[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Çok yüksek dozlarda antikolinerjik belirti ve semptomlara neden olabilir.
PANTHERO NEOHALER kapsüllerin kazayla yutulması sonucu akut intoksikasyon, düşük oral biyoyararlanımdan ötürü (yaklaşık %5) olası değildir.
9
Sağlıklı gönüllülerde 150 mikrogram glikopironyum bromürün (120 mikrogram glikopironyuma eşdeğer) i.v. uygulanmasını takiben pik plazma düzeyleri ve toplam sistemikmaruziyet, önerilen PANTHERO NEOHALER dozu (günde bir kez 50 mikrogram) ile eldeedilen kararlı durumdaki pik ve toplam maruziyetten sırasıyla yaklaşık 50 kat ve 6 kat dahayüksek olup, iyi tolere edilmiştir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Obstrüktif Solunum Yolu Hastalıklarında Kullanılan İlaçlar;
Antikolinerjikler
ATC kodu: R03BB06
Etki Mekanizması:
Glikopironyum KOAH'ın günde bir kez uygulanan bronkodilatör idame tedavisine yönelik inhale uzun etkili muskarinik reseptör antagonistidir (antikolinerjik). Parasempatik sinirlersolunum yollarındaki önemli bronkokonstriktif nöral yolak olup, kolinerjik tonüs KOAH'tasolunum yolu tıkanıklığının kritik geri dönüşümlü bileşenidir. PANTHERO NEOHALER,asetilkolinin solunum yolu düz kas hücreleri üzerindeki bronkokonstriktör etkisini bloke ederekve böylece solunum yollarını genişleterek iş görür.
Glikopironyum bromür yüksek afiniteli bir muskarinik reseptör antagonistidir. Yarışmalı bağlanma çalışmalarında insan M2 reseptörlerine kıyasla insan M3 reseptörleri için seçiciliği>4 kat daha fazla olmuştur. Klinik çalışmalarda inhalasyondan sonra etki başlangıcı vegözlenen reseptöre bağlanma/reseptörden ayrılma kinetik parametreleri ile kanıtlandığı üzerehızlı bir etki başlangıcına sahiptir.
Uzun etki süresi kısmen, i.v. uygulamadan sonraki yarılanma ömrünün tersine, PANTHERO NEOHALER inhalasyon cihazı ile inhalasyondan sonra glikopironyum için uzamış terminaleliminasyon yarılanma ömrü ile gösterildiği üzere akciğerlerde kalıcı ilaç konsantrasyonlarınabağlanabilir (bkz., Bölüm 5.2).
Farmakodinamik Etkiler:
Klinik Faz III geliştirme programı iki faz III çalışmayı içermiştir: her ikisi de orta- ağır KOAH klinik tanılı hastalar ile gerçekleştirilen biri plasebo kontrollü 6 aylık çalışma ve diğeri plasebove aktif kontrollü 12 aylık çalışma (günde bir kez açık etiketli tiotropium 18 mikrogram).
Akciğer fonksiyonu üzerindeki etkiler
Günde bir kez PANTHERO NEOHALER 50 mikrogram bir dizi klinik çalışmada akciğer fonksiyonunda istikrarlı ve istatistiksel olarak anlamlı düzelme sağlamıştır (birinci saniyedekizorlu ekspiratuvar hacim FEV1, zorlu vital kapasite FVC ve inspiratuar kapasite IC). Faz IIIçalışmalarda bronkodilatör etkiler ilk dozdan sonraki 5 dakika içinde görülmüştür ve ilk dozdanitibaren 24 saatlik zaman aralığında korunmuştur. 6 ve 12 aylık çalışmalarda bronkodilatöretkide zaman içinde bir azalma olmamıştır. Etkinin büyüklüğü, başlangıçta hava yolundakikısıtlanmanın geri dönüşlülük (reversibilite) derecesine (geri dönüşlülük, kısa etkili muskarinikantagonist grubu bronkodilatör kullanılarak ölçülmüştür ) bağlı olmuştur: başlangıçta en düşükderecede geri dönüşlülüğe (<%5) sahip hastalar genellikle başlangıçta daha yüksek derecedegeri dönüşlülüğü (>%5) olan hastalardan daha düşük bronkodilatör yanıt sergilemiştir. 12.haftada (birincil sonlanım noktası), PANTHERO NEOHALER, plaseboya göre, çukur FEV1
10
değerini, başlangıçta en düşük derecede geri dönüşlülüğe (<%5) sahip hastalarda 72 ml ve başlangıçta daha yüksek derecede geri dönüşlülüğe (>%5) sahip hastalarda 113 ml yükseltmiştir(her ikisi için
p<0,05).
6 aylık çalışmada PANTHERO NEOHALER, plaseboya göre, FEVı değerini birinci dozdan sonraki 5 dakika içerisinde 93 ml ve dozdan sonraki 15 dakika içerisinde 144 ml yükseltmiştir(her ikisi için
p<0,001).
12 aylık çalışmada düzelmeler 5 dakikada 87 ml ve 15 dakikada 143 ml şeklinde olmuştur (her ikisi için
p<0,001).
12 aylık çalışmada, PANTHERO NEOHALER, 1. günde ve 26. haftadatiotropium ile karşılaştırıldığında FEV1 değerinde istatistiksel olarak anlamlı düzelmeler ve 12.hafta ve 52. haftada dozdan 4 saat sonra tiotropiuma kıyasla FEV1 değerinde sayısal olarak dahabüyük değerler sağlamıştır.
İlk dozda ve 1 yıl sonunda görülen doz aralığının sonundaki (24. saat) FEV1 değerleri benzer olmuştur. 12. haftada (birincil sonlanım noktası), PANTHERO NEOHALER, çukur FEV1değerini plaseboya göre, 6 aylık çalışmada 108 ml ve 12 aylık çalışmada 97 ml artırmıştır (herikisi için
p<0,(p<0,001).
Semptomatik sonuçlar
Günde bir kez 50 mikrogram dozunda uygulanan PANTHERO NEOHALER, Geçiş Dispne İndeksi (TDI) ile değerlendirilen nefes darlığını anlamlı düzeyde azaltmıştır. 6 ve 12 aylık pivotçalışmaların birleştirilmiş bir analizinde, plasebo ile karşılaştırıldığında PANTHERONEOHALER ile tedavi edilen hastaların istatistiksel olarak daha yüksek bir yüzdesi, 26. haftadaTDI fokal skorunda 1 puan veya daha yüksek bir düzelme ile yanıt vermiştir (sırasıyla %46,4ve %58,4,
p<0.001).
Günde bir kez PANTHERO NEOHALER ayrıca St. George Solunum Anketi (SGRQ) kullanılarak ölçülen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkigöstermiştir. 6 ve 12 aylık pivot çalışmaların birleştirilmiş bir analizi, plasebo ilekarşılaştırıldığında PANTHERO NEOHALER ile tedavi edilen hastaların istatistiksel olarakdaha yüksek bir yüzdesinin, 26. haftada SGRQ'da 4 puanlık veya daha yüksek bir düzelme ileyanıt verdiğini bulmuştur (sırasıyla %57,8 ve %47,6,
p<0,001).p=0,004).
KOAH alevlenmelerinde azalma
6 ve 12 aylık pivot çalışmalarında KOAH alevlenme verileri toplanmıştır. İki çalışmada da orta veya ağır bir alevlenme (sistemik kortikosteroidlerle ve/veya antibiyotiklerle tedavi ya dahastaneye yatış gerektiren şeklinde tanımlanır) geçiren hastaların yüzdesi azalmıştır. 6 aylıkçalışmada orta veya ağır bir alevlenme yaşayan hastaların yüzdesi PANTHERO NEOHALERile %17,5 ve plasebo ile %24,2 olmuştur (Risk oranı: 0,69,
p=0,023p=0,001).p<0,001).p=0,003).
11
Diğer etkiler
Günde bir kez PANTHERO NEOHALER kurtarıcı ilaç (salbutamol) kullanımım, plaseboya göre sırasıyla 6 ve 12 aylık çalışmalarda 26 haftada 0.46 puf/gün
(p=0,005(p=0,039
) azaltmıştır.
Egzersiz toleransının, maksimum altı (%80) iş yükünde bisiklet ergometresi (maksimum altı egzersiz tolerans testi) ile test edildiği 3 haftalık bir çalışmada, sabah uygulanan PANTHERONEOHALER, ilk dozdan itibaren dinamik hiperinflasyonu azaltmış ve egzersiz dayanıklılıksüresini uzatmıştır. Tedavinin ilk gününde egzersiz sırasında plaseboya göre inspiratuarkapasite 230 ml yükselmiş ve egzersiz dayanıklılık süresi 43 saniye artmıştır (%10 artış). Üçhaftalık tedavi sonrasında plaseboya göre PANTHERO NEOHALER ile inspiratuar kapasitedeelde edilen düzelme, ilk güne benzer olmuş (200 ml), ancak egzersiz dayanıklılık süresi ilkgünden farklı olarak 89 saniye artmıştır (%21 artış). Borg ölçekleri kullanılarak, PANTHERONEOHALER'ın egzersiz sırasında dispne ve bacak rahatsızlığını azalttığı bulunmuştur.PANTHERO NEOHALER ayrıca Geçiş Dispne İndeksi ile ölçülen istirahat sırasındakidispneyi azaltmıştır.
Sekonder farmakodinamik etkiler
KOAH hastalarında 176 mikrograma varan dozlarda PANTHERO NEOHALER ile ortalama kalp atım hızında ya da QTc aralığında bir değişiklik gözlenmemiştir. 73 sağlıklı gönüllü ilegerçekleştirilen detaylı bir QT çalışmasında, tek bir inhale 352 mikrogram glikopironyum dozu(terapötik dozun 8 katı), plasebo ile karşılaştırıldığında, QTc aralığını uzatmamış ve kalp atımhızını biraz azaltmıştır (maksimal etki -5,9 bpm; 24 saatte ortalama etki -2,8 bpm). İntravenözyolla uygulanan 150 mikrogram glikopironyum bromürün (120 mikrogram glikopironyumaeşdeğer) kalp atım hızı ve QTc aralığı üzerindeki etkisi genç sağlıklı erişkinlerde araştırılmıştır.Kararlı durumda cihazın ağız parçasından çıkan doz olan 44 mikrogram glikopironyumuninhalasyonundan sonra yaklaşık 50 kat daha yüksek pik maruziyetler (Cmaks) elde edilmiştir vetaşikardi ya da QTc uzamasına neden olmamıştır. Genç sağlıklı gönüllülerde antikolinerjikbileşiklere düşük maruziyetlerin bilinen bir etkisi olan kalp atım hızında hafif bir azalmagözlenmiştir (plasebo ile karşılaştırıldığında ortalama fark 24 saatte 2 bpm).
Pediyatrik popülasyon
Avrupa İlaç Ajansı, KOAH'ta pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde PANTHERO NEOHALER ile çalışma sonuçlarının sunulması zorunluluğundan vazgeçmiştir (pediyatrikkullanım ile ilgili bilgi için bkz. bölüm 4.2).
5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler
Emilim:
PANTHERO NEOHALER inhalasyon cihazı kullanılarak oral inhalasyonu takiben, glikopironyum hızla emilmiş ve doz sonrası 5. dakikada pik plazma düzeylerine erişmiştir.
PANTHERO NEOHALER inhalasyon cihazı aracılığıyla solunan glikopironyumun mutlak biyoyararlanımının ağız parçasından çıkan doz olan 44 mikrogram üzerinden yaklaşık % 45olduğu hesaplanmıştır. İnhalasyonu takiben sistemik maruziyetin yaklaşık %90'ı akciğeremiliminden ve %10'u gastrointestinal emilimden kaynaklanmaktadır. Oral yolla uygulananglikopironyumun mutlak biyoyararlanımının yaklaşık %5 olduğu hesaplanmıştır.
KOAH'lı hastalarda tekrarlanan günde bir kez inhalasyonu takiben, glikopironyumun kararlı durum farmakokinetiğine tedaviden sonraki bir hafta içinde erişilmiştir. 50 mikrogram günde
12
bir kez doz uygulama rejimi için glikopironyumun kararlı durum ortalama piki ve çukur plazma konsantrasyonları sırasıyla 166 pikogram /mL ve 8 pikogram /mL'dir. Glikopironyuma kararlıdurum maruziyeti (24 saatlik doz aralığındaki eğri altında kalan alan (EAA)) ilk doz sonrasınakıyasla yaklaşık 1.4 ila 1.7 kat daha fazladır.
Dağılım:
i.v. uygulamadan sonra, glikopironyumun kararlı durum dağılım hacmi (Vss) 83 L ve terminal fazdaki dağılım hacmi (Vz) 376 L'dir. İnhalasyonu takiben terminal fazdaki belirgin dağılımhacmi yaklaşık 20 kat daha yüksek olup, bu değer inhalasyondan sonra çok daha yavaşeliminasyonu yansıtmaktadır. Glikopironyumun
in vitro
insan plazma proteinine bağlanması 1ila 10 ng/mL'lik konsantrasyonlarda %38 ila %41'dir.
Biyotransformasyon:
İn vitroIn vivo
ortamda M9, inhale glikopironyum bromürün yutulan doz fraksiyonundanoluşmaktadır. Tekrarlanan inhalasyondan sonra insanların idrarında glikopironyumunglukuronid ve/veya sülfat konjugatları bulunmuş olup, bunlar dozun yaklaşık %3'ünüoluşturmaktadır.
İn vitro
araştırmalar çoklu CYP izoenzimlerinin glikopironyumun oksidatif biyotransformasyonuna katkıda bulunduğunu göstermiştir. Glikopironyum metabolizmasınıninhibisyonu veya indüksiyonunun etkin maddeye sistemik maruziyette belirgin bir değişikliğeneden olması beklenmez.
İn vitroİn vitro
enzim indüksiyonu çalışmaları test edilen hiçbir sitokrom P450izoenzimi ve UGT1A1 ve taşıyıcı MDR1 ve MRP2'de glikopironyum bromür tarafından klinikaçıdan ilgili bir indüksiyon göstermemiştir.
Eliminasyon:
İnsanlara [3H]-işaretli glikopironyum bromürün i.v. yolla uygulanmasından sonra, 48. saatte radyoaktivite için ortalama üriner atılım dozun %85'ini oluşturmuştur. Safrada dozun ilave%5'i tespit edilmiştir. Bu nedenle kütle denkliği neredeyse tamdır.
Ana ilacın renal eliminasyonu sistemik olarak mevcut glikopironyumun toplam klirensinin yaklaşık %60 ila 70'ini oluştururken, renal dışı klirens prosesleri yaklaşık %30 ila 40'ınıoluşturur. Biliyer klirens renal dışı klirense katkıda bulunur ancak renal dışı klirensin büyükçoğunlukla metabolizmadan kaynaklandığı düşünülmektedir.
Glikopironyum dozu inhalasyonunu takiben, glikopironyumun ortalama renal klirensi 17,4 ve 24,4 L/saat aralığındadır. Aktif tübüler sekresyon glikopironyumun renal eliminasyonunakatkıda bulunur. Alınan dozun %23'üne kadarı ana ilaç olarak idrarda bulunmuştur.
Glikopironyum plazma konsantrasyonları çok fazlı bir şekilde azalmıştır. Ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü intravenöz (6,2 saat) ve oral (2,8 saat) uygulamadan sonrakinekıyasla inhalasyondan sonra (33 ila 57 saat) çok daha uzun sürmüştür. Eliminasyon paterni
13
inhalasyondan sonra 24. saatte ve sonrasında sürekli akciğer emilimi ve/veya sistemik dolaşıma glikopironyum transferini düşündürmektedir.
Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:
KOAH'da farmakokinetik kararlı durumda hastaların sistemik maruziyetinin yanı sıra glikopironyumun toplam üriner atılımı da ağız parçasından çıkan doz olan 44 mikrogramüzerinden değerlendirildiğinde 44 mikrogram ila 176 mikrogram'lık doz aralığında neredeysedozla orantılı olarak artmıştır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer bozukluğu olan hastalarda klinik çalışmalar yapılmamıştır. Glikopironyum başlıca renal atılım yoluyla sistemik dolaşımdan temizlenir (bkz., Bölüm 5.2). Glikopironyumunkaraciğer metabolizmasındaki bozukluğun, sistemik maruziyette klinik olarak belirgin birartışla sonuçlandığı düşünülmemektedir.
Böbrek yetmezliği:
Böbrek bozukluğu glikopironyum bromüre sistemik maruziyet üzerinde bir etkiye sahiptir. Hafif ve orta şiddette böbrek bozukluğu olan gönüllülerde toplam sistemik maruziyette(EAAson) 1,4 kata varan ve şiddetli renal bozukluğu ve son evre böbrek hastalığı olangönüllülerde 2,2 kata varan ortalama bir artış gözlenmiştir.
Bir popülasyon farmakokinetiği analizi kullanıldığında, hafif ve orta derecede böbrek bozukluğu olan (hesaplanmış glomerüler filtrasyon hızı eGFR>30 mL/dak/1,73m2) KOAHhastalarında, PANTHERO NEOHALER'ın önerilen dozda kullanılabileceği sonucunavarılmıştır.
Diyaliz gerektiren son evre renal hastalık dahil şiddetli renal bozukluğu olan hastalar için (hesaplanmış glomerüler filtrasyon hızı eGFR<30 ml/dak/1,73 m2), PANTHERO NEOHALERsadece beklenen fayda potansiyel riske ağır bastığında kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).
Pediyatrik popülasyon:
PANTHERO NEOHALER'ın 18 yaşın altındaki hastalarda kullanımına ait veri bulunmamaktadır.
Geriyatrik popülasyon:
KOAH hastaları verilerinin popülasyon farmakokinetik analizi yaş ve vücut ağırlığının, sistemik maruziyetin hastalar arası değişkenliğine neden olabileceğini belirlemiştir.
Yaş, cinsiyet, kilo, ırk:
KOAH hastalarında verilere ilişkin bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, vücut ağırlığı ve yaş sistemik maruziyette hasta bazında çeşitliliğe katkıda bulunan faktörler olarakbelirlenmiştir. Günde bir kez PANTHERO NEOHALER tüm yaş ve vücut ağırlığı gruplarındagüvenli bir şekilde kullanılabilir.
Cinsiyet, sigara kullanma durumu ve başlangıç FEV1 değeri sistemik maruziyet üzerinde belirgin bir etkiye sahip değildir.
14
Japon ve Beyaz ırktan olan gönüllüler arasında glikopironyum bromürün inhalasyonunu takiben toplam sistemik maruziyet (EAA) açısından önemli farklılıklar gözlenmemiştir. Diğeretnik köken ve ırklar açısından yeterli farmakokinetik verisi mevcut değildir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik dışı veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme ve gelişim toksisitesine dair geleneksel çalışmalara dayalı olarak insanlariçin özel bir tehlike arz etmemektedir.
Tekrarlanan doz inhalasyonu toksisitesi çalışmaları sırasında gözlenen etkiler, hafif lokal iritasyon veya glikopironyum bromürün beklenen farmakolojik etkisindeki alevlenmelerebağlanmıştır. Bunlar arasında köpeklerde kalp hızındaki hafif ila orta dereceli artışlar vesıçanlar ve köpeklerde salya, gözyaşı ve Harder bezleri ile farenkste azalmış sekresyonla ilişkilibir dizi geri dönüşümlü değişiklik yer almaktadır. Sıçanlarda kronik çalışmalar sırasındagözlenen lens opasiteleri diğer muskarinik antagonistler için tanımlanmış olup, hastalardaterapötik kullanımı açısından kısıtlı öneme sahip türe özgü değişiklikler olduklarıdüşünülmüştür. Sıçanların solunum yolundaki bulgular nazal kavitede ve larenkste, hafif lokaliritasyonla tutarlı enflamasyon ile dejeneratif/rejeneratif değişiklikleri içermiştir.
Sıçanlarda akciğerde bronşiyoloalveolar bağlantıda minimum epitel değişiklikleri de gözlenmiş olup, bunlar hafif adaptif yanıt olarak kabul edilmiştir. Bu bulguların tümü maksimum insanmaruziyetinden fazla olduğu kabul edilen maruziyetlerde gözlenmiş olduğundan, klinikkullanım sırasında kısıtlı ilgiye sahiptir.
Genotoksisite çalışmaları glikopironyum bromür için mutajenik veya klastojenik potansiyel ortaya koymamıştır. Transgenik farelerde oral uygulama ve sıçanlarda inhalasyon uygulamasıile yapılan karsinojenisite çalışmaları farelerde insanlar için günde bir kez 50 mikrogramlıkönerilen maksimum dozdan yaklaşık 53 kat ve sıçanlarda 75 kat daha yüksek sistemikmaruziyetlerde (EAA) karsinojenisite kanıtı olmadığını ortaya koymuştur.
Glikopironyum bromür için yayınlanmış veriler hiçbir üreme toksisitesi problemine işaret etmemektedir. PANTHERO NEOHALER sıçanlarda veya tavşanlarda inhalasyonuygulamasını takiben teratojenik bulunmamıştır. Sıçanlarda yapılan üreme çalışmaları vehayvanlarda elde edilen diğer veriler ne erkek ne de dişi pre ve post natal gelişiminde fertiliteyeilişkin bir endişeye yol açmamıştır.
Gebe fareler, tavşanlar ve köpeklerin plasental bariyerinden önemli ölçüde glikopironyum bromür ve metabolitleri geçişi görülmemiştir. Glikopironyum bromür (metabolitleri dahil)emziren sıçanların sütüne geçmiş olup, sütte annenin kanındakinden 10 kat daha yüksekkonsantrasyonlara ulaşmıştır.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Kapsül içeriği:
Laktoz monohidrat (inek kaynaklı)
Magnezyum stearat
Kapsül kabuğu:
Hipromelloz
15
Saf su
Karragenan
Potasyum klorür
Sunset Yellow FCF (E110)
Baskı mürekkebi:
Şellak (Lak böceği kaynaklı)
Susuz etil alkol İzopropil alkolPropilen glikolN-Bütil alkolAmonyum hidroksitPotasyum hidroksitSiyah demir oksit (E 172)
6.2. Geçimsizlikler
Geçerli değil.
6.3. Raf ömrü
24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden koruyunuz.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Alu/Alu blister
30 kapsül + 1 inhaler (NEOHALER)
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Farmanova Sağlık Hizmetleri Suryapı & Akel İş Merkezi
Rüzgarlıbahçe Mah. Şehit Sinan Eroğlu Cad. No:6 34805 Kavacık - Beykoz İSTANBUL
8. RUHSAT NUMARASI
2015/333
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi:
26.05.2015
Ruhsat yenileme tarihi:
-
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
16
