışmasında, sendromik (diagnostik) kriterlere göre tanımlanan bipolar reküransıngeciktirilmesinde, olanzapinin lityum veya valproat ile birlikte uzun süreli tedavi, tekbaşına lityum veya valproata göre istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük sağlamamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Ergenlerdeki (13-17 yaş) deneyim, 200'den az ergen hastada şizofrenide (6 hafta) ve mani ile ilişkili bipolar I bozuklukta (3 hafta) olmak üzere kısa dönem etkililik verileri ilesınırlıdır. Olanzapin günde 2.5 mg esnek doz ile kullanılmaya başlanmış ve 20 mg'aartırılmıştır. Olanzapin ile tedavi sırasında, yetişkinler ile kıyaslandığında ergenleranlamlı oranda daha fazla kilo almıştır. Açlık toplam kolesterol, LDL kolesterol,trigliseritler ve prolaktin düzeylerindeki (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.8.) değişimlerinbüyüklüğü yetişkinlere göre ergenlerde daha fazla olmuştur. Bu etkilerin düzeltilmesineyönelik veri mevcut değildir ve uzun dönem güvenlilik verileri sınırlıdır (Bkz. Bölüm4.4. ve 4.8.).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Ağızda dağılabilir olanzapin tabletleri ile film kaplı olanzapin tabletleri biyoeşdeğerdir ve emilim hız ve oranları aynıdır. Ağızda dağılabilir olanzapin tabletleri, film kaplıtabletlerin yerine kullanılabilir.

Genel özellikler

Emilim:

Olanzapin, oral uygulamadan sonra iyi emilir, doruk plazma konsantrasyonlarına 5-8 saatte ulaşır. Emilimi yiyeceklerden etkilenmez. İntravenöz uygulamaya oranla mutlakoral biyoyararlanımı araştırılmamıştır.

Dağılım :

Olanzapinin kan proteinlerine bağlanma oranı 7 ile yaklaşık 1000 ng/ml arasında değişen bir konsantrasyonda; yaklaşık %93'tür. Olanzapin özellikle albümine ve a1-asit-glikoproteine bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Olanzapin, konjugatif ve oksidatif yollarla karaciğerde metabolize olur. Dolaşımdaki ana metaboliti, kan beyin engelini aşamayan, 10-N-glukuroniddir. Sitokrom P450-CYP1A2ve P450-CYP2D6 N-desmetil ve 2-hidroksimetil metabolitlerinin oluşumuna katkıdabulunurlar, her ikisi de hayvan deneylerinde olanzapinden daha az

in vivo

farmakolojikaktivite göstermiştir. Hakim olan farmakolojik aktivite ana ilaç olanzapindenkaynaklanmaktadır.

Eliminasyon:

Oral uygulamadan sonra, sağlıklı vakalarda, olanzapinin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaşa ve cinsiyete göre değişmiştir.

Erkek hastalara karşın kadın hastalarda ortalama atılım yarı ömrü daha uzundur (32.3 saate karşın 36.7 saat) ve klerens daha düşüktür (27.3 l/saate karşın 18.9 l/saat). Buna

16 / 19

karşın, olanzapin (5-20 mg) kadın hastalarda da (n=467) erkek hastalarda (n=869) olduğu gibi bir güvenlilik profili göstermiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı olmayan vakalara karşın sağlıklı yaşlılarda (65 ve üstü) ortalama eliminasyon yarılanma ömrü uzamıştır (33.8 saate karşın 51.8 saat) ve klerens azalmıştır (18.2 L/saatekarşın 17.5 L/saat). Yaşlılarda görülen bu farmakokinetik değişkenlik gençlerdekindenfarklılık göstermez. Şizofrenisi olan 65 yaşın üstündeki 44 hastada, günde 5 ile 20 mgarasında uygulanan dozlar dikkat çekici hiçbir yan etki profili sergilememiştir.

Böbrek yetmezliği:

Sağlıklı vakalara karşın böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 10 mL/dak.) ortalama atılım yarı ömründe (32.4 saate karşın 37.7 saat) veya ilacınklerensinde (25.0 L/saate karşın 21.2 L/saat) anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Kütlebalans çalışması sonucunda radyoişaretli olanzapinin yaklaşık %57'si, idrarda esas olarakmetabolitleri halinde bulunmuştur.

Karaciğer yetmezliği:

Sigara içen ve hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ortalama atılım yarı ömrü (39.3 saat) uzamış ve klerens (18.0 L/saat) sigara içmeyen sağlıklı vakalara benzer bir şekildeazalmıştır (sırasıyla, 48.8 saat ve 14.1 L/saat).

Irk:

Beyaz, Japon ve Çinli gönüllüler ile yapılan bir klinik çalışmada, bu üç popülasyon arasında farmakokinetik parametreler açısından bir farklılık görülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

:

Ergenler (13-17 yaş): Olanzapinin ergenler ve yetişkinlerdeki farmakokinetiği benzerdir. Klinik çalışmalarda, ergenlerdeki ortalama olanzapin maruziyeti yaklaşık %27 dahayüksektir. Ergenler ve yetişkinler arasındaki demografik farklara daha düşük ortalamavücut ağırlığı dahildir ve ergenlerin birkaç tanesi sigara kullanmaktaydı. Bu tipfaktörlerin, ergenlerde gözlenen daha yüksek ortalama maruziyete olası katkısı vardır.

Sigara içenler:

Sigara içenlere karşın sigara içmeyen hastalarda (kadınlar ve erkekler) ortalama atılım yarılanma ömrü uzamış (30.4 saate karşın 38.6 saat) ve klerens azalmıştır (27.7 L/saatekarşın 18.6 L/saat).

Gençlere karşın yaşlı hastalarda, erkeklere karşın kadınlarda ve sigara içenlere karşın sigara içmeyenlerde olanzapinin plazma klerensi daha düşüktür. Ancak, olanzapininklerensinin ve yarılanma ömrünün yaş, cinsiyet ve sigara içmenin etkisinin boyutu fertlerarasındaki tüm değişkenlikle karşılaştırınca küçüktür.

17 / 19

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut (tek doz) toksisite

Kemirgenlerdeki oral toksisite belirtileri, güçlü nöroleptik bileşiklerde gözlenen etkilerle uyumludur: hipoaktivite, koma, tremor, klonik konvülziyonlar, salivasyon ve kiloalımında baskılanma. Medyan letal dozlar yaklaşık 210 mg/kg (fareler) ve 175 mg/kg(sıçanlar) olarak bulunmuştur. Köpekler, 100 mg/kg'a kadar olan dozları mortaliteolmadan tolere edebilmiştir. Klinik belirtiler arasında sedasyon, ataksi, tremor, kalp atımhızında artış, solunum güçlüğü, miyozis ve anoreksi bulunmaktadır. Maymunlarda 100mg/kg'a kadar olan oral dozlar aşırı bitkinliğe ve daha yüksek dozlarda bilinçbulanıklığına neden olmuştur.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Farelerde 3 aya ve sıçan ve köpeklerde 1 yıla kadar süren çalışmalarda gözlenen başlıca etkiler SSS depresyonu, antikolinerjik etkiler ve periferik hematolojik bozukluklardır.SSS depresyonuna karşı tolerans gelişmiştir. Yüksek dozlarda büyüme parametreleriazalmıştır. Sıçanlarda prolaktin düzeyindeki artışla uyumlu reversibl etkiler arasında overve rahim ağırlıklarında azalma ve vajinal epitel ve meme bezindeki morfolojikdeğişiklikler bulunmaktadır.

Hematolojik toksisite

Her türde hematolojik parametreler üzerinde etkiler gözlenmiştir. Bunlar arasında farelerin dolaşımdaki lökosit sayısında azalma ve sıçanların dolaşımlarındaki lökositlerdespesifik olmayan azalmalar bulunmaktadır; ancak kemik iliği toksisitesini düşündürenherhangi bir bulguyla karşılaşılmamıştır. Günde 8 ya da 10 mg/kg olanzapin ile tedaviedilen birkaç köpekte reversibl nötropeni, trombositopeni ya da anemi gelişmiştir (maruzkalınan toplam olanzapin miktarı [EAA] 12 mg'lık doz verilen bir erkek hasta ilekarşılaştırıldığında 12-15 kez daha yüksektir). Sitopenik köpeklerde, kemik iliğindekiprogenitör hücrelerde ya da proliferasyon halindeki hücreler üzerinde olumsuz etkigözlenmemiştir.

Üreme toksisitesi

Olanzapin teratojenik etki göstermemiştir. Sedasyon erkek sıçanların çiftleşme becerisini etkilemiştir. Sıçanlarda 1.1 mg/kg'lık dozlar (insandaki maksimum dozun 3 katı)östrojenle ilgili siklusları etkilemiştir; 3 mg/kg'lık doz (insandaki maksimum dozun 9katı) üreme parametrelerini etkilemiştir. Olanzapin verilen sıçanların yavrularında fetalgelişimde gecikme ve yavruların bedensel aktivite düzeylerinde geçici azalmasaptanmıştır.

Mutajenite

Olanzapin hiç bir standart testte mutajenik ya da klastojenik etkiler göstermemiştir. Bu testler arasında bakteriyel mutasyon testleri ve

in vitroin vivo

memeli testleri debulunmaktadır.

Karsinojenite

Sıçan ve farelerde gerçekleştirilen çalışmaların sonuçlarına göre, olanzapinin karsinojenik olmadığı sonucuna varılmıştır.

18 / 19

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz (Avicel PH 101)

Mikrokristalin selüloz (Avicel PH 102)

Hidroksipropil selüloz (L-HPC-LH-11)

Krospovidon (Polyplasdone XL)

Aspartam (E951)

Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Işık ve nemden korumak amacıyla orijinal ambalajında saklayınız.

25°C altında oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, Al-Al folyo blisterde 28 adet ağızda dağılabilir tablet.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği' ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pharmactive İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2014/133

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.02.2014 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19 / 19
¹

/ 19
²

/ 19
³

/ 19
⁴

/ 19