Etrexin %2 + %0,05 Jel Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ETREXİN % 2+%0,05 jel

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

İsotretinoin................................................% 0,05

Eritromisin................................................% 2

Yardımcı maddeler

:

1 gram jel,

Butil hidroksitoluen (antioksidan)....................5,0 mg

Alkol (%96).............................................944,5 mg içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Jel

Etanol kokulu açık sarı renkli yumuşak jel

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ETREXİN hafif-orta şiddetli akne vulgarisin topikal tedavisinde endikedir ve hem inflamasyonlu, hem de inflamasyonsuz lezyonların tedavisinde etkilidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:

ETREXİN cildin temizlenmesinin ardından hastalıklı bölgeye ince bir tabaka halinde ve yaygın bir biçimde günde 1 veya 2 defa uygulanır. Hastalara, bazı vakalarda tam terapötik etkigörülebilmesi için 6-8 haftalık tedavinin gerekli olabileceği belirtilmelidir.

1/16

Akne vulgaris üzerinde yapılan klinik çalışmalarda eritromisin ve isotretinoin kombinasyonunun etkililik ve güvenliliği 12 hafta ötesinde araştırılmamıştır. 12 haftalık kesintisiz kullanım ötesindedevam etmenin faydası, artmış antimikrobiyal direnç riski dikkate alınarak değerlendirilmelidir.

Hastalar aşırı uygulamanın etkililiği iyileştiremeyeceği, ancak cilt irritasyonu riskini artırabileceği konusunda uyarılmalıdır.

Uygulama şekli:

Haricen uygulanır. Uygulama sonrasında eller yıkanmalıdır.

Aşırı irritasyon görülürse nemlendirici kullanabilir; bu durumda uygulama sıklığı azaltılmalı veya tedavi geçici olarak kesilmelidir. İrritasyon düzeldikten sonra normal uygulama sıklığınadönülebilir. İrritasyon devam ederse tedavi bırakılmalıdır. Günde bir kereden az doz uygulamasıklığı için etkililik belirlenmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Topikal eritromisin ve isotretinoin güvenlilik ve etkililiği 12 yaşından küçük çocuklarda tespit edilmediğinden, 12 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda akne vulgaris görülmediğinden özel öneriler yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Topikal uygulamayı takiben eritromisin ve isotretinoinin sistemik emilimi düşük olduğundan, renal bozukluğun klinik öneme sahip bir sistemik maruziyetle sonuçlanması beklenmemektedir.Bu sebeple dozaj ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Topikal uygulamayı takiben eritromisin ve isotretinoinin sistemik emilimi düşük olduğundan hepatik bozukluğun klinik öneme sahip bir sistemik maruziyetle sonuçlanmasıbeklenmemektedir. Bu sebeple dozaj ayarlaması gerekli değildir.

2/16

4.3. Kontrendikasyonlar

ETREXİN, içeriğindeki maddelere karşı bilinen duyarlılığı bulunan hastalarda kullanılmamalıdır. ETREXİN akut egzama, rosacea ve perioral dermatiti olan hastalarda kullanılmamalıdır.ETREXİN gebelikte (bkz. bölüm 4.6), laktasyonda ve gebe kalmayı planlayan kadınlardakullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Ağız, göz, dudak, mukoz membranlar ve kesik cilt bölgeleri veya egzamalı cilt ile temas ettirilmemelidir. Kazara temas durumunda, bu bölge su ile iyice yıkanmalıdır. İlacın ciltkıvrımlarında birikmemesine dikkat edilmelidir. İzotretinoinin iritan yapısından dolayı, boyungibi cildin hassas bölgelerine uygulama yaparken dikkatli olunmalıdır.

Topikal antibiyotiklerle akne tedavisi,

Propionibacterium acnesStaphylococcus aureus,Streptococcus pyogenes)

antimikrobiyal direnç gelişimi ile

ilişkilendirilir. Eritromisin kullanımı bu organizmalarda direnç gelişimi ile sonuçlanabilir.

Tedavi sırasında klinik direnç gelişimine dair bir kanıt görülürse (örn., kötü yanıt veya durumda kötüleşme) ETREXİN ile tedavi bırakılmalıdır.

ETREXİN güneş ışığına duyarlılıkta artışa sebep olabileceğinden, güneş ışığı ya da güneş lambalarına kasti veya uzun süreli maruz kalma önlenmeli veya en aza indirilmelidir. Güneşyanığı durumunda tedavi geçici olarak durdurulmalıdır.

Güneş ışığına maruziyet engellenemiyorsa, yeterli UVB ve UVA koruması sağlayan güneş koruyucu ürünlerin ve tedavi edilen bölgeler için koruyucu giysilerin kullanılmasıönerilmektedir. Bir hasta güneş yanığı olursa, bu eritromisin ve isotretinoin kombinasyonukullanımından önce tedavi edilmelidir. Rüzgar veya soğuk gibi şiddetli hava şartları isotretinoiniçeren ürünleri kullanan hastalar için daha irrite edici olabilir.

ETREXİN herhangi bir yardımcı maddeye bilinen duyarlılığı veya alerjisi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Kümülatif irritan etki görülebileceğinden eşlik eden topikal tedavi var ise dikkatli kullanılmalıdır. İrritasyon veya dermatit görülürse, uygulama sıklığı azaltılmalı veya tedavi geçici olarak

3/16

kesilmeli ve irritasyon düzeldiğinde yeniden başlatılmalıdır. İrritasyon devam ederse tedavi bırakılmalıdır.

Lokal deri reaksiyonlarına (örneğin, kontak dermatite) ya da gözlerde ve mukoz membranlarda irritasyona sebebiyet verebilir.

Kimyasal soyma, dermabrazyon veya lazerle cilt yenileme gibi prosedürlerin uygulandığı ciltler de dahil olmak üzere, aşınmış veya ekzamatöz cilde de uygulanmasından kaçınılmalıdır veuygulama yapılmadan önce cildin iyileşmesi beklenmelidir.

ETREXİN bölgesel enterit ülseratif kolit, antibiyotikle ilişkili kolit veya öyküsüne sahip hastalarda (psödomembranöz kolit dahil) dikkatle kullanılmalıdır. Psödomembranöz kolitantibiyotik kullanımı ile bildirilmiş olup, hafif ila yaşamı tehdit eder şiddet aralığında görülebilir.Bu nedenle, antibiyotik kullanımı sırasında veya sonrasında diyare gelişen hastalarda tanısınıdikkate almak önemlidir. Her ne kadar bunun topikal olarak uygulanan ETREXİN ile meydanagelme olasılığı daha düşük olsa da uzun süreli veya önemli diyare görülürse veya hasta karınkrampları yaşarsa, tedavi derhal durdurulmalı ve hasta ileri tetkikten geçirilmelidir.

ETREXİN'in yanıcı yapısından ötürü, hastalar uygulama sırasında veya kullanımdan hemen sonra sigara içmemeli veya açık aleve yaklaşmamalıdır.

ETREXİN butilhidroksitoluen içerdiğinden lokal deri reaksiyonlarına (örneğin, kontak dermatite) ya da gözlerde ve mukoz membranlarda irritasyona sebebiyet verebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eritromisin/isotretinoin ile resmi ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları yürütülmemi ştir.

Eşzamanlı topikal antibiyotikler, ilaçlı ya da güçlü kurutma etkisi olan yıpratıcı sabun ya da temizleyiciler, yüksek konsantrasyonda alkol ve/veya sıkılaştırıcı içeren maddeler dikkatlikullanılmalıdır; kümülatif irritan etki ortaya çıkabilir. Soyucu bir madde (örneğin benzoilperoksid) içeren preparatlar kullanılırken özel dikkat gereklidir. Kombinasyon tedavisi gerekirse,ürünler günün farklı zamanlarında uygulanmalıdır (örn., biri sabah ve diğeri akşam).

4/16

Makrolid grubu antibiyotikler ve klindamisin ile çapraz direnç meydana gelebilir. ETREXİN klindamisin bileşeni ile olası antagonizmden ötürü klindamisin içeren ürünlerle kombinasyonhalinde kullanılmamalıdır.

Antibiyotik ajan kullanımı antibiyotiğe dirençli organizmaların aşırı üremesi ile ilişkilendirilebilir. Bu durumda, kullanım sona erdirilmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Oral yolla uygulanan retinoidler konjenital anormalliklerle ilişkilendirilmiştir. Kullanma talimatına uygun olarak kullanıldığında, topikal olarak uygulanan retinoidlerin, minimal dermalemilime bağlı olarak genellikle düşük sistemik maruziyet ile sonuçlandığı varsayılmaktadır.Bununla birlikte, artan sistemik maruziyete katkıda bulunan bireysel faktörler (örneğin; hasarlıcilt bariyeri, aşırı kullanım) olabilir.

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/kontrasepsiyon

Eritromisin ve isotretinoinin topikal kullanımının insan fertilitesi üzerinde etkileri üzerine veri bulunmamaktadır. Ancak izotretinoinin oral kullanımı insanlarda teratojenik etkiye sahiptir.Topikal izotretinoin güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan doğurganlık çağındakikadınlarda önerilmez.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince ve tedavi ardından bir periyod süresince (yaklaşık 4 hafta) etkili doğum kontrolü uygulanmak zorundadır.

Topikal isotretinoin kullanan erkekler için özel bir kontrasepsiyon önerisi gerekli değildir.

Gebelik dönemi:

Eritromisin/isotretinoin gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol yol açtığından şüphelenilmektedir.

5/16

ETREXİN hamile veya hamile kalmaya çalışan kadınlarda kullanılmamalıdır. ETREXİN gebelikte veya gebelik planlayan kadınlarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Ürün gebeliksırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı kullanırken gebe kalırsa, tedavi kesilmelidir.

Eritromisin

Gebe kadınlarda topikal eritromisinin kullanımına ilişkin veriler kısıtlıdır. Gebelik sırasında eritromisine sistemik maruziyet çok düşük olduğundan herhangi bir etki beklenmemektedir.

İsotretinoin

Yeni Zelanda tavşanlarına insanlardaki terapötik dozun 60 kat fazlası isotretinoin topikal olarak uygulandığı bir teratoloji çalışmasında embritotoksisite veya teratojenisite kanıtı görülmemiştir.Gebeliğin erken dönemlerinde topikal tretinoin (izotretinoinin bir izomeri) uygulanan toplamda1535 kadınla gerçekleştirilen bir dizi gözlemsel çalışmada, konjenital anomaliler açısından artmışbir risk kanıtı göstermemiştir.

Topikal tretinoinin klinik kullanımı sırasında zamansal olarak ilişkili az sayıda konjenital anomali vakası bildirilmiştir. Bu vakalarda kesin bir teratojenisite paterni ve nedensellik ilişkisitanımlanamamakla birlikte, seyrek bir doğum kusuru olan holoprosensefali (ön beynintamamlanmamış orta hat gelişiminden kaynaklanan defektler) raporları mevcuttur. Bu etkilertekrarlı şekilde gözlenmediğinden bu vakaların fetusa yönelik risk açısından önemibilinmemektedir.

Oral yolla uygulanan retinoidler konjenital anomalilerle ilişkilendirilmiştir. Prospektüs bilgilerine uygun şekilde kullanıldığında, topikal yolla uygulanan izotretinoinin sistemik emilimi çok düşükdüzeydedir. Bununla birlikte, aşağıda örneklendiği gibi artan sistemik maruziyete nedenolabilecek faktörler mevcut olabileceğinden risk göz ardı edilemez:

• Kullanılan miktar

• Cilt bariyerinin bütünlüğü

• Diğer ürünlerle eş zamanlı kullanım

• A vitamini içeren besin takviyelerinin alınması veya tüketilmesi

Bu nedenle topikal eritromisin ve izotretinoin kombinasyonu gebelik sırasında veya etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez.

6/16

Topikal eritromisin ve izotretinoin kombinasyonu kullanan erkekler için özel bir doğum kontrol önlemi gerekli değildir.

Laktasyon dönemi

Laktasyon döneminde topikal eritromisin ve isotretinoin kombinasyonu araştırılmamıştır. Eritromisinin perkütanöz emilimi düşüktür; ancak eritromisinin topikal uygulama sonrasındaanne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Eritromisin oral ve parenteral uygulamayı takibenanne sütüne geçer.

ETREXİN'deki isotretinoinin perkütan absorpsiyonu ihmal edilebilir düzeydedir. Fakat isotretinoinin süte geçip geçmediği bilinmediğinden emzirme döneminde ETREXİNkullanılmamalıdır.

Emzirmeyi ya da ETREXİN tedavisini bırakma kararı, çocuk için emzirmenin ve anne için tedavinin faydası dikkate alınarak değerlendirilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İsotretinoinin sistemik olarak uygulandığı zaman insanlarda teratojenite riskini artırdığı bildirilmiştir. Fakat tavşanlarda insanlardaki terapötik dozundan 60 kat fazla topikal isotretinoinuygulamasının yapıldığı üreme çalışmalarında fetüse zararlı etki saptanmamıştır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Eritromisin ve isotretinoinin kombinasyonunun araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisini araştıran çalışmalar yapılmamıştır. ETREXİN'in advers reaksiyon profiline göre bu tipaktiviteler üzerinde zararlı bir etki beklenmemektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Sıklık sınıflandırması aşağıdaki gibidir:

Çok yaygın (>1/10); Yaygın (>1/100 ila <1/10); Yaygın olmayan (>1.000 ila <1/100); Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); Çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

7/16

Klinik çalışma verileri

Eritromisin ve isotretinoinin kombinasyonunun güvenliliği ve etkililiği hafif ila orta şiddette akne vulgaris görülen 161 hastada yapılan (40'ı eritromisin ve isotretinoinin kombinasyonunukullanmıştır) çift kör, randomize, plasebo kontrollü, paralel gruplu ve tek merkezli bir faz 3 klinikçalışmada değerlendirilmiştir. 16-32 yaşındaki hastalar 12 hafta boyunca günde iki kez tedaviedilmiştir.

Eritromisin %2 ve isotretinoin %0.05 kombinasyonu için istenmeyen etkiler aşağıda sunulmaktadır.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Ağrı

Yaygın: Egzama, eksfolyatif dermatit ve cilt kuruluğu dahil uygulama bölgesi reaksiyonları

Yukarıda bildirilen istenmeyen etkilere ilaveten, tolerabilite değerlendirmelerinde şu istenmeyen etkiler yaygın olarak bildirilmiştir: kuruma, eritem, pullanma, yanma ve kaşıntı (bkz., bölgeseltolerabilite bölümü). Ayrıca topikal isotretinoin ve topikal eritromisin ile yürütülen klinikçalışmalarda cilt irritasyonu çok yaygın olarak bildirilmiştir.

Bölgesel tolerabilite

Eritromisin ve isotretinoinin kombinasyonu ile yürütülen klinik çalışma sırasında, araştırıcının çalışma ürünü uygulama bölgelerinde kuruma, eritem ve pullanma ve hastanın yanma ve kaşıntıdeğerlendirmeleri, 12 haftalık çalışma süresi boyunca incelenmiştir. Bölgesel deri reaksiyonlarıveya toleransı başlangıçta ve 4,8 ve 12. haftalarda değerlendirilmiştir.

Başlangıçta, 4. haftada, 8. haftada ve tedavinin sonunda (12. haftada) bölgesel tolerans değerlendirmeleri (çalışma no. 166-GB-01, 1995).

8/16

Semptom	Eritromisin%2/	Eritromisin	İsotretinoin	Jel Bazı
görülen hasta	İsotretinoin %0.05	(%2)	(%0.05)	(Plasebo)
yüzdesi %	(N=40)	(N=41)	(N=40)	(N=40)
Eritem
Hafta 0	0	0	0	0
Hafta 4	78	41	70	50
Hafta 8	53	37	68	43
Hafta 12	50	20	60	37
Pullanma
Hafta 0	0	0	3	0
Hafta 4	81	32	75	35
Hafta 8	47	43	65	37
Hafta 12	39	9	34	23
Kuruma
Hafta 0	0	0	3	0
Hafta 4	72	46	85	48
Hafta 8	64	57	73	46
Hafta 12	64	29	60	34
Yanma
Hafta 0	0	0	0	0
Hafta 4	66	28	69	28
Hafta 8	33	11	32	6
Hafta 12	28	14	23	14
Kaşıntı
Hafta 0	0	0	0	0
Hafta 4	56	19	59	19
Hafta 8	28	6	24	0
Hafta 12	17	6	11	9

9/16

Genel olarak eritromisin ve plasebo formülasyonları, eritromisin ve isotretinoin kombinasyonları ve isotretinoinden daha iyi tolere edilmiştir. Ancak bu farklar çalışmanın seyri sırasında geriçekilme paternlerini etkilememiştir. Eritromisin ve isotretinoin kombinasyonu ve isotretinoinarasında tolerans değerlendirmeleri için herhangi bir zaman noktasında anlamlı farklılıklar tespitedilmemiştir. Eritromisin ve isotretinoin kombinasyonu formülasyonu için değerlendirilen her birparametreye dair semptom görülen hasta insidansı genellikle zaman içerisinde azalmıştır.

Pazarlama sonrası veriler

Klinik çalışmalarda bildirilene ilaveten aşağıdaki pazarlama sonrası advers olaylar bildirilmiştir.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Seyrek: Uygulama yerinde folikülit

Eritromisin içeren ürünlerin uzun süreli kullanımı seyrek vakalarda gram-negatif foliküliti tetikleyebilir. Bu durumda ürün kesilmeli ve antibiyotik içermeyen bir monopreparat ile tedaviyedevam edilmelidir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Alerjik reaksiyonlar

Gastrointestinal hastalıklar

Seyrek: Abdominal rahatsızlık, üst abdomen ağrısı, diyare

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Fotosensitivite reaksiyonu, cilt renginde bozulma, ciltte hiperpigmentasyon, ciltte hipopigmentasyon, ürtiker, yüz ödemi

Uygulama yerinde eritem, soyulma, ciltte iritasyon, ciltte yanma hissi, uygulama yerinde batma hissi, görülebilir.

Bu lokal etkiler genellikle tedavinin devam etmesi ile kaybolmaktadır. Aşırı iritasyon meydana gelirse, tedavi geçici olarak durdurulmalı ve reaksiyon kaybolduktan sonra tedaviye yeniden

10/16

başlanmalıdır. İritasyon devam ederse, tedaviye son verilmelidir. Reaksiyonlar genellikle tedavinin sonlandırılmasıyla kaybolmaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Kazara yutma durumunda, oral yolla uygulanan eritromisin ile olana benzer gastrointestinal advers reaksiyonlar görülebilir (örn., bulantı, kusma, diyare).

50 g'lık topikal eritromisin ve isotretinoinin kombinasyonunun oral olarak alınması, oral isotretinoin için önerilen dozaj ile elde edilenden düşük bir maruziyetle sonuçlanacaktır.

Sonuç olarak, teorideki doz aşımı semptomlarının görülmesi (örn., hipervitaminöz A) olası değildir.

İçerikte önemli miktarda etanol bulunmaktadır. Bunun sistemik emilimi doz aşımı durumunda bir olasılık olarak dikkate alınmalıdır.

Tedavi

Aşırı uygulamaya bağlı cilt irritasyonunu hafifletmek için uygun semptomatik önlemler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grup: Akne için kullanılan retinoidler ATC kodu: D10AD54

11/16

Etki mekanizması Eritromisin

Eritromisin, gram-negatif bakteriler için daha düşük bir boyutta olmak üzere birçok gram pozitif bakteriye karşı kapsamlı ve temelde bakteriostatik etkiye sahip bir makrolid antibiyotiktir.Eritromisin bakteriyel ribozomun 50S alt birimine geri dönüşümlü olarak bağlanarak,aminoasitler arasında peptid bağlarının oluşmasını önler ve böylece duyarlı organizmalardaprotein sentezini ve hücre üremesini inhibe eder. Organizmaya ve uygulanan doza bağlı olarak,eritromisin ya bakteriostatik ya da bakterisidal aktivite gösterir.

Topikal olarak uygulanan eritromisin yağ foliküllerindeki yerleşik bakteri olan

Propionibacterium acnes'iP. acnesP. acnes

ilişkilienflamatuar aracıların üretimi üzerinde inhibe edici etkiler göstermiştir. Bu nedenle, doğrudanantibakteriyel etkiler ve dolaylı antienflamatuar etkilerle akne lezyonu sayısını azaltacak şekildeiş görür.

İsotretinoin

İsotretinoin all-trans-retinoik asidin 13-cis izomeridir. Yapısal ve farmakolojik olarak, epitel hücre büyümesi ve farklılaşmasını düzenleyen vitamin A ile ilişkilidir. Topikal olarak uygulananisotretinoinin:

• Epidermiste mitozu uyararak

• Stratum korneumda intraselüler kohezyonu azaltıp, olgun komedonları uzaklaştırarak (kapalıve açık)

• Yeni mikromedo oluşumunun baskılanması ile akne vulgarisin hiperkeratoz özelliğine karşıkoyarak

• Enflamatuar proses inhibisyonu ile lezyon oluşumunu önleyerek

• Daha az koheziv yağ hücreleri için artmış üretime aracılık ederek - bu komedonlarınçıkarılmasını ve sonrasında önlenmesini teşvik eder görünmektedir.

• Diğer topikal ilaçlarla eşzamanlı olarak uygulandığında perkütanöz emilimi kolaylaştırarakstereoizomeri tretionin ile benzer şekilde iş gördüğü düşünülmektedir.

12/16

İsotretinoin polimorfonükleer lökositlerin lökotrien-B4 (LTB4) ile indüklenen göçünde inhibisyonun aracılık ettiği topikal antienflamatuar etkilere sahiptir. LTB4'ün insan cildine göçü,topikal olarak uygulanan isotretinoin ile önemli ölçüde inhibe olurken, topikal tretinoin ile sadecezayıf inhibisyon görülmüştür. Bu durum, topikal tretinoin ile kıyaslandığından topikalisotretinoin ile görülen azalmış geri tepme etkisini açıklamaktadır.

Farmakodinamik etkiler Eritromisin

Eritromisinin akne vulgaris lezyonlarını azalttığı kesin mekanizma tam olarak bilinmemektedir. Ancak, etki kısmen ilacın antibakteriyel aktivitesi ve eritromisinin antienflamatuar aktivitesindenkaynaklanıyor görünmektedir.

İsotretinoin

İsotretinoin 3 retinoik asit nükleer reseptör (RAR) alfa, beta ve gamaya ve daha düşük afinite ile retinoid X reseptörleri (RXR) ve selüler retinoik asit bağlanma reseptörüne (CRABP) bağlanır.

Direnç ve çapraz direnç

Klindamisin ve eritromisin gibi monoterapi olarak kullanılan topikal antibiyotiklerle akne tedavisi,

Propionibacterium acneP'inS. aureus, S. pyogenes)

antimikrobiyal direnç gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. Eritromisin kullanımı bu organizmalardaindüklenebilir veya yapısal direnç gelişimine yol açabilir.

23S ribozomal RNA'yı kodlayan genlerdeki nokta mutasyonlarının bir sonucu olarak çapraz direnç gelişebilir. Bu nokta mutasyonlarının sonucunda, eritromisine dirençli çoğu

P. acnes

suşuklindamisine çapraz dirençli hale gelebilir.

Edinilmiş direncin prevalansı, seçili organizmalar için coğrafik olarak ve zaman içerisinde değişebilir. Dirence ilişkin bölgesel bilgiler tercih edilir.

13/16

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Çalışmalar, topikal eritromisin ve isotretinoin kombinasyon uygulamasından sistemik eritromisin ve isotretinoin emiliminin düşük olduğunu ve bu etkin maddeleri ayrı ayrı içeren bitmişürünlerden farklı olmadığını desteklemektedir.

Topikal olarak uygulanan jelden eritromisin, isotretinoin ve metabolitlerinin plazma düzeyleri (isotretinoin (%0.05), eritromisin (%2.0), kombinasyonda) akne hastalarında yürütülen 2çalışmada ölçülmüştür. 12 haftalık pivotal bir çalışmanın açık, takip çalışması olan ilk çalışmada,hafif ila orta şiddette aknesi olan 24 gönüllüde 4 haftaya kadar etkin maddelerin plazma düzeyleriölçülmüştür. Gönüllüler jelden her seferinde ortalama 0.652 g±0.871 g uygulamıştır. İkinciçalışmaya orta şiddette ila şiddetli aknesi olan 51 gönüllü kaydedilmiş ve 4 hafta boyunca gündeiki kez akne vulgaris bölgesine maksimum jel uygulamasından sonra (ortalama değer 2.087 g/uygulama) emilim ölçülmüştür.

Her iki çalışma da, isotretinoin ve eritromisin emiliminin düşük olduğunu göstermiştir.

Topikal isotretinoin uygulamasından sistemik konsantrasyonlar 2 ng/mL'den düşüktür veya 0.5 ila 5 ng/mL'lik doğal endojen isotretinoin düzeyleri içindedir. Benzer şekilde, topikal olarakuygulanan eritromisin ciltten emilir görünmemektedir (analiz edilen hiçbir örnekten ölçülebilirdüzeylerde eritromisin elde edilmemiştir). İsotretinoin ve eritromisinin bir jel formülasyonundabirleştirilmesi, ayrı ayrı etkin maddelerin emilim özelliklerini etkilememektedir.

Dağılım:

Eritromisin veya isotretinoinin topikal uygulama sonrasında vücut boyunca dağılımı araştırılmamıştır; bunun nedeni bileşiklerin cilde uygulandıktan sonra ölçülebilir bir boyuttaemildiğine dair bir kanıt olmamasıdır.

Eritromisin başlıca alfa 1 asit glikoprotein olmak üzere (yaklaşık %55) plazma proteinlerine yaklaşık %65 oranında bağlıdır.

İsotretinoin başlıca albümin olmak üzere plazma proteinlerine %99.9 oranında bağlıdır.

14/16

Metabolizma:

Eritromisinin, varsa cilt üzerindeki metabolizması ile ilişkili veri mevcut değildir. Sistemik uygulama sonrasında, eritromisin karaciğerde, sitokrom P450 IIA tarafından kataliz edilen birreaksiyon olan d-desozamin grubunun demetilasyonu ile inaktive edilir.

İnsan cildine topikal uygulama sonrasında isotretinoinin metabolizmasını tarif eden çok az veri mevcuttur. İsotretinoin sitokrom P450 enzimleri veya ciltteki diğer endojen oksidatif ajanlar veradikaller ile metabolize edilebilir.

İnsanlarda yapılan

in vivoİn vitroİn vitro

çalışmalar, isotretinoinmetabolizmasından sorumlu majör enzimlerin P450 izoenzimleri 2C8 ve 3A4 olduğunugöstermiştir.

Eliminasyon:

Topikal olarak uygulanan eritromisin veya isotretinoinin ölçülebilir miktarlarda sistemik dolaşıma erişmesi olası değildir. Çok küçük miktarlarda eritromisin veya isotretinoin emilirse,bunlar sırasıyla safra veya idrarda oksitlenecek ve atılacaktır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriEritromisin

Eritromisin bazı ile karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir.

Farelerde ve sıçanlarda diyetle uygulanan eritromisin stearata ilişkin karsinojenisite çalışmaları tümörijenisite kanıtı göstermemiştir.

Eritromisin bazı ile genotoksisite çalışmaları yürütülmemiştir.

Eritromisin stearat, metabolik aktivasyon varlığında ve yokluğunda bakteriyel mutajenisite analizinde

(Salmonella typhimurium)

mutajenik değildir ve Çin hamster over hücrelerindemetabolik aktivasyon varlığında ve yokluğunda bir kromozom anomalisi analizinde ve kardeşkromatid değişim analizinde genotoksik bulunmamıştır. Metabolik aktivasyon yokluğunda fare

15/16

L5178Y lenfoma hücresi analizinde mutasyon sıklığında biyolojik ilgisi şüpheli küçük bir artış gözlenmiştir.

İsotretinoin

Tüysüz farelerde yapılan çalışmalar, 500 mg/kg'a varan doz düzeylerinde isotretionine eşzamanlı dermal maruziyetin UV ışınının tümörijenik potansiyelini artırabileceğini düşündürmektedir. Buçalışmaların insanlar için anlamı net değildir.

İsotretinoin

in vitroin vivo

fare mikronükleus analizinde mutajenisite açısından negatif bulunmuştur.

Eritromisin ve isotretinoin kombinasyonu ile karsinojenisite veya genotoksisite çalışmaları yürütülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil selüloz Butil hidroksitoluen (E321)

Alkol %96

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25 °C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, PP kapaklı içi laklı lamine tüpte, 30 g.

16/16

6.6 Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. AŞ Söğütözü Mahallesi 2177. CaddeNo:10B/49 Çankaya/ANKARA

8. RUHSAT NUMARASI:

2014/287

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 07.04.2014

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ:

17/16