Lovitrec 20 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LOVİTREC 20 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Vardenafil...................................20 mg (23,7 mg vardenafil hidroklorür trihidrat)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Turuncu renkli, bikonveks, yuvarlak film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Erektil disfonksiyon tedavisi

(Tatmin edici bir cinsel performans için peniste yeterli ereksiyonun sağlanamaması ya da sürdürülememesi durumunda)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Önerilen başlangıç dozu, cinsel aktiviteden gerek duyulduğu kadar, yaklaşık 25-60 dakika önce alınan bir adet LOVİTREC 10 mg film kaplı tablet'tir.

Alınan doz, etkililik ve tolerabiliteye dayalı olarak, LOVİTREC 20 mg'a (20 mg'lık bir film kaplı tablet) çıkarılabilir ya da bir adet 5 mg vardenafil tablete düşürülebilir.

Önerilen günlük maksimum doz bir adet LOVİTREC 20 mg film kaplı tablet'tir.

Klinik çalışmalarda vardenafilin cinsel aktiviteden 4-5 saat öncesinde alındığında da etkili olacağı gösterilmiştir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen maksimum doz sıklığı, günde bir kez uygulamadır.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

LOVİTREC yiyeceklerle birlikte ya da tek başına alınabilir. Fazla yağlı yemeklerle birlikte alındığında etkinin başlaması gecikebilir. Tedaviye doğal bir yanıtın alınabilmesi için, cinseluyarı gereklidir (bkz. Bölüm 5.1).

1 / 21

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Hafif (kreatinin klerensi (CrCl) > 50-80 ml/dak) ve orta (kreatinin klerensi (CrCl) > 30-50 ml/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda, herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dk.) başlangıç dozu 5 mg olarak düşünülmelidir. Tolere edilebilirlik ve etkililiğe dayalı olarak, doz, 10 mg ve 20 mg'ayükseltilebilir.

Vardenafilin diyaliz gereksinimi olan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda Child-Pugh A, herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda Child-Pugh B, vardenafilin klerensi azaldığından, başlangıç dozu olarak bir adet 5 mg vardenafil tablet önerilir. Doz,daha sonra, tolerabilite ve etkililiğe dayalı olarak, maksimum doz olan bir adet LOVİTREC10 mg film kaplı tablet'e çıkarılabilir.

Vardenafilin şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon (çocuklar ve adolesanlar):

LOVİTREC, çocuklarda kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon (65 yaşın üzerinde):

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Maksimum doz olan 20 mg vardenafilin tolere edilebilirliği yaşlı hastalarda (> 65 yaş) daha düşük olabilir.

Eş zamanlı olarak alfa-blokör kullanan hastalar:

Alfa-blokörlerin ve vardenafilin vazodilatör etkileriyle uyumlu biçimde, LOVİTREC ile alfa-blokörlerin eşzamanlı kullanımı bazı hastalarda semptomatik hipotansiyona yol açabilir. Yalnızca hastanın alfa-blokör tedavisinde stabil olduğu durumlarda eşzamanlı tedaviyebaşlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

LOVİTREC tamsulosin ya da alfuzosin ile birlikte herhangi bir zamanda uygulanabilir. Terazosin ve diğer alfa-blokörlerle LOVİTREC eşzamanlı olarak reçetelendiğinde, dozlararasında uygun bir zaman aralığı gerektiği göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Optimize edilmiş bir vardenafil dozu almakta olan hastalarda alfa-blokör tedavisine en düşük dozda başlanmalıdır. Alfa-blokör dozunun kademeli olarak artırılması, vardenafil gibi PDE5inhibitörü kullanan hastalarda kan basıncının daha fazla düşmesiyle bağlantılı olabilir.

2 / 21

Eş zamanlı olarak CYP 3A4 inhibitörleri kullanan hastalar

Bazı orta düzey veya güçlü P450 (CYP) 3A4 inhibitörlerini örneğin ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, greyfurt suyu, eritromisin ve klaritromisin kullanan hastalarda,LOVİTREC dozajının ayarlanması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Günlük dozun 200 mg veya altında olduğu sitokrom P450 (CYP) 3A4 sisteminin kuvvetli inhibitörleri olan ketokonazol veya itrakonazol ile eşzamanlı kullanımda, maksimum doz biradet 5 mg vardenafil tableti aşmamalıdır. LOVİTREC, günlük 200 mg'dan yüksekketokonazol veya itrakonazol dozlarıyla birlikte alınmamalıdır.

Sitokrom P450 (CYP) 3A4 sisteminin inhibitörleri olan eritromisin veya klaritromisin ile eşzamanlı kullanımda, maksimum doz bir adet 5 mg vardenafil tableti aşmamalıdır (bkz.Bölüm 4.4 ve 4.5).

CYP 3A4 sisteminin çok güçlü inhibitörleri olan indinavir ve ritonavir gibi HIV (İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü) proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanımı kontrendikedir. (bkz.Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5).

Tablo 1: CYP 3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı olarak kullanılan vardenafil için doz talimatları

Kombinasyon Maksimum vardenafil dozu Zaman aralığı Ketokonazol Günde > 200 mg Kullanılmamalıdır. - Günde < 200 mg 5 mg 24 saat içinde İtrakonazol Günde > 200 mg Kullanılmamalıdır. - Günde < 200 mg 5 mg 24 saat içinde Eritromisin 5 mg 24 saat içinde Klaritromisin 5 mg 24 saat içinde İndinavir Kontrendikedir - Ritonavir Kontrendikedir -

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

PDE5 inhibitörleri, nitrik oksit / cGMP (siklik guanozin monofosfat) yolu üzerindeki PDE inhibisyonu etkileri ile uyumlu olarak, nitratların hipotansif etkilerini potansiyalize edebilirler.Bu nedenle, LOVİTREC, nitratlar ya da nitrik oksit vericileri ile eş zamanlı tedavi görmekteolan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

Aşağıdaki hasta alt gruplarında vardenafilin güvenliliği araştırılmamıştır ve bu nedenle bu hastalarda daha fazla bilgi elde edilene kadar kullanımı kontrendikedir:

- Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C)

3 / 21

- Diyaliz gereksinimi olan ileri böbrek yetmezliği

- Hipotansiyon (kan basıncı <90/50 mmHg)

- Yeni geçirilmiş inme ya da miyokard enfarktüsü (son 6 ay içerisinde)

- Stabil olmayan anjina ve bilinen herediter dejeneratif retinal bozukluklar (retinitispigmentoza gibi).

Kuvvetli CYP 3A4 inhibitörleri oldukları için, indinavir ya da ritonavir gibi HIV proteaz inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Non-arteritik anterior iskemik optik nöropatisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Cinsel aktivite belli bir ölçüde kardiyak risk ile ilişkili olduğu için, erektil disfonksiyona yönelik herhangi bir tedaviye başlanmadan önce, hastaların kardiyovasküler durumları gözönüne alınmalıdır. Vardenafilin kan basıncında hafif ve geçici düşüşlere yol açabilenvazodilatör özellikleri vardır. Sol ventriküler çıkış yolu obstrüksiyonu (örneğin; aort stenozuve idiyopatik hipertrofik subaortik stenoz) olan hastalar, vazodilatör ilaçların PDE5inhibitörleri dahil etkisine karşı duyarlı olabilirler.

Kardiyovasküler tabloları nedeniyle cinsel aktivitenin önerilmediği erkeklerde, genel olarak, erektil disfonksiyon tedavisinde kullanılan ajanlar kullanılmamalıdır.

59 sağlıklı erkekte, vardenafilin QT aralığı üzerine olan etkisinin araştırıldığı bir çalışmada, vardenafilin terapötik ve supraterapötik dozları sırasıyla 10 mg ve 80 mg, QTc aralığındaartışlara neden olmuştur (bkz. Bölüm 5.1). Vardenafilin, karşılaştırılabilir QT etkili başka birilaçla kombine edilmesini değerlendiren bir pazarlama sonrası çalışması, tek başına her ikiilaçla karşılaştırıldığında kombine kullanımda ilave bir QT etkisi göstermiştir (bkz. Bölüm5.1). Vardenafilin reçetelendirilmesi ile ilgili kararlarda bu gözlemler, bilinen QT uzamasıgeçmişi olan hastalarda veya QT aralığını uzattığı bilinen ilaçları kullanan hastalarda dikkatealınmalıdır. Sınıf IA (örn; kuinidin, prokainamid) veya Sınıf III (örn; amiodaron, sotalol)antiaritmik ilaçları kullanan veya doğuştan QT uzaması olan hastalar LOVİTRECkullanmaktan kaçınmalıdır.

Uzun QT sendromu / Torsades de Pointes'e neden olabilir. Bu nedenle tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarındakullanılmamalıdır.

Peniste anatomik deformasyonları (angulasyon, korpus kavernozumda fibrozis ya da Peyroni hastalığı gibi) olan veya priapizm gelişmesini predispoze edebilecek (orak hücreli anemi,multipl miyeloma ya da lösemi gibi) tablolara sahip hastalarda, erektil disfonksiyon tedavisiiçin kullanılan ajanlar dikkatle uygulanmalıdır.

LOVİTREC'in, erektil disfonksiyonda kullanılan diğer tedaviler ile kombinasyonunun güvenlilik ve etkililiği incelenmemiştir. Bu nedenle, böyle kombinasyonlar önerilmemektedir.

4 / 21

Aşağıdaki durumların mevcut olduğu hasta alt gruplarında LOVİTREC'in güvenliliği incelenmemiştir. Bu nedenle de, daha fazla bilgi edinilinceye kadar kullanımıönerilmemektedir:

• Ciddi karaciğer yetmezliği,

• Diyaliz gerektiren son-evre böbrek hastalığı,

• Hipotansiyon (istirahatte sistolik kan basıncı < 90 mmHg),

• Yeni geçirilmiş inme ya da miyokard enfarktüsü öyküsü (son 6 ayiçerisinde),

• Stabil olmayan anjina ve bilinen herediter dejeneratif retinal bozukluklar (retinitispigmentoza gibi).

Vardenafil dahil PDE5 inhibitörlerinin kullanımıyla bağlantılı olarak geçici görme kaybı ve non-arteritik iskemik optik nöropati (NAION) bildirilmiştir. Ani görme kaybı meydanageldiğinde hastaya LOVİTREC kullanımını kesmesi ve derhal bir doktora başvurması tavsiyeedilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Sitokrom P450 3A4 (CYP 3A4) sisteminin orta düzey veya kuvvetli inhibitörleri olan ketokonazol, itrakonazol, indinavir, ritonavir, eritromisin, klaritromisin veya greyfurt suyu ileeş zamanlı olarak kullanıldığında, plazma vardenafil düzeylerinde belirgin artışlarbeklenebilir. Vardenafilin 200 mg'dan yüksek ketokonazol ve itrakonazol dozlarıyla birliktekullanımında, maksimum doz bir adet 5 mg vardenafil tableti geçmemelidir. LOVİTREC, 200mg'dan yüksek ketokonazol ve itrakonazol dozlarıyla birlikte alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2ve 4.5). Eritromisin veya klaritromisin ile eş zamanlı kullanımda, maksimum doz bir adet 5mg vardenafil tableti geçmemelidir.

CYP 3A4 sisteminin çok güçlü inhibitörleri olan indinavir ve ritonavir ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.5).

Yalnızca hastanın alfa-blokör tedavisinde stabil olduğu durumlarda eşzamanlı tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Alfa-blokör tedavisinde stabil olan hastalarda, vardenafilinönerilen en düşük başlangıç dozuyla başlanmalıdır. LOVİTREC tamsulosin ya da alfuzosinile birlikte herhangi bir zamanda uygulanabilir. Terazosin ve diğer alfa-blokörlerleLOVİTREC eşzamanlı olarak reçetelendiğinde, dozlar arasında uygun bir zaman aralığıgerektiği göz önünde bulundurulmalıdır. Optimize edilmiş bir vardenafil dozu almakta olanhastalarda alfa-blokör tedavisine en düşük dozda başlanmalıdır. LOVİTREC gibi PDE5inhibitörü kullanan hastalarda alfa-blokör dozunun kademeli olarak artırılması, kan basıncınındaha fazla düşmesiyle bağlantılı olabilir.

Vardenafil, kanama bozuklukları ya da belirgin aktif peptik ülseri olan hastalara uygulanmamıştır. Bu nedenle, vardenafil bu tip hastalara ancak dikkatli bir risk-yarardeğerlendirmesi yapıldıktan sonra verilmelidir.

İnsanlarda, LOVİTREC'in tek başına ya da asetilsalisilik asit ile birlikte, kanama zamanı üzerinde herhangi bir etkisi yoktur.

5 / 21

Maksimum doz olan LOVİTREC 20 mg'ın tolere edilebilirliği, yaşlı hastalarda (>65 yaş) daha düşük olabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

İnsan trombositleri ile yapılan

in vitro

çalışmalarda, tek başına vardenafilin, çeşitli trombosit agonistleri ile uyarılmış trombosit agregasyonunu inhibe etmediği gösterilmiştir.Supraterapötik konsantrasyonlardaki vardenafil ile bir nitrik oksit vericisi olan sodyumnitroprissidin antiagregan etkisinde, konsantrasyona bağlı, küçük bir artış gözlenmiştir.

Heparin ve vardenafil kombinasyonunun, sıçanlarda kanama zamanı üzerinde hiçbir etkisi bulunmamıştır; ancak, bu etkileşim insanlarda incelenmemiştir.

Özellikle yaşlı, kan viskozitesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu riski artmaktadır.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nitratlar, Nitrik Oksit Vericileri:

On sekiz sağlıklı erkek gönüllü üzerinde yapılan bir çalışmada, nitrogliserin dozundan önce değişik zaman aralıkları ile (24 saatten 1 saate kadar inen) vardenafil'in 10 mg'lık dozuverildiğinde, dilaltı nitrogliserinin kan basıncını düşürücü etkisinde herhangi birpotansiyalizasyon gözlenmemiştir.

Orta yaşlı, sağlıklı deneklere 20 mg vardenafil uygulanması, vardenafilden 1-4 saat sonra alınan dilaltı nitratların (0,4mg) kan basıncını düşürücü etkisini potansiyalize etmiştir. Buetkiler, vardenafil'in 20 mg'lık dozu, nitrogliserinden 24 saat önce alınınca saptanmamıştır.

Nikorandil hibrid bir potasyum kanalı açıcısı ve nitrattır. Nitrat bileşeni nedeniyle vardenafil ile ciddi etkileşim potansiyeline sahiptir.

Ancak, vardenafilin, nitratlar ile birlikte hastalara verildiğindeki potansiyel hipotansif etkileri hakkında bilgi bulunmamaktadır. Bu nedenle, eş zamanlı kullanımları kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

CYP inhibitörleri:

Vardenafil, sitokrom P450 (CYP) izoform 3A4 yoluyla ve kısmen CYP3A5 ve CYP2C9 izoformlarının katkısıyla, esas olarak hepatik enzimler tarafından metabolize edilir. Bunedenle, bu enzimlerin inhibitörleri vardenafil klerensini azaltabilir.

Non-spesifik bir sitokrom P450 inhibitörü olan

simetidin

(400 mg, günde 2 defa), sağlıklı gönüllülere vardenafil'in 20 mg'lık dozu ile birlikte uygulandığında, vardenafil EAA (EğrininAltında Kalan Alan) ve Cmaks değerleri üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Bir CYP3A4 inhibitörü olan

eritromisin

(500 mg, günde 3 defa), sağlıklı gönüllülere vardenafil'in 5 mg'lık dozu ile birlikte uygulandığında, vardenafil EAA değerinde 4 kat(%300) ve C_maks değerinde 3 kat (%200) artışa neden olmuştur.

6 / 21

Kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörü olan

ketokonazol

(200 mg), sağlıklı gönüllülere vardenafil'in 5 mg'lık dozu ile birlikte uygulandığında, vardenafil EAA değerinde 10 kat (%900) ve C_maksdeğerinde 4 kat (%300) artışa yol açmıştır.

Vardenafil'in 10 mg'lık dozunun, HIV proteaz inhibitörü olan

indinavir

(800 mg, günde 3 defa) ile birlikte verilmesi, vardenafil EAA değerinde 16 kat (%1500) ve C_maks değerinde 7kat (%600) artışa neden olmuştur. Aynı anda uygulamadan 24 saat sonra, plazma vardenafildüzeyleri, doruk vardenafil plazma düzeyinin (C_maks) yaklaşık %4'ü dolayında bulunmuştur.

Ritonavir

(günde 2 defa 600 mg), vardenafil'in 5 mg'lık dozu ile aynı anda uygulandığında, vardenafil Cmaks değerinde 13 kat ve EAA0-24 değerinde 49 kat artışa yol açmıştır. Etkileşim,vardenafilin karaciğerdeki metabolizmasının kuvvetli CYP3A4 inhibitörü olan ve aynızamanda CYP2C9'u inhibe eden ritonavir tarafından bloke edilmesinin bir sonucudur.Ritonavir, vardenafilin yarılanma ömrünü belirgin şekilde 25,7 saate uzatmıştır.

Ketokonazol, itrakonazol, indinavir, eritromisin, klaritromisin veya ritonavir gibi orta düzey veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım, vardenafil plazma düzeylerindebelirgin artış oluşturabilir.

200 mg'dan yüksek ketokonazol ve itrakonazol dozları ile kombinasyon halinde kullanımda bir adet vardenafil 5 mg tablet'lik maksimum doz aşılmamalıdır. Vardenafil, 200 mg'danyüksek ketokonazol ve itrakonazol dozlarıyla birlikte alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Eritromisin veya klaritromisin ile kombinasyon halinde kullanılırsa maksimum doz bir adet vardenafil 5 mg tablet'i aşmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

CYP 3A4 sisteminin çok güçlü inhibitörleri olan indinavir ve ritonavir ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

Alfa-blokörler

Alfa-blokör monoterapisi, kan basıncının belirgin ölçüde düşmesine, özellikle postüral hipotansiyona ve senkopa neden olabildiğinden, stabil tamsulosin ya da terazosintedavisindeki benign prostatik hiperplazi (BPH) hastalarında ve ayrıca kısa süreli alfa-blokörtedavisi sonrasındaki tansiyonu normal gönüllülerde vardenafil ile etkileşim çalışmalarıyürütülmüştür.

Tamsulosin veya terazosin alfa-blokörlerinin 14 gün veya daha kısa sürede yüksek dozlara zorlanmış titrasyonundan sonra vardenafil uygulanan belirli sayıdaki sağlıklı gönüllülerdebazı olgularda semptomatik olmak üzere hipotansiyon bildirilmiştir.

Vardenafil stabil bir tamsulosin tedavisi zemininde 5, 10 veya 20 mg dozlarında verildiğinde kan basıncında klinik önemi olan bir azalma olmamıştır. Vardenafil 5 mg ile tamsulosin 0,4mg eşzamanlı olarak verildiğinde 21 hastanın 2'sinde ayakta iken sistolik kan basıncı 85 mm

7 / 21

Hg'nin altında olmuştur. Vardenafil 5 mg ve tamsulosin altı saat ara ile verildiğinde 21 hastadan 2'sine ayakta iken sistolik kan basıncı 85 mm Hg'nin altında olmuştur.

Terazosinle tedavi edilen bireyler arasında hipotansiyon ve ayakta <85 mm Hg sistolik kan basıncı, dozların 6 saat ile ayrı C_maks değerinde uygulanmasına kıyasla C_maks değerine erişmekiçin vardenafil ve terazosin eşzamanlı verildiğinde daha sık gözlemlenmiştir. Bu çalışmalaralfa blokörün yüksek dozlara zorlanmış titrasyonunun ardından sağlıklı gönüllülerleyürütüldüğünden klinik açıdan sınırlı anlamlılığa sahiptirler.

Stabil tamsulosin, terazosin veya alfuzosin tedavisindeki benign prostat hiperplazili (BPH) hastalarda vardenafil ile üç etkileşim çalışması yürütülmüştür. Vardenafil 5 mg veya 10 mg,alfuzosin dozlamasından dört saat sonra uygulanmıştır. Dört saatlik dozlama aralığımaksimum potansiyel etkileşimi ortaya çıkarmak için seçilmiştir.

Alfuzosinden 4 saat sonra vardenafil dozlamasının ardından 10 saatlik aralık boyunca kan basıncında klinik olarak anlamlı hiçbir ortalama maksimum ilave azalma gözlenmemiştir. Birivardenafil 5 mg ve diğeri vardenafil 10 mg film kaplı tabletle dozlanan iki hasta, başlangıcagöre ayakta sistolik kan basıncında >30 mm Hg'lik azalmalar yaşamıştır. Bu çalışma sırasında<85 mm Hg değerinde ayakta sistolik kan basıncı örneği gözlenmemiştir. Biri plaseboyla,ikisi vardenafil 5 mg ve biri vardenafil 10 mg film kaplı tabletle dozlanan dört hasta başdönmesi bildirmiştir. Bu sonuçlara dayanarak alfuzosin ve LOVİTREC ile dozlama arasındazaman aralığı gerekli değildir.

BPH'li hastalarda yapılan sonraki bir çalışmada vardenafil 10 mg ve 20 mg ile tamsulosin 0,4 veya 0,8 mg eşzamanlı olarak verildiğinde, ayakta iken sistolik kan basıncı 85 mm Hg'ninaltında olan olgu yoktur. Bu sonuçlara istinaden tamsulosin ve LOVİTREC arasında dozlararasında zaman aralığı bırakılması gerekli değildir. Vardenafil 5 mg ile terazosin 5 veya 10mg eşzamanlı olarak verildiğinde 21 hastadan 1'inde semptomatik postüral hipotansiyonmeydana gelmiştir. Vardenafil ile terazosin 6 saat arayla verildiklerinde, hipotansiyongözlemlenmemiştir. LOVİTREC ve terazosin dozları arasındaki zamana karar verilirken budikkate alınmalıdır. Bu çalışmada ya da daha önce yapılan alfuzosin veya terazosinçalışmalarında senkop vakası bildirilmemiştir.

Eşzamanlı tedavi yalnızca hasta stabil alfa-blokör tedavisinde iken başlanmalıdır. Stabil alfa-blokör tedavisinde olan hastalarda, LOVİTREC'in önerilen en düşük dozu ile başlanmalıdır. LOVİTREC tamsulosin veya alfuzosin ile herhangi bir zamanda uygulanabilir. LOVİTRECterazosin ve diğer alfa-blokörlerle eşzamanlı olarak reçetelendiğinde dozlar arasındaki zamanaralığı göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Optimize edilmiş bir LOVİTREC dozu almakta olan hastalarda alfa-blokör tedavisine en düşük dozda başlanmalıdır. Alfa-blokör dozunun basamaklı olarak artırılması, vardenafil gibiPDE5 (fosfodiesteraz) inhibitörü kullanan hastalarda kan basıncının daha fazla düşmesiylebağlantılı olabilir.

8 / 21

Diğerleri:

Kararlı durum konsantrasyonunda 0,375 mg digoksin alan hastalara, 14 gün süreyle günaşırı 20 mg vardenafil uygulandığında, farmakokinetik etkileşim bulunmadığı gösterilmiştir.Digoksin ile eş zamanlı uygulamada, vardenafil farmakokinetiğinin değiştiğine yönelikherhangi bir veri bulunmamıştır.

Tek doz antasid; magnezyum hidroksit/alüminyum hidroksit, vardenafilin biyoyararlanımını (EAA) ya da doruk konsantrasyonunu (C_mak_s) etkilememiştir.

Vardenafil 20 mg film kaplı tablet'in biyoyararlanımı, günde 2 defa 150 mg H₂-antagonisti ranitidin ile birlikte kullanımından etkilenmemiştir.

Vardenafil 10 mg ve 20 mg film kaplı tablet, tek başına ya da düşük doz asetilsalisilik asit (2x81 mg tablet) ile kombine halde alındığında, kanama zamanını etkilememiştir.

Vardenafil 20 mg film kaplı tablet, alkolün (0,5 g/kg vücut ağırlığı) hipotansif etkilerini potansiyalize etmemiştir. Vardenafil farmakokinetiği değişmemiştir.

Faz III popülasyon farmakokinetiği araştırmalarında, asetilsalisilik asit, ACE-inhibitörleri, beta-blokörler, zayıf CYP 3A4 inhibitörleri, diüretikler ve diyabet tedavisinde kullanılanilaçların (sülfonilüreler ve metformin) vardenafil farmakokinetiği üzerinde anlamlı etkilerininbulunmadığı açığa çıkarılmıştır.

Vardenafil 20 mg film kaplı tablet, 3,5 mg glibenklamid, gliburid ile eş zamanlı uygulandığında, glibenklamidin relatif biyoyararlanımını etkilememiştir. Glibenklamid ile eşzamanlı uygulamada, vardenafil farmakokinetiğinin değiştiğine yönelik herhangi bir veribulunmamıştır.

25 mg varfarin, vardenafil 20 mg film kaplı tablet ile eş zamanlı uygulandığında, hiçbir farmakokinetik ve farmakodinamik (protrombin zamanı ve pıhtılaşma faktörleri II, VII ve X)etkileşim görülmemiştir. Vardenafil farmakokinetiği, eş zamanlı varfarin uygulanmasıtarafından etkilenmemiştir.

Vardenafil'in 20 mg'lık dozu, nifedipin 30 mg ya da 60 mg ile birlikte verildiğinde, bunlarla ilişkili bir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir.

Vardenafil ve nifedipin ile yapılan kombine tedavi, farmakodinamik etkileşime yol açmamıştır (plaseboya kıyasla vardenafil, sırtüstü sistolik ve diyastolik kan basınçlarında,sırasıyla ortalama 5,9 mmHg ve 5,2 mm Hg'lık ek basınç azalmaları oluşturmuştur).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlar üzerinde ilaç etkileşimleri açısından çalışma yapılmamıştır.

9 / 21

Pediyatrik popülasyon:

Vardenafil çocuklarda kullanılmaz.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi B'dir. Endikasyonu gereğince vardenafil kadınlarda kullanılmaz.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Vardenafil kadınlarda kullanılmaz.

Gebelik dönemi

Vardenafil kadınlarda kullanılmaz.

Laktasyon dönemi

Vardenafil kadınlarda kullanılmaz.

Üreme yeteneği / Fertilite

Vardenafil kadınlarda kullanılmaz.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Advers etki olarak baş dönmesi ve görme bozukluğu yapabileceğinden, hastalar araç ya da makine kullanımı sırasında vardenafil almamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Bütün klinik araştırmalar (advers ilaç reaksiyonları):

Aşağıdaki tabloda vardenafil ile ilgili bildirilen tüm advers ilaç reaksiyonları, özetlenmiştir.

Her bir sıklık grubundaki advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyet sıralaması ile sunulmaktadır. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın(>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000);çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Dünya çapındaki tüm klinik çalışmalarda, hastaların > %0,1'inde ilaçla ilişkili ya da seyrek olarak bildirilen ve doğaları gereği ciddi olarak kabul edilen advers ilaç reaksiyonları:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Seyrek: Konjonktivit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik ödem ve anjiyoödem Seyrek:Alerjik reaksiyon

10 / 21

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Uyku bozukluğu Seyrek:Anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Baş ağrısı Baş dönmesi

Somnolans, parestesi ve disestezi Senkop, nöbet, amnezi

Görsel bozukluk, oküler hiperemi, görsel renk distorsiyonları,

gözde ağrı ve rahatsızlık, fotofobi

Göz içi basıncında artış, lakrimasyon artışı

Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati, görme kusurları

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması, vertigo Bilinmiyor:Ani sağırlık*

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Çarpıntı, taşikardi

Seyrek: Miyokard infarktüsü, ventriküler taşi-aritmiler, Angina pektoris

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Damar genişlemesine bağlı kızarıklık

Seyrek: Hipertansiyon, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Nazal konjesyon

Yaygın olmayan: Dispne, sinüs konjesyonu Seyrek:Epistaksis

Gatrointestinal hastalıklar

Yaygın: Dispepsi

Yaygın olmayan: Gastroözofajiyal reflü, gastrit, gastrointestinal ve abdominal ağrı, ishal, kusma, bulantı, ağız kuruluğu

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Transaminazlarda artış

Seyrek: Gamma-glutamil-transferazlarda artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Eritem, döküntü

11 / 21

Fotosensitivite reaksiyonu

Kas-İskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Sırt ağrısı, kreatin fosfokinazda artış, miyalji, artan kas tonusu ve kramplar

Üreme sistemi ve göğüs hastalıkları

Yaygın olmayan: Ereksiyonda artış Seyrek:Priapizm

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: İyi hissetmeme

Seyrek: Göğüs ağrısı

*Ani sağırlık veya işitme kaybı, vardenafil dahil tüm PDE5 inhibitörlerinin kullanımıyla az sayıda pazarlama sonrası ve klinik çalışma vakasında bildirilmiştir.

20 mg dozda, yaşlı hastalar (> 65 yaş), genç hastalara (< 65 yaş) göre daha yüksek sıklıkta baş ağrısı (sırasıyla %16,2 ve %11,8) ve baş dönmesi (sırasıyla

%%

0,7) yaşamıştır.Yüksek tansiyon öyküsü olan hastalarda yan etkilerin (özellikle baş dönmesi) görülme sıklığıbiraz daha yüksektir.

Bu sınıfta yer alan diğer tıbbi ürüne dair pazarlama sonrası raporlar:

Vasküler Bozukluklar: Serebrovasküler kanama, ani kardiyak ölüm, geçici iskemik atak, stabil olmayan angina ve ventriküler aritmiyi içeren ciddi kardiyovasküler reaksyionlar,pazarlama sonrasında bu sınıftaki diğer tıbbi ürünle geçici bir ilişkiyle bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tek doz gönüllü çalışmalarında, vardenafil, günde 120 mg'a kadar olan dozlarda bu doz dahil olmak üzere incelenmiştir. 80 mg'a kadar olan tekli vardenafil dozları ve 4 hafta süreylegünde 40 mg uygulanan vardenafil dozları, ciddi advers olaylara yol açmaksızın tolereedilmiştir.

40 mg'lık vardenafil dozları günde iki kez uygulandığında, şiddetli sırt ağrısı olguları gözlenmiştir. Ancak, kaslara yönelik ya da nörolojik toksisite saptanmamıştır.

12 / 21

Doz aşımı vakalarında, destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Vardenafil plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı ve idrar ile eliminasyonu önemli düzeyde olmadığı için, renaldiyalizin klerensi hızlandırması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Erektil disfonksiyonda kullanılan tıbbi ürün ATC kodu: G04BE09

Penil ereksiyon, korpus kavernozum ve bununla ilişkili arteriyollerdeki düz kasların gevşemesine dayanan, hemodinamik bir süreçtir. Cinsel uyarı sırasında, korpuskavernozumdaki sinir uçlarından nitrik oksit (NO) serbestlenir; bu madde guanilat siklazenzimini aktive eder ve korpus kavernozumda siklik guanozin monofosfat (cGMP) düzeyindeyükselmeye yol açar. Bu durum, daha sonra düz kas gevşemesini tetikler ve penis içine akankanın artmasını sağlar. Gerçek cGMP düzeyi, bir taraftan guanilat siklaz aracılığıylasentezlenme hızı ve diğer taraftan cGMP hidrolize edici fosfodiesterazlar (PDE'ler) yoluyladegradasyon hızı ile düzenlenmektedir. İnsan korpus kavernozumunda en önemli PDE,cGMP-spesifik fosfodiesteraz tip 5'tir (PDE5).

Vardenafil, korpus kavernozumda cGMP'nin degradasyonundan sorumlu enzim olan PDE5'i inhibe ederek, cinsel uyarı üzerine korpus kavernozumda lokal olarak serbestlenen endojenNO'nun etkisini güçlü bir şekilde artırır. PDE5'in vardenafil tarafından inhibisyonu, korpuskavernozum içerisinde cGMP düzeylerinin artmasına yol açar ve bu durum, düz kastagevşeme ve kanın korpus kavernozum içine akması ile sonuçlanır. Vardenafil, böylece, cinseluyarıya karşı gelişen doğal yanıtı potansiyalize eder.

Saflaştırılmış enzim preparatları üzerinde yapılan araştırmalarda, vardenafilin, insan PDE5'ine karşı 0,7 nM'lik bir IC50 değeriyle, PDE5'in çok güçlü ve yüksek ölçüde selektifbir inhibitörü olduğu gösterilmiştir.

Vardenafilin inhibitör etkisi, PDE5 üzerinde bilinen diğer fosfodiesterazlardan daha potenttir (PDE6'ya göre 15 katın üzerinde, PDEl'e göre 130 katın üzerinde, PDE11'e göre 300 katınüzerinde ve PDE2, 3, 4, 7, 8, 9 ve 10'a göre 1,000 katın üzerinde). Vardenafil

in vitro

ortamda, izole insan korpus kavernozumunda cGMP artışına neden olarak, kas gevşemesineyol açar. Bilinci yerinde olan tavşanlarda, vardenafil peniste endojen nitrik oksit sentezinebağımlı ve nitrik oksit vericiler tarafından potansiyalize edilen bir ereksiyona neden olur.

Erektil cevap üzerine etkileri

Rijiditenin ölçülmesi için Rigiscan kullanılarak gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmada, 20 mg vardenafil erkeklerin bazılarında 15 dakika gibi erken bir sürede, penetrasyon içinyeterli ereksiyonlar oluşturdu (Rigiscan'de %60 ve daha yüksek rijidite). Bu gönüllülerinvardenafile toplam yanıtı, doz uygulamasından sonraki 25 dakikada, plaseboya kıyaslaistatistiki açıdan anlamlı bulunmuştur.

13 / 21

Klinik çalışmalar

Vardenafil özel popülasyonları içeren bütün majör etkinlik araştırmalarında, erektil fonksiyonda plaseboya kıyasla klinik ve istatistiki açıdan anlamlı bir iyileşme oluşturmuştur.

Bütün araştırmalar bir araya getirildiğinde, vardenafil erektil disfonksiyonu (ED) olan ve birçoğunda başka multipl hastalık tabloları bulunan 17.000'den fazla erkek hastayauygulanmıştır. 2500'den fazla sayıda hasta, vardenafil ile 6 ay ya da daha uzun süreyle tedaviedilmiştir. Bu hastaların 900'ü 1 yıl ya da daha uzun süreyle tedavi edilmiştir.

Bir global değerlendirme sorusu (GDS) üzerine kurulu, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir sabit doz araştırmasında, vardenafil 6. ayda plasebo almakta olan hastaların %28'inekıyasla; 5 mg, 10 mg, ve 20 mg almakta olan hastaların sırasıyla %65, %80, ve %85'indeereksiyonları iyileştirmiştir.

Özel popülasyonlar üzerinde yapılan çalışmalar dahil major etkinlik araştırmalarından edinilen veriler biraraya getirildiğinde, ilk dozda başarılı bir penetrasyon sağlayabilenhastaların oranı, plaseboda %37, 10 mg ile %68, ve 20 mg ile %70 bulunmuştur. İlk dozdabaşarılı bir penetrasyon sağlayan hastalar arasında, 10 mg ve 20 mg vardenafil almakta olanhastalar, 3 ay süreli bir çalışma dönemi içinde daha sonraki bütün denemelerinde sırasıylaortalama olarak %86 ve %90 oranında başarılı yanıt vermişlerdir. Vardenafil, alt-gurupanalizlerinde belirlendiği gibi, başlangıçtaki şiddet derecesi, etiyoloji (organik, psikojenik vekarma), ED'nin süresi, etnik köken ve yaş önemli olmaksızın, hastalar üzerinde etkilibulunmuştur.

Radikal prostatektomi geçirmiş erektil disfonksiyon hastaları

Prospektif, sabit dozlu, plasebo kontrollü, çift kör bir araştırmada vardenafil prostatektomi geçirmiş olan hastalarda, erektil fonksiyonu klinik ve istatistiki açıdan anlamlı derecedeiyileştirmiştir. İncelenen 10 mg ve 20 mg'lık vardenafil dozlarında, erektil fonksiyon alanskoru, penetrasyon için yeterli bir ereksiyon elde etme oranı, ereksiyonun başarılı bir cinselbirleşme için yeterli sürece devam ettirilmesi oranı ve sertlik, bütün zaman dilimlerindeplaseboya kıyasla anlamlı olarak daha fazla iyileşmiştir. Üçüncü ayda, GDS temelinde erektilfonksiyon yanıt oranlarında iyileşme, plasebo ile %13 iken, 10 mg vardenafil dozu ile %59 ve20 mg vardenafil dozu ile %65 bulunmuştur. Üç aylık tedaviyi tamamlamış, bilateral sinirkoruyucu prostatektomi hastaları alt-gurubunda, GDS'ye dayalı yanıt oranları, plasebodaki%12'ye kıyasla, 10 mg vardenafil dozu ile %60 ve 20 mg vardenafil dozu ile %71bulunmuştur (p<0,0001).

Diabetes mellitus hastaları

Diabetes mellituslu hastalar ile yürütülen prospektif, sabit dozlu, plasebo kontrollü, çift kör bir araştırmada, vardenafil erektil fonksiyonu klinik ve istatistiki açıdan anlamlı olarakiyileştirmiştir. 10 mg ve 20 mg dozlarında, üç aylık tedavi boyunca, bütün zamandilimlerinde, plaseboya kıyasla, erektil fonksiyon alan skoru, penetrasyon için yeterli birereksiyon elde etme oranı, ereksiyonun başarılı bir cinsel birleşme için yeterli sürece devamettirilmesi oranı ve sertlik konularında, anlamlı ölçüde iyileşme sağlamıştır. Tipik olarak

14 / 21

tedaviye daha dirençli bu popülasyonda, üç aylık tedaviyi tamamlamış hastalar arasında, ereksiyonda iyileşmeye yönelik GDS'ye dayalı yanıt oranları, plaseboda %13 iken, 10 mgvardenafil dozu ile %57, 20 mg vardenafil dozu ile ise %72 bulunmuştur (p<0,0001).

Aktif tedavi gurubundaki hastalarda, körlemeli aktif vardenafil tedavisine toplam 6 ay süreyle devam edilmiştir. Bu hastalar, 10 mg ve 20 mg için sırasıyla, %66'lık ve %74'lük bir yanıtoranı göstermişlerdir.

Omurilik yaralanması olan hastalar

ED sekonder ile travmatik omurilik yaralanması olan hastalarda, vardenafil, plasebo kontrollü, çift körlü ve esnek dozlu bir klinik çalışmada, erektil fonksiyonda klinik açıdananlamlı ve istatiksel açıdan önemli bir gelişme göstermiştir. Erektil fonksiyon alanı skorunda,plaseboya kıyasla başarılı bir ilişki sağlayacak uzunlukta ve penis sertliğinde ereksiyon olmave korumada önemli gelişmeler gösterilmiştir. Normal IIEF alanı skoruna (> 26) dönen hastasayısı plaseboda % 9 iken vardenafilde % 53'tür. Ereksiyon olma ve koruma kabiliyetindecevap oranları, 3 aylık tedaviyi tamamlayan hastalarda, plasebo için

%%

22'ykenvardenafil için % 76 ila % 59'dur (p<0,001); bu oranlar klinik ve istatistiksel açıdanönemlidir. Tedaviye tipik olarak daha dirençli olan bu popülasyonda, GAQ'a dayalı olarakereksiyon gelişmesindeki cevap oranları, 3 aylık çalışmayı tamamlayan hastalarda plaseboiçin % 26 iken vardenafil için % 83'tür.

QT uzaması

44 sağlıklı gönüllü bireyi içeren ayrı bir pazarlama sonrası çalışmasında, 10 mg'lık vardenafil dozu veya 50 mg'lık sildenafil tekli dozları, karşılaştırılabilir QT etkisine sahip bir ilaç olan400 mg'lık gatifloksasinle eşzamanlı olarak birlikte uygulanmıştır. Vardenafil ve sildenafil,tek başlarına her iki ilaca kıyasla ilave bir Fridericia QTc etkisi (vardenafil: 4msn, sildenafil:5msn) göstermiştir. Bu QT değişikliklerinin klinik etkisi bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Görme üzerine etkisi

Spesifik bir klinik araştırmada, 40 mg'lık vardenafil dozunda (önerilen maksimum günlük dozun iki katı) görsel fonksiyonların değerlendirilmesinde, vardenafilin görme keskinliği,görme alanları, intraoküler basınç, ERG latensi, fundoskopi ve slit-lamba bulguları üzerindeherhangi bir etkisinin olmadığı açığa çıkarılmıştır. Hastaların bir alt-gurubunda, dozuygulamasından 1 saat sonra, mavi/yeşil aralığı ve mor aralığında hafif ve geçici bir renkayırımı bozukluğu olduğu görülmüştür. Bu değişiklikler 6. saatte düzelmiştir ve 24. saattehiçbir değişiklik bulunmamıştır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda herhangi bir subjektifgörsel semptom ortaya çıkmamıştır.

Başka bir çift körlü, plasebo kontrollü klinik çalışmada, en az 15 doz vardenafilin 20 mg'lık dozu, plaseboya karşı, 8 hafta boyunca uygulanmıştır. Doz işleminden 2, 6 ve 24 saat sonraERG ve FM-100 testiyle retinal fonksiyon ölçülmüştür. Vardenafil plaseboya kıyasla sağlıklıerkeklerde klinik açıdan önemli bir retinal etki göstermemiştir.

15 / 21

Yürütülen başka araştırmalarda, 31 gün süreyle 10 mg ile 40 mg arası dozlarda günlük vardenafil kullanımı, görme keskinliği, intraoküler basınç ya da fundoskopi veya slit-lambamuayenesindeki bulgularda herhangi bir değişiklikle ilişkili bulunmamıştır.

Kan basıncı ve kardiyak parametreler üzerine etkileri

Vardenafil'in 10 mg ve 20 mg'lık dozları ile yürütülen plasebo kontrollü klinik farmakoloji araştırmalarında, sırtüstü yatar durumdaki sistolik ve diyastolik kan basınçlarındaki ortalamamaksimum düşmeler, plasebo ile karşılaştırıldığında ihmal edilebilir düzeyde olmuştur.Dakika başına kalp atım sayısında yalnızca küçük bir kompansatuar artış görülmüştür.

Tek doz şeklinde, 80 mg'a kadar (önerilen maksimum günlük dozun dört katı) uygulanan vardenafil dozları, sağlıklı gönüllülerin EKG'lerinde klinik açıdan anlamlı etkileroluşturmamıştır.

10 mg ve 80 mg vardenafilin QT aralığı üzerindeki etkisi, 45-60 yaşlarında, 59 sağlıklı erkek üzerinde yapılan tek doz, çift kör, randomize, plasebo kontrollü ve aktif kontrollü (400 mgmoksifloksasin) çapraz bir çalışma ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmaya, aynı sınıftan,yaklaşık olarak eşit güçteki terapötik dozlarda başka bir ilaç da (sildenafil 50 mg vemoksifloksasin 400 mg) dahil edilmiştir. QT aralığı, doz uygulamasından 1 saat sonraölçülmüştür. Çünkü bu zaman noktası, doruk vardenafil konsantrasyonuna ulaşmak içingereken ortalama süreye yakındır. vardenafilin 80 mg'lık dozu (önerilen en yüksek dozun dörtkatı) seçilmiştir. Çünkü bu doz, düşük vardenafil dozu (5 mg) ve günde 2 defa 600 mgritonavirin birlikte uygulanması sonucunda gözlenen plazma konsantrasyonlarını vermektedir.Çalışılan CYP3A4 inhibitörleri arasında, vardenafil ile en önemli ilaç-ilaç etkileşimine yolaçan ritonavirdir. Aşağıdaki tablo, doz uygulamasından bir saat sonra, değişik düzeltmeyöntemleri ile (Fridericia ve lineer bireysel düzeltme yöntemi) düzeltilmiş ortalama QT aralığı(QTc) ve düzeltilmemiş ortalama QT üzerindeki etkiyi özetlemektedir. Herhangi bir düzeltmeyönteminin diğerinden daha geçerli olduğuna ilişkin bir veri yoktur.

Doz uygulamasından 1 saat sonra, plaseboya kıyasla, ortalama QT ve QTc eşik değerlerinde milisaniye (msn) cinsinden, kalp hızı üzerindeki etkiyi düzeltmek için değişik metodolojilerlesaptanan değişiklikler (%90 CI)

İlaç/Doz	Kalp Atış Hızı (atış/dak.)	Düzeltilmemiş QT (msn)	Fridericia QT Düzeltmesi (msn)	Bireysel QT Düzeltmesi (msn)
Vardenafil 10	5	-2	8	4
mg	(4,6)	(-4, 0)	(6, 9)	(3, 6)
Vardenafil 20	6	-2	10	6
mg x 4 tablet	(5, 7)	(-4, 0)	(8, 11)	(4, 7)
Moksifloksasin*	2	3	8	7
400 mg	(1, 3)	(1, 5)	(6, 9)	(5, 8)
Sildenafil	4	-2	6	4
50 mg	(3, 5)	(-4, 0)	(5, 8)	(2, 5)

16 / 21

Sildenafil	5	-1	9	5
400 mg	(4, 6)	(-3, 1)	(8, 11)	(4, 7)

Moksifloksasin beklenen 5-10 msn'lik uzamaya neden olmuştur. Bu, çalışmanın gerekli duyarlılığa sahip olduğunu gösterir. Vardenafil ve sildenafilin terapötik ve supraterapötikdozları, düzeltilmemiş QT'de benzer düşüşlere, fakat QTc aralığında artışlara yol açmıştır.Bununla birlikte, bu çalışma, ilaçlar ya da doz seviyeleri arasında direkt istatistikselkarşılaştırmalar yapmak üzere tasarlanmamıştır. Bu değişikliklerin gerçek klinik etkisibilinmemektedir.

Sperm motilitesi ve morfolojisi üzerine etkileri

Spesifik bir klinik araştırmada, 20 mg'lık tek, oral vardenafil dozları, sperm motilitesi ya da morfolojisi, veya erkek reprodüktif fonksiyonlarının göstergesi olan bir dizi parametreüzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

6 ay boyunca vardenafil 20 mg günlük dozlu, plasebo kontrollü bir çalışmada, insanların sperm konsantrasyonu, sayısı, motilitesi veya morfolojisi üzerinde klinik açıdan geçerli biretki bulunmamıştır. Bununla birlikte, vardenafilin testosteronun serum seviyeleri,lüteinleştirici hormon veya folikül uyarıcı hormon üzerinde herhangi bir etkisibulunmamaktadır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim

Vardenafil, oral uygulamadan sonra hızla emilir. On beş dakika gibi kısa bir sürede, C_mak_s düzeyine ulaşır; aç karnına alındığında, uygulamaların %90'ında 30 ile 120 dakikada (medyan60 dakika) Cmaks düzeylerine ulaşılır.

Yüksek ilk-geçiş etkisi nedeniyle, ortalama mutlak oral biyoyararlanım %15 civarındadır.

Oral uygulama sonrasında Vardenafil EAA ve Cmaks değerleri, önerilen doz aralığında (5-20 mg) doz ile hemen hemen orantılı olarak artar.

Vardenafil yağ içeriği yüksek bir öğün (%57 oranında yağ içeren) ile alındığında, absorbsiyon oranı azalır, medyan T_maks değeri 60 dakika artar ve C_mak_s değeri ortalama %20 azalır.Vardenafil EAA değeri etkilenmez. Normal bir öğünden sonra (%30 yağ içeren), vardenafilfarmakokinetik parametreleri (C_maks, T_maks, ve EAA) hiçbir şekilde etkilenmemiştir.

Bu sonuçlara dayalı olarak, vardenafil yiyeceklerle birlikte ya da tek başına alınabilir.

Dağılım

Vardenafilin kararlı durumda ortalama dağılım hacminin (Vss) 208 L olması, dokulara dağıldığını gösterir.

17 / 21

Vardenafil ve dolaşımda bulunan majör metaboliti (M1) plazma proteinlerine yüksek ölçüde bağlanır (ana ilaç ya da M1 için %95 civarında). Bu protein bağlanması geri dönüşümlüdür vetoplam ilaç konsantrasyonlarından bağımsızdır.

Doz verildikten 90 dakika sonra sağlıklı deneklerin semenlerinde yapılan ölçümler esas alındığında, hastaların semeninde uygulanan dozun % 0,00012'sinden daha fazlasıbulunmamıştır.

Biyotransformasyon

Vardenafil, sitokrom P450 (CYP) izoform 3A4 yoluyla, ve kısmen CYP3A5 ve CYP2C9 izoformlarının katkısıyla, esas olarak hepatik enzimler tarafından metabolize edilir.

İnsanlarda dolaşımdaki ana metabolit olan metabolit M1'in eliminasyon yarı ömrü, ana ilaca benzer şekilde 3 ila 5 saattir.

M1, vardenafilin piperazin kısmındaki desetilasyondan kaynaklanmaktadır ve başka bir metabolizmaya tabidir.

Glukuronik asit konjugatı formundaki M1, sistemik dolaşımda bulunur. Glukuronide olmamış M1'in plazma konsantrasyonu ana bileşiğin yaklaşık %26'sıdır. M1, vardenafil ile benzer birfosfodiesteraz seçicilik profili ve vardenafile kıyasla yaklaşık %28 oranında

in vitro

PDE5inhibitör potensi sergilemektedir, bu da yaklaşık %7'lik bir etkililik katkısıylasonuçlanmaktadır.

Eliminasyon

Vardenafilin total vücut klerensi 56 l/saat'tir ve terminal yarılanma ömrü 4 -5 saat civarındadır.

Oral uygulama sonrasında, vardenafil esas olarak feçes (uygulanan oral dozun yaklaşık %91 -95'i) ve çok daha az bir oranda idrar yoluyla (uygulanan oral dozun yaklaşık %2 - 6'sı), metabolitleri şeklinde atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif (kreatinin klerensi (CrCl) > 50 - 80 ml/dak) - orta (kreatinin klerensi (CrCl) > 30 - 50 ml/dak) böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, vardenafil farmakokinetiği, böbrekfonksiyonları normal olan kontrol gurubundakine benzer bulunmuştur. Şiddetli böbrekfonksiyon bozukluğu olan (kreatinin klerensi (CrCl) < 30 ml/dak) gönüllülerde, böbrekfonksiyon bozukluğu olmayan normal gönüllülere kıyasla, ortalama EAA değeri %21 artmışve ortalama C_mak_s değeri %23 azalmıştır. Kreatinin klerensi ve vardenafilin plazma değerleri(EAA ve Cmaks) arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir korelasyon gözlenmemiştir.

Vardenafilin diyaliz gereksiniminde olan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

18 / 21

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ile orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child- Pugh A ve B), vardenafil klerensi karaciğerdeki bozukluğun derecesiyle orantılı olarak azalmıştır.

Hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh A), vardenafil EAA ve C_maks değerleri, sağlıklı kontrol deneklerine kıyasla 1,2 kat artmıştır (EAA %17 ve C_maks %22oranında).

Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh B), sağlıklı kontrol deneklerine kıyasla, vardenafil EAA değeri 2,6 kat (%160) ve C_maks değeri 2,3 kat (%130)artmıştır.

Vardenafilin şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Yaşlılar (65 yaş ve üzeri):

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (65 yaş ve üzeri) vardenafilin hepatik klerensi, daha genç yaştaki (45 yaş ve altı) gönüllülerdekine kıyasla düşük bulunmuştur. Ortalama olarak, vardenafilkullanan yaşlı erkeklerin, genç erkeklerden %52 daha yüksek bir EAA değerine sahip olduğugörülmüştür; bu düzey, klinik araştırmalarda gözlenen değişkenlik sınırları içerisindedir.

Plasebo kontrollü klinik araştırmalarda, yaşlı ve genç denekler arasında güvenlilik ve etkinlik açısından farklılık gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenisite ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı klinik öncesi verilerde, insanlarayönelik herhangi bir spesifik tehlike ortaya çıkmamıştır.

Akut toksisite çalışmalarında, sıçanlarda LD₅₀ düzeyi 190 mg/kg bulunmuştur. Işık mikroskobu ve elektron mikroskobu ile yapılan çalışmalarda ve oftalmolojik araştırmalardahiçbir okülotoksik etki ortaya çıkmamıştır. Kronik toksisite çalışmalarında NOEL düzeyierkek sıçanlarda günde 3 mg/kg vücut ağırlığı ve köpeklerde günde 3 mg/kg vücut ağırlığıbulunmuştur. Deney hayvanlarında gözlenen toksisiteler, önde gelen toksikolojik bulguların,PDE5 inhibitörleri için bilindiği şekilde, kardiyovasküler etkiler olduğunu göstermiştir.Sıçanlarda pankreas, ekzokrin bezler ve tiroidde saptanan toksikolojik bulgular, birfosfodiesteraz inhibitörünün farmakolojik özelliklerinden beklenebilecek niteliktedir vefarelerde ya da köpeklerde gözlenmemiştir.

Karsinojenisite:

Vardenafil, sıçanlara ve farelere, 24 ay süreyle, insanlarda önerilen 20 mg'lık maksimum dozun sırasıyla 225 katı (sıçanlar) ve 450 katı (fareler) dozlarda uygulandığında karsinojenikdeğildir (hesaplama 60 kg'lık bir erkek vücut ağırlığı esas alınarak yapılmıştır. Sıçanlar vefarelerde elde edilen EAA cinsinden maruz kalma miktarı, insanlarda önerilen 20 mg'lık

19 / 21

maksimum doz ile elde edilen maruziyetin 360 katından (erkek sıçanlar) ve 25 katından (erkek fareler) daha fazla olmuştur.

Üreme toksikolojisi:

Sıçanlarda ve tavşanlardaki üreme çalışmalarında, oral vardenafil uygulamasından sonra fertilite ve embriyolojik gelişmeye yönelik advers etki bulunmamıştır.

Mutajenite:

İn vitroin vitro)in vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz KrospovidonKolloidal susuz silikaMagnezyum stearat

Sheffcoat Turuncu

:

Hipromelloz Titanyum dioksitMakrogol 400Polisorbat 80Kırmızı demir oksitSarı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında, nemden korunarak saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

LOVİTREC 20 mg film kaplı tablet, 2 veya 4 adet film kaplı tablet içeren şeffaf PVC/PVdC -Alüminyum folyo blister ambalajlarda kullanma talimatı ile birlikte kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

20 / 21

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No:1 34303 Küçükçekmece/İstanbul Tel: 0212 692 92 92Fax: 0212 697 00 24E-mail:

[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2019/148

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.03.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENMETARİHİ

21 / 21