Mextu 5000 Mg/50 Ml Im/iv/ia Enjeksiyon ve İnfüzyon İçin Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MEXTU® 5000 mg/50 ml IM/IV/IA enjeksiyon ve infüzyon için çözelti içeren flakon Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Çözeltinin 1 ml'si 100 mg metotreksat içermektedir.

Her bir flakon (50 ml) içerisinde;

Etkin madde:

Metotreksat 5000 mg

Yardımcı madde(ler):

Sodyum hidroksit y.m

Diğer yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Konsantre infüzyon çözeltisi Sarımsı, berrak çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kanser tedavisinde:

Malign hastalıkların tedavisi, örneğin; akut lenfositik lösemi, meningeal lösemi, non-Hodking lenfoma, baş ve boyun karsinomları, over, mesane, serviks, mide, kalın barsak, testis, memekanseri, osteosarkom, koryokarsinom ve diğer trofoblastik tümörler, bronkojenik karsinom,ürotelyal karsinom ve santral sinir sistemi tümörleri. Metotreksat, tek başına veya diğersitostatik ilaçlar, hormonlar, radyoterapi ve cerrahi girişim ile kombine olarak uygulanabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ¹Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler ve çocuklar:

Dozaj hastanın vücut ağırlığına veya vücut yüzeyine dayandırılır. Dozlar hematolojik yetersizlik durumlarında ve karaciğer ya da böbrek yetmezliği durumlarında azaltılmalıdır.Daha büyük dozlar (100 mg'dan daha fazla) genellikle 24 saati aşmayan bir sürede intravenözinfüzyon ile verilir. Dozun bir kısmı başlangıçta hızlı intravenöz bir enjeksiyonla verilebilir.

Dozaj şeması klinik kullanıma bağlı olarak önemli ölçüde değişkendir.

Metotreksat, tek başına ve diğer sitotoksik ilaçlarla, hormonlarla, radyoterapiyle veya cerrahi müdahalelerle birlikte çok çeşitli neoplastik hastalıkların tedavisinde başarı ile kullanılmıştır.Dolayısıyla dozaj şeması, özellikle 150 mg/m 'den daha fazla uygulandığı durumlarda, klinikkullanıma bağlı olarak önemli ölçüde değişkendir. Bu tedavi rejimlerini, normal hücreleritoksik etkilerden korumak için kalsiyum folinat uygulaması takip eder.

Kalsiyum folinatın dozu, uygulanan metotreksat dozuna bağlı olarak değişir. Genel olarak 150 mg'a kadar 12-24 saatlik bir sürede intramüsküler enjeksiyon, intravenöz bolus enjeksiyon yada intravenöz infüzyon veya oral olarak bölünmüş dozlarda verilir. Takip eden 48 saat içindeher 6 saatte bir 12-25 mg intramüsküler, intravenöz veya 15 mg oral (bir kapsül) verilir.Kurtarma tedavisi genellikle metotreksat infüzyonunun başlangıcından 8-24 saat sonra başlar.Düşük doz (1000 mg'dan az) metotreksat uygulandığında 48-72 saat, her 6 saatte bir verilenbir kapsül kalsiyum folinat (15 mg) yeterli olabilir.

Aşağıdaki dozlar sadece örnekleme için verilmiştir:

Lösemi:

4-6 hafta için, günde bir defa diğer sitostatik ajanlarla kombinasyonda 3.3 mg/m .

İki haftada bir 2.5 mg/kg.

İdame tedavisinde haftada 30 mg/m .

₂

Yüksek doz rejimi her 1-3 haftada bir tekrarlanan 1-12 g/m (IV 1-6 saat) arasındadır.

Haftada bir diğer sitostatik ajanlarla birlikte 20 mg/m .

Non-Hodgkin lenfoma:

Kombinasyon tedavisi haftada bir veya 3 hafta aralıklarla 500 mg/m² ve 2000 mg/m² arasında değişir.

Haftada bir 7500 mg/ m² IV.

Meme kanseri:

₂

Sitostatik ajanlarla birlikte 40 mg/m IV 1. günde veya 1-3. günde veya 1-8. günde veya yılda 3 defa.

Koryokarsinom ve diğer trofoblastik tümörler:

Bir hafta veya daha fazla aralıklarla tedavide 5 gün için günde 15 -30 mg.

Uygulama şekli:

Yetişkinler ve çocuklar:

Metotreksat intramüsküler, intravenöz (bolus enjeksiyon veya infüzyon şeklinde), intraarteriyel olarak uygulanabilir. MEXTU 5000 mg/ 50 ml enjektabl flakon hipertonik birçözeltidir ve intratekal yolla uygulanamaz.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz azaltılması gerekmektedir. (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer bozukluğu durumunda dikkatli kullanılmalıdır. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu durumunda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda metotreksat kullanımı için herhangi bir dozaj önerisi bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlılarda dozun azaltılması gerekebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Hamilelik ve laktasyon

• Fibroz, siroz veya hepatit dahil önemli karaciğer fonksiyon bozuklukları

• Önemli böbrek fonksiyon bozukluğu

• Kemik iliği hipoplazisi, lökopeni, trombositopeni, anemi gibi kan diskrazileri

• Aktif infeksiyöz hastalıklar, immün yetersizlik sendromu tanısı

• Metotreksata veya formülasyondaki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık

• Artan alkol tüketimi

• Bilinen aktif gastrointestinal sistem ülserleri ve oral kavite ülserleri

• Genel bitkinlik durumu

• Canlı aşılarla eş zamanlı uygulama

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Metotreksat sadece antineoplastik kemoterapisinde deneyimli onkoloji uzmanı doktorların kontrolü altında kullanılabilir.

Tedaviye başlamadan göğüs röntgeni önerilebilir.

Ölümcül veya ciddi toksik reaksiyon olasılığından dolayı, hastalar hekimler tarafından riskler konusunda detaylı olarak bilgilendirilmeli ve sürekli gözlem altında tutulmalıdır. ³

Tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasında tam kan sayımları yakından takip edilmelidir. Beyaz küre veya platelet sayılarında klinik açıdan belirgin bir düşme gelişirse, metotreksathemen kesilmelidir. Hastalara enfeksiyonun belirgin tüm semptom ve bulgularını bildirmeleritavsiye edilmelidir.

Metotreksat özellikle yüksek dozlarında veya uzun süreli tedavide hepatotoksik olabilir. Karaciğer atrofisi, nekroz, siroz, yağ dengesinde değişiklikler ve periportal fibrozbildirilmiştir. Değişiklikler, daha önceden gastrointestinal veya hematolojik toksisitebelirtileri olmadan meydana gelebildiğinden, hepatik fonksiyonların tedavinin başlamasındanönce saptanması ve tedavi boyunca düzenli olarak takip edilmesi şarttır.

Önemli hepatik fonksiyon anomalileri gelişirse verilecek metotreksat dozları en azından iki hafta için ertelenmelidir. Daha önceden var olan karaciğer hasarı veya fonksiyonbozukluklarının bulunması özel bir dikkat gerektirmektedir. Hepatotoksik olma ihtimali olan(alkol dahil) ilaçlarla birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Metotreksatın teratojenik olduğu gösterilmiştir. Konjenital anomalilere ve/veya fötal ölümlere neden olmuştur. Bu yüzden yararların risklerinden daha ağır bastığına dair yeterli medikalkanıt olmadığı sürece çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılması tavsiyeedilmez. Metotreksat hamile psöriyatik hastalara verilmemelidir.

Böbrek fonksiyonları, böbrek fonksiyon testleri ve idrar analizleri ile izlenmelidir:

Böbrek fonksiyonları tedavi öncesi, süresince ve sonrasında yakından takip edilmelidir. Belirgin böbrek bozukluklarının ortaya çıkması durumunda dikkatli olunmalıdır. Böbrekyetmezliği bulunan hastalara daha düşük dozlar uygulanmalıdır. Yüksek dozlar metotreksatınveya metabolitlerinin böbrek tübüllerinde çökmesine neden olabilir. Önleyici bir tedbir olarakfazla sıvı yüklemesi ve oral ya da intravenöz olarak sodyum bikarbonat (5 x 625 mg tablet,her 3 saatte bir) veya asetazolamid (500 mg oral yoldan günde 4 kez) ile idrar pH değerinin6.5 -7.0'ye alkalilendirilmesi önerilmektedir.

Metotreksat büyük ölçüde böbrekler yoluyla atılır. Böbrek fonksiyon bozuklukları varlığında kullanımı toksik miktarların birikimi veya buna ek böbrek hasarıyla sonuçlanabilir.

Renal fonksiyonun bozuk olabileceği durumlarda (örn. yaşlılar) izlem daha sık yapılmalıdır. Bu, özellikle metotreksat atılımını etkileyen, böbrek hasarına (örn. nonsteroidalantiinflamatuar ilaçlar) veya potansiyel olarak kan içeriğinde bozulmalara neden olan ilaçlarıneş zamanlı uygulaması halinde geçerlidir. Dehidratasyon da metotreksat toksisite şiddetiniartırabilir.

Diyare ve ülseratif stomatit sıklıkla görülen toksik etkilerdendir ve tedavinin kesilmesini gerektirir, aksi takdirde hemorajik enterit ve intestinal perforasyon sonucu ölüm meydanagelebilir.

4 / 19

Metotreksat, tedavi süresince gametogenezi etkiler ve fertilitede tedavinin sonlandırılması ile geri döndüğü düşünülen azalma ile sonuçlanabilir. Hastalar ve partnerlerine metotreksattedavisi süresince ve tedaviden sonra en az 6 ay süreyle konsepsiyondan kaçınmaları tavsiyeedilmelidir.

Metotreksat azalmış fertiliteye, oligospermiye, menstrüel fonksiyon bozukluğuna ve amenoreye neden olabilir. Bu etkinin ilacın kesilmesiyle reversibl olduğu görülmektedir.Bunun ötesinde, metotreksat insanlarda embriyotoksisite ve fetusa ait defektlere neden olur vedüşüğe neden olabilir. Eğer eşlerden biri metotreksat kullanıyorsa, tedavi süresince vetedavisinin kesilmesinden sonra en az 3 ay hamile kalınmasından kaçınılmalıdır.

Metotreksat bir miktar immünosupresif aktiviteye sahiptir ve birlikte kullanılan aşılara immünolojik cevabı azaltabilir ve immünolojik test sonuçlarını etkileyebilir. Ayrıca muhtemelaktivasyon nedeniyle inaktif, kronik enfeksiyonların varlığı durumunda ( örn. herpes zoster,tüberküloz, hepatit B ve C) özel önlemler alınmalıdır. Canlı aşılarla eş zamanlı aşılamayapılmamalıdır. Hastaların immün cevabı önemli veya gerekli olduğu durumlarda,metotreksatın immünosupresif etkisi göz önüne alınmalıdır.

Düşük doz metotreksat uygulanan hastalarda, tedavinin kesilmesini gerektiren malign lenfomalar gelişebilir. Kendiliğinden gerileme belirtileri gösteren lenfoma yetmezliği,sitotoksik tedaviye başlanmasını gerektirir.

Metotreksat tedavisi ile,

Pneumocystis cariniiPneumocystiscarinii

ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır.

Plevral efüzyonu veya karında asit bulunan hastalarda, uygun görülürse tedaviden önce sıvılar boşaltılmalı ya da tedavi kesilmelidir.

Metotreksat kullanımı ile ölümler bildirilmiştir. Metotreksat (genellikle yüksek dozlarda) ile non-steroidal antienflamatuvarların birlikte uygulanması sonucu, ölümleri de içeren ciddiadvers reaksiyonlar bildirilmiştir (Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

Trimetoprim/sülfametoksazol gibi folat antagonistl eriyle birlikte verilmesinin, akut megaloblastik pansitopeniye neden olduğu seyrek olarak bildirilmiştir.

Akut metotreksat toksisitesi meydana gelirse hastalar için folinik asit takviyesine ihtiyaç duyulabilir.

Kemoterapide metotreksat kullanımında ön tedavi ve periyodik hematolojik incelemeler, yaygın hemopoietik supresyon advers etkisinden dolayı önemlidir. Metotreksatın nedenolduğu hemopoietik supresyon aniden ve güvenli dozajlarda belirgin bir şekilde ortayaçıkabilir. Beyaz hücre ya da trombosit sayılarında herhangi bir belirgin düşme ilacın derhal

5 / 19

kesilmesini ve uygun destekleyici tedavi yapılmasını gerektirir. Malign hastalığı olan ve daha önceden kemik iliği aplazisi, lökopeni, trombositopeni veya anemisi bulunan hastalardadikkatli kullanılmalıdır.

Metotreksat tedavisine başlamadan önce ve bir dinlenim periyodunun ardından yeniden metotreksata başlamadan önce, böbrek fonksiyonu, karaciğer fonksiyonu ve kan elemanlarıhastanın hikayesi, fiziksel muayene ve laboratuvar testleri ile değerlendirilmelidir. Tedavigören hastalara uygun gözlem yapılmalıdır, böylece olası toksik etkiler veya advers reaksiyonbelirtileri minimal bir gecikme ile saptanabilir ve değerlendirilebilir.

Metotreksat alan hastaların klinik değerlendirilmesi ve izlenmesinde aşağıdaki laboratuvar testlerinin düzenli olarak yapılması esastır: tam hematolojik inceleme, idrar analizi, böbrekfonksiyon testleri, karaciğer fonksiyon testleri, göğüs röntgeni ve yüksek dozlaruygulandığında plazma metotreksat düzeyleri. Amaç, oluşan her türlü organ disfonksiyonuveya sistemik bozukluğu belirlemek olup; testler tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasındabelirli periyodlarda yapılmalıdır.

Toplamda 1.5 gramdan yüksek dozlarda uygulanması durumunda, tedaviden sonra hepatik bir bozukluktan şüphelenilirse karaciğer biyopsisi yapılması düşünülebilir.

Vitamin preparatları veya folik asit, folinik asit ve bunların türevlerini içeren ürünler metotreksatın etkinliğini azaltabilirler.

Metotreksat hematolojik depresyon, böbrek yetmezliği, enfeksiyon, peptik ülser, ülseratif kolit, ülseratif stomatit, diyare, genel bitkinlik durumunda ve çocuklarda ve yaşlılarda sonderece dikkatle kullanılmalıdır.

Metotreksatın radyoterapi ile birlikte uygulanması yumuşak doku nekrozu ve osteonekroz riskini artırabilir.

Sıklıkla eozinofili ile ilişkili akut veya kronik interstisyel pnönoni ortaya çıkabilir ve ölümler bildirilmiştir. Yapılan her muayenede izlenmesi gereken hastalar için ateş, öksürük (özelliklekuru non-produktif öksürük) dispne belirgin semptomlardır. Hastalar pnömoni riskiyle ilgilibilgilendirilmelidir ve hastalara dispne veya sürekli öksürük görülmesi durumunda hemendoktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Pulmoner semptomlar görülen hastalarda metotreksat tedavisi kesilmelidir ve enfeksiyon olasılığını dışlamak için göğüs röntgeni dahil detaylı bir inceleme yapılmalıdır. Metotreksattarafından indüklenen akciğer bozukluğundan şüpheleniliyorsa, kortikosteroidlerle tedavibaşlatılmalıdır.

Karaciğer fonksiyon testlerinde değişiklik olmaksızın ortaya çıkabilecek karaciğer toksisitesi görünümüne özel dikkat sarf edilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde veya karaciğerbiyopsisinde önceden var olan veya tedavi sırasında ortaya çıkan herhangi bir anormallik

6 / 19

olursa tedavi başlatılmamalıdır veya tedavi kesilmelidir. Böyle anormallikler doktorun kararı doğrultusunda önerilen tedaviden sonra 2 hafta içinde normale dönmektedir.

Sitostatik kullanımı ulusal kurullara göre yapılmalıdır.

Bu tıbbi ürün her flakonda 23 mg'dan daha az sodyum içermektedir. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Oral antibiyotikler

Tetrasiklin, kloramfenikol ve absorbe olmayan geniş spektrumlu antibiyotikler, intestinal flora inhibisyonuna veya bakteriyel metabolizma supresyonuna bağlı olarak, enterohepatikdolaşımdaki metotreksatla etkileşime girebilir.

Antibiyotikler

Penisilin, glikopeptid, sülfonamid, siprofloksasin ve sefalotin gibi antibiyotikler, bireysel vakalarda, metotreksatın renal klerensini azaltabilir; bu durum, serum metotreksatkonsantrasyonlarının artmasıyla eş zamanlı hematolojik/gastrointestinal toksisite oluşturur.

Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan ilaçlar

Proteinlere bağlı olan metotreksat salisilatlar, sülfonamidler, difenilhidantoinler, fenitoin, tetrasiklinler, kloramfenikol, sülfazol, doksorubisin, siklofosfamid, para-aminobenzoik asit vebarbitüratlar ile yer değiştirilebilir. Proteinlere bağlı olmayan daha yüksek metotreksat plazmadüzeyleri toksisite artmasına yol açabilir.

Folik asit yetersizliğine neden olan ilaçlar

Trimetoprim, sülfametoksazol gibi folat antagonistleri ile beraber uygulanmasının nadir vakalarda akut pansitopeniye neden olduğu bildirilmiştir. Folik asit yetersizliğine neden olanilaçlarla birlikte kullanımı (sülfonamidler, trimetoprim- sülfametoksazol gibi) metotreksattoksisitesinin artışına neden olabilir.

Özellikle folik asit yetersizliği geçmişi olan hastalarda dikkat edilmelidir.

Proton pompası inhibitörleri

Metotreksat ve omeprazolün eş zamanlı uygulanması metotreksatın renal eliminasyonunda gecikmeye neden olur.

Folik asit içeren oral demir preparatlı vitamin preparatları metotreksatın etkinliğini azaltabilirler.

Metotreksat immünosüpresif aktiviteye de sahiptir, bu nedenle aşılamaya karşı immünolojik yanıt azalabilir. Ayrıca tedavi ile aynı zamanda bir canlı aşı kullanımı ağır bir antijenikreaksiyona neden olabilir.

7 / 19

Nefrotoksisite ve hepatotoksisite potansiyeli olan ilaçlarla (alkol de dahil) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Metotreksat böbrek sekresyonunu aktive eder. Genellikle aynı boşaltım yoluna sahip diğer ilaçlarla etkileşir ve bu etkileşme artan metotreksat plazma seviyelerine neden olur.

Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar metotreksatın renal klerensini bozabilir ve ciddi toksisiteye yol açabilir.

Probenesid ve zayıf asitler metotreksat eliminasyonunu azaltabilir; indirekt doz artışına neden olabilir. Probenesid ile birlikte alındığında metotreksatın dozu azaltılmalıdır.

Vinka alkaloidleri hücre içi metotreksat ve metotreksat poliglutamatları artırabilir.

Metotreksatın serum düzeyleri etretinat tarafından artırılabilir ve birlikte kullanımlarından sonra ciddi hepatit bildirilmiştir.

Azot oksit kullanımıyla birlikte stomatit ve benzeri yan etkiler gözlenebilir.

Fenitoin, trankilizanlar ve oral kontraseptifler ve penisilinler metotreksatın renal klerensini azaltabilir; bu durum, artan metotreksat konsantrasyonları ve hematolojik/gastrointestinaltoksisite ile sonuçlanabilir.

Asitretin ile birlikte kullanımında hepatit meydana gelebilmektedir.

Levetirasetam

Levetirasetam ile metotreksatın birlikte uygulanmasının metotreksat klerensini azalttığı ve böylece kandaki metotreksat konsantrasyonunun potansiyel olarak toksik seviyelere kadarartmasına/uzamasına neden olduğu bildirilmiştir. Bu iki ilacı birlikte kullanan hastaların kanmetotreksat ve levetirasetam seviyeleri dikkatle incelenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

MEXTU'nun gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

8 / 19

Bu nedenle, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara gebe kalmamaları, kaldıkları taktirde ise kendilerini tedavi eden hekimi derhal bilgilendirmeleri önerilmelidir (bkz. Bölüm4.3. Kontrendikasyonlar).

Gebelik dönemi

Metotreksatın teratojenik olduğu gösterilmiştir; dolayısıyla, tedavinin yararı, vereceği zarar üzerine ağır basmadıkça çocuk doğurma çağındaki kadınlara önerilmemektedir. Eğermetotreksat antineoplastik endikasyon nedeniyle hamilelik sırasında kullanılırsa veya hastailacı alırken hamile kalırsa, fetusa verebileceği potansiyel zarar hakkında hastaya bilgiverilmelidir.

Laktasyon dönemi

Metotreksat anne sütüne geçtiği için tedavi boyunca emzirme kontrendikedir.

Üreme yetenei/Fertilite

Metotreksat, anne hayvana toksik olmayan doz düzeylerinde, çeşitli türlerde teratojenik ve embriyoletal etkiler oluşturma yeteneğine sahiptir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bireysel hassasiyete bağlı olarak hastanın araç ve makine kullanma yeteneği bozulabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Konvensiyonel ve yüksek doz tedavisi

İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı ve şiddeti uygulanan doza, maruziyet süresine ve uygulama yoluna bağlıdır ancak, yan etkiler tüm dozlarda görülmüştür ve tedavi sırasında herhangi bir zamanda meydana gelebilir. İstenmeyen etkilerin büyük çoğunluğu erken bir evredetespit edildiğinde geri dönüşlüdür. Şiddetli reaksiyonlar meydana geldiğinde, doz azaltılmalıveya tedavi sonlandırılmalıdır ve uygun önlemler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.9) Eğermetotreksat ile tedavi yeniden başlatılacak ise, ilaca daha fazla ihtiyacın ihtiyacın yeterlideğerlendirilmesinden sonra dikkatle uygulanmalıdır. Toksisitenin tekrarlama ihtimaline karşıdikkatin arttırılması gereklidir.

En sık raporlanan istenmeyen etkiler ülseratif stomatit, lökopeni, bulantı ve şişkinliği içermektedir. Diğer sıkça raporlanan istenmeyen etkiler kendini iyi hissetmeme, olağandışıyorgunluk, titreme ve ateş, baş dönmesi, enfeksiyonlara karşı azalmış dirençtir. Yüksek doztedavisi sırasında folinik asit ile tedavi birkaç istenmeyen etkinin önlenmesini veyahafifletilmesini sağlayabilir. Eğer lökopeni belirtileri varsa, tedavinin geçici olarak kesilmesiönerilir.

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklıklar şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

9 / 19

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100 ); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Herpes zoster

Çok seyrek: Sepsis, fırsatçı enfeksiyonlar (bazı vakalarda ölümcül olabilir), sitomegalo virüsünün neden olduğu enfeksiyonlar

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Perikardiyal efüzyon, perikardit, perikardiyal tamponad

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni, trombositopeni, anemi

Yaygın olmayan: Pnsitopeni, agranülositoz, hematopoetik hastalıklar Seyrek: Megaloblastik anemi

Çok seyrek: Şiddetli seyreden kemik iliği depresyonui aplastik anemi, lenfadenopati, lenfoproliferatif hastalıklar (kısmen geri dönüşümlü), eozinofili ve nötropeniBilinmiyor: Hemoraji, hematom

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın o1mayan: Anaflaktoid reaksiyonlar, alerjik vaskülit Çok seyrek: İmmunsüpresyon, hipogamaglobulinemi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Diabetes Mellitus

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: İnsomnia, kognitif bozukluk Bilinmiyor: Psikoz

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, yorgunluk, sersemlik
Yaygın olmayan: Vertigo, konfüzyon, depresyon, nöbetler, konvülsiyon, ensefalopati Seyrek: Şiddetli görme bozukluğu, ruh hali değişiklikleri, parezi, dizartri ve afazi dahilkonuşma bozuklukları, miyelopati

Çok seyrek: Ağrı, ekstremitelerde musküler asteni veya parastezi, miyasteni, tat alma duyusunda değişiklikler ( metalik tat), meninjizm (paraliz, kusma), akut aseptik menenjit

Göz hastalıkları

Seyrek: Görme bozuklukları, bulanık görme

Çok seyrek: Konjonktivit, retinopati, geçici körlük/ görme kaybı, periorbital ödem, blefarit, epifora, fotofobi

10 / 19

Bening, Malign veya sınıflandırılmamıneoplazmlar

Yaygın olmayan: Metotreksat kesildikten sonra gerileyen lenfoma olgu raporları vardır. Güncel bir çalışmada metotreksat tedavisinin lenfoma insidansı artırdığı gösterilememiştir.Çok seyrek: Tümör lizis sendromu

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Vaskülit

Seyrek: Hipotansiyon, tromboembolik olay reaksiyonları (arteriyel tromboz, serebral tromboz, tromboflebit, derin ven trombozu, retinal ven trombozu, pulmoner embolizm dahil)Bilinmiyor: Serebral ödem, peteşi

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: İnterstisyel alveolit/pnömoniye bağlı pulmoner komplikasyonlar ve ilişkili ölümler bildirilmiştir (metotreksat tedavisinin süresi ve dozundan bağımsız). Tipik semptomlar: genelhastalık hali; kuru, tahriş edici öksürük; dispneye ilerleyen nefes darlığı, göğüs ağrısı, ateş,Eğer böyle komplikasyonlardan şüpheleniliyorsa, metotreksat tedavisi derhal kesilmeli veenfeksiyonlar (pnömoni dahil) dışlanmalıdır.
Yaygın olmayan: Pulmoner fibrozis Seyrek: Faranjit, apne, bronşiyal astım
Çok seyrek:

Pneumocystis carnii

pnömonisi, nefes darlığı, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, plevral efüzyon. Pnömoni dahil enfeksiyonlar da gözlemlenmiştir.

Bilinmiyor: Akut pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İştah kaybı, bulantı, kusma, abdominal ağrı, stomatit, dispepsi, ağız ve boğaz mukoz membranlarının inflamasyonu ve ülserasyonu (özellikle metoreksat uygulamasındansonraki ilk 24-48 saat sırasında).
Yaygın: Diyare (özellikle metoreksat uygulamasından sonraki ilk 24-48 saat sırasında)

Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama ve ülserler, pankreatit Seyrek: Gingivit, enterit, melena (kanlı dışkılama), malabsorbsiyonÇok seyrek: Hematamez (kan kusma), toksik megakolon

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinde (ALT, AST, alkalin fosfataz ve bilirubin) artış Yaygın olmayan: Karaciğer yağlanması, fibrozu ve siroz gelişimi (karaciğer enzimlerininnormal değerlerinin düzenli takip edimesine rağmen sıkça meydana gelir); diyabetmetabolizması; serum albümininde düşüşSeyrek: Akut hepatit ve hepatotoksisite
Çok seyrek: Kronik hepatit reaktivasyonu, akut karaciğer dejenerasyonu. Ayrıca, herpes simpleks hepatit ve karaciğer yetmezliği gözlemlenmiştir.

Bilinmiyor: Metabolik bozukluklar

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Eksantem, eritem, kaşıntı

11 / 19

Yaygın olmayan: Ürtiker, fotosensitivite, deride pigmentasyonu, saç dökülmesi, romatizmal nodüllerde artış, herpes zoster, ağrılı psöriatrik plak lezyonları; şiddetli toksik reaksiyonlar:vaskülit, derinin herpetiform döküntüsü, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermalnekroliz (Lyell sendromu)

Seyrek: Tırnaklarda pigmentasyon artışı, akne, peteşi, ekimoz, eritema multiforme, kutanöz eritematozus eripsiyonu

Çok seyrek: Furonküloz, talenjektazi, akut paronikya, alerjik vaskülit, hidradenit. Ayrıca, nokardiyoz, histoplazma ve kriptokok mikozis ve yayılmış herpes simpleks bildirilmiştir.Bilinmiyor: Eksfolyatif dermatit, deri nekrozu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Osteoporoz, artralji, miyalji Seyrek: Stres kırığı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Mesanenin inflamasyonu ve ülserasyonu (hematüri ile birlikte olabilir), disüri

Seyrek: Böbrek yetmezliği, oligüri, anüri, azotemi, hiperürisemi, serumda üre ve kreatinin seviyelerinde artışÇok seyrek: Proteinüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Vajina ülserasyon ve inflamasyonu

Çok seyrek: Libido kaybı, impotans, oligospermi, menstrüasyon bozukluğu, vajinal akıntı, infertilite, jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın olmayan: Anflaktik şoka ilerleyen şiddetli alerjik reaksiyonlar Çok seyrek: Ateş, yara iyileşmesinde bozulma

Pnömosit, pneumocystis carinii pnömonisi (geri dönüşümlü vakalar dahil), fetal ölüm, fetüste hasar, düşük gibi istenmeyen etkiler de raporlanmıştır ancak görülme sıklıklarıbelirlenmemiştir.

Sistemik organ toksisitesi

Lenfoma

Düşük doz tedavi alan hastalarda metotreksat ile tedavinin kesilmesinden sonra remisyona girebilen malign lenfoma meydana gelebilir ve bu nedenle herhangi bir sitotoksik tedavigerektirmeyebilir. Eğer lenfoma gerilemezse, öncelikle metotreksat kesilmeli ve uyguntedaviye başlanmalıdır.

Hematolojik

Metotreksat hematopoez, baskılayabildiği için anemi, aplastik anemi, pansitopeni, lökopeni, nötropeni ve/veya trombositopeniye neden olabilir. Maligniteleri ve hematopoezi etkileyen

12 / 19

altta yatan faktörleri olan hastalara metotreksat dikkatlice uygulanmalıdır. Neoplastik durumları tedavi ederken, metotreksat yalnızca potansiyel yararların miyelosüpresyon riskinebaskın gelmesi koşuluyla verilmelidir.

Akciğerler

Akut veya kronik interstisyel pnömoni dahil metrotreksatın neden olduğu akciğer hastalığı tedavi süresince her hangi bir zamanda meydana gelebilen potansiyel olarak tehlikeli birhastalıktır. Bu istenmeyen etki düşük dozlarda bildirilmiştir ve her zaman tam olarak geridönüşlü değildir. Ölümler raporlanmıştır. Akciğer tutulumu belirtileri veya kuru nonprodüktiföksürük, ateş, göğüs ağrısı, dispne, hipoksemi ve akciğer röntgeninde infiltrat gibisemptomlar veya metotreksat tedavisi ile bağlantılı olabilen nonspesifik pnömoni potansiyelolarak şiddetli hasarı gösterebilir ve tedavinin kesilmesini ve dikkatli araştırmayı gerektirir.Akciğer değişimleri her dozda meydana gelebilir. Enfeksiyon ihtimali (pnömoni dahil)mutlaka devre dışı bırakılmalıdır.

Gastrointestinal

Eğer dehidratasyon ile sonuçlanan kusma, diyare ve stomatit meydana gelirse, metotreksat tedavisi hasta düzelene kadar kesilmelidir. İntestinal perforasyonun neden olduğu hemorajikenterit ve ölümler meydana gelebilir. Peptik ülser veya ülseratif koliti olan hastalardametotreksat büyük bir dikkatle kullanılmalıdır. Folinik asit gargarası ile stomatit önlenebilirveya hafifletilebilir.

Karaciğer

Metotreksat, potansiyel olarak akut hepatit ve kronik (fibroz ve siroz) hepatotoksisite riskini içerir. Kronik toksisite potansiyel olarak ölümcüldür ve yaygın olarak uzun dönem kullanım (genellikle 2 yıl veya daha uzun süre kullanım sonrasında) sonrasında ve 1.5g'dan daha fazlatoplam kümülatif doz sonrasında meydana gelir. Psöriazis hastalarında yapılan çalışmalarda,hepatotoksisitenin kümülatif doz ile orantılı olduğu ve alkolizm, fazla kilo, diyabet ve yaş ilearttığı görülmüştür.

Metotreksat tedavisinden sonra karaciğer enzim değerlerinde geçici bir bozulma sıklıkla görülür ve genellikle tedavide bir düzenleme gerektirmez. Mevcut anormal karaciğerdeğerleri ve/veya serum albümin değerlerinde azalma şiddetli hepatotoksisiteyi gösterebilir.

Metotreksat, bazı vakalarda ölümle sonuçlanan, hepatit B enfeksiyonlarının reaktivasyonuna ve hepatit C enfeksiyonlarının şiddetlenmesine neden olmuştur. Bazı vakalarda hepatit Breaktivasyonu, metotreksat tedavisinin kesilmesini takiben meydana gelmiştir. Daha öncedenhepatit B veya C enfeksiyonları olan hastalarda, her hangi bir karaciğer hastalığı oluşumunuaraştırmak için klinik ve laboratuvar testleri yapılmalıdır. Bu araştırmalara dayanarak,metotreksat ile tedavinin bazı hastalar için uygun olmadığı kanıtlanabilir.

Bozulmuş karaciğer fonksiyonu olduğu taktirde, metotreksatın istenmeyen etkileri (özellikle stomatit) şiddetlenebilir.

13 / 19

Böbrekler

Metotreksat, akut böbrek yetmezliği ile sonuçlanabilen böbrek hasarına neden olabilir. Renal fonksiyon, yüksek doz tedaviden sonra metotreksat atılımını engelleyecek derecedeşiddetlenebilir, bunun bir sonucu olarak da sistemik metotreksat toksisitesi meydana gelebilir.Renal yetmezliği önlemek için, idrarın alkalizasyonu ve yeterli sıvı alımı ( en az günde 3 litre)önerilir. Serum metotreksat miktarının ve renal fonksiyonun ölçülmesi önerilir.

Deri

Tek veya tekrarlayan dozlarda oral, intramusküler veya intravenöz metotreksat tedavisinden sonraki birkaç gün içinde şiddetli, bazı vakalarda ölümcül olabilen toksik epidermal nekroliz(Lyell sendromu), Stevens-Johnson Sendromu ve eritema multiforme dahil deri reaksiyonlarıraporlanmıştır.

Santral Sinir Sistemi

Daha önce kraniospinal radyoterapi alan hastalarda metotreksatın intravenöz tedavisinden sonra lökoensefalopati olduğunu dair raporlar vardır. Kısmen yüksek dozlarda intravenözmetotreksat (1 g/m ) ile tedavi edilen akut lenfoblastik lösemili çocuklarda, görülmesıklığında beklenmeyen bir artış ile genellikle jeneralize veya fokal nöbetler olarak kendinigösteren şiddetli nörotoksisite raporlanmıştır. Semptomatik hastaların röntgen muayenesindesıklıkla lökoensefalopati ve/veya mikroanjiopatik kalsifikasyonlar vardır.

Kronik lökoensefalopati beraberinde kranial radyoterapi olmasa dahi, folinik asit ile beraber tekrarlayan yüksek doz metotreksat tedavisi alan hastalarda da raporlanmıştır. Metotreksattedavisinin kesilmesi, her zaman tam iyileşme ile sonuçlanmaz. Lökoensefalopati metotreksattabletleri ile tedavi edilen hastalarda da raporlanmıştır.

Yüksek doz tedavisi alan hastalarda bir geçici akut nörolojik sendrom gözlemlenmiştir. Bu nörolojik sendromun belirtileri anormal davranışı, geçici körlük dahil fokal sensorimotorsemptomları ve anormal refleksleri içerebilir. Tam olarak nedeni bilinmemektedir.

Baş ağrısından paralize, koma ve felç-benzeri episodlara kadar uzanan nörolojik yan etki vakaları, başlıca çocuklarda ve sitarabin ile beraber tedavi alan adolesanlarda bildirilmiştir.

intratekal tedavi

Subakut nörotoksisite, metotreksatın kesilmesinden sonra genellikle geri dönüşlüdür.

Merkezi ve Periferik Sinir Sistemi Hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, kimyasal araknoidit, subakut nörotoksisite, nekrotizan demiyelinizan lökoensefalopati

Gastrointestinal Hastalıklar

Yaygın: Bulantı ve kusma

14 / 19

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Ateş

Kimyasal araknoidit,

metoreksatın intratekal uygulamasından sonraki birkaç saat içinde meydana gelebilir. Baş ağrısı, sırt ağrısı, boyun tutulması, kusma, ateş, menenjizm vebakteriyel menenjite benzer olan serebrospinal sıvıda pleositoz ile karakterizedir. Araknoiditgenellikle birkaç gün içinde kaybolur.

Subakut nörotoksisite,

sıkça tekrar edilen intratekal uygulama sonrasında yaygındır, başlıca beyin veya omurilikteki motor fonksiyonları etkiler. Bir veya daha fazla spinal sinir kökününtutulumu ile paraplezi/parapleji, tetrapleji, serebral disfonksiyon, kranial sinir paralizi veepileptik nöbetler meydana gelebilir.

Nekrotizan demiyelinizan lökoensefalopati,

intratekal tedaviye başlanmasından sonraki birkaç ay veya yıllar sonra meydana gelebilir. Bu durum sinsi başlangıçlı progresif nörolojikbozulma, konfüzyon, irritabilite ve somnolans ile karakterizedir. En sonunda, şiddetli demans,dizaritri, ataksi, spastisite, nöbetler ve koma ortaya çıkabilir. Bu durum ölümcül olabilir.Lökoensefalopati, başlıca kranial radyoterapi ve/veya sistemik olarak uygulanan metotreksatile kombine halde büyük miktarlarda intretekal metotreksat alan hastalarda görülür.

Metotreksatın intratekal uygulamasından sonra nörotoksisite belirtileri ( meninjial inflamasyon, geçici veya kalıcı parezi, ensefalopati9 takip edilmelidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected] aşımı ve tedavisi

Kalsiyum lökoverin metotreksatın hemopoietik sistem üzerine ani toksik etkilerini nötralize eden antidotudur. Oral, intramüsküler veya intravenöz bolus enjeksiyon ya da infüzyonşeklinde uygulanabilir. Kazara aşırı doz alınma durumunda, 12 saat içinde 75 mg'a kadarkalsiyum folinat (kalsiyum lökovirin) intravenöz infüzyon ile uygulanmalı, 6 saatte bir 12 mgintramüsküler uygulama ile 4 doz devam edilmelidir. Advers etkiye yol açabilecek normalmetotreksat dozları için, 6 saatte bir 6-12 mg kalsiyum folinat intramüsküler olarak 4 dozuygulanabilir. Genel olarak metotreksatın verilen dozuna eşdeğer veya daha yüksek dozdakalsiyum lökovorin dozu bir saat içinde uygulanmalıdır ve metotreksatın serum düzeyleri 10"

7

M'ın altına düşünceye kadar dozlamaya devam edilmelidir. Kan transfüzyonu ve böbrek diyalizi gibi diğer destekleyici tedaviler gerekebilir.

15 / 19

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antimetabolitler ATC kodu: L01BA01

Metotreksat antimetabolitler olarak bilinen sitotoksik ajanlar sınıfından bir folik asit türevidir. Özellikle hücre bölünmesinin "S" fazında etki gösterir, dihidrofolat redüktaz enzimininkompetitif inhibisyonuyla dihidrofolatın DNA sentezi ve hücresel replikasyon işlevibasamaklarında gerekli olan tetrahidrofolata dönüşümünü önleyerek etkir. Malign hücreler,kemik iliği, fetal hücreler, bukkal ve intestinal mukoza ve idrar kesesi hücreleri gibi aktifolarak çoğalan dokular metotreksatın etkilerine genellikle daha duyarlıdır. Maligndokulardaki hücresel çoğalma normal dokulardakinden daha fazla olduğunda, normaldokularda irreversibl hasar olmaksızın malignite gelişimini bozabilir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Metotreksat parenteral uygulamalarda genellikle tamamen absorbe olmaktadır. İntramüsküler uygulamadan sonra serum pik seviyelerine 30-60 dakika içinde ulaşır.

Dağılım:

İntravenöz uygulamadan sonra, başlangıçtaki dağılım hacmi yaklaşık 0.18 l/kg (vücut ağırlığının %18'i) ve kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık olarak 0.4-0.8 l/kg'dır (vücutağırlığının %40-80'i). Metotreksat tek bir taşıyıcıya bağlı aktif transport işlevi yardımıylahücre membranlarından aktif geçiş için azalmış folatlarla yarışmaya girer. 100 mikromolardandaha yüksek serum konsantrasyonlarında pasif difüzyon etkin hücre içi konsantrasyonlaraulaşmanın başlıca yolu haline gelir. Serumdaki metotreksatın yaklaşık olarak %50'siproteinlere bağlıdır.

Metotreksat oral veya parenteral olarak verildiğinde terapötik miktarlarda kan-beyin bariyerini geçmez. Metotreksat, plevral eksüdalara veya karındaki asitlere geri dönüşümlüolarak bağlanır, buna bağlı olarak organizmadan eliminasyonu belirgin derecede gecikebilir(ayrıca 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri'ne bakınız).

Biyotransformasyon;

Metotreksat başlıca üç şekilde metabolize olur: özellikle yüksek doz infüzyondan sonra karaciğerde aldehid dehidrogenaz ile 7-hidroksimetotreksat oluşur; dihidrofolat redüktaza 200kez daha düşük afiniteye sahip olmasına rağmen metotreksatın hücreye alınımında,poliglutamilasyon ve DNA sentezinin inhibisyonunda rol oynayabilir. 2,4-diamino-N-metilpteroik asid (DAMPA) barsaktaki bakteriyel karboksipeptidaz tarafındanoluşturulmaktadır. Metotreksatın intravenöz uygulanmasını takiben, idrardaki metabolitlerinsadece %6 'sı DAMPA'dır.

16 / 19

Metotreksat poliglutimasyon, hücre dışı metotreksat konsantrasyonu ile kararlı durumda olmayan ilacın hücre içinde birikmesiyle sonuçlanır. Metotreksat ve doğal folatlarpoliglutamil sentetaz enzimi için yarıştıklarında hücre içi metotreksatın yüksek birkonsantrasyonu artmış poliglutamat sentezi, ilacın sitotoksik etkisinin artması ilesonuçlanacaktır.

Eliminasyon:

Metotreksatın bildirilen terminal yarılanma ömrü psöriazis veya romatoid artrit ya da düşük doz antineoplastik tedavisi (< 30 mg/m ) alan hastalarda yaklaşık olarak 3 ila 10 saattir.Yüksek doz metotreksat alan hastalarda ise terminal yarı ömrü 8 ila 15 saattir. Başlıca atılımyolu böbreklerledir ve verilen doza ve uygulama yoluna bağlıdır. İntravenöz uygulama ileuygulanan dozun %80-90'ı 24 saat içinde idrarla değişmemiş şekilde atılır. Uygulanan dozun%10'u ya da daha azı kadar sınırlı miktarda safra ile atılımı vardır. Metotreksatınenterohepatik dolaşımı ileri sürülmüştür.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Metotreksat başlıca hızlı çoğalan dokular üzerinde etkilidir.

Hayvanlarda yapılan karsinojenez çalışmaları metotreksatın karsinojenik potansiyelinin olmadığını göstermiştir. Metotreksatın hayvanlarda somatik hücrelerde ve insanlarda kemikiliği hücrelerinde kromozomal hasara neden olduğu bildirilmiştir. Bu etkiler geçici ve geridönüşümlüdür. Metotreksat ile tedavi edilen hastalarda, neoplazi riskinde artışa neden olurfakat deliller tam değerlendirme yapmak için yetersizdir.

Mutajenisite: Metotreksat birçok

in vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum hidroksit Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Kuvvetli oksidanlar ve kuvvetli asitler ile geçimsizdir. Klorpromazin hidroklorür, droperidol, idarubisin, metoklopramid hidroklorür, heparin çözeltisi, prednisolon sodyum fosfat veprometazin hidroklorür ile kombine edildiğinde bir bulanık çözelti oluşumu veya çökeltigörülür.

6.3. Raf ömrü

24 ay

17 / 19

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonlar:

25°C'nin altıdaki oda sıcaklığında saklayınız.

Açılmış flakonlar:

Ürün flakonun açılmasından sonra hemen kullanılmalıdır. Tek kullanımlıktır. Kullanılmayan kısım atılmalıdır.

Seyreltildikten sonra:

Seyreltilmiş çözeltinin son konsantrasyonu 5 mg/ml ve 20 mg/ml olacak şekilde

%

0.9 NaCl çözeltisi veya % 5 glikoz çözeltisi ile seyreltme yapıldığında, 2-8°C'de 35 gün; 20-25°C'de ise36 saat boyunca kimyasal ve mikrobiyolojik açıdan stabildir.

Mikrobiyolojik açıdan ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, kullanmadan önce saklama süreleri ve kullanım koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrollüve aseptik olarak valide edilmiş koşullarda olmazsa normalde 2-8 C°'de 24 saatten daha uzunolmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, gri klorobutil kauçuk tıpa ve alüminyum flip-off pembe kapaklı, 50 H (60 ml) Tip I şeffaf cam flakon, 1 adet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Parenteral metotreksat preparatları antimikrobiyal bir madde içermez. Kullanılmayan konsantre çözelti atılmalıdır.

Parenteral metotreksat preparatları

%

0.9 sodyum klorür ve %5 glikoz intravenöz infüzyon sıvıları ile seyreltilebilir.

Aynı infüzyon kabında metotreksat ile birlikte başka ilaçlar karıştırılmamalıdır.

Sitotoksik ilaçların kullanımı:

Sitotoksik ilaçlar sadece eğitimli personel tarafından belirlenmiş sahalarda kullanılmalıdır

.

Çalışma yüzeyi atılabilen plastik arkalı emici kâğıt ile kaplanmış olmalıdır. İlacın kaza ilegöze ve deriye temas etmemesi için koruyucu eldiven ve gözlük kullanılması gerekir.Metotreksat vesikant değildir ve deri ile temas ettiğinde deriye zarar vermez. Fakat derhal suile yıkanmalıdır. Geçici bir batma hissi krem ile tedavi edilebilir. Herhangi bir yol ile bellimiktar metotreksat sistemik absorpsiyon tehlikesi varsa kalsiyum lökovorin verilmelidir.Sitostatik preparatlar gebe personel tarafından kullanılmamalıdır.

Herhangi bir dökülme veya atık materyal yakarak yok edilir. Yakma ısısı hakkında özel bir tavsiyemiz yoktur.

Sitostatikler kılavuzuna göre kullanılır.

18 / 19

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ''Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği'' ve ''Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Onko İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş Koşuyolu Cad. No:3434718 Kadıköy / İstanbulTelefon: +90 (216) 544 90 00Faks:+90 (216) 545 59 92

e-mail:

[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2017/737

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.09.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19 / 19

¹

/ 19
²

/ 19
³

/ 19