Nexstep 40 Mg Enterik Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ URUNUN ADI

NEXSTEP 40 mg enterik kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIMI

Etkin madde:

Esomeprazol magnezyum dihidrat

Yardımcı maddeler:

Lesitin (soya) (E322)

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Enterik kaplı tablet.

Turuncu renkli, bir yüzeyi “019” baskılı, diğer yüzeyi “SN” baskılı oblong, bikonveks enterik kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlarGastro-özofajiyal reflü hastalığında (GÖRH)

- Eroziv reflü özofajitin tedavisinde,

- Nükslerin önlenmesi için, iyileşmiş reflü özofajitin uzun süreli idame tedavisinde,

- Gastro-özofajiyal reflü hastalığının semptomatik tedavisinde,

Uygun bir antibiyotik kombinasyonu ile birlikteHelicobacter pylorieradikasyonunda ve

-

Helicobacter pylori

ile ilişkili duodenum ülserlerinin tedavisinde,

-

Helicobacter pyloriSürekli NSAİİ (non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar) tedavisi gereken hastalarda

- NSAİİ kullanımı ile ilişkili gastrik ülserlerin tedavisinde,

- Risk altındaki hastalarda NSAİİ kullanımı ile ilişkili gastrik ve duodenal ülserlerin önlenmesinde,

Zollinger Ellison Sendromu'nun tedavisinde

endikedir.

1

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler ve 12 yaş ve üzerindeki adolesanlar:

Gastro-özofajiyal reflü hastalığı (GÖRH)

-Eroziv reflü özofajit'in tedavisinde:

Dört hafta süreyle günde bir defa 40 mg. İlk kürde tam iyileşme sağlanamayan ya da inatçı semptomları olan hastalarda 4 haftalık ek bir tedavi uygulanır.

-Nükslerin önlenmesi için iyileşmiş reflü özofajit'in uzun süreli idame tedavisinde:

Günde bir defa 20 mg.

-

Gastro-özofajiyal reflü hastalığının (GÖRH) semptomatik tedavisinde:

Özofajiti olmayan hastalarda günde bir defa 20 mg.

Dört hafta sonunda semptomlarda yeterli denetim sağlanamayan hastalarda ileri tetkiklerin yapılması önerilir. Semptomlar ortadan kalktıktan sonra, günde bir defa 20 mg alınarak semptomkontrolü sağlanabilir. Yetişkinlerde ihtiyaç halinde, günde 20 mg'lık doz kullanılabilir. Gastrik veduedonal ülser gelişme riski olan NSAİİ ile tedavi edilen hastalarda, semptom kontrolü için ihtiyaçhalinde kullanım önerilmez.

Yetişkinler

Uygun bir antibiyotik kombinasyonu ile birlikte

Helicobacter pylori

eradikasyonunda ve

-

Helicobacter pylori

ile ilişkili duedonum ülserlerinin tedavisinde

-

Helicobacter pylori

ile ilişkili peptik ülserlerde nükslerin önlenmesinde

Her biri günde iki defa olmak üzere 7 gün süreyle; 20 mg NEXSTEP, 1 gram amoksisilin ve 500 mg klaritromisin.

Sürekli NSAİİ (non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar) tedavisi gereken hastalarda

NSAİİ kullanımına bağlı gastrik ülserlerin tedavisinde: 4-8 hafta boyunca günde bir defa 20 mg. Risk altındaki hastalarda NSAİİ kullanımına bağlı gastrik ve duodenal ülserlerin önlenmesinde:Günde bir defa 20 mg.

Zollinger Ellison Sendromu tedavisinde

Önerilen başlangıç dozu günde iki defa 40 mg'dır. Daha sonra doz hastaya göre ayarlanmalı ve tedaviye klinik olarak endike olduğu sürece devam edilmelidir. Mevcut klinik verilere dayanılarak,hastaların çoğu günde 80-160 mg esomeprazol ile kontrol altına alınabilir. Günde 80 mg'ınüzerindeki dozlarda doz, günde iki defa olmak üzere bölünerek verilmelidir.

Uygulama şekli:

NEXSTEP ağızdan kullanım içindir.

Hastalar tabletlerin çiğnenmemesi ve ezilmemesi konusunda uyarılmalıdır.

Tabletler bir bardak su ile bir bütün olarak yutulmalıdır.

2

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili yeterli deneyim olmadığından, böyle hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda 20 mg'lık doz aşılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

12 yaş altındaki çocuklarda kullanımı ile ilgili veri olmadığından, NEXSTEP 12 yaş altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

NEXSTEP aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

Esomeprazol'e, benzimidazol türevlerine veya NEXSTEP içeriğindeki yardımcı maddelerden herhangi birisine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda.

Esomeprazol'ün atazanavir ve nelfinavir gibi ilaçlarla birlikte kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5.).

NEXSTEP lesitin (soya) (E322) ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Herhangi bir alarm yaratan semptomda (örn. belirgin, istenmeyen kilo kaybı, tekrarlayan kusma, disfaji, hematemez ya da melena) ve kuşkulanılan ya da tanısı konmuş mide ülseri vakalarındakötü huylu olma olasılığı bertaraf edilmiş olmalıdır. Tedavi, semptomları hafifleterek tanıyıgeciktirebilir.

Uzun süre tedavi edilen hastalar (özellikle bir yıldan fazla) düzenli kontrol altında tutulmalıdır. İhtiyaç halinde esomeprazol alan hastalar, semptomlarının özelliklerinde değişiklik olursahekimlerine başvurmalıdırlar. İhtiyaç halinde esomeprazol önerildiğinde, esomeprazolün plazmakonsantrasyonlarında dalgalanma nedeniyle, diğer ilaçlarla etkileşim göz önünde tutulmalıdır(Bkz. Bölüm 4.5.).

Helicobacter pylori

eradikasyonunda esomeprazol tedavisi önerildiğinde, üçlü tedavideki her bir bileşiğin diğer ilaçlarla etkileşmesi dikkate alınmalıdır. Klaritromisin, CYP3A4'ün güçlü bir

3

inhibitörüdür. Bu nedenle sisaprid gibi CYP3A4 ile metabolize olan diğer ilaçları da üçlü tedavi ile birlikte kullanan hastalarda, klaritromisinin kontrendikasyonları ve etkileşmeleri göz önündebulundurulmalıdır.

Proton pompası inhibitörleri ile tedavi,

SalmonellaCamphylobacter

gibi gastrointestinal enfeksiyon riskinde az da olsa bir artışa neden olabilir. (Bkz. Bölüm 5.1.)

Esomeprazol'ün atazanavir ile eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5.). Atazanavir ile proton pompası inhibitörünün birlikte kullanılmasının zorunlu olduğu durumlarda,dozun 400 mg atazanavire 100 mg ritonavir ile yükseltilmesi ve 20 mg esomeprazolün üzerineçıkılmaması, bununla birlikte yakın klinik izleme önerilmektedir.

Tüm asit baskılayıcı ilaçlarda olduğu gibi, esomeprazol, hipo- veya mide özsuyunda asit eksikliğine bağlı olarak vitamin B12 (siyanokobalamin) emilimini azaltabilir. Bu durum uzun sürelitedavide, depolarında eksiklik olan hastalarda veya B12 emilimi düşük olma riski bulunanhastalarda göz önünde bulundurulmalıdır.

Esomeprazol bir CYP2C19 inhibitörüdür. Esomeprazol ile tedaviye başlarken veya son verirken, CYP2C19 ile metabolize olan ilaçlar ile etkileşim göz önüne alınmalıdır. Klopidogrel ileomeprazol arasında etkileşim görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.5.). Bu etkileşimin klinik açıdan önemibilinmemektedir. Önlem olarak, esomeprazol ile klopidogrelin birlikte kullanımındankaçınılmalıdır.

Sağlıklı gönüllülerle yapılan çalışmalarda klopidogrel (300 mg yükleme dozu/75 mg idame dozu) ile esomeprazol (oral yolla günde 40 mg) arasında farmakokinetik/farmakodinamik etkileşimgörülmüştür. Bunun sonucunda, klopidogrel aktif metabolitine maruziyet ortalama %40 azalmışve platelet agregasyonu ortalama %14 azalmış bir maksimum inhibisyon (ADP dahil) ilesonuçlanmıştır. Bu veriye dayanarak, esomeprazol ve klopidogrelin birlikte kullanımındankaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.).

Kemik kırığı:

Yayınlanmış çeşitli gözlemsel çalışmalar, proton pompası inhibitörü (PPI) tedavisinin, kalça, el bileği ya da omurgada osteoporoza bağlı kırık riskinde bir artışla ilişkili olabileceğinidüşündürmektedir. Çoklu günlük dozlar ve uzun süreli PPI tedavisi (bir yıl ya da daha fazla)şeklinde tanımlanan yüksek doz alan hastalarda kırık riski artmıştır. Hastalar, tedavi edildikleridurum için uygun olan en düşük dozda ve en kısa süreli PPI tedavisini almalıdırlar.

Hipomagnezemi:

PPI'larla en az 3 ay süreyle tedavi edilen hastalarda ve çoğu olguda da bir yıl tedaviden sonra nadiren semptomatik ve asemptomatik hipomagnezemi bildirilmiştir. Ciddi advers olaylar tetani,aritmiler ve nöbetleri içermektedir. Çoğu hastada hipomagnezemi tedavisi magnezyum

4

replasmanını ve PPI tedavisinin kesilmesini gerektirmektedir. Uzun süre tedavi alması beklenen ya da PPI'ları digoksin gibi ilaçlar ya da hipomagnezemiye neden olabilecek ilaçlarla (örn.diüretikler) birlikte alan hastalar için, sağlık mesleği mensupları PPI tedavisine başlamadan önceve daha sonra periyodik olarak magnezyum düzeylerini takip edebilirler.

Nöroendokrin tümörler için yapılan incelemelerle etkileşimler:

Gastrik asit düzeyindeki ilaç kaynaklı azalmalara sekonder olarak serum kromogranin A (CgA) düzeyleri artmaktadır. Artmış CgA düzeyi nöroendokrin tümörler için yapılan tanı incelemelerindeyanlış pozitif sonuçlara yol açabilir. Uygulayıcılar CgA düzeylerini değerlendirmeden önce geçiciolarak PPI tedavisine en az 5 gün boyunca ara vermeli ve eğer başlangıçtaki CgA düzeyleri yüksekise testi tekrar etmelidirler. Eğer seri testler yapılıyorsa (örn. monitorizasyon için), testlerarasındaki referans aralıkları değişebileceği için testler aynı laboratuarda yapılmalıdır.

Subakut kütanöz lupus eritematozus:

Proton pompa inhibitörleri çok seyrek olarak subakut kütanöz lupus eritematozus vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Özellikle derinin güneşe maruz kalan alanlarında olmak üzere lezyonlarınortaya çıkması ve artraljinin eşlik etmesi durumlarında hasta acilen tıbbi yardım almalı ve sağlıkmesleği mensubu NEXSTEP tedavisinin kesilmesini değerlendirmelidir. Daha önce bir protonpompa inhibitörü tedavisi sonrası subakut kütanöz lupus eritematozus gelişmiş olması, aynıdurumun diğer proton pompa inhibitörlerin ile de görülme riskini arttırır.

NEXSTEP lesitin [soya (E322)] ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan kişiler bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Esomeprazol'ün diğer ilaçların farmakokinetiğine etkisi:

pH'ya bağımlı absorpsiyona sahip ilaçlar

Esomeprazol ve diğer PPI'ların mide asiditesini baskılamasına bağlı olarak, emilim mekanizması mide pH'ına bağlı ilaçların emilimi artabilir ya da azalabilir. Mide içi asidini azaltan diğer ilaçlarlaolduğu gibi, esomeprazol ile tedavi sırasında da, ketokonazol, itrakonazol ve erlotinib emilimiazalırken digoksin gibi ilaçların emilimi artabilir. Omeprazol (günlük 20 mg) ve digoksin ilebirlikte tedavi sağlıklı kişilerde digoksinin biyoyararlanımını %10 artırır (10 kişiden ikisinde%30'a kadar artırmıştır).

CYP2C19 ile metabolize olan ilaçlar

Esomeprazol, başlıca metabolize edici enzimi olan CYP2C19 enzimini inhibe eder. Bir CYP2C19 substratı olan diazepam ile 30 mg esomeprazol birlikte alındıklarında, diazepam klerensinde %45azalmaya neden olmuştur. Bu etkileşimin klinik açıdan bir önemi yoktur.

5

Epileptik hastalarda, fenitoin ve 40 mg esomeprazol birlikte alındığında fenitoinin çukur plazma düzeylerinde %13 artışa neden olmuştur, bu çalışmada doz ayarlaması gerekmemiştir.

Varfarin kullanan hastalara, 40 mg esomeprazol verilen bir klinik çalışmada, varfarinin daha az potent R-izomerinin çukur plazma konsantrasyonunda hafif bir yükselme olmasına karşınkoagulasyon zamanının kabul edilen sınırlar içerisinde olduğu görülmüştür. Ancak pazarlamasonrası araştırmalarda, varfarin ve esomeprazol birlikte kullanıldığında klinik açıdan anlamlı INR(International Normalised Ratio) artışlarının olduğu az sayıda vaka bildirilmiştir. Varfarin veyadiğer kumarin türevlerini kullanan hastalar birlikte esomeprazol kullanmaya başladığında veesomeprazol tedavisi kesildiğinde varfarin plazma konsantrasyonlarının izlenmesi önerilmektedir.

Sağlıklı gönüllülerle yapılan çalışmalarda klopidogrel (300 mg yükleme dozu/75 mg idame dozu) ile esomeprazol (oral yolla günde 40 mg) arasında farmakokinetik/farmakodinamik etkileşimgörülmüştür. Bunun sonucunda, klopidogrel aktif metabolitine maruziyet ortalama %40 azalmışve platelet agregasyonu ortalama %14 azalmış bir maksimum inhibisyon (ADP dahil) ilesonuçlanmıştır.

Birkaç gözlemsel çalışmanın sonuçları, artmış risk ile ilgili olarak tutarsızdır veya klopidogrel ile PPI birlikte kullanıldığında KV tromboembolik olay riskinde artış yoktur.

Klopidogrel, 20 mg esomeprazol + 81 mg ASA sabit doz kombinasyonu ile birlikte verildiğinde, sağlıklı gönüllülerde klopidogrelin tek başına kullanılmasına oranla klopidogrel aktif metabolitineyaklaşık %40 daha düşük maruziyet olmuştur. Ancak, klopidogrel ve klopidogrel + kombinasyon(esomeprazol + ASA) ürün gruplarında, muhtemelen düşük doz ASA'nın eşzamanlıkullanılmasına bağlı olarak, bu kişilerin platelet inhibisyonunun (ADP indüklenmiş) maksimumseviyeleri aynıdır.

Hem omeprazol hem de esomeprazol CYP2C19 inhibitörleri olarak davranmaktadır. Omeprazol'ün, 40 mg dozda sağlıklı gönüllülere verildiği bir çapraz kollu çalışmada, silositazolünCmaks ve EAA seviyelerini sırasıyla %18 ve %26 ve aktif metabolitlerinden birinin Cmaks ve EAAseviyelerini sırasıyla %29 ve %69 arttırmıştır.

Sağlıklı gönüllülerde, sisaprid ile 40 mg esomeprazol birlikte verildiğinde, sisapridin EAA Eğri Altındaki Alanı %32 artmış ve yarılanma zamanında

(tm)

%31 kadar uzama gözlenmiş olsa da,sisapridin doruk plazma düzeylerinde belirgin bir artış görülmemiştir. Sisaprid tek başınaverildiğinde QTc aralığında gözlenen hafif uzamanın esomeprazol ile birlikte verildiğindeartmadığı görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4.).

Proton pompası inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında, bazı hastalarda, metotreksat seviyelerinin arttığı gözlenmiştir. Yüksek dozda metotreksat verildiğinde, esomeprazolün geçici süreli olarakkullanımının durdurulması düşünülebilir.

6

Omeprazol'ün bazı proteaz inhibitörleri ile etkileştiği bildirilmiştir. Bildirilen bu etkileşmelerin klinik açıdan önemi ve ardında yatan mekanizmalar her zaman bilinmemektedir. Omeprazol iletedavi sırasında artan mide pH'ı proteaz inhibitörlerinin emilimini etkileyebilir. Diğer bir olasıetkileşim mekanizması CYP2C19 aracılığıyladır. Atazanavir ve nelfinavir gibi bazı antiretroviralilaçlar için omeprazol ile birlikte kullanıldıklarında azalmış serum seviyeleri bildirilmiştir veeşzamanlı olarak kullanılmamaları tavsiye edilmektedir. Sağlıklı gönüllülerde omeprazolün(günde 40 mg) atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg ile birlikte kullanılması, atazanavirmaruziyetinde önemli derecede azalma ile sonuçlanmıştır (EAA, Cmaks ve Cmin değerlerindeyaklaşık %75 azalma). Atazanavir dozunu 400 mg'a yükseltmek omeprazolün atazanavirmaruziyeti üzerindeki etkisini telafi etmemiştir. Sağlıklı gönüllülerde omeprazolün (günde20 mg) atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg ile birlikte uygulanması, 20 mg omeprazol verilmedenatazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg günlük dozda kullanılmasına kıyasla atazanavir maruziyetindeyaklaşık %30'luk bir azalma ile sonuçlanmıştır. Omeprazolün (günde 40 mg) nelfinavir ile birliktekullanılması, nelfinavir EAA, Cmaks ve Cmin değerlerinde ve farmakolojik olarak aktif metabolitolan M8 için ortalama EAA, Cmaks ve Cmin değerleri %75-92 azalmıştır. Sakinavir için (ritonavirile birlikte), omeprazol (günde 40 mg) ile birlikte kullanıldığında (%80-100) gibi artmış serumseviyeleri bildirilmiştir. Günlük 20 mg esomeprazol ile tedavinin darunavir (ritonavir eşliğinde)ve amprenavir (ritonavir eşliğinde) maruziyeti üzerinde etkisi yoktur. Omeprazol ile birlikteverildiğinde serum seviyelerinin değişmeden aynı kaldığı bazı başka antiretroviral ilaçlar damevcuttur. Omeprazol ile esomeprazolün benzer farmakokinetik etkileri ve farmakodinamiközelliklerinden dolayı, esomeprazol ile atazanavir ve nelfinavir gibi antiretroviral ilaçların birliktekullanılması kontrendikedir.

Esomeprazol'ün amoksisilin ya da kinidinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak belirgin bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.

Esomeprazol ile naproksen ya da rofekoksibin birlikte kullanımının değerlendirildiği kısa süreli çalışmalarda klinik etki ile bağlantılı bir farmakokinetik etkileşme belirlenmemiştir.

Esomeprazol'ün farmakokinetiği üzerinde diğer ilaçların etkisi:

Esomeprazol CYP2C19 ve CYP3A4 ile metabolize olur. Esomeprazol ve bir CYP3A4 inhibitörü olan klaritromisin (500 mg b.i.d), birlikte kullanıldığında, esomeprazolün eğri altında kalan alanı(EAA) iki kat artmıştır. Esomeprazol ve CYP2C19 ve CYP3A4'ün vorikonazol gibi kombine birinhibitörünün birlikte kullanılması, esomeprazolün etkisinin iki kattan fazla artmasına nedenolabilir. Bununla birlikte, esomeprazolün dozunun ayarlanması her iki durumda da gerekmemiştir.

CYP2C19 veya CYP3A4 veya her ikisini indüklediği bilinen ilaçlar (rifampisin ve St John's wort gibi), esomeprazolün metabolizmasını arttırarak esomeprazol serum düzeylerinin azalmasınaneden olabilir.

7

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kontraseptifler ile bir etkileşme beklenmemektedir.

Gebelik dönemi

Esomeprazol için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri sınırlıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir(Bkz. Bölüm 5.3.).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Esomeprazol için gebelikte kullanımı ile ilgili yeterli klinik araştırma sınırlıdır. Rasemik karışım omeprazol ile yapılan geniş kapsamlı epidemiyolojik çalışmalarında malformasyon ya dafetotoksik etki görülmemiştir. Esomeprazol ile yapılan hayvan çalışmalarında embriyo/fetüsgelişiminde doğrudan ya da dolaylı zararlı bir etki belirtilmemiştir. Rasemik karışım ile yapılanhayvan çalışmaları, gebelik, doğum sırasında ya da doğum sonrası gelişim üzerinde zararlı etkilergöstermemiştir. Mutlaka gerekiyorsa gebe kadınlara bu ilacı verirken dikkatli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Esomeprazol'ün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren annelerde çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle emzirme dönemlerinde esomeprazol kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Esomeprazol'ün üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi ile ilgili bilgi yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Esomeprazol ile yapılan klinik araştırmalarda ve pazarlama sonrası çalışmalarda aşağıdaki advers ilaç reaksiyonlarının görülebildiği bildirilmiştir. Ancak, hiçbiri doz ile bağlantılı bulunmamıştır.

İstenmeyen etkiler görülme sıklığına göre sınıflandırılmıştır (yaygın >1/100, <1/10; yaygın olmayan >1/1.000, <1/100; seyrek >1/10.000, <1/1.000; çok seyrek <1/10.000, bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor)).

8

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Seyrek: Lökopeni, trombositopeni Çok seyrek: Agranülositoz, pansitopeni.

İmimin sistem hastalıkları

Seyrek: Hipersensitivite reaksiyonları örn. anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon/şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Periferal ödem
Seyrek: Hiponatremi

Çok seyrek : Hipomagnezemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Uykusuzluk Seyrek: Ajitasyon, konfüzyon, depresyonÇok seyrek: Agresyon, halüsinasyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezi, uykuya eğilim Seyrek: Tat alma bozukluğu

Göz hastalıkları

Seyrek: Bulanık görme

Kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Solunum, toraks ve mediasten hastalıkları

Seyrek: Bronkospazm

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, konstipasyon, diyare, şişkinlik, kusma/bulantı, fundik bez polipleri (benign)
Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu
Seyrek: Stomatit, gastrointestinal kandidiyazis

Çok seyrek: Mikroskobik kolit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde yükselme Seyrek: İkterli ya da iktersiz hepatit

Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği, daha önce karaciğer hastalığı olanlarda ensefalopati

9

Deri ve subkutan doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Dermatit, prurit, döküntü, ürtiker Seyrek: Alopesi, fotosensitivite

Çok seyrek: Eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (TEN) Bilinmiyor: Subakut kütanöz lupus eritematozus (Bkz. Bölüm 4.4.)

Kas, iskelet sistemi, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kalça, el bileği, omurga kırığı (Bkz. Bölüm 4.4.)

Seyrek: Artralji, miyalji Çok seyrek: Adale güçsüzlüğü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: İnterstisyel nefrit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek: Jinekomasti

Genel

Seyrek: Yorgunluk, aşırı terlemenin artması Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bugüne kadar doz aşımı ile ilgili deneyimler çok sınırlıdır. 240 mg doz ile görülen semptomlar; gastrointestinal semptomlar ve güçsüzlüktür. 80 mg'lık tek doz esomeprazol ile doz aşımı vakasıgörülmemiştir. Belli bir antidot bilinmemektedir. Esomeprazol plazma proteinlerine yüksekderecede bağlandığından diyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz. Her doz aşımında olduğu gibi, tedavisemptomatik olmalıdır ve genel destekleyici önlemler kullanılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: A02B C05

Farmakoterapötik grup: Proton pompası inhibitörü

10

Esomeprazol, omeprazolün S-izomeridir ve mide asit sekresyonunu özgün bir etki mekanizmasıyla azaltır. Esomeprazol, pariyetal hücrelerdeki asit pompasının spesifik birinhibitörüdür. Omeprazol'ün, hem R hem de S izomerleri benzer farmakodinamik aktivite gösterir.

Etki mekanizması ve yeri:

Esomeprazol, zayıf bir bazdır, pariyetal hücre sekretuvar kanaliküllerinin asit ortamında aktif formuna çevrilir ve H+K+ - ATPaz enzimini (asit pompası) inhibe eder ve böylece gerek bazal vegerekse uyarılmış asit sekresyonu inhibe edilir.

Mide asit salgısına etkisi:

Esomeprazol 20 mg ve 40 mg oral yoldan alındıktan sonraki bir saat içinde etkisini gösterir. Günde bir defa 20 mg esomeprazol 5 gün süreyle alındığında, pentagastrin ile uyarılan en yüksek asitsalgılanma düzeyi ortalamasında, 5. günde ilaç alındıktan 6-7 saat sonra %90 azalma sağlanır.

Esomeprazol, semptomatik gastro-özofajiyal reflü hastalığı (GÖRH) olanlarda beş gün boyunca 20 mg ve 40 mg dozlarda alındığında, sırasıyla ortalama 13 ve 17 saat süre ile mide içi pH'ının4'ün üstünde kalmasını sağlar. En az 8, 12 ve 16 saat süre ile mide içi pH'ı 4'ün üzerinde kalanhastaların oranı, esomeprazol 20 mg için sırasıyla %76, %54 ve %24 ve esomeprazol 40 mg içinsırasıyla %97, %92 ve %56'dır.

Plazma konsantrasyonu için değişken parametre olarak EAA (eğri altındaki alan) kullanıldığında asit sekresyonu inhibisyonu ile ilaca maruz kalma arasında bir ilişki olduğu gösterilmiştir.

Asit inhibisyonunun terapötik etkileri:

Reflü özofajiti olan hastaların iyileşme oranı, esomeprazol 40 mg ile dört hafta sonunda %78, sekiz hafta sonunda % 93'dür.

Günde iki defa 20 mg esomeprazol ve uygun antibiyotiklerle bir haftalık tedavi, hastaların yaklaşık %90'ında

Helicobacter pylori

eradikasyonunda başarı sağlamıştır. Bir haftalık bir eradikasyontedavisinden sonra komplike olmayan duodenal ülserlerde semptomların giderilmesi ve ülseriniyileşmesi için asit salgılanmasını azaltan ilaçlarla monoterapiye gereksinim duyulmaz.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada 764 hastaya 80 mg bolusu takiben 71,5 saat boyunca devamlı olarak intravenöz infüzyon ve takiben 27 gün boyunca 40 mg oralesomeprazol verilmiştir. Tedaviden 7 ve 30 gün sonrasında tekrar kanama görülmesi sırasıylaesomeprazol uygulanan hastalarda %7,2'ye karşılık plasebo uygulanan grupta %12,9 (p=0,0096)ve %7,7'ye karşılık %13,6 olmuştur.

Asit sekresyonunun inhibisyonuna bağlı diğer etkiler:

Asit sekresyonunu inhibe eden ilaçlarla tedavi sırasında, asit sekresyonunun azalmasına bağlı olarak, serum gastrin düzeyi yükselir. Aynı zamanda azalan gastrik asiditeden dolayı kromograninA (CgA) artar. Artan CgA düzeyi, nöroendokrin tümörler için araştırmaları engelleyebilir. Bu

11

engellemeden kaçınmak için CgA ölçümlerinden önce esomeprazol tedavisi geçici olarak 5 gün durdurulmalıdır.

Esomeprazol ile uzun süreli tedavide, muhtemelen serum gastrin düzeylerindeki artışa bağlı olarak bazı hastalarda enterokromafin-benzeri hücrelerde (Enterochromaffin-like cells, ECL) artışgörülmüştür.

Uzun süren tedaviler sırasında gastrik glandüler kistlerin görülme sıklığında bir miktar artış bildirilmiştir. Bu değişiklikler asit sekresyonunun inhibisyonu sonucu ortaya çıkan selim ve geridönüşlü değişikliklerdir.

Proton pompası inhibitörleri dahil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite, gastrointestinal sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur. Protonpompası inhibitörleri ile tedavi,

SalmonellaCampylobacterClostridium difficile

gibi gastrointestinal enfeksiyonların riskini hafifçearttırabilir.

Karşılaştırmalı Klinik Çalışmalar

5 kollu çapraz çalışmada, oral esomeprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg ve rabeprazol 20 mg günde bir defa uygulanmış ve 24 saatlik intragastrik pHprofili, 24 semptomatik GÖRH hastasında değerlendirilmiştir. 5. günde, intragastrik pHesomeprazol ile 15,3 saat, rabeprazol ile 13,3 saat, omeprazol ile 12,9 saat, lansoprazol ile 12,7saat ve pantoprazol ile 11,2 saat süresince 4'ün üzerinde devam etmiştir (esomeprazol ve tüm diğerkarşılaştırılanlar arasındaki farklar için p < 0,001). Esomeprazol aynı zamanda diğer protonpompası inhibitörlerine göre belirgin derecede yüksek yüzdede hastada 4'ten yüksek pH'yısürdürmüştür (p < 0,05).

Sürekli NSAİİ tedavisi gereken hastalar

NSAİİ tedavisi ile ilgili gastrik ülserlerin tedavisi

COX-2 selektif olanlar da dahil olmak üzere NSAİİ kullanan hastalarda, gastrik ülserlerin tedavisinde esomeprazol iki çalışmada ranitidinden daha etkili bulunmuştur.

Risk altında olan hastalarda NSAİİ tedavisi ile ilgili gastrik ve duodenal ülserlerin önlenmesi

COX-2 selektif olanlar da dahil olmak üzere NSAİİ kullanan hastalarda (60 yaşından büyükve/veya ülser hikayesi olanlarda), NSAİİ kullanımına bağlı gastrik ve duodenal ülserlerinönlenmesinde esomeprazol, iki çalışmada plasebodan daha etkili bulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Uzun süreli PPI tedavisi gören pediyatrik (<1 ile 17 yaş) GÖRH hastalarının yer aldığı bir çalışmada, çocukların %61'i minör derecede ECL hücre hiperplazisi geliştirmiştir. Bunun bilinenklinik bir önemi yoktur ve atrofik gastrit veya karsinoid tümör gelişimi olmamıştır.

12

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim ve Dağılım:

Esomeprazol aside dayanıksızdır ve bu nedenle ağız yolundan enterik kaplı granüller halinde alınır.

İn vivo.

40 mg esomeprazolün tek doz olarak verilmesinden sonra mutlak biyoyararlanımı

%

64 olup, günde tek doz olarak düzenli kullanıldığında biyoyararlanımı % 89'a yükselir. Bu değerler20 mg için sırasıyla % 50 ve % 68'dir. Sağlıklı insanlarda dağılım hacmi yaklaşık 0,22 lt/kg'dır.Esomeprazol plazma proteinlerine % 97 oranında bağlanır.

Yiyecekler esomeprazolün emilimini geciktirir ve azaltır. Ancak bu durum esomeprazolün mide asidine olan etkisini anlamlı düzeyde değiştirmez.

Metabolizma ve Atılım:

Esomeprazol sitokrom P450 sistemi (CYP) ile tamamen metabolize olur. Esomeprazol'ün metabolizmasının büyük bir bölümü polimorfik CYP2C19'a bağlıdır ve CYP2C19esomeprazolün, hidroksi ve desmetil metabolitlerinin oluşumundan sorumludur. Esomeprazol'ünmetabolizmasının geri kalanı başka bir spesifik izoform olan CYP3A4'e bağlıdır ve CYP3A4plazmadaki temel metabolit olan esomeprazol sülfon oluşumundan sorumludur.

Aşağıdaki parametreler CYP2C19 enziminin etkin olduğu kişilerdeki (hızlı metabolizörler) farmakokinetiği yansıtmaktadır.

Total plazma klerensi tek dozdan sonra 17 lt/saat ve tekrarlanan dozlardan sonra 9 lt/saattir. Plazma yarılanma süresi günde tek dozluk tekrarlanan dozlardan sonra 1,3 saattir.

Esomeprazol'ün tekrarlanan kullanımı ile plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alanı (EAA) artar. Bu artış doz ile bağlantılıdır ve tekrarlanan dozlardan sonra EAA'da daha çok dozorantılı bir artışa neden olmaktadır. Zaman ve doz bağımlılığı, esomeprazol ve/veya sülfonmetabolitinin CYP2C19 enzimini inhibe etmesi nedeni ile ilk geçiş metabolizması ve sistemikklerensteki azalmaya bağlı olabilir. Esomeprazol doz aralıklarında tamamen plazmadanuzaklaştırılır ve günde tek doz uygulamasında birikim eğilimi göstermez.

Esomeprazol'ün önemli metabolitlerinin mide asidi sekresyonuna etkileri yoktur. Oral olarak alınan esomeprazol dozunun metabolitleri, %80 idrarla, geri kalanı feçesle atılır. Ana ilacın%1'den azı idrarda bulunur.

13

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel hasta gruplarında:

İnsan nüfusunun yaklaşık

%

3 kadarında CYP2C19 enzimi fonksiyonel değildir, bunlara “yavaş metabolizörler” denir. Bu tür kişilerde esomeprazol, muhtemelen temel olarak CYP3A4 ilemetabolize olabilir. Bu kişilerde günde tek doz 40 mg esomeprazol tekrarlayan dozlarda EAA,fonksiyonel CYP2C19 enzimine sahip olanlardan (hızlı metabolizörler) %100 daha yüksektir.Ortalama zirve plazma konsantrasyonları %60 kadar artmıştır.

Bu bulguların esomeprazolün dozajına etkisi yoktur.

Esomeprazol'ün metabolizması yaşlılarda anlamlı bir değişiklik göstermez (71-80 yaş).

Tek dozluk 40 mg esomeprazol verilmesinden sonra EAA kadınlarda erkeklerden yaklaşık %30 daha yüksektir. Tekrarlanan tek dozluk kullanımdan sonra cinsiyetler arasında fark görülmemiştir.Bu bulguların esomeprazolün dozajına etkisi yoktur.

Organ fonksiyon bozukluğu:

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda esomeprazolün metabolizması bozulabilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda metabolizma hızı azalır veesomeprazolün EAA'sı iki kat artar. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda günde20 mg doz aşılmamalıdır. Günde tek doz kullanım sırasında esomeprazol ve metabolitlerininbirikim eğilimi görülmez.

Böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili çalışma yoktur. Böbreklerin, esomeprazolün kendisinden değil, metabolitlerinin atılımından sorumlu olmasından dolayı, böbrek yetmezliği olan hastalardaesomeprazol metabolizmasının değişmesi beklenmez.

Pediyatrik:

12-18 yaş arasındaki hastalarda, tekrarlanan 20 mg ve 40 mg dozlarını takiben, toplam maruz kalma (EAA) ve maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı (tmaks), her iki esomeprazoldozunda yetişkinlerden elde edilen değerlerle benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi çalışmalar, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme toksisitesi gibi konvansiyonel çalışmalara dayanarak, insanlar için belirgin herhangi bir tehlike bildirmemektedir.

Rasemik karışım ile sıçanlarda yapılan karsinojenisite çalışmalarında, mide ECL-hücre hiperplazisi ve karsinoidler görülmüştür. Sıçanlarda görülen bu gastrik etkiler, gastrik asitoluşumunun azalmasına bağlı olan devamlı ve belirgin hipergastrinemi sonucu ortaya çıkmıştır vesıçanların gastrik asit sekresyonu inhibitörleri ile uzun süreli tedavisinden sonra görülmektedir.

14

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

Mikrokristalin selüloz Ağır magnezyum karbonatMagnezyum stearatTalk

Eudragit L-30-D55 Trietil sitratGliseril mono stearatTween-80

Kırmızı demir oksit (E172ii)

Opadry AMB OY-B-28920 White*

* İçeriği;

- Polivinil alkol

- Titanyum dioksit (E171)

- Lesitin (soya) (E322)

- Talk

- Ksantam zamkı (E415)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

14 ve 28 enterik kaplı tablet PA/Al/PVC-Alüminyum blister ambalaj içerisinde ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir.

15

7. RUHSAT SAHİBİ

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş.

Esenler/İSTANBUL Tel : 0850 201 23 23Faks : 0212 482 24 78E-mail :

[email protected]. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

249/38

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 22.03.2013

Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16