it Enjeksiyon ve İnfüzyon İçin Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MEXTU® 500 mg / 20 ml IM/IV/IA Enjeksiyon ve İnfüzyon İçin Çözelti İçeren Flakon Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Çözeltinin 1 ml'si 25 mg metotreksat içermektedir.

Her bir flakon (20 ml) içerisinde;

Etkin madde:

Metotreksat 500 mg

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür 98 mg

Sodyum hidroksit ym

Diğer yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

20 ml enjektabl solüsyon.

20 R (25 ml) Tip-I şeffaf cam flakon içerisinde, sarımsı, berrak çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kanser tedavisinde:

Malin hastalıkların tedavisi, örneğin; akut lenfositik lösemi, meningeal lösemi, malign lenfoma, non-Hodking lenfoma, baş ve boyun karsinomları, over, mesane, serviks, mide,kalın barsak, testis, meme kanseri, osteosarkom, koryokarsinom ve diğer trofoblastiktümörler, bronkojenik karsinom, ürotelyal karsinom ve santral sinir sistemi tümörleri.Metotreksat tek başına veya diğer sitostatik ilaçlar, hormonlar, radyoterapi ve cerrahi girişimile kombine olarak uygulanabilir.

Kanser dışı tedavilerde:

Romatoid artrit tedavisinde.

Özellikle yaygın psoriazis, yaygın püstüler psoriatik artrit veya psoriatik tırnak hastalığı gibi psoriazislerin tedavisinde.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Kanser tedavisinde Yetişkinler ve çocuklar: ¹

Metotreksat intramüsküler, intravenöz (bolus enjeksiyon veya infüzyon şeklinde) ve intra-arteriyel yolla verilebilir. 15 mg'lık maksimum doz ve 5 mg/ml maksimum konsantrasyon önerilen- doz hastanın vücut ağırlığına veya vücut yüzeyine dayandırılır. Dozlar hematolojikyetersizlik durumlarında ve karaciğer ya da böbrek yetmezliği durumlarında azaltılmalıdır.Daha büyük dozlar (100 mg'dan daha fazla) genellikle 24 saati aşmayan bir sürede intravenözinfüzyon ile verilir. Dozun bir kısmı başlangıçta hızlı intravenöz bir enjeksiyonla verilebilir.

Dozaj şeması klinik kullanıma bağlı olarak önemli ölçüde değişkendir.

Metotreksat, tek başına ve diğer sitotoksik ilaçlarla, hormonlar, radyoterapi veya cerrahi müdahelelerle birlikte çok çeşitli neoplastik hastalıkların tedavisinde başarı ile kullanılmıştır.Dolayısı ile dozaj şeması özellikle 150 mg'den daha fazla uygulandığı durumlarda klinikkullanıma bağlı olarak önemli ölçüde değişkendir. Bu tedavi rejimlerini, normal hücreleritoksik etkilerden korumak için kalsiyum folinat uygulaması takip eder.

Kalsiyum folinatın dozu, uygulanan metoreksat dozuna bağlı olarak değişir. Genel olarak 150 mg'a kadar 12-24 saatlik bir süre intramüsküler enjeksiyon, intravenöz bolus enjeksiyon ya daintravenöz infüzyon veya oral olarak bölünmüş dozlarda verilir. Takip eden 48 saat içinde her6 saatte bir 12-25 mg intramüsküler, intravenöz veya 15 mg oral (bir kapsül) verilir. Kurtarmatedavisi genellikle metotreksat uygulandığında 48-72 saat, her 6 saatte bir verilen bir kapsülkalsiyum folinat (15 mg) yeterli olabilir.

Aşağıdaki dozlar sadece örnekleme için verilmiştir:

Lösemi:

4-6 hafta için, günde bir defa diğer sitostatik ajanlarla kombinasyonda 3,3 mg/m İki haftada bir 2,5 mg/kg.

İdame tedavisinde haftada 30 mg/m .

₂

Yüksek doz rejimi her 1-3 haftada bir tekrarlanan 1-12 g/ m (IV 1-6 saat) arasındadır.

Haftada bir diğer sitostatik ajanlarla birlikte 20 mg/ m .

Non-Hodgkin Lenfoma:

Kombinasyon tedavisi haftada bir veya 3 hafta aralıklarla 500 mg/m² ve 2000 mg/m² arasında değişir.

Haftada bir 7500 mg/ m² IV.

Meme Kanseri:

Sitostatik ajanlarla birlikte 40 mg/m IV 1. günde veya 1-3 günde veya 1-8 günde veya yılda 3 defa.

Koryokarsinom ve diğer trofoblastik tümörler:

Bir hafta veya daha fazla aralıklarla tedavide 5 gün için günde 15 -30 mg.

Kanser dışı tedavilerde:

Romatoid artrit ve psoriazis: ürün, dermatoloji, romatoloji ve iç hastalıkları, uzmanları tarafından kullanılmalıdır.

Psoriazis: Tavsiye edilen başlangıç dozu 12 saat aralıklarla haftada 3 defa 2,5 mg'dır. Alternatif olarak bir defa 7,5 mg'lık tek doz uygulanır.

Her iki tedavide de, terapötik etki genellikle 4-6 haftada veya daha fazla sürede elde edilir. Hastanın durumuna bağlı olarak iyileşme 8 -10 haftada veya daha fazla sürede gözlenir. 6hafta sonra cevap alınmazsa ve toksik etkiler gözlenmezse, doz kademeli olarak haftada 2,5mg artırılabilir.

Genellikle haftalık optimum doz 10-25 mg arasındadır ve doz haftada 25 mg'ı aşmamalıdır. Metotreksat uzun süreli kullanımda toksik olabilen bir anti-romatik ilaç olduğundan, eğertedavi yetersiz kalmışsa metotreksat tedavisinin yan etkilerinin indüksiyonu ile romatoid artritgelişimi ve hastalığın şiddetlenmesi arasında bir denge kurulmalıdır. Doz, hastanın cevabınagöre ayarlanmalıdır. Eğer 25 mg ile 12 hafta sonra yanıt alınmamışsa metoreksat kesilmelidir.Eğer metotreksat ile yeterli yanıta ulaşılırsa idame dozu olası en düşük etkili dozaazaltılmalıdır. Optimal tedavi süresi bilinmemektedir fakat önbilgiler başlangıçta oluşanetkinin devam eden idame dozu ile en az 2 yıl için aynı kaldığını göstermektedir. Tedavikesildiğinde semptomlar 3 - 6 hafta içinde geriye dönebilir. Psoriazis hastalarında metotreksatkullanımı konvansiyonel topikal tedavilere geri dönülebilmesine izin verebilir. İlave olarak,herhangi bir idiyosinkrazi durumunu tespit etmek için tedavinin başlangıcından bir hafta öncebir başlangıç test dozu verilebilir.

Hastalar, tedavinin riskleri hakkında tamamen bilgilendirilmelidir ve doktor, metotreksat tedavisine başlamadan önce karaciğer fonksiyon testleri yaparak karaciğer toksisitesibelirtisine özellikle dikkat etmelidir ve bu tedavi sırasında 2 - 4 ay aralıklarlatekrarlanmalıdır. Daha yüksek dozlar akciğer ve kemik iliği toksisitesinde olduğu kadarkaraciğer için de dikkatli uzun süreli kontrol gereklidir.

Metotreksatın olası uzun süreli toksisitesini azaltmak için folik asit (günde 1- 2 mg) veya folinik asit (haftada bir 2,5-5mg, metotreksattan 8-12 saat sonra) eş zamanlı olarakuygulanmalıdır. Folik asit ve folinik asitin (kalsiyum folinat) bu dozları metotreksatınterapötik etkinliğini bozmaz.

İlave olarak, aspirin veya parasetamol, metotreksat ile birlikte dikkatle kullanılmalıdır. Çünkü bu kombinasyonlar anormal karaciğer değerlerine sebep olacaktır. Karaciğer testanormallikleri diğer non-steroidal antiinflamatuar ilaçlar ile daha az oluşur.

Uygulama şekli:

Yetişkinler ve çocuklar:

Metotreksat intramüsküler, intravenöz (bolus enjeksiyon veya infüzyon şeklinde) ve intra-arteriyel yolla verilebilir. ³

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz azaltılması gerekmektedir. (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer bozukluğu durumunda dikkatli kullanılmalıdır. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu durumunda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda metotreksat kullanımı için herhangi bir dozaj önerisi bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlılarda dozun azaltılması gerekebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

MEXTU aşağıdaki durumlarda kontrendikedir.

• Hamilelik ve laktasyon,

• Fibroz, siroz veya hepatit dahil önemli karaciğer fonksiyon bozuklukları

• Önemli böbrek fonksiyon bozukluğu,

• Kemik iliği hipoplazisi, lökopeni, trombositopeni, anemi gibi kan diskrazileri,

• Aktif infeksiyöz hastalıklar, immün yetersizlik sendromu tanısı,

• Metotreksata veya formülasyondaki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık,

• Artan alkol tüketimi,

• Gastrointestinal sistem ülserleri

• Genel bitkinlik durumu

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Metotreksat sadece antineoplastik kemoterapisinde deneyimli onkoloji uzmanı doktorların kontrolü altında kullanılabilir.

Tedaviye başlamadan göğüs röntgeni önerilebilir.

Ölümcül veya ciddi toksik reaksiyon olasılığından dolayı, hastalar hekimler tarafından riskler konusunda detaylı olarak bilgilendirilmeli ve sürekli gözlem altında tutulmalıdır.

Psöriyazis tedavisinde metotreksat kullanımı ile ölümler bildirilmiştir. Psöriyazis tedavisinde metotreksat kullanımı; diğer tedavilerle yeterli cevap alınamayan, ciddi, inatçı, kişinin günlükaktivitelerini engelleyici psöriyazisi bulunan hastalar ile sınırlandırılmalıdır ve yalnızca tanı,biyopsi ve/veya dermatolojik konsültasyon ile doğrulandığında uygulanmalıdır.

Tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasında tam kan sayımları yakından takip edilmelidir. Beyaz küre veya platelet sayılarında klinik açıdan belirgin bir düşme gelişirse, metotreksathemen kesilmelidir. Hastalara enfeksiyonun belirgin tüm semptom ve bulgularını bildirmeleritavsiye edilmelidir.

4 / 16

Metotreksat özellikle yüksek dozlarında veya uzun süreli tedavide hepatotoksik olabilir. Karaciğer atrofisi, nekroz, siroz, yağ dengesinde değişiklikler ve periportal fibrozbildirilmiştir. Değişiklikler, daha önceden gastrointestinal veya hematolojik toksisitebelirtileri olmadan meydana gelebildiğinden, hepatik fonksiyonların tedavinin başlamasındanönce saptanması ve tedavi boyunca düzenli olarak takip edilmesi şarttır. Önemli hepatikfonksiyon anomalileri gelişirse verilecek metotreksat dozları en azından iki hafta içinertelenmelidir. Daha önceden var olan karaciğer hasarı veya fonksiyon bozukluklarınınbulunması özel bir dikkat gerektirmektedir. Hepatotoksik olma ihtimali olan (alkol dahil)ilaçlarla birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Metotreksatın teratojenik olduğu gösterilmiştir. Konjenital anomalilere ve/veya fötal ölümlere neden olmuştur. Bu yüzden yararlarının risklerinden daha ağır bastığına dair yeterli medikalkanıt olmadığı sürece çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılması tavsiyeedilmez. Metotreksat hamile psöriyatik hastalara verilmemelidir.

Böbrek fonksiyonları tedavi öncesi, süresince ve sonrasında yakından takip edilmelidir. Belirgin böbrek bozukluklarının ortaya çıkması durumunda dikkatli olunmalıdır. Böbrekyetmezliği bulunan hastalara daha düşük dozlar uygulanmalıdır. Yüksek dozlar metotreksatınveya metabolitlerinin böbrek tübüllerinde çökmesine neden olabilir. Önleyici bir tedbir olarakfazla sıvı yüklemesi ve oral ya da intravenöz olarak sodyum bikarbonat (5 x 625 mg tablet,her 3 saatte bir) veya asetazolamid (500 mg oral yoldan günde 4 kez) ile idrar pH'sının 6,5 -7,0 ye alkalilendirilmesi önerilmektedir.

Metotreksat büyük ölçüde böbrekler yoluyla atılır. Böbrek fonksiyon bozuklukları varlığında kullanımı toksik miktarların birikimi veya buna ek böbrek hasarıyla sonuçlanabilir.

Diyare ve ülseratif stomatit sıklıkla görülen toksik etkilerdendir ve tedavinin kesilmesini gerektirir, aksi takdirde hemorajik enterit ve intestinal perforasyon sonucu ölüm meydanagelebilir.

Metotreksat, tedavi süresince gametogenezi etkiler ve fertilitede tedavinin sonlandırılması ile geri döndüğü düşünülen azalma ile sonuçlanabilir. Hastalar ve partnerlerine metotreksattedavisi süresince ve tedaviden sonra en az 6 ay süreyle konsepsiyondan kaçınmaları tavsiyeedilmelidir.

Metotreksat azalmış fertiliteye, oligospermi, menstruel fonksiyon bozukluğu ve amenoreye neden olabilir. Bu etkinin ilacın kesilmesiyle reversibl olduğu görünmektedir. Bununötesinde, metotreksat insanlarda embriyotoksisite ve fetusa ait defektlere neden olur vedüşüğe neden olabilir. Eğer eşlerden biri metotreksat kullanıyorsa, tedavi süresince vetedavisinin kesilmesinden sonra en az 3 ay hamile kalınmasından kaçınılmalıdır.

Metotreksat bir miktar immünosupresif aktiviteye sahiptir ve birlikte kullanılan aşılara immünolojik cevabı azaltabilir. Hastaların immun cevabı önemli veya gerekli olduğudurumlarda, metotreksatın immünosupresif etkisi göz önüne alınmalıdır.

5 / 16

Metotreksat tedavisi ile, Pneumocystis carinii pnömonisi de dahil potansiyel ölümcül fırsatçı enfeksiyonlar meydana gelebilir. Pulmoner semptomlar görülen hastalarda, Pneumocystiscarinii ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır.

Plevral efüzyonu veya karında asit bulunan hastalarda, uygun görülürse tedaviden önce sıvılar boşaltılmalı ya da tedavi kesilmelidir.

Metotreksat kullanımı ile ölümler bildirilmiştir. Metotreksat (genellikle yüksek dozlarda) ile non-steroidal antienflamatuvarların birlikte uygulanması sonucu, ölümleri de içeren ciddiadvers reaksiyonlar bildirilmiştir (Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

Trimetoprim/sülfametoksazol gibi folat antagonistl eriyle birlikte verilmesinin, akut megaloblastik pansitopeniye neden olduğu seyrek olarak bildirilmiştir.

Akut metotreksat toksisitesi meydana gelirse hastalar için folinik asit takviyesine ihtiyaç duyulabilir.

Kemoterapide metotreksat kullanımında ön tedavi ve periyodik hematolojik incelemeler, yaygın hemopoietik supresyon advers etkisinden dolayı önemlidir. Metotreksatın nedenolduğu hemopoietik supresyon aniden ve güvenli dozajlarda belirgin bir şekilde ortayaçıkabilir. Beyaz hücre ya da trombosit sayılarında herhangi bir belirgin düşme ilacın derhalkesilmesini ve uygun destekleyici tedavi yapılmasını gerektirir. Malign hastalığı olan ve dahaönceden kemik iliği aplazisi, lökopeni, trombositopeni veya anemisi bulunan hastalardadikkatli kullanılmalıdır.

Metotreksat tedavisine başlamadan önce ve bir dinlenim periyodunun ardından yeniden metotreksata başlamadan önce böbrek fonksiyonu, karaciğer fonksiyonu ve kan elemanlarıhastanın hikayesi, fiziksel muayene ve laboratuar testleri ile değerlendirilmelidir. Tedavigören hastalara uygun gözlem yapılmalıdır, böylece olası toksik etkiler veya advers reaksiyonbelirtileri minimal bir gecikme ile saptanabilir ve değerlendirilebilir.

Metotreksat alan hastaların klinik değerlendirilmesi ve izlenmesinde aşağıdaki laboratuar testlerinin düzenli olarak yapılması esastır: tam hematolojik inceleme, idrar analizi, böbrekfonksiyon testleri, karaciğer fonksiyon testleri, göğüs röntgeni ve yüksek dozlaruygulandığında plazma metotreksat düzeyleri. Amaç, oluşan her türlü organ disfonksiyonuveya sistemik bozukluğu belirlemek olup; testler tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasındabelirli periyodlarda yapılmalıdır.

Toplamda 1.5 gramdan yüksek dozlarda uygulanması durumunda, tedaviden sonra hepatik bir bozukluktan şüphelenilirse karaciğer biyopsisi yapılması düşünülebilir.

Vitamin preparatları veya folik asit, folinik asit ve bunların türevlerini içeren ürünler metotreksatın etkinliğini azaltabilirler.

6 / 16

Metotreksat hematolojik depresyon, böbrek yetmezliği, enfeksiyon, peptik ülser, ülseratif kolit, ülseratif stomatit, diyare, genel bitkinlik durumunda ve çocuklarda ve yaşlılarda sonderece dikkatle kullanılmalıdır.

Metotreksatın radyoterapi ile birlikte uygulanması yumuşak doku nekrozu ve osteonekroz riskini artırabilir.

Sıklıkla eozinofili ile ilişkili akut veya kronik interstisyel pnömoni ortaya çıkabilir ve ölümler bildirilmiştir. Yapılan her muayenede izlenmesi gereken hastalar için ateş, öksürük (özelliklekuru non-produktif öksürük) ve dispne belirgin semptomlardır. Hastalar pnömoni riskiyleilgili bilgilendirilmelidir ve hastalara dispne veya sürekli öksürük görülmesi durumundahemen doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Pulmoner semptomlar görülen hastalarda metotreksat tedavisi kesilmelidir ve enfeksiyon olasılığını dışlamak için göğüs röntgeni dahil detaylı bir inceleme yapılmalıdır. Metotreksattarafından indüklenen akciğer bozukluğundan şüpheleniliyorsa, kortikosteroidlerle tedavibaşlatılmalıdır.

Karaciğer fonksiyon testlerinde değişiklik olmaksızın ortaya çıkabilecek karaciğer toksisitesi görünümüne özel dikkat sarf edilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde veya karaciğerbiyopsisinde önceden var olan veya tedavi sırasında ortaya çıkan herhangi bir anormallikolursa tedavi başlatılmamalıdır veya tedavi kesilmelidir. Böyle anormallikler doktorun kararıdoğrultusunda önerilen tedaviden sonra 2 hafta içinde normale dönmektedir.

Sitostatik kullanımı ulusal kurallara göre yapılmalıdır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 38.6 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Metotreksat immünosupresif aktiviteye de sahiptir, bu nedenle aşılamaya karşı immünolojik yanıt azalabilir. Ayrıca tedavi ile aynı zamanda bir canlı aşı kullanımı ağır bir antijenikreaksiyona neden olabilir.

Proteinlere bağlı olan metotreksat salisilatlar, sülfonamidler, difenilhidantoinler, tetrasiklinler, kloramfenikol, sülfazol, doksorubisin, siklofosfamid ve barbitüratlarla yerdeğiştirilebilir. Proteinlere bağlı olmayan daha yüksek metotreksat plazma düzeyleri toksisiteartmasına yol açabilir.

Metotreksat böbrek sekresyonunu aktive eder. Genellikle aynı boşaltım yoluna sahip diğer ilaçlarla etkileşir ve bu etkileşme artan metotreksat plazma seviyelerine neden olur.

Probenesid ile birlikte alındığında metotreksatın dozu azaltılmalıdır.

7 / 16

Vinka alkaloidleri hücre içi metotreksat ve metotreksat poliglutamatları artırabilir.

Nefrotoksisite ve hepatotoksisite potansiyeli olan ilaçlarla (alkol de dâhil) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Folik asit içeren oral demir preparatlı vitamin preparatları metotreksata cevabı değiştirebilirler.

Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar metotreksatın renal klerensini bozabilir ve ciddi toksisiteye yol açabilir.

Trimetoprim, sülfametoksazol gibi folat antagonistleri ile beraber uygulanmasının nadir vakalarda akut pansitopeniye neden olduğu bildirilmiştir.

Metotreksatın serum düzeyleri etretinat tarafından artırılabilir ve birlikte kullanımlarından sonra ciddi hepatit bildirilmiştir.

Alkol Tüketimi

Fenitoin, trankilizan ve oral kontraseptifler.

Penisilinler metotreksatın renal klerensini azaltabilir; bu durum, artan metotreksat konsantrasyonları ve hematolojik/gastrointestinal toksisite ile sonuçlanabilir.

Probenesid ve zayıf asitler metotreksat eliminasyonunu azaltabilir; indirekt doz artışına neden olabilir.

Folik asit yetersizliğine neden alan ilaçlarla birlikte kullanımı (sülfonamidler, trimetoprim-sülfametoksazol gibi) metotreksat toksisitesinin artışına neden olabilir. Özellikle folik asit yetersizliği geçmişi olan hastalarda dikkat edilmelidir. Aksine, folinik asitle kombinekullanımı metotreksat etkinliğini azaltabilir.

Asitretin ile birlikte kullanımında hepatit meydana gelebilmektedir.

Levetirasetam

Levetirasetam ile metotreksatın birlikte uygulanmasının metotreksat klerensini azalttığı ve böylece kandaki metotreksat konsantrasyonunun potansiyel olarak toksik seviyelere kadarartmasına/uzamasına neden olduğu bildirilmiştir. Bu iki ilacı birlikte kullanan hastaların kanmetotreksat ve levetirasetam seviyeleri dikkatle incelenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

8 / 164.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi : X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

MEXTU'nun gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Bu nedenle, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara gebe kalmamaları, kaldıkları taktirde ise kendilerini tedavi eden hekimi derhal bilgilendirmeleri önerilmelidir. (bkz. Bölüm4.3. Kontrendikasyonlar).

Gebelik dönemi

Metotreksatın teratojenik olduğu gösterilmiştir; Dolayısıyla, tedavinin yararı, vereceği zarar üzerine ağır basmadıkça çocuk doğurma çağındaki kadınlara önerilmemektedir. Eğermetotreksat antineoplastik endikasyon nedeniyle hamilelik sırasında kullanılırsa veya hastailacı alırken hamile kalırsa, fetusa verebileceği potansiyel zarar hakkında hastaya bilgiverilmelidir.

Laktasyon dönemi

Metotreksat anne sütüne geçtiği için tedavi boyunca emzirme kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Metotreksat, anne hayvana toksik olmayan doz düzeylerinde, çeşitli türlerde teratojenik ve embriyoletal etkiler oluşturma yeteneğine sahiptir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bireysel hassasiyete bağlı o1arak hastanın araç ve makine kullanma yeteneği bozulabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Genelde, yan etkilerin sıklığı ve şiddetinin dozla ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100 ); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyona karşı direnç azalması, farenjit.

Yaygın: Ateş

Yaygın o1mayan: Çeşitli bölgelerde Herpes zoster,

Pneumocytis carini

pnömonisi, enfeksiyon veya septisemi gelişebilir.

9 / 16Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Lökopeni
Yaygın: Lökopenili kemik iliği depresyonu en sık bulgudur, ancak trombositopeni, anemi veya herhangi bir kombinasyonla ortaya çıkabilir.

Yaygın olmayan: Trombositopeni, pansitopeni, agranülsitoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın o1mayan: Hipogamaglobulinemi

Çok seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar, romatoid nodüllerde artış

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan: Depresyon, konfüzyon, ruhsal değişiklikler

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Sersemlik, baş ağrısı
Afazi, hafif kas felci, hemiparezi ve konvülsiyonlar da yüksek doz uygulamalardan sonra ortaya çıkmıştır.

Yaygın: Uyuşukluk

Yaygın olmayan: Düşük doz metotreksattan sonra, geçici ince bilişsel fonksiyonlarda bozukluk, alışılmadık kraniyal duyumlar bildirilmiştir.

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme Yaygın olmayan: Göz iritasyonu

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Perikardiyal efüzyon

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Çeşitli bölgelerde vaskülit, hemoraji meydana gelebilir

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Sıklıkla eozinofili ile ilişkili akut veya kronik interstisyel pnömoni ortaya çıkabilir ve ölümler bildirilmiştir.
Oral ve intratekal uygulamadan sonra akut pulmoner ödem de bildirilmiştir.
Yaygın olmayan: Epistaksis, pulmoner fibrozis, pnömoni, alveolit, bronşiyal astım, plevral efüzyon.

Çok seyrek: Yüksek dozları takiben plevra kaynaklı ağrı ve plevra kalınlaşması içeren bir sendrom rapor edilmiştir.

10 / 16Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Abdominal rahatsızlık, ülseratif stomatit, bulantı, mukoz membranların iltihabı (en sık olarak stomatit, dişeti iltihabı ve hatta enterit, intestinal ülserasyon ve kanama)

Yaygın: Bulantı, kusma, stomatit, diyare

Çok seyrek: Metotreksatın intestinal mukoza üzerine etkisi malabsorbsiyona veya toksik megakolona yol açmıştır.

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Karaciğer toksisitesi neticesi olarak karaciğer enzimlerinde önemli yükselmeler, akut karaciğer atrofisi, yağlı metamorfoz, fotosensitivite, pigmenter değişiklikler, cilt kanamaları,ekimoz, telanjektazi, akne ortaya çıkabilir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı, ürtiker, eritem
Yaygın olmayan: Saç dökülmesi, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu), herpetiform cilt erüpsiyonları, fotosensitivite, ürtiker, deride pigmentasyonartışı, yara iyileşmesinin bozulması

Seyrek: Akne, ekimoz, eritema multiforme, nodül oluşumu, tırnaklarda pigmentasyon artışı,

onikoliz, romatizmal boğumlarda artış

Çok seyrek: Furonküloz, talenjektazi, akut paronikya

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları

- Romatoloji ve dermatolojide kullanım

Yaygın olmayan: Ülserasyonlarla birlikte sistit, disüri Seyrek: Azotemi

Bunların yanında proteinüri de bildirilmiştir.

Metotreksat ağırlıklı olarak böbrekler yoluyla atıldığından, böbrek fonksiyon bozukluğu durumunda, böbrek yetmezliğine kadar varabilen ciddi advers reaksiyonlara neden olabilenyüksek serum konsantrasyonları beklenmelidir. MEXTU tedavisi sırasında, böbrekfonksiyonlarındaki bozulma belirli laboratuvar değerlerinde (kan serumunda kreatinin, üre,ürik asit) artış ile birlikte gelişebilir.

- Onkolojide kullanım

Çok yaygın: Kreatinin klerensinde azalma

Yaygın olmayan: Ciddi nefropati, böbrek yetmezliği, ülserasyonlarla birlikte sistit, miksiyon bozuklukları, disüri, oligüri, anüri

Seyrek: Hiperürisemi, serumda üre ve kreatinin konsantrasyonlarında artış Çok seyrek: Azotemi, hematüri, proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Üşüme, aşırı yorgunluk, kırgınlık, nekroz.

11 / 16Üreme sistemi ve göğüs hastalıkları

Yaygın olmayan: Libido kaybı/impotans, vajina ülserleri

Araştırmalar

Çok yaygın: Transaminazlarda geri dönüşebilen artış, vajinit.

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde belirgin artış, sistit.

Çok seyrek: Furonküloz.

Yaralanma ve zehirlenme

Çok seyrek: Hem radyasyonla hem de güneş ışığı ile hasarlanmış deride “recall” fenomeni bildirilmiştir.

İntratekal Uygulamayı takiben oluşan advers etkiler

Akut: Baş ağrısı, sırt ve omuz ağrısı, ense sertliği ve ateş ile belirlenen kimyasal araknoidit. Subakut: Hafif kas felci (genellikle geçici), parapleji, sinir felci ve serebellar fonksiyonbozukluğunu içerebilir.

Kronik: İritabilite, konfüzyon, ataksi, spastisite, nadiren konvülsiyonlar, demans, somnolans, koma ve çok nadir olarak ölüm bulgularıyla bir lökoensefalopatidir. Kraniyal radyasyon ileintratekal metotreksatın kombine kullanımının lökoensefalopati sıklığını artırdığına dairkanıtlar vardır.

Osteoporoz, anormal eritrosit morfolojisi (genellikle megaloblastik), diyabet başlaması, diğer metabolik değişiklikler ve ani ölüm gibi metotreksat kullanımı ile ilişkili veya ona atfedilenilave reaksiyonlar raporlanmıştır.

Romatoid artrit tedavisinde

Metotreksata bağlı akciğer hastalığı, tedavinin herhangi bir anında akut bir şekilde ortaya çıkabilen potansiyel olarak ciddi bir istenmeyen ilaç reaksiyonudur. Her zaman tam olarakgeri dönüşümlü değildir. Pulmoner semptomlar (özellikle kuru, prodüktif olmayan biröksürük) tedavinin kesilmesini ve dikkatlice araştırılmasını gerektirebilir.

Karsinojenez, mutajenez ve fertilite bozukluğu

Metotreksatın hayvanlarda somatik hücrelerde ve insanlarda kemik iliği hücrelerinde kromozomal hasara neden olduğu bildirilmiştir. Bu etkiler geçici ve geri dönüşümlüdür.Metotreksat ile tedavi edilen hastalarda, neoplazi (lenfoma, genellikle geri dönüşümlü)riskinde artış olur fakat deliller tam değerlendirme yapmak için yetersizdir. Metotreksat'ıninsanlarda tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki kısa bir süre içinde fertiliteninbozulmasına, oligospermiye, menstrüel fonksiyon bozukluğuna ve amenoreye neden olduğubildirilmiştir.

İlave olarak metotreksat insanlarda embriyotoksisite, düşük ve fetüs bozukluklarına neden olur. Dolayısıyla üreme üzerindeki olası etki riski çocuk doğurma veya hastalaraanlatılmalıdır.

12 / 164.9. Doz aşımı ve tedavisi

Kalsiyum lökoverin metotreksatın hemopoietik sistem üzerine ani toksik etkilerini nötralize eden antidotudur. Oral, intramüsküler veya intravenöz bolus enjeksiyon ya da infüzyonşeklinde uygulanabilir. Kazara çok yüksek doz alınma durumunda, 12 saat içinde 75 mg'akadar kalsiyum folinat (kalsiyum lökovorin) intravenöz infüzyon ile uygulanmalı, 6 saatte bir12 mg intramusküler uygulama ile 4 doz devam edilmelidir. Advers etkiye yol açabileceknormal metotreksat dozları için, 6 saatte bir 6-12 mg kalsiyum folinat intamusküler olarak 4doz uygulanabilir. Genel olarak metotreksatın verilen dozuna eşdeğer veya daha yüksekdozda kalsiyum lökovorin dozu bir saat içinde uygulanmalıdır ve metotreksatın serumdüzeyleri 10 M'ın altına düşünceye kadar dozlamaya devam edilmelidir. Kan transfüzyonuve böbrek diyalizi gibi diğer destekleyici tedaviler gerekebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antimetabolitler ATC kodu: L01BA01

Metotreksat antimetabolitler olarak bilinen sitotoksik ajanlar sınıfından bir folik asit türevidir. Özellikle hücre bölünmesinin "S" fazında etki gösterir," dihidrofolat redüktaz enzimininkompetitif inhibisyonuyla dihidrofolatın DNA sentezi ve hücresel replikasyon işlevibasamaklarında gerekli olan tetrahidrofolata dönüşümünü önleyerek etkir. Malin hücreler,kemik iliği, fetal hücreler, bukkal ve intestinal mukoza ve idrar kesesi hücreleri gibi aktifolarak çoğalan dokular metotreksatın etkilerine genellikle daha duyarlıdır. Malin dokulardakihücresel çoğalma normal dokulardakinden daha fazla olduğunda, normal dokularda irreversiblhasar olmaksızın malignite gelişimini bozabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Metotreksat parenteral uygulamalarda genellikle tamamen absorbe olmaktadır. İntramüsküler uygulamadan sonra serum pik seviyelerine 30-60 dakika içinde ulaşır.

Dağılım:

İntravenöz uygulamadan sonra, başlangıçtaki dağılım hacmi yaklaşık 0.18 L/kg (vücut ağırlığının %18'i) ve kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık olarak 0.4-0.8 L/kg'dır (vücutağırlığının %40.80'i). Metotreksat tek bir taşıyıcıya bağlı aktif transport işlevi yardımıylahücre membranlarından aktif geçiş için azalmış folatlarla yarışmaya girer. 100 mikromolardandaha yüksek serum konsantrasyonlarında pasif difüzyon etkin hücre içi konsantrasyonlaraulaşmanın başlıca yolu haline gelir. Serumdaki metotreksatın yaklaşık olarak %50'siproteinlere bağlıdır.

13 / 16

Metotreksat oral veya parenteral olarak verildiğinde terapötik miktarlarda kan-beyin bariyerini geçmez. İlacın yüksek BOS konsantrasyonlarına intratekal uygulama ile ulaşılabilir.Metotreksat, plevral eksudaları veya karındaki asitlere geri dönüşümlü olarak bağlanır, bunabağlı olarak organizmadan eliminasyonu belirgin derecede gecikebilir (ayrıca

4.4. Özelkullanım uyanları ve önlemlerine bakınız).

Biyotransformasyon:

Metotreksat başlıca üç şekle metabolize olur: özellikle yüksek doz infüzyondan sonra karaciğerde aldehid dehidrogenaz ile 7-hidroksimetotreksat oluşur; dihidrofolat redüktaza 200kez daha düşük afiniteye sahip olmasına rağmen metotreksatın hücreye alınımında,poliglutamilasyon ve DNA sentezinin inhibisyonunda rol oynayabilir. 2,4-diamino-N-metilpteroik asid (DAMPA) barsaktaki bakteriyel karboksipeptidaz tarafındanoluşturulmaktadır. Metotreksatın intravenöz uygulanmasını takiben, idrardaki metabolitlerinsadece %6 'sı DAMPA'dır.

Metotreksat poliglutimasyon, hücre dışı metotreksat konsantrasyonu ile kararlı durumda olmayan ilacın hücre içinde birikmesiyle sonuçlanır. Metotreksat ve doğal folatlarpoliglutamil sentetaz enzimi için yan yarıştıklarında hücre içi metotreksatın yüksek birkonsantrasyonu artmış poliglutamat sentezi, ilacın sitotoksik etkisinin artması ilesonuçlanacaktır.

Eliminasyon:

Metotreksatın bildirilen terminal yarılanma ömrü psoriazis veya romatoid artrit ya da düşük doz antineoplastik tedavisi (< 30 mg/m) alan hastalarda yaklaşık olarak 3 ila 10 saattir.Yüksek doz metotreksat alan hasta1arda ise terminal yarı ömrü 8 ila 15 saattir. Başlıca atılımyolu böbreklerledir ve verilen doza ve uygulama yoluna bağlıdır. İntravenöz uygulama ileuygulanan dozun %80-90'ı 24 saat içinde idrarla değişmemiş şekilde atılır. Uygulanan dozun%10'u ya da daha azı kadar sınırlı miktarda safra ile atılımı vardır. Metotreksatınenterohepatik dolaşımı ileri sürülmüştür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Metotreksat başlıca hızı çoğalan dokular üzerinde etkilidir.

Üreme toksisitesi: metotreksat, anne hayvana toksik olmayan doz düzeylerinde, çeşitli türlerde teratojenik ve embriyoletal etkiler oluşturma yeteneğine sahiptir.

Hayvanlarda yapılan karsinojenez çalışmaları metotreksatın karsinojenik potansiyelinin olmadığını göstermiştir. Metotreksatın hayvanlarda somatik hücrelerde ve insanlarda kemikiliği hücrelerinde kromozomal hasara neden olduğu bildirilmiştir. Bu etkiler geçici ve geridönüşümlüdür. Metotreksat ile tedavi edilen hastalarda, neoplazi riskinde artışa neden olurfakat deliller tam değerlendirme yapmak için yetersizdir.

Mutajenisite: metotreksat birçok

in vitroin vivo

memeli test sistemlerinde genotoksiktir.

14 / 166. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum hidroksit Sodyum klorürHidroklorik asitEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Kuvvetli oksidanlar ve kuvvetli asitler ile geçimsizdir. Klorpromazin hidroklorür, droperidol, idarubisin, metoklopramid hidroklorür, heparin solüsyonu, prednisolon sodyum fosfat veprometazin hidroklorür ile kombine edildiğinde bir bulanık solüsyon oluşumu veya çökeltigörülür.

6.3. Raf ömrü

18 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Mikrobiyolojik açıdan, açıldıktan sonra solüsyon derhal kullanılmalıdır.

Ürünün uygun seyreltme sıvıları ile seyreltildikten sonra 2-8°C'de 24 saat saklanması uygundur.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, alüminyum flip off açık mavi kapaklı, klorobutil gri kauçuk tıpa ile kapatılmış, 20 R (25 ml) Tip-I şeffaf cam flakon, 1 adet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Parenteral metotreksat preparatları antimikrobiyal bir madde içermez. Kullanılmayan konsantre enjektabl solüsyon atılmalıdır.

Parenteral metotreksat preparatlarının ''aşağıdaki intravenöz infüzyon sıvıları ile seyreltildiğinde 2-80C'de 24 saat saklanması uygundur: %0.9 sodyum klorür çözeltisi, %5dekstroz çözeltisi.

Aynı infüzyon kabında metotreksat ile birlikte başka ilaçlar karıştırılmamalıdır.

Sitotoksik ilaçların kullanımı:

Sitotoksik ilaçlar sadece eğitimli personel tarafından belirlenmiş sahalarda kullanılmalıdır

.

Çalışma yüzeyi atılabilen plastik arkalı emici kâğıt ile kaplanmış olmalıdır. İlacın kaza ilegöze ve deriye temas etmemesi için koruyucu eldiven ve gözlük kullanılması gerekir.Metotreksat vesicant değildir ve deri ile temasa ettiğinde deriye zarar vermez, ama derhal suile yıkanmalıdır. Geçici bir batma hissi krem ile tedavi edilebilir. Herhangi bir yol ile belli

15 / 16

miktar metotreksat sistemik absorpsiyon tehlikesi varsa kalsiyum lökovorin verilmelidir. Sitositatik preparatlar gebe personel tarafından kullanılmamalıdır.

Herhangi bir dökülme veya atık materyal yakarak yok edilir. Yakma ısısı hakkında bir özel tavsiyemiz yoktur.
Sitotoksikler kılavuzuna göre kullanılır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ''Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği'' ve ''Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Onko İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş Koşuyolu Cad. No:3434718 Kadıköy / İstanbulTelefon: +90 (216) 544 90 00Faks:+90 (216) 545 59 92

e-mail:

[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2017/736

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.09.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ