Dropoetin 3000 Iu/0.3 Ml Sc/iv Enjeksiyon İçin Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Şırınga Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

Dropoetin 3000 IU/0.3 ml SC/IV enjeksiyon için çözelti içeren kullanıma hazır şırınga

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Epoetin alfa* (rekombinant insan eritropoietini) 80 - 88 pg/ml (10000 IU/ml)

*

Epoetin alfa, rekombinant DNA teknolojisi ile genetik olarak modifiye edilmiş Çin Hamster'ı yumurtalık hücrelerinin kültürü kullanılarak üretilmiş bir biyobenzerdir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür 5.5 mg/ml

Monobazik sodyum fosfat monohidrat 0.425 mg/ml

Dibazik sodyumfosfat heptahidrat 1.85 mg/ml

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTİK FORM

Kullanıma hazır enjektörde enjeksiyonluk çözelti Berrak, renksiz veya sarımsı çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Antianemiktir.

• Diyalize giren hastalarda kronik böbrek yetmezliği ile ilgili renal anemi tedavisi

• Prediyaliz hastalarında semptomatik renal anemi tedavisi

• Hb < 10 g/dl olan hastalarda ve myelodisplastik sendromların (MDS) alt grubu olan RA(refrakter anemi), RARS (refrakter anemi ringed-halkalı sideroblastlarda giden) ve RCMD

1 / 26

bazal EPO düzeyi < 500 MU/ml ve kemik iliğinde blast sayısı < %5 altında olan hastalarda ESA ajanların kullanılması endikedir.

• DROPOETİN ve diğer ESA (Eritropoezis Stimüle Edici Ajanlardın kullanımında hedef hemoglobin (Hb) düzeyi 10-12 g/dl'dir. Hedef hemoglobin Hb > 12 g/dl üzerineçıkarılmamalıdır. ESA'lar, Hb=12 g/dl olunca kesilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Aneminin tüm diğer nedenleri (demir, folik asit veya vitamin B12 eksikliği, alüminyum intoksikasyonu, enfeksiyon veya enflamasyon, kan kaybı, hemoliz ve herhangi bir nedendenkaynaklanan kemik iliği fibrozu), epoetin alfa tedavisine başlamadan önce ve doz artışınakarar verildiğinde değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Epoetin alfaya optimum yanıtıgaranti etmek için, yeterli demir deposu sağlanmalı ve gerekirse demir takviyesiuygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Erişkin kronik böbrek yetmezliği hastalarında semptomatik aneminin tedavisi

Anemi semptomları ve sekelleri yaş, cinsiyet ve eşlik eden tıbbi durumlara bağlı olarakfarklılık gösterebilir; her bir hastanın klinik seyri ve durumunun bir hekim tarafındandeğerlendirilmesi gerekir.

Önerilen istenen hemoglobin konsantrasyonu aralığı, 10 g/dl ila 12 g/dl (6.2 ila 7.4 mmol/l) arasındadır. DROPOETİN, hemoglobini en fazla 12 g/dl (7.4 mmol/l) düzeyine çıkarmakamacıyla uygulanmalıdır. Dört haftalık bir süre içinde hemoglobin düzeyinde 2 g/dl(1.25 mmol/l) üzerindeki bir artıştan kaçınılmalıdır. Bu olursa, belirtildiği şekilde uygundoz ayarlaması yapılmalıdır.

Aynı hastadaki değişkenlikten dolayı, zaman zaman bir hasta için istenen hemoglobin konsantrasyon aralığının üzerinde ve altında bireysel hemoglobin değerleri gözlenebilir.Hemoglobin değişkenliği, hemoglobin konsantrasyon aralığı 10 g/dl (6.2 mmol/l) ila 12 g/dl(7.4 mmol/l) dikkate alınarak, doz yönetimi yoluyla ele alınmalıdır.

Hemoglobin düzeyinin sürekli 12 g/dl (6.8 mmol/l) üzerinde olmasından kaçınılmalıdır.

Hemoglobin ayda 2 g/dl (1.25 mmol/l) üzerinde artarsa ya da sürekli hemoglobin 12 g/dl (7.4

mmol/l) düzeyini aşarsa, DROPOETİN dozu %25 oranında azaltılmalıdır. Hemoglobin, 12

g/dl (7.4 mmol/l) düzeyini aşarsa, 10 g/dl (6.2 mmol/l) ile 12 g/dl (7.4 mmol/l) arasına

düşünceye kadar tedavi kesilmelidir ve daha sonra önceki dozun %25 altındaki bir

dozda DROPOETİN tedavisine yeniden başlanmalıdır. ://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyRG83M0FySHY3aklUSHY3

2 / 26

Hastalar, anemi ve anemi semptomlarının yeterli kontrolünü sağlamak için onaylı en düşük DROPOETİN dozunun kullanıldığından emin olmak üzere yakından izlenmelidir.DROPOETİN ile tedavi iki aşamaya ayrılır - başlangıç fazı (dozu) ve idame fazı (dozu).

Erişkin hemodiyaliz hastaları

Kolayca intravenöz giriş sağlanabilen hemodiyaliz hastalarında, intravenöz yoldan uygulama tercih edilir.

Başlangıç _ fazı:

Başlangıç dozu, haftada 3 kez 50 IU/kg'dır.

Gerekirse, 10 g/dl ila 12 g/dl (6.2 ila 7.4 mmol/l) arasındaki istenen hemoglobin konsantrasyon aralığı elde edilinceye kadar, dozu 25 IU/kg (haftada 3 kez) oranındaarttırılmalı veya azaltılmalıdır (bu, en az dört haftalık aşamalarla yapılmalıdır).

İdame _ fazı:

Önerilen toplam haftalık doz, 75 IU/kg - 300 IU/kg arasındadır.

Hemoglobin değerlerini, 10 g/dl ila 12 g/dl (6.2 ila 7.4 mmol/l) arasındaki istenen hemoglobin konsantrasyon aralığında tutmak amacıyla uygun doz ayarlaması yapılmalıdır.

Başlangıçtaki hemoglobin düzeyleri çok düşük (< 6 g/dl veya < 3.75 mmol/l) olan hastalar, başlangıçtaki anemisi daha az şiddetli (> 8 g/dl veya > 5 mmol/l) olan hastalara kıyasla dahayüksek idame dozlarına gereksinim duyabilirler.

Henüz diyalize girmeyen erişkin böbrek yetmezliği hastaları

Kolayca intravenöz giriş sağlanamayan durumlarda, DROPOETİN subkutan yolla uygulanabilir.

Başlangıç _ fazı:

Haftada 3 kez 50 IU/kg'lık başlangıç dozunu takiben, gerekirse, istenen hedefe ulaşılıncaya kadar haftada 3 kez 25 IU/kg artışlarla dozaj artışı (bu, en az dört haftalık aşamalarlayapılmalıdır).

İdame _ fazı:

İdame fazında, DROPOETİN, ya haftada 3 kez ya da subkutan uygulama durumunda,

Bu be^haftadaj^birle^yl^ad& ifeST ^ıfeâft^d-Sı^tiefekiS^MSttiSöâfeyıİ^tır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyRG83M0FySHY3aklUSHY3

3 / 26

Hemoglobin değerlerini istenen düzeyde tutmak amacıyla uygun doz ve doz aralıkları ayarlaması yapılmalıdır: 10 g/dl ila 12 g/dl (6.2 ila 7.4 mmol/l) arasındaki hemoglobin. Dozaralıklarının uzatılması, dozda artış yapılmasını gerektirebilir.

Maksimum dozaj, haftada 3 kez 150 IU/kg, haftada bir kez 240 IU/kg (maksimum 20.000 IU'ye kadar) ya da her 2 haftada bir 480 IU/kg (maksimum 40.000 IU'ya kadar) düzeyiniaşmamalıdır.

Erişkin periton diyalizi hastaları

Kolayca intravenöz giriş sağlanamayan durumlarda, DROPOETİN subkutan yolla uygulanabilir.

Başlangıç _ fazı:

Başlangıç dozu, haftada 2 kez 50 IU/kg'dır.

İdame _ fazı:

Önerilen idame dozu, haftada 2 kez 2 eşit enjeksiyon halinde 25 IU/kg - 50 IU/kg arasındadır. Hemoglobin değerlerini, 10 g/dl ila 12 g/dl (6.2 ila 7.4 mmol/l) arasındaki istenen düzeydetutmak amacıyla uygun doz ayarlaması yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Hemodiyalize giren kronik böbrek yetmezliği hastalarında semptomatik aneminin tedavisi

Anemi semptomları ve sekelleri yaş, cinsiyet ve eşlik eden tıbbi durumlara bağlı olarakfarklılık gösterebilir; her bir hastanın klinik seyri ve durumunun bir hekim tarafındandeğerlendirilmesi gerekir.

Pediyatrik hastalarda önerilen hemoglobin konsantrasyon aralığı, 9.5 g/dl ila 11 g/dl (5.9 ila 6.8 mmol/l) arasındadır. DROPOETİN, hemoglobini en fazla 11 g/dl (6.8 mmol/l) düzeyineçıkarmak amacıyla uygulanmalıdır. Hemoglobin düzeyinde dört haftalık bir süre içinde 2g/dl (1.25 mmol/l) üzerindeki bir artıştan kaçınılmalıdır. Bu olursa, belirtildiği şekildeuygun doz ayarlaması yapılmalıdır.

Hastalar, anemi ve anemi semptomlarının yeterli kontrolünü sağlamak için onaylı en düşük DROPOETİN dozunun kullanıldığından emin olmak üzere yakından izlenmelidir.DROPOETİN ile tedavi iki aşamaya ayrılır - başlangıç fazı (dozu) ve idame fazı (dozu).Kolayca intravenöz giriş sağlanabilen pediyatrik hemodiyaliz hastalarında, intravenöz

yoldan uygulama tercih edilir.

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyRG83M0FySHY3aklUSHY3

4 / 26

Başlangıç _ fazı:

Başlangıç dozu, haftada 3 kez intravenöz yoldan 50 IU/kg'dır.

Gerekirse, 9.5 g/dl ila 11 g/dl (5.9 ila 6.8 mmol/l) arasındaki istenen hemoglobin konsantrasyon aralığı elde edilinceye kadar, dozu haftada 3 kez 25 IU/kg oranında arttırınveya azaltın (bu, en az dört haftalık aşamalarla yapılmalıdır).

İdame _ fazı:

Hemoglobin değerlerini, 9.5 g/dl ila 11 g/dl (5.9 ila 6.8 mmol/l) arasındaki istenen hemoglobin konsantrasyon aralığında tutmak amacıyla uygun doz ayarlaması yapılmalıdır.Genellikle, 30 kg altındaki çocuklar, 30 kg üzeri çocuklar ve erişkinlere kıyasla daha yüksekidame dozlarına gereksinim duyarlar.

Başlangıçtaki hemoglobin düzeyleri çok düşük (< 6.8 g/dl veya < 4.25 mmol/l) olan pediyatrik hastalar, başlangıçtaki hemoglobin düzeyi daha yüksek (> 6.8 g/dl veya > 4.25mmol/l) olan hastalara kıyasla daha yüksek idame dozlarına gereksinim duyabilirler.

Uygulama şekli

Tıbbi ürünü kullanmadan veya uygulanmadan önce alınacak önlemler. Kullanmadan önce, oda sıcaklığına gelinceye kadar (15-30 dakika) bekleyin.

Erişkin kronik böbrek yetmezliği hastalarında semptomatik aneminin tedavisi

İntravenöz girişin rutin olarak hazır olduğu kronik böbrek yetmezliği hastalarında

(hemodiyaliz hastaları), DROPOETİNin intravenöz yoldan uygulanması tercih edilir.

Kolayca intravenöz giriş sağlanamayan durumlarda (henüz diyalize girmeyen hastalar ve periton diyaliz hastaları), DROPOETİN subkutan enjeksiyon yoluyla uygulanabilir.

Hemodiyalize giren pediyatrik kronik böbrek yetmezliği hastalarında semptomatik aneminin tedavisi

İntravenöz girişin rutin olarak hazır olduğu pediyatrik kronik böbrek yetmezliği hastalarında (hemodiyaliz hastaları), DROPOETİN'in intravenöz yoldan uygulanması tercihedilir.

İntravenöz uygulama

Bu be^T°^plamyıl^dozaro ıfeSSİk lâ^lara'^k,arıSⁿ el^^roıMl:. la?I^aim^be§ım^dakİ^kaürr^bPM^unca . ti^uyguJt^a,yiⁿam^Hem°^dyrı^aliz adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyRG83M0FySHY3aklUSHY3

5 / 26

hastalarında, diyaliz seansı sırasında diyaliz hattındaki uygun bir venöz giriş yoluyla bir bolus enjeksiyonu uygulanabilir. Alternatif olarak, enjeksiyon, diyaliz seansının sonunda fistül iğneborusu yoluyla uygulanabilir, ardından 10 ml izotonik tuzlu su verilerek boru yıkanır veürünün yeterli derecede dolaşıma enjeksiyonu sağlanır.

Tedaviye "grip benzeri" semptomlarla tepki veren hastalarda daha yavaş uygulama tercih edilir (Bkz. Bölüm 4.8).

DROPOETİN'i intravenöz infüzyon ile ya da diğer ilaç çözeltileri ile birlikte uygulamayın.

Subkutan uygulama

Bir enjeksiyon bölgesinde maksimum 1 ml hacim genellikle aşılmamalıdır. Daha büyük hacimler söz konusu olduğunda, birden fazla enjeksiyon yeri seçilmelidir.

Enjeksiyonlar, ekstremitelere veya anterior abdominal duvara uygulanmalıdır.

Hekimin, DROPOETİN'in hasta veya bakıcısı tarafından güvenli ve etkili biçimde subkutan yoldan uygulanabileceğine karar verdiği durumlarda, uygun dozaj ve uygulamaya ilişkintalimat sağlanmalıdır.

Başka herhangi bir enjektabl ürün ile olduğu gibi, çözelti içinde partikül veya renginde değişiklik olmadığını kontrol edin.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

DROPOETİN, hemodiyaliz tedavisi gören pediyatrik ve erişkin hastalarla periton diyalizi uygulanan erişkin hastalarda kronik böbrek yetmezliği ile ilişkili aneminin tedavisi içinkullanılabilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

DROPOETİN, kronik karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. DROPOETİN'in karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki güvenliliğibelirlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda kullanım için ''Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi'' bölümüne bakınız.

Bu be^Geriyatrikl ^p°^pülasy]^onBnu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyRG83M0FySHY3aklUSHY3

6 / 26

Diyaliz uygulanmakta olan kronik böbrek yetmezliği hastalarında yapılan 3 araştırmaya kaydedilen 882 hastanın 757'sine epoetin alfa ve 125'ine plasebo uygulanmıştır. Epoetinalfa verilen 757 hastanın 361'i (%47) 65 yaş ve üzerindeki olgulardan, 100'ü (%13) 75 yaşve üzerindeki olgulardan oluşmuştur. Geriatrik hastalar ve daha genç hastalar arasında,güvenlilik ya da etkililik açısından herhangi bir farklılık gözlenmemiştir. Yaşlı hastalariçin doz seçimi ve doz ayarlaması, elde edilecek ve sürdürülecek olan hemoglobinkonsantrasyon aralığına (Bkz. Bölüm 4.2) göre bireyselleştirilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık.

• Herhangi bir eritropoietinle tedaviyi takiben antikorların aracılık ettiği Saf KırmızıHücre Aplazisi (SKHA) gelişen hastalar, DROPOETİN'i veya diğer herhangi bireritropoietini almamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

• Kontrolsüz hipertansiyon.

• DROPOETİN verilen hastalarda otolog kan bağışı öncesi programları ile ilişkili tümkontrendikasyonlara dikkat edilmelidir.

• Majör elektif ortopedik cerrahi planlanan ve bir otolog kan bağışı öncesi programakatılmayan hastalarda, DROPOETİN kullanımı, yakın zamanda miyokard enfarktüsüya da serebrovasküler olay yaşamış hastalar dahil olmak üzere, şiddetli koroner,periferik arteriyel, karotis ya da serebral vasküler hastalığı olan hastalarda kontrendikedir.

• Herhangi bir nedenle yeterli antitrombotik profilaksi alamayan cerrahi hastaları.

• Kanser ve kansere bağlı anemilerde ve kanser kemoterapisine bağlı anemilerde ESA(Eritropoezis Stimule edici Ajanlar)'ın kullanılmasının morbidite ve mortaliteyi artırdığıgözlenmiştir. Bu nedenle kanser, kansere bağlı ve kanser kemoterapisine bağlı anemilerdeESA (epoetin alfa, epoetin beta, darbepoietin alfa ve benzeri ajanlar) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

7 / 26

Diğer tüm terapotik proteinlerde olduğu gibi DROPOETIN için de potansiyel immunojenesite riski söz konusudur.

Genel:

DROPOETIN kullanan tüm hastalarda kan basıncı yakından kontrol ve takip edilmelidir. DROPOETİN, tedavi edilmeyen, yetersiz veya zayıf bir şekilde kontrol edilebilenhipertansiyon varlığında dikkatli kullanılmalıdır.

DROPOETİN tedavisi sırasında antihipertansif tedaviye başlamak veya bu tedaviyi artırmak gerekli olabilir. Kan basıncı kontrol edilemiyorsa, DROPOETİN tedavisi kesilmelidir.

Önceden normal veya düşük kan basıncı olan hastalarda, epoetin alfa tedavisi sırasında, derhal bir hekimin ilgisini ve yoğun tıbbi bakım gerektiren ensefalopati ve nöbetlerleseyreden hipertansif kriz de meydana gelmiştir. Bıçak gibi saplanan, ani migren benzeri başağrısına olası bir uyarı işareti olarak özellikle dikkat edilmelidir.

Epoetin alfa, epilepsili, epileptik nöbet hikayesi veya santral sinir sistemi enfeksiyonu ve beyin metastazı gibi nöbet aktivitesine yatkınlıkla ilişkili tıbbi rahatsızlıkları olan hastalardada dikkatli kullanılmalıdır.

ESA kullanan hastalarda, trombotik vasküler olayların (TVE) sıklığında artış gözlemlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bunlar arasında derin ven trombozu, pulmoner emboli, retina trombozu,miyokard enfarktüsü gibi venöz ve arteriyal trombozlar ile emboliler (bazıları ölümcülsonuçları olan) bulunur. Ayrıca, serebrovasküler olaylar da (serebral enfarktüs, serebralkanama ve geçici iskemik ataklar dahil olacak şekilde) bildirilmiştir.

TVE için bildirilen risk, özellikle, obezite ve geçirilmiş TVE öyküsü (örneğin; derin ven Bu betpomb®zü,Eip^iMioteer Kambolinve eserebröwasküleBmoJay)oidahilıttol/ttıafcciüzerıffiasTVE inyösünden

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyRG83M0FySHY3aklUSHY3

8 / 26

önceden risk faktörü taşıyan hastalarda epoetin alfa tedavisinin sağladığı yararlara karşı dikkatle hesaplanmalıdır.

Kullanım endikasyonunda hedeflenen aralığın üzerindeki hemoglobin konsantrasyonlarında tedavi edildiğinde ölümcül sonuçlar ve tromboembolik olay riskindeki potansiyel artışnedeniyle hemoglobin düzeyleri tüm hastalarda yakından takip edilmelidir.

Altta yatan hematolojik hastalığı (örneğin; hemolitik anemi, orak hücreli anemi, talasemi) olanlarda epoetin alfa tedavisinin güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

DROPOETİN ile tedavi sırasında trombosit sayısında normal sınırlar içinde doza bağlı orta derecede bir artış olabilir. Bu, devam eden tedavi sırasında geriler. Buna ek olarak, normalsınırların üzerinde trombositemi bildirilmiştir. Tedavinin ilk 8 haftası sırasında trombositsayısının düzenli olarak takip edilmesi önerilmektedir.

Epoetin alfayla tedavi edilen kronik böbrek yetmezliği hastalarında hemoglobin düzeyleri stabil bir düzeye erişilene kadar düzenli olarak, bu düzeylere erişildikten sonra ise periyodikolarak ölçülmelidir.

Kronik böbrek yetmezliği hastalarında, hemoglobindeki artış hızı yaklaşık olarak ayda 1 g/dl (0,62 mmol/l) olmalı ve hipertansiyondaki artış riskini en düşük seviyeye indirmek için ayda2 g/dl'yi (1,25 mmol/l) aşmamalıdır. Hemoglobin düzeyi 12 g/dl'ye yaklaştığında, dozazaltılmalıdır.

Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda, idame hemoglobin konsantrasyonu, “

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

” başlıklı bölümde önerildiği gibi, hemoglobin konsantrasyon aralığının üstsınırını aşmamalıdır.

Epoetin tedavisi ile ilişkili olarak Stevens-Johnson Sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) dahil olmak üzere hayatı tehdit edici veya ölümcül olabilecek şiddetli kutanözadvers reaksiyonlar (SCARs) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Uzun etkili epoetinler ile dahaşiddetli vakalar gözlenmiştir.

Reçeteleme sırasında hastalar, belirtiler ve semptomlar konusunda bilgilendirilmeli ve cilt reaksiyonları için yakından izlenmelidir. Bu reaksiyonları düşündüren belirti ve bulgularortaya çıkarsa DROPOETİN tedavisi derhal sonlandırılmalı ve alternatif bir tedavidüşünülmelidir.

DROPOETİN kullanımı nedeniyle SJS veya TEN gibi ciddi bir kutanöz cilt reaksiyonu gelişirse, bu hastalarda ESA (eritropoietin stimüle edici ajan) tedavisi tekrarbaşlatılmamalıdır.

Kronik böbrek hastalarında ESA (eritropoezis-stimüle edici ajan) tedavisine, hemoglobin Bubedüzeyia1°

fig^Hr.&McMMH

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyRG83M0FySHY3aklUSHY3

9 / 26

ve kırmızı kan hücreleri transfüzyonu ihtiyacını azaltmak için yeterli olan en düşük dozda kullanılmalıdır. Hedef hemoglobin düzeyi 10-12 g/dl arasındadır. Özellikle, tedaviye yeterlicevap vermeyen hastalarda hedef hemoglobin düzeyine ulaşmak için yapılacak doz artışındadikkatli olunmalıdır.

Kronik böbrek yetmezliği olan ve ESA tedavisine yetersiz hemoglobin yanıtı veren hastalar, kardiyovasküler olaylar ve ölüm açısından diğer hastalara göre daha fazla risk taşıyabilirler.

Subkutan yoldan epoetin alfa ile tedavi edilen kronik böbrek yetmezliği hastaları, daha önceden bu tedaviye yanıt vermiş hastalarda epoetin alfa tedavisine yanıt olmaması ya dayanıt azalması olarak tanımlanan etkinlik kaybı açısından düzenli olarak izlenmelidir. Budurum, epoetin alfa dozunda artışa rağmen hemoglobin düzeyinde sürekli azalma ilekarakterizedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Epoetin alfa dozaj aralıkları daha fazla uzatılan (haftada bir kezden uzun) bazı hastalar, yeterli hemoglobin düzeylerini koruyamayabilir (Bkz. Bölüm 5.1) ve epoetin alfa dozunda artışgerektirebilirler. Hemoglobin düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

Bugüne kadar elde edilen bilgilere göre, epoetin alfanın prediyaliz (son dönem böbrek yetersizliği) hastalarında kullanımı böbrek yetersizliğinin ilerleme hızını artırmamaktadır.Hemodiyaliz hastalarında, özellikle hipotansiyon eğilimi olan ya da arteriyo-venöz fistüllerikomplikasyon gösteren (örneğin; stenoz, anevrizma v.b.) hastalarda şant trombozuoluşmuştur. Bu hastalarda erken şant revizyonu, örneğin, asetilsalisilik asit uygulanmasıylatromboz proflaksisi önerilmektedir.

Münferit vakalarda nedensellik ilişkisi olmasa da hiperkalemi gözlemlenmiştir. Kronik böbrek yetmezliği hastalarında serum elektrolitleri izlenmelidir. Yüksek ya da yükselmekteolan serum potasyum düzeyinin fark edilmesi halinde, hiperkaleminin uygun tedavisine ekolarak, serum potasyum düzeyi düzeltilene kadar epoetin alfa uygulamasının durdurulmasıdüşünülmelidir.

Hematokritteki artışın bir sonucu olarak epoetin alfa kullanan hemodiyaliz hastalarında diyaliz sırasında sıklıkla heparin dozunun artırılması gerekir. Heparinizasyon optimum değilsediyaliz sistemi tıkanabilmektedir.

Tüm diğer anemi nedenleri (demir, folik asit ya da vitamin B12 eksikliği, alüminyum intoksikasyonu, enfeksiyon ya da inflamasyon, kan kaybı, hemoliz ve herhangi bir sebebebağlı kemik iliği fibrozisi) değerlendirilmeli ve epoetin alfa ile tedaviye başlanmadan önce vedoz artışına karar verilirken tedavi edilmelidir. Birçok olguda, serumdaki ferritin değerleri

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyRG83M0FySHY3aklUSHY3

10 / 26

hematokritteki artışla eşzamanlı olarak düşer. Epoetin alfaya en uygun cevabın verildiğinden emin olmak için yeterli demir stoğunun bulunması temin edilmelidir; gerekli olduğunda demirtakviyesi uygulanmalıdır:

• Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda serum ferritin düzeyleri 100 ng/ml'nin

altındaysa, demir takviyesi (yetişkinler için ağız yoluyla 200-300 mg/gün; çocuklar için ağız yoluyla 100-200 mg/gün elementer demir) tavsiye edilir.

Çok nadiren, epoetin alfa ile tedavi edilen hastalarda, porfiriyanın ilk defa ortaya çıkışı ya da şiddetlendiği görülmüştür. Epoetin alfa, porfıriyası olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Eritropoezi uyarıcı ajanların (ESA) izlenebilirliğini iyileştirmek amacıyla, uygulanan ESA'nın ticari adı hasta dosyasında açıkça kaydedilmeli (ya da belirtilmelidir). Hastalar bir ESA'dandiğerine yalnızca uygun gözetim altında geçirilmelidir.

ESA'lar esas olarak kırmızı kan hücresi üretimini uyaran büyüme faktörleridir. Çeşitli tümör hücrelerinin yüzeyinde eritropoietin reseptörü bulunabilir. Tüm büyüme faktörleri gibiESA'ların tümör büyümesini uyarabileceğine ilişkin kaygı bulunmaktadır.

Major elektif ortopedik cerrahi planlanan hastalarda, epoetin alfa tedavisi süresince demir takviyesi (ağız yoluyla 200 mg/gün elementer demir) uygulanmalıdır. Mümkünse, demirtakviyesine, yeterli demir depolarına ulaşmak için epoetin alfa tedavisinden öncebaşlanmalıdır.

Saf Kırmızı Hücre Aplazisi (SKHA)

Antikor aracılı SKHA kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda subkutan epoetin tedavisinden aylar ila yıllar sonra çok nadiren bildirilmiştir.

ESA'lar ile birlikte kullanıldığında, interferon ve ribavirin ile tedavi edilen hepatit C hastalarında da olgular nadiren bildirilmiştir. ESA'lar hepatit C ile ilişkili aneminintedavisinde onaylanmamıştır.

Kan transfüzyonu için artan ihtiyaç ile hemoglobinde düşüş (ayda 1 ila 2 g/dl) şeklinde tanımlanan ani etkinlik kaybı geliştiren kronik böbrek yetmezliği hastalarında retikülositsayımı yapılmalıdır ve yanıtsızlığın tipik nedenleri (örneğin; demir, folat veya B12 vitaminieksikliği, alüminyum intoksikasyonu, enfeksiyon veya enflamasyon, kan kaybı, hemoliz veherhangi bir sebebe bağlı kemik iliği fibrozisi) araştırılmalıdır.

Hemoglobin düzeyinde paradoksal bir azalma ve düşük retikülosit sayıları ile ilişkili şiddetli

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyRG83M0FySHY3aklUSHY3

11 / 26

anemi gelişimi, epoetin alfa ile tedavinin derhal kesilmesini ve anti-eritropoietin antikor testinin yapılmasını gerektirir. SKHA tanısı için kemik iliği incelemesi de düşünülmelidir.Biyobenzer ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari isim veseri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Çapraz reaksiyon riski nedeniyle başka bir ESA tedavisi başlatılmamalıdır.

Bu tıbbi ürün, doz başına 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içerir; yani esasında sodyum içermediği kabul edilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Epoetin alfa ile tedavinin diğer ilaçların metabolizmasını değiştirdiğini gösteren kanıt bulunmamaktadır.

Siklosporin eritrositlere bağlandığından, epoetin alfa ile etkileşim potansiyeli bulunmaktadır. DROPOETİN, siklosporinle aynı anda veriliyorsa, kan siklosporin düzeyleri izlenmeli vehematokrit yükseldikçe siklosporin dozu ayarlanmalıdır.

Epoetin alfa ile Granülosit Koloni Stimülan Faktör (G-CSF) veya Granülosit Makrofaj Koloni Stimülan Faktör (GM-CSF) arasında,

in vitro

koşullarda biyopsi örneklerinde tümörhücrelerinin proliferasyonu veya hematolojik farklılaşma yönünden bir etkileşim kanıtıbulunmamaktadır.

Metastatik meme kanserli yetişkin kadın hastalarda 40000 IU/ml epoetin alfa ile trastuzumab'ın (6 mg/kg) subkutan yolla birlikte kullanımı trastuzumab farmakokinetiğinietkilememiştir.

Bir eksiklik durumu olduğunda ferro sülfat gibi hematinik bir ajanın aynı anda terapötik uygulanması ile epoetin alfanın etkisi artırılabilir.

Eritropoiezisi azaltan ilaçlar DROPOETİN'e verilen cevabı azaltabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlar üzerinde herhangi bir etkileşim araştırması yapılmamıştır

Pediyatrik popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon üzerinde herhangi bir etkileşim araştırması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Bu berg6^07Ö^öym4H9OTonfl^tmza^/Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyRG83M0FySHY3aklUSHY3

12 / 26

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kronik böbrek yetmezliği olan bazı kadın hastalarda epoetin alfa tedavisini takiben adet kanamaları yeniden başlamıştır; potansiyel gebelik ihtimali tartışılmalı ve gebeliği önlemeihtiyacı değerlendirilmelidir.

Gebelik dönemi:

Gebe kadınlarda yeterli ve kontrollü çalışma bulunmamaktadır. Hayvanlarda yapılan araştırmalarda üreme toksisitesi gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel riskbilinmemektedir.

DROPOETİN, açıkça gerekli olmadığı takdirde gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Kronik böbrek yetmezliği hastalarında, DROPOETİN, gebelik sırasında, ancak elde edilecekpotansiyel yararın fötus için geçerli olan potansiyel riskten daha önemli olması halindekullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi:

Ekzojen epoetin alfanın insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Epoetin alfa, bebeğini emziren kadınlarda dikkatle kullanılmalıdır. Emzirmeyi sürdürme/bırakma yada epoetin alfa tedavisini sürdürme/bırakma kararı, anne sütünün çocuk için sağladığı yarar veepoetin alfa tedavisinin anne için sağladığı yarar göz önünde bulundurularak alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

DROPOETİN tedavisinin insanlarda fertiliteyi etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Epoetin alfanın araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak, bu gibi aktiviteleri gerçekleştirirken dikkatli olmaları hastalaraönerilebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik Profili Özeti

Epoetin alfa ile tedavi sırasında en sık görülen advers ilaç reaksiyonu, kan basıncının doza bağımlı bir artışı ya da mevcut hipertansiyonun kötüleşmesidir. Özellikle tedavinin başında,

Bu be^kan(SStkÂfei İ^yı^aPltl^Sıl^ıd'i^rıı^(Bkzar^Bıft^l(^üfflk4n⁴⁾knmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyRG83M0FySHY3aklUSHY3

13 / 26

Epoetin alfa ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda en yaygın gözlemlenen advers ilaç reaksiyonları hiperpotasemi, diyare, bulantı, baş ağrısı, venöz ve arteriyel tromboz, döküntü,artralji, ekstremite ağrıları, titremeler ve enjeksiyon yerindeki reaksiyonlardır. Gribe benzerbir hastalık, özellikle tedavinin başlangıcında ortaya çıkabilmektedir.

Henüz diyalize girmeyen erişkin böbrek yetersizliği hastalarında dozaj aralığının uzatıldığı çalışmalarda, üst solunum yolu konjesyonu, nazal konjesyon ve nazofarenjit olaylarını içerensolunum yolu konjesyonu bildirilmiştir.

ESA uygulanan hastalarda trombotik vasküler olay (TVO) insidansında artış gözlemlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonlar tablosu

DROPOETİN'in genel güvenlilik profili, dört böbrek yetmezliği çalışmasında (2 çalışma diyaliz öncesinde [N = 131 KBY'li hasta] ve 2 çalışma diyaliz sırasında yapılmıştır [N = 97KBY'li hasta]) epoetin alfa ile tedavi edilen ve kronik böbrek yetmezliği (KBY) bulunan228 hastada değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda epoetin alfa ile tedavi edilen hastaların>%

1

'i tarafından bildirilen advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>

110.00011000110000Kan ve lenf sistemi hastalıkları

3

Seyrek: Eritropoietin antikorlarının aracılık ettiği saf kırmızı hücre aplazisi , trombositopeni

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperpotasemi

¹İmmün sistem hastalıkları

₃

Yaygın olmayan: Hipersensitivite

₃

Seyrek: Anafilaktik reaksiyon

BubeSinir sistemıiiıhastalıklarııuyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyRG83M0FySHY3aklUSHY3 adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyRG83M0FySHY3aklUSHY3

14 / 26

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Konvülsiyonlar

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, venöz ve arteriyel trombozlar Bilinmiyor: Hipertansif kriz

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Öksürük

Yaygın olmayan: Solunum yollarında konjesyon

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, bulantı, kusma

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

.. 3

Yaygın olmayan: Urtiker

₃

Bilinmiyor: Anjionörotik ödem

Kas-iskelet sistemi, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, kemik ağrısı, miyalji, ektremitelerde ağrı

Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar₃

Seyrek: Akut porfiriya

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Pireksi

Yaygın: Titreme, grip benzeri hastalık, enjeksiyon yerinde reaksiyon, periferik ödem

₃

Bilinmiyor: ilacın etkisizliği

Araştırmalar

Seyrek: Pozitif Anti-eritropoetin antikoru Diyaliz hastalarında yaygın

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyRG83M0FySHY3aklUSHY3

15 / 26

2

Arteriyel ve venöz, öldürücü ve öldürücü olmayan olayları (örneğin; derin ven trombozu, pulmoner emboli, retinal tromboz, arteriyel tromboz [miyokard enfarktüsü dahil],serebrovasküler olaylar [serebral enfarktüs ve serebral hemoraji dahil], geçici iskemik ataklar,şant trombozu [diyaliz donanımı dahil] ve arteriyovenöz şant anevrizmalarında trombozu)içerir.

3

Aşağıdaki alt bölümde ve bölüm 4.4'te ele alınmıştır.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Aralarında döküntü vakaları (ürtiker dahil), anafilaktik reaksiyonlar ve anjionörotik ödemin de yer aldığı aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.

Epoetin tedavisi ile ilişkili olarak Stevens-Johnson Sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) dahil olmak üzere hayatı tehdit edici veya ölümcül olabilecek şiddetli kutanözadvers reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Daha önceden normal ya da düşük kan basıncı olan hastalarda epoetin alfa tedavisi sırasında acil doktor müdahalesi ve yoğun tıbbi bakım gerektiren ensefalopati ve nöbetin eşlik ettiğihipertansif kriz görülmüştür. Olası bir uyarı işareti olarak ani saplanıcı tarzda migren benzeribaş ağrılarına dikkat edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Antikorların aracılık ettiği saf kırmızı hücre aplazisi DROPOETİN ile aylar-yıllar süren tedaviden sonra çok seyrek olarak bildirilmiştir (hasta yılı başına < 1/10000 vaka) (Bkz.Bölüm 4.4).

Hemodiyaliz tedavisi gören kronik böbrek yetmezliği bulunan pediyatrik hasta topluluğu Klinik çalışmalarda ve ilaç piyasaya verildikten sonra elde edilen deneyimde, kronik böbrekyetmezliği bulunan ve hemodiyaliz uygulanan pediyatrik hastalarda ilaca maruziyet sınırlıdır.Bu hasta topluluğunda, yukarıdaki tabloda belirtilmemiş, pediyatriye özgü advers reaksiyonlarya da altta yatan hastalığa atfedilemeyen advers reaksiyonlar bildirilmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyRG83M0FySHY3aklUSHY3

16 / 26

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

DROPOETİN'in terapötik aralığı çok geniştir. Epoetin alfanın doz aşımı, hormonun farmakolojik etkilerinin artışı niteliğindeki etkilere yol açabilir. Aşırı derecede yüksekhemoglobin düzeyleri ortaya çıkarsa, flebotomi yapılabilir. Gerekli olduğunda destekleyici ektedavi yöntemleri uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Farmakoterapötik grup: Diğer antianemik preparatlar ATC kodu: B03XA01DROPOETİN bir biyobenzer üründür.

5.1. Farmakodinamik özellikler

Etki mekanizması

Eritropoietin (EPO), hipoksiye yanıt olarak temelde böbrekte üretilen glikoprotein yapıda bir hormondur ve eritrosit üretiminin kilit düzenleyicisidir. EPO, eritroid hücre serisi gelişiminintüm evrelerinde rol oynar. Temel etkisini eritroid seri öncü hücreleri düzeyinde gösterir. EPOhücre yüzey reseptörüne bağlandıktan sonra, apoptoz ile etkileşen sinyal transdüksiyonyolaklarını harekete geçirir ve eritroid hücre proliferasyonunu uyarır. Çin hamster yumurtalıkhücrelerinde ifade edilen rekombinan insan EPO (epoetin alfa), insandaki üriner EPO'ylaeşdeğer olan 165 amino asit dizisine sahiptir. Bunların ikisi de işlevsel ölçüme göre ayırtedilemez. Eritropoetinin sanal molekül ağırlığı 32000-40000 daltondur.

Eritropoietin esas olarak eritrosit üretimini uyaran bir büyüme faktörüdür. Eritropoietin reseptörleri çeşitli tümör hücrelerinin yüzeyinde ifade edilebilir.

Farmakodinamik etkilerSağlıklı gönüllüler

Tek epoetin alfa dozlarından sonra (subkutan yolla 20000-160000 IU arasında), aralarında retikülositler, eritrositler ve hemoglobinin yer aldığı farmakodinamik göstergelerde dozabağımlı bir yanıt gözlemlenmiştir. Retikülosit değişim yüzdeleri yönünden doruk ve bazaledönüş değerleri ile tanımlanmış bir konsantrasyon-zaman profili gözlemlenmiştir. Eritrosit vehemoglobin için ise daha az tanımlanan bir profil izlenmiştir. Genel olarak, bütün

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyRG83M0FySHY3aklUSHY3

17 / 26

farmakodinamik göstergeler dozla doğrusal bir şekilde artarak en yüksek doz düzeylerinde maksimum yanıta erişir.

Daha ileri farmakodinamik çalışmalarda haftada bir kez 40000 IU ile haftada 3 kez 150 IU/kg karşılaştırmıştır. Konsantrasyon-zaman profillerindeki farklılıklara rağmen bu rejimlerdekihemoglobin, total eritrosit ve retikülosit yüzdesinde değişim olarak ölçülen farmakodinamikyanıtlar birbirine benzer bulunmuştur. Başka çalışmalar ise haftada bir kez 40000 IU epoetinalfa ile iki haftada bir kez subkutan yolla uygulanan 80000 ve 120000 IU arasındaki dozlarıkarşılaştırmıştır. Genel olarak, sağlıklı deneklerde yapılan söz konusu farmakodinamikçalışmaların sonuçlarına dayanılarak, haftada bir ve iki haftada bir kez uygulamalardaretikülosit üretimi birbirine benzer olduğu halde, haftada bir kez 40000 IU doz rejiminineritrosit üretimi için daha etkili olduğu izlenimi edinilmiştir.

Kronik böbrek yetmezliği

Epoetin alfanın, KBY'si olup diyalize giren veya diyaliz öncesi dönemdeki anemili hastalarda eritropoezi uyardığı gösterilmiştir. Epoetin alfaya yanıt alındığını gösteren ilk kanıt, 10 güniçinde retikülosit sayısında ortaya çıkan bir artıştır; bunu genellikle 2-6 hafta içinde eritrositsayısı, hemoglobin ve hematokritte ortaya çıkan artışlar izler. Hemoglobin yanıtı hastadanhastaya değişir; demir depolarından ve başka hastalık bulunup bulunmamasındanetkilenebilir.

Klinik etkililik ve güvenlilikKronik böbrek yetmezliği

Epoetin alfa, aralarında diyaliz öncesi ve diyaliz tedavisi uygulananların da yer aldığı, KBY'li anemili hastaların yer aldığı klinik çalışmalarda, anemiyi tedavi etmek için ve hematokriti%30-%36'lık hedef konsantrasyon aralığında tutmak için araştırılmıştır.

Klinik çalışmalarda, haftada üç kez 50-150 IU/kg'lık başlangıç dozlarında, hastaların yaklaşık %95'i hematokritte klinik açıdan anlamlı düzeyde artış ile yanıt vermiştir. Yaklaşık iki aytedaviden sonra hastaların hemen hepsi transfüzyondan bağımsız hale gelmiştir. Hedefhematokrite erişildikten sonra idame dozu her hasta için bireyselleştirilmiştir.

Diyaliz tedavisindeki erişkin hastalarla yapılan en büyük boyutlu üç klinik denemede, hematokriti %30-%36 arasında tutmak için gereken ortalama idame dozu yaklaşık olarakhaftada 3 kez 75 IU/kg olarak belirlenmiştir.

Hemodiyaliz tedavisi gören KBY'li hastalarda yapılan, çift-kör yöntemli, plasebo kontrollü, çok merkezli bir hayat kalitesi çalışmasında, epoetin alfa ile tedavi edilen hastalarda altı aylık

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyRG83M0FySHY3aklUSHY3

18 / 26

tedaviden sonra halsizlik, fiziksel semptomlar, ilişkiler ve depresyon (Böbrek Hastalığı Anketi [“Kidney Disease Questionnaire”]) ölçütlerinde plasebo grubuna göre klinik veistatistiksel açıdan anlamlı iyileşme olduğu gösterilmiştir. Epoetin alfa ile tedavi edilenhastalar, açık etiketli bir uzatma çalışmasına katılmış; bu çalışmada yaşam kalitesindekiolumlu iyileşmenin 12 aylık ek bir süre boyunca devam ettiği gösterilmiştir.

Böbrek yetersizliği bulunan ve henüz diyaliz uygulanmayan erişkin hastalar

Kronik böbrek yetersizliği bulunan ve epoetin alfa ile tedavi edilen prediyaliz hastalarındayapılan klinik çalışmalarda, ortalama tedavi süresi yaklaşık beş aydı. Bu hastalar epoetin alfatedavisine diyalizdeki hastalarda gözlemlenene benzer şekilde yanıt vermiştir. KBY'sibulunan, prediyaliz hastalarında epoetin alfa intravenöz ya da subkutan yollardanuygulandığında hematokritte doza bağımlı ve kalıcı bir artış ortaya çıktığı gösterilmiştir.Epoetin alfa iki yoldan herhangi birisi ile uygulandığında hematokritte birbirine yakın artışoranları belirlenmiştir. Ayrıca, haftada 75-150 IU/kg epoetin alfa dozlarının hematokriti altıaya varan sürelerle %36-%38'ler arasında tuttuğu gösterilmiştir.

DROPOETİN dozaj aralığının uzatıldığı 2 çalışmada (haftada 3 kez, haftada bir kez, 2 haftada bir ve 4 haftada bir), dozaj aralıkları daha uzun olan bazı hastalar yeterli hemoglobindüzeylerini koruyamamış ve protokolde tanımlanan hemoglobin kesilme belirtilerine veyayoksunluk belirtilerine ulaşmıştır (haftada bir kez grubunda %0, 2 haftada bir kez grubunda%3.7 ve 4 haftada bir kez grubunda %3.3).

Randomize prospektif bir denemede (CHOIR) kronik böbrek yetersizliği olup henüz diyaliz uygulanmayan anemili 1432 hasta değerlendirilmiştir. Hastalar 13.5 g/dl (tavsiye edilenhemoglobin konsantrasyon düzeyinin daha üstünde) ya da 11.3 g/dl'lik idame hemoglobindüzeyi hedeflenerek epoetin alfa tedavi gruplarına ayrılmıştır. Majör kardiyovasküler olay(ölüm, miyokard enfarktüsü, inme ya da konjestif kalp yetmezliğ nedeniyle hastaneyeyatırılma), daha yüksek hemoglobin grubunda 715 hastanın 125'inde (%18); daha düşükhemoglobin grubunda 717 hastanın 97'sinde (%14) ortaya çıkmıştır (tehlike oranı [HR] 1.3,%95 GA: 1.0, 1.7, p = 0.03).

Pediyatrik hastalarda kronik böbrek yetmezliği

Epoetin alfa, hemodiyaliz uygulanan KBY'li pediyatrik hastalarda açık etiketli, non-randomize, açık doz aralıklı, 52 hafta süreli bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmaya kaydedilen hastalardaki ortalama yaş 11.6'dır (0.5 ile 20.1 yaş arası).

19 / 26

Epoetin alfa, hemoglobinde ayda 1 g/dl yükselme sağlayacak şekilde diyalizden sonra 2 ya da 3'e bölünmüş dozlarda, intravenöz yoldan haftada 75 IU/ kg uygulanmış; haftada maksimum300 IU/kg'a ulaşılacak şekilde 4 haftalık aralıklarla haftada 75 IU/kg'lık doz ile titreedilmiştir. Arzu edilen hemoglobin konsantrasyonu aralığı 9.6-11.2 g/dl idi. Hastaların%81'inde arzu edilen hemoglobin konsantrasyon düzeyine ulaşılmştır. Hedefe kadar geçenortalama süre 11 hafta ve hedefe ulaşıldığında ortalama doz 150 IU/kg/hafta'dır. Hedefeulaşılan hastaların %90'ında haftada 3 kezlik uygulama rejimi geçerlidir. .

Elli iki hafta sonra ortalama haftalık doz 200 IU/kg uygulanan hastaların %57'si çalışmayı sürdürmüştür.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

Subkutan enjeksiyondan sonra, dozun uygulanmasından itibaren 12-18 saat içinde serum epoetin alfa düzeyleri doruk noktasına erişir. Subkutan yoldan haftalık olarak 600 IU/kg çokluuygulamalardan sonra birikim görülmemiştir.

Subkutan enjektabl epoetin alfanın mutlak biyoyararlanımı, sağlıklı kişilerde yaklaşık %20'dir.

Dağılım

Sağlıklı kişilerde intravenöz yoldan 50 ve 100 IU/kg'lık dozlardan sonra ortalama dağılım hacmi 49.3 ml/kg'dır. Kronik böbrek yetmezliği bulunan kişilerde intravenöz yoldan epoetinalfa uygulanmasından sonra, dağılım hacmi 12 IU/kg'lık tek dozla 57-107 ml/ kg; 48-192IU/kg arasında değişen multipl dozla 42-64 ml/kg arasında değişim göstermiştir. Bu nedenle,dağılım hacmi plazma aralığından biraz daha büyüktür.

Metabolizma:

Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon

Sağlıklı kişilerde intravenöz yoldan multipl doz uygulamalarından sonra epoetin alfanın yarılanma ömrü, yaklaşık olarak 4 saattir. Subkutan yol için yarılanma ömrünün sağlıklıkişilerde yaklaşık 24 saat olduğu hesaplanmıştır.

20 / 26

Sağlıklı kişilerde haftada 3 kez 150 IU/kg ve haftada bir kez 40000 IU rejimleri için ortalama CL/F, sırasıyla 31.2 ve 12.6 ml/saat/kg olarak bulunmuştur. Kanseri olan anemili kişilerdehaftada bir kez 40000 IU ve haftada üç kez 150 IU/kg doz rejimi uygulanan gruplardaortalama CL/F sırasıyla 45.8 ve 11.3 ml/saat/kg olmuştur. Kanseri olup siklik kemoterapigören anemili hastaların çoğunda, CL/F subkutan yolla haftada bir kez 40000 IU ve haftada 3kez 150 IU/kg'lık dozların uygulamasından sonra, sağlıklı deneklerdekine göre daha düşükbulunmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Sağlıklı kişilerde, intravenöz yoldan haftada 3 kez 150 ve 300 IU/kg'lık dozların uygulanmasından sonra serum epoetin alfa konsantrasyonlarında dozla orantılı bir artışgözlemlenmiştir. Epoetin alfanın subkutan yolla 300-2400 IU/kg arasındaki tek dozlarınınuygulanması, ortalama Cmaks ve doz ile ortalama AUC ve doz arasında doğrusal bir ilişkiylesonuçlanmıştır. Sağlıklı gönüllülerde sanal klerens ile doz arasında ters yönde bir ilişkigözlemlenmiştir.

Doz aralığının artırılmasına (haftada bir kez 40000 IU ve iki haftada bir kez 80000, 100000 ve 120000 IU) yönelik çalışmalarda, kararlı durumda ortalama Cmaks ile doz arasında veortalama EAA ile doz arasında, doğrusal ama dozla orantılı olmayan bir ilişkigözlemlenmiştir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler:

Epoetin alfa, hematolojik parametreler üzerinde, uygulama yolundan bağımsız olarak dozla ilişkili bir etki göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

Kronik böbrek yetmezliği bulunan pediyatrik hastalarda multipl intravenöz epoetin alfa uygulamalarından sonra yaklaşık 6.2-8.7 saatlik bir yarılanma ömrü bildirilmiştir. Epoetinalfanın çocuklar ve adolesanlardaki farmakokinetik profilinin erişkinlerdekine benzer olduğuizlenimi edinilmiştir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

21 / 26

İntravenöz yoldan uygulanan epoetin alfanın yarılanma ömrü, kronik böbrek yetmezliği hastalarında sağlıklı insanlara kıyasla hafifçe, yaklaşık 5 saat kadar, uzamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpek ve sıçanlar üzerinde yapılan (maymunlar hariç) bazı tekrarlayan doz toksikoloji çalışmalarında, epoetin alfa tedavisi, subklinik kemik iliği fibrozisi ile ilişkilendirilmiştir.Kemik iliği fibrozisi, insanlarda kronik böbrek yetmezliğinin bilinen bir komplikasyonudur;sekonder hiperparatiroidizm ya da bilinmeyen etkenlerle ilişkili olabilir. Bir çalışmada, 3 yılboyunca epoetin alfa ile tedavi edilen hemodiyaliz hastaları ile epoetin alfa ile tedaviedilmeyen hemodiyaliz hastalarında kemik iliği fibrozisi sıklığında fark bulunmamıştır.

Uzun dönemli karsinojenite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Literatürdeki çelişkili raporlar, insan tümör örneklerinden elde edilen

in vitro

bulgulara dayanarak eritropoietinlerin tümörproliferatörü gibi bir rol oynayabileceğini ifade etmektedir. Bunun, klinik şartlardakianlamlılığı belirsizdir.

Epoetin alfanın bakteriyel (Ames Testi) ve memeli hücre kültürü mutajenisite testlerini (kromozomal aberasyon) uyarmadığı ve farelerde in vivo mikronükleus testinde herhangi birdeğişikliğe yol açmadığı gösterilmiştir.

İnsan kemik iliği hücre kültürlerinde, epoetin alfa spesifik olarak eritropoezi uyarmakta ve lökopoezi etkilememektedir. Epoetin alfanın kemik iliği hücreleri üzerinde sitotoksik etkisisaptanmamıştır.

Deneysel çalışmalarda, insanlar için tavsiye edilen haftalık dozun yaklaşık 20 katı haftalık dozlar verildiğinde epoetin alfanın fötal vücut ağırlığını azalttığı, ossifikasyonu geciktirdiği vefötal mortaliteyi artırdığı gösterilmiştir. Bu değişikliklerin maternal vücut ağırlığındaazalmaya sekonder olduğu yorumu yapılmış olup, terapötik doz düzeyleri verilen insanlar içinanlamlılığı belirsizdir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER,6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polisorbat 20 Propilen glikolGlisin

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyM0FyRG83M0FySHY3aklUSHY3

22 / 26

D-mannitol Sodyum klorür

Monobazik sodyum fosfat monohidrat Dibazik sodyum fosfat heptahidratEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Seyreltilmemeli veya başka bir kaba aktanlmamalıdır. Diğer ilaç çözeltileriyle birlikte veya intravenöz infüzyon yolu ile verilmemelidir.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C-8°C arasında saklanır. Dondurulmamalı ve çalkalanmamalıdır. Işıktan korunmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Enjeksiyon iğnesi takılı kullanıma hazır cam enjektör

Dropoetin 3000 IU/0.3 ml SC/IV Enjeksiyon İçin Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Şırınga 3000 IU/0.3 ml Şırınga; 6 şırıngalık ambalajlarda kullanıma sunulmuştur.

6.6. Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Şekil 1 kullanıma hazır şırıngayı göstermektedir

GÖVDF GÖZETLEME		İĞNE KAPAĞI
	PENCERESİ

IGNE KORUMA AKTİVASYON KLİPLERİ

PİSTON İĞNE KORUMA ETİKET İĞNE Bu bel ge 5070 sayılı EleHron^mıza KarKANAiıLARItromk olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : !YnUyM0FyRG83M0FySHY3aklUSHY3

23 / 26

DROPOETİN'i kendinize nasıl enjekte edeceğinize ilişkin talimatlar

Tedavi başladığında, DROPOETİN enjeksiyonu genellikle tıbbi tedavi ya da bakım ekibi tarafından uygulanır. Doktorunuz daha sonra DROPOETİN'i deri altına(subkutan yolla) nasıl enjekte edeceğinizi öğrenmenizi ya da bakıcınızın öğrenmesiniönerebilir.

• Doktorunuz ya da hemşirenizden bunu nasıl yapacağınızı öğrenmeden kendinize enjeksiyon uygulamayı denemeyiniz.

• DROPOETİN'i her zaman kesin olarak doktorunuz ya da hemşirenizin talimatları doğrultusunda kullanınız.

• DROPOETİN'i yalnızca doğru biçimde saklanmış olması halinde kullanınız“5. DROPOETİN'in saklanması" bölümüne bakınız.

• Kullanmadan önce, DROPOETİN şırıngayı oda sıcaklığına ulaşıncaya kadarbeklemeye bırakınız. Bu sıcaklığa ulaşması genellikle 15 ila 30 dakikasürmektedir.

Her bir şırıngadan yalnızca bir doz DROPOETİN alınız.

DROPOETİN deri altına (subkutan yolla) enjekte ediliyorsa, enjekte edilen miktar normal olarak tek bir enjeksiyonda en fazla bir mililitredir (1 ml).

DROPOETİN, tek başına uygulanmalı ve diğer enjeksiyonluk sıvılarla karıştırılmamalıdır.

DROPOETİN şırıngayı çalkalamayınız.

Uzun süre hızlı bir biçimde çalkalama ürüne zararverebilir. Hızlı bir biçimde çalkalanmışsa, bu ürün kullanılmamalıdır.

Kullanıma hazır şırınga kullanarak enjeksiyonu kendinize nasıl uygulayabilirsiniz?:

Kullanıma hazır şırıngalar, kullanım sonrası iğne ucu yaralanmalarını önlemeye

yardımcı olmak amacıyla, PROTECS iğne koruma düzeneği ile donatılmıştır. Bu, ambalaj üzerinde belirtilmiştir.

-Buzdolabından bir şırınga alınız.

Sıvının oda sıcaklığına gelmesi gereklidir. Odasıcaklığına ulaşmasını beklerken enjektör iğnesinin kapağını çıkarmayın.

-Şırıngayı kontrol ederek

doğru doz olduğundan, son kullanım tarihinin geçmemişolduğundan, hasar görmediğinden ve sıvının berrak ve donmamış olduğundan eminolunuz.

-Bir enjeksiyon yeri seçiniz.

Uygun yerler uyluğun üst kısmı ve karın (abdomen)çevresidir; ancak göbekten uzakta olmalıdır. Her uygulama gününde enjeksiyonyerini değiştiriniz.

- Ellerinizi yıkayınız.enjeksiyon bölgesinin üzerine

adresinden kontrol edilebilir Güvenli elektronik im7a aslı ile aynıdır Dokümanın doğrulama kodu • 1 YnTTyM0FyT?GR3M0FySHY3ak1TTSHY3_

24 / 26

antiseptikli bir pamuk ya da sargı bezi uygulayınız.

-Kullanıma hazır dolu enjektörü, kapaklı iğne yukarı bakacak şekildeenjektörün gövdesinden tutun.

-Piston kafası, piston, iğne koruma kanatları veya iğne kapağını tutmayın.

-Hiç bir zaman pistonu geri çekmeyin.

-DROPOETİN'inizi enjekte etmeye hazır olana kadar, iğne kapağını kullanımahazır dolu enjektörden çıkarmayın.

- Şırınga gövdesini tutarak ve kapağı çevirmeden dikkatle çekerek

şırınganınkapağını çıkarınız.

Pistonu itmeyiniz, iğneye dokunmayınız ya da şırıngayıçalkalamayınız.

-İğneyi iğne koruyucu ile vaktinden önce kapatmayı önlemek için (Şekil 1'degösterilen) iğne aktivasyon küplerine dokunmayın.

-Bir deri katmanınıtutunuz

.Sıkıştırmayınız.

-İğneyi tam olarak içeri itiniz.

Doktorunuz ya da hemşireniz bunu nasılyapacağınızı size göstermiş olabilir.

-Pistonu başparmağınızla sıvının tamamının enjekte edilebileceği kadar itiniz.

Deri katmanını sıkıca tutmaya devam ederek yavaşça ve sabit bir hızla itiniz.

PROTECS™ iğne koruma düzeneği tüm doz verilmedikçe harekete

geçmeyecektir. PROTECS™ iğne koruma düzeneği aktive edildiğinde bir tık sesi duyabilirsiniz.

-Piston gidebileceği kadar itildiğinde

, iğneyi yerinden çekiniz ve deriyi bırakınız.

TM

-Başparmağınızı yavaşça pistondan çekin

ve iğnenin tamamı PROTECS iğnekoruma düzeneği ile çevrilene kadar şırınganın yukarıya doğru ilerlemesine izinverin.

-İğne cildinizden çekildiğinde, enjeksiyon yerinde biraz kanama olabilir. Bunormaldir.antiseptikli bir pamuk ya da sargı bezini bastırabilirsiniz.

-Kullandığınız şırıngayıatınız5. DROPOETİN'insaklanması

” bölümüne bakınız.

25 / 26

7. RUHSAT SAHİBİ

LG Chem. Ltd. lisansı ile Drogsan İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Oğuzlar Mah. 1370. sok. 7/3 06520 Balgat - ANKARA

8. RUHSAT NUMARASI

253/53

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

26 / 26