Lineject 600 Mg/300 Ml Iv İnfüzyon İçin Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BİLGİSİ1.BEŞERI TIBBİ URUNUN ADI

LINEJECT® 600 mg/300 ml İV İnfüzyonluk Çözelti

2. KALITATIF VE KANTITATIF BİLEŞİMİEtkin madde:

Linezolid

Yardımcı maddeler:

Dekstroz monohidrat (glukoz) Sodyum sitrat dihidratSodyum hidroksit

“Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız”

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon çözeltisidir.

İzotonik, berrak, renksiz - sarı çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LİNEJECT aşağıda belirtilen mikroorganizmaların duyarlı suşları tarafından oluşturulan aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir. LİNEJECT'in Gram negatif patojenlere karşıklinik etkinliği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı birGram negatif patojen saptanırsa ya da şüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkiliantibakteriyel tedavi gerekir.

- Vankomisine-dirençliEnterococcus faeciumenfeksiyonları:

Bakteriyeminin eşlik ettiğivakalar da dahil olmak üzere.

- Nozokomiyal pnömoni:Staphylococcus aureusStreptococcus pneumoniae

(çoklu-ilaç dirençli suşlar [MDRSP] dahil) tarafındanoluşturulan.

- Deri ve deri yapılarına ait komplike enfeksiyonlar (diyabetik ayak enfeksiyonlarıdahil, osteomiyelitin eşlik etmediği):Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenesStreptococcus agalactiaesadece,

mikrobiyolojik testler ile enfeksiyonun duyarlı Gram pozitif bakterilere bağlı olduğukanıtlandığı durumlarda endikedir. LİNEJECT Gram negatif patojenlere bağlıenfeksiyonlarda etkin değildir. LİNEJECT, komplike deri ve yumuşak dokuenfeksiyonlarında Gram negatif organizmalara bağlı enfeksiyonlar eşlik ettiği biliniyorveya şüpheleniliyor ise sadece başka bir alternatif tedavi seçeneğinin olmadığı durumda

1

kullanılmalıdır. Bu durumda, Gram negatif organizmalara karşı tedavi eşzamanlı olarak başlatılmalıdır. LİNEJECT dekübitus ülserli hastalarda çalışılmamıştır.

- Deri ve deri yapılarına ait komplike olmayan enfeksiyonlar:Staphylococcus aureusStreptococcuspyogenes

tarafından oluşturulan.

- Toplumdan edinilmiş pnömoni:Streptococcus pneumoniaeStaphylococcus aureus

(sadece metisiline duyarlı suşlar) tarafından oluşturulan.

MDRSP aşağıda belirtilen antibiyotiklerin iki ya da daha fazlasına dirençli suşları belirtmektedir:penisilin, ikinci kuşak sefalosporinler, makrolidler, tetrasiklin ve

trimetoprim/sülfametoksazol.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:

Enfeksiyonların tedavisi için, LİNEJECT'in önerilen dozajları aşağıdaki tabloda verilmiştir. LİNEJECT dozları 12 saatte bir uygulanır. Metisiline dirençli

Staphylococcus aureus

enfeksiyonu olan erişkin hastalar 12 saatte bir LİNEJECT 600 mg/300 ml ile tedaviedilmelidir.

LİNEJECT için dozaj şeması
Enfeksiyon*	Dozaj ve uygulama yolu		Önerilen tedavi süresi
	Pediyatrik hastalar(0-11 yaş)**	Yetişkinler ve Gençler (12-18 yaş arası)
Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere vankomisinedirençli Enterococcus faecium enfeksiyonları	8 saatte bir 10 mg/kg IV veyaoral+	12 saatte bir 600 mg IV veya oral+	14 - 28 gün
Nozokomiyal pnömoni	8 saatte bir 10 mg/kg IV veyaoral +	12 saatte bir 600 mg IV veya oral+	10 - 14 gün
Deri ve deri yapılarına ait komplike enfeksiyonlar
Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere toplumdanedinilmiş pnömoni
Deri ve deri yapılarına ait komplike olmayan enfeksiyonlar	<5 yaş: 8 saatte bir 10 mg/kg IV veyaoral+ 5-11 yaş: 12 saatte bir 10 mg/kg IV veya oral +	Yetişkinlerde: 12 saatte bir400 mg oral+Gençlerde: 12 saatte bir 600 mg IV veya oral+	10 - 14 gün
* Belirtilen patojenler sonucu oluşan (bkz. Bölüm 4.1.Terapötik endikasyonlar)
+ Linezolid film tablet veya linezolid oral süspansiyon için granül ile oral kullanım

2

Kontrollü klinik çalışmalarda, tüm enfeksiyonlar için tedavi protokolünde tanımlanan süre 7- 28 gündür. Toplam tedavi süresi, tedavi eden klinisyen tarafından enfeksiyonun yerine,şiddetine ve hastanın klinik cevabına göre belirlenmiştir.

İntravenöz uygulamadan oral uygulamaya geçildiğinde doz ayarlaması gerekli değildir. LİNEJECT infüzyon çözeltisi ile tedaviye başlanan hastalar, klinik olarak gerekli olduğuzaman, klinisyenin takdirine bağlı olarak film kaplı tablete veya oral süspansiyon için granülegeçebilirler.

Uygulamaekli:

İntravenöz kullanım içindir.

LİNEJECT IV infüzyon çözeltisi 30-120 dakika içinde intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. 5.2. Farmakokinetik özellikler ve 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dk):

Doz ayarlamasına gerek yoktur. İleri derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, klinik önemi bilinmemekle beraber,LİNEJECT'in iki başlıca metabolitine maruz kalma miktarının (10 katına kadar) artmasınedeniyle, LİNEJECT, bu tip hastalarda sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeysedikkatle kullanılmalıdır.

Hemodiyaliz tedavisinin ilk üç saatinde LİNEJECT dozunun yaklaşık %30'u uzaklaştırıldığı için, bu tedaviyi gören hastalarda LİNEJECT, diyaliz işleminden sonra kullanılmalıdır.LİNEJECT'in primer metabolitleri hemodiyalizle bir miktar uzaklaştırılsa da ileri dereceböbrek yetmezliği olan hastalarda diyaliz sonrasında bu metabolitlerin plazmakonsantrasyonları, normal böbrek fonksiyonu veya orta dereceye kadar böbrek yetmezliğiolan hastalara oranla çok daha yüksektir.

Sonuç olarak, diyaliz tedavisi gören ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda, LİNEJECT sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse dikkatle kullanılmalıdır.

Bugüne kadar, böbrek yetmezliği için sürekli ayakta peritonal diyaliz (CAPD) ya da alternatif tedavi gören hastalarda LİNEJECT kullanımına dair bir bilgi yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak, sınırlı klinik veri bulunmaktadır ve sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse LİNEJECT kullanılmasıönerilmektedir (bkz. 5.2. Farmakokinetik özellikleri; 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

3

Pediyatrik popülasyon:

LINEJECT dozu pediyatrik hastalarda yaş ve vücut ağırlığına göre belirlenir (bkz. bölüm 4.2. Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi, LİNEJECT için dozaj şeması)

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlamasına gerek yoktur. (bkz. 5.2. Farmakokinetik özellikleri; 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Diğer:

Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli görülmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

LİNEJECT formülasyonları, linezolide veya bileşiminde içerdiği maddelerden birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

Monoamin Oksidaz İnhibitörleri:

LİNEJECT, halen monoamin oksidaz A veya B'yi inhibe eden ilaçlarla (ör: fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid) tedavi gören veya iki hafta öncesine kadar kullanmışolan hastalarda kullanılmamalıdır.

Yüksek Kan Basıncı Oluşturabilen Potansiyel Etkileşimler:

Hastanın kan basıncı takip edilmediği takdirde, kontrol altına alınmamış hipertansiyonda, feokromasitomada, tirotoksikozisde ve/veya belirtilen ilaçları kullanan hastalarda LİNEJECTkullanılmamalıdır: Direkt veya indirekt sempatomimetik etki gösteren ajanlar (ör: adrenerjikbronkodilatörler psödoefedrin, fenilpropanolamin), vasopressör ajanlar (ör: epinefrin,norepinefrin), dopaminerjik ajanlar (ör: dopamin, dobutamin) (bakınız 4.5. Diğer tıbbi ürünlerile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Potansiyel Serotonerjik Etkileşimler:

Serotonin sistemi üzerinde etki eden ilaç kullananlarda LİNEJECT kullanımı serotonin sendromuna sebep olabilir. Bu nedenle serotonin geri-alım inhibitörleri, trisiklikantidepresanlar, serotonin 5HT-1 reseptör agonistleri (triptanlar), meperidin veya buspiron,doğrudan ya da dolaylı sempatomimetik etkili ajanlar (adrenerjik bronkodilatörler,psödoefedrin ve fenilpropanolamin dahil), vazopressör ajanlar (epinefrin, norepinefrin gibi);dopaminerjik ajanlar (dopamin, dobutamin) ve petidin (bakınız 4.5. Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) gibi ilaçlar kullananlarda, karsinoid sendromuolanlarda veya serotonin sendromunun belirti ve bulgularının yakından takip edilemeyeceğidurumlarda kullanımından kaçınılmalıdır.

Serotonin sistemi üzerinden etki eden ilaç kullananlarda hayatı tehdit edici enfeksiyon varlığında LİNEJECT tedavisi başlanarak ilaç kesimi takip eden uzman tarafındandeğerlendirilmelidir.

Bipolar depresyon, şizoaffektif bozukluk ve akut konfüzyonel durumlara sahip olan hastalarda LİNEJECT kullanılmamalıdır.

4

Yapılan hayvan çalışmalarına göre linezolid ve metabolitleri anne sütüne geçebilir. Bu yüzden LINEJECT kullanımı öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Linezolid alan hastalarda miyelosüpresyon (anemi, lökopeni, pansitopeni ve trombositopeni dahil) rapor edilmiştir. Takip edilmiş vakalarda, etkilenen hematolojik parametreler, Linezolidtedavisi bırakıldığında tedavi öncesi değerlere doğru yükselmiştir. Bu etkilerin riskinin tedavisüresi ile ilgili olduğu görülmektedir. Tam kan sayımı, Linezolid alan hastalarda, özellikle ikihaftadan daha uzun süreyle kullananlarda, daha önceden miyelosüpresyonu olanlarda, birliktemiyelosüpresyon yapan başka ilaç alanlarda, kronik enfeksiyon için daha önce veya birlikteantibiyotik tedavisi alanlarda, haftada bir izlenmelidir. Miyelosüpresyon gelişen veya şiddetiartan hastalarda LİNEJECT tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Linezolid ile tedavi edilen yaşlı hastalar, kan diskrazileri oluşumu açısından genç hastalara göre daha yüksek risk altında olabilir. Diyaliz alıp almamalarından bağımsız şekilde, ağırböbrek yetmezliği olan hastalarda trombositopeni daha sık meydana gelebilir. Bu nedenle,aşağıdaki hastalarda kan sayımının yakından izlenmesi önerilmektedir: mevcut anemisi,granülositopeni veya trombositopenisi olan; hemoglobin düzeylerini düşürmesi, kan sayımınıazaltması veya trombosit sayısını ya da fonksiyonunu istenmeyen şekilde etkilemesi olasıilaçları eş zamanlı kullanan; ağır böbrek yetmezliği olan; 10-14 günden fazla tedavi alanhastalar. Linezolid bu tip hastalarda yalnızca, hemoglobin düzeylerinin, kan sayımının vetrombosit sayısının yakından izlenmesi mümkün olduğunda uygulanmalıdır.

Linezolid tedavisi sırasında önemli düzeyde miyelosüpresyon meydana gelirse tedavi sonlandırılmalıdır; tedaviye mutlaka devam edilmesinin gerektiği durumlarda, kan sayımıdikkatli şekilde izlenmeli ve uygun tedavi stratejileri kullanılmalıdır.

Buna ek olarak, linezolid alan hastalarda başlangıçtaki kan sayımından bağımsız şekilde, haftada birkaç kez tam kan sayımının (hemoglobin düzeyleri, trombosit sayısı ve toplam ilefarklılaşmış lökosit sayıları) izlenmesi önerilmektedir.

İnsani amaçlı ilaca erken erişim çalışmalarında, önerilen maksimum 28 günlük tedaviden daha uzun süre linezolid alan hastalarda ciddi anemi insidansı daha yüksek bildirilmiştir. Buhastalarda daha sık olarak kan transfüzyonu gerekmiştir. 28 günden daha uzun linezolidtedavisi alan hastalarda daha fazla olgu meydana gelmesiyle birlikte, kan transfüzyonugerektiren anemi olguları pazarlama sonrası dönemde de bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde sideroblastik anemi olguları bildirilmiştir. Başlangıç zamanı bilinen durumlarda, hastaların çoğu 28 günden fazla linezolid tedavisi almıştır. Hastalarınbüyük bölümü, anemileri için tedavi uygulansın veya uygulanmasın, linezolidinsonlandırılmasının ardından tamamen veya kısmen iyileşmiştir.

İntravasküler kateterle ilişkili ciddi enfeksiyonu olan hastalarda yapılan; linezolidi vankomisin/ dikloksasilin / oksasilin ile karşılaştıran açık etiketli çalışmada, linezolid iletedavi edilen hastalarda daha fazla mortalite görülmüştür [78/363 (%21,5)'e oranla 58/363(%16,0)]. Mortalite oranını etkileyen başlıca faktör, başlangıçtaki Gram pozitif enfeksiyondurumuydu. Mortalite oranları, sadece Gram pozitif organizmaların (Odds oranı 0,96; %95

5

güven aralığı: 0,58-1,59) neden olduğu enfeksiyonlu hastalarda benzer olmuştur, ancak başlangıçta Gram pozitif dışında herhangi bir patojeni olan veya hiç patojen saptanmamışolan (Odds oranı 2,48; %95 güven aralığı: 1,38-4,46) linezolid tedavi grubundaki hastalardabelirgin ölçüde (p=0,0162) daha fazla bildirilmiştir. En büyük dengesizlik tedavi sırasında veilacın kesilmesini takiben 7 gün içinde olmuştur. Çalışma sırasında Gram negatif patojenlerinedinilmesi ve Gram negatif patojenler ve polimikrobiyal enfeksiyonların neden olduğu ölüm,linezolid grubundaki hastalarda daha fazla görülmüştür. Bundan dolayı, komplike deri veyumuşak doku enfeksiyonlarında, LINEJECT Gram negatif organizmalara bağlıenfeksiyonların eşlik ettiği biliniyor veya şüpheleniliyor ise, sadece başka bir alternatif tedaviseçeneğinin olmadığı durumda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.1 Terapötik endikasyonlar). Budurumda, Gram negatif organizmalara karşı tedavi eşzamanlı olarak başlatılmalıdır.

LINEJECT'in Gram negatif patojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsa ya dasüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir (bkz. Bölüm 4.1Terapötik endikasyonlar).

Antibakteriyel ajanların (linezolid dahil) hemen hepsiyle, ciddiyeti hafiften, yaşamı tehdit eden dereceye kadar değişebilen psödomembranöz kolit rapor edilmiştir. Bu nedenle,herhangi bir antibakteriyel ajanın uygulamasını takiben diyare ortaya çıkan hastalarda, bu tanıgöz önünde bulundurulmalıdır. Antibiyotik ile ilişkili kolit varlığında veya şüphesindelinezolid kullanımının durdurulması gerekli olabilir. Uygun yaklaşımlar değerlendirilmelidir.Bu durumda, peristaltizmi inhibe eden ilaçlar kontrendikedir.

Clostridium difficileC. difficile'mn

aşırı çoğalmasını sağlayacakşekilde kolonun normal florasını değiştirmektedir.

C.difficile,C.difficile

''in aşırı toksin üreten suşları, artmış morbidite ve mortaliteye sebep olur; bu enfeksiyonlar antimikrobiyal terapiyerefrakter olabilirler ve hastalar kolektomiye gereksinim duyabilirler. Antibiyotik kullanımısonrası diyare gelişen tüm hastalarda CDAD olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.CDAD'nın antibakteriyel ajanların verilisinden 2 ay sonra ortaya çıktığı rapor edildiği içinmedikal hikayeye dikkat edilmelidir.

Antibiyotik ilişkili diyare veya antibiyotik ilişkili kolitten şüphelenildiğinde veya tespit edildiğinde antibiyotik tedavisi kesilmelidir.

CDAD teşhisi konduktan sonra, uygun tedavi yöntemlerine başlanmalıdır. CDAD'nin hafif vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine cevap verir. Ortadan ciddi dereceye kadar olanvakalarda sıvı ve elektrolit tedavisi, protein takviyesi ve

Clostridium difficile'ye

karşı klinikolarak etkili antibakteriyel ajan ile tedavi dikkate alınmalıdır.

Linezolid (geri dönüşümlü non selektif MAO inhibitörü) tedavisi ile birlikte insülin veya oral hipoglisemik ajan alan diabetes mellitusu olan hastalarda pazarlama sonrası semptomatikhipoglisemi rapor edilmiştir. Bazı MAO inhibitörleri insülin veya hipoglisemik ajan kullanan

6

diyabet hastalarında hipoglisemik epizod ile ilişkilendirilmiştir. Linezolid ve hipoglisemi arasında ilişki belirlenmemiş olsa da diyabet hastaları linezolid kullanılırken potansiyelhipoglisemik reaksiyon riskine karşı dikkatli olmalıdır. Hipoglisemi ortaya çıkarsa insülinveya oral hipoglisemik ajan dozunun düşürülmesi ya da insülin, oral hipoglisemik ajan veyalinezolid tedavisinin durdurulması gerekebilir.

Linezolid, mitokondriyel protein sentezini inhibe eder. Bu inhibisyonun sonucunda laktik asidoz, anemi ve nöropati (optik ve periferik) gibi advers olaylar meydana gelebilir; ilaç 28günden uzun süre kullanıldığında bu olaylar daha yaygın görülür.

Linezolid ile tedavi edilen hastalarda periferik nöropati, optik nöropati ve bazen görme kaybına kadar ilerleme gösteren optik nörit rapor edilmiştir. Bu hastaların çoğu önerilen enuzun tedavi süresi olan 28 günden daha fazla süreyle tedavi gören hastalardır. Özellikle 28günden uzun süre linezolid kullanan hastalarda, periferik ve optik nöropati vakalarıbildirilmiştir.

Periferik ya da optik nöropati oluşması durumunda, LINEJECT kullanımına devam edilmesi, potansiyel risklere karşı değerlendirilmelidir.

Görüş keskinliğinde değişiklikler, görüşte renk değişiklikleri, bulanık görme veya görme alanı bozukluğu gibi görüş bozukluğu belirtileri ortaya çıkarsa, derhal bir oftalmik incelemeyapılması önerilir. Uzun süreyle (3 ay veya daha fazla) LİNEJECT alan tüm hastalarda veLINEJECT tedavisinin uzunluğuna bakmaksızın görmede yeni bozukluk belirtileri raporedilen tüm hastalarda görme fonksiyonu izlenmelidir.

Güncel olarak veya yakın zamanda tüberküloz tedavisi için antimikrobiyal ilaçlar alan hastalarda linezolid kullanıldığında nöropatilerin riski artabilir.

LİNEJECT kullanımı ile laktik asidoz rapor edilmiştir. LİNEJECT alan hastalarda rekürren bulantı veya kusma, karın ağrısı, düşük bikarbonat düzeyi veya hiperventilasyon dahil belirtive semptomlar gelişen hastalara acil tıbbi müdahale uygulanmalıdır. Laktik asidoz oluşmasıdurumunda, linezolid tedavisine devam edilmesinin yararları, potansiyel risklere karşıdeğerlendirilmelidir.

LİNEJECT ile tedavi edilen hastalarda nadiren konvülsiyonlar rapor edilmiştir. Bunların çoğunda, nöbet hikayesi veya nöbet oluşturacak risk faktörleri olduğu bildirilmiştir. Hastalarherhangi bir nöbet hikayeleri olması durumunda doktoruna bu konuda bilgi vermelidir.

Linezolid, monoamin oksidazın (MAOI) geri döndürülebilir seçici olmayan bir inhibitörüdür; bununla birlikte, bakteriyel tedavi için kullanılan dozlarda herhangi bir anti-depresif etkigöstermez. MAO inhibisyonu açısından risk oluşturulabilen altta yatan hastalığı ve/veya eşzamanlı ilaç kullanımı olan hastalara uygulandığında linezolidin güvenliliği konusunda ve ilaçetkileşim çalışmalarından elde edilen veriler çok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanan kişininyakından gözlenmesi ve takibi mümkün olmadıkça, bu koşullar altında linezolid kullanımıönerilmemektedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

7

Selektif serotonin geri alım inhitörleri (SSRI) gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanların linezolid ile birlikte alınmasıyla ilişkili olarak serotonin sendromu rapor edilmiştir. Bu yüzdençok gerekli olmadıkça linezolid ve serotonerjik ajanların birlikte kullanımı kontrendikedir.

LINEJECT ve serotonerjik ajanların birlikte alınması klinik olarak uygun olduğu durumda, hastalar, kognitif fonksiyon bozukluğu, hiperpireksi, hiperrefleksi ve koordinasyon bozukluğugibi serotonin sendromu bulgu ve belirtileri bakımından yakinen izlenmelidir. Bulgu vebelirtilerin ortaya çıktığı durumlarda, ilaçlardan birinin veya her ikisinin de kesilmesidüşünülmelidir. Serotonerjik ajanın birlikte alımına son verildiyse, kesilme belirtilerigözlenebilir.

Sağlıklı gönüllülerde, linezolidin rifampinle beraber verilmesi sonucu linezolidin Cmax değerinde %21 azalma ve EAA değerinde %32 azalma gözlenmiştir. Bu etkileşimin klinikönemi bilinmemektedir.

Hastalar, tiramin açısından zengin gıdalardan bol miktarda tüketmemeleri konusunda uyarılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Linezolid tedavisinin normal floraya olan etkisi klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

Antibiyotiklerin kullanımı zaman zaman şüpheli olmayan organizmaların aşırı çoğalmasına neden olur. Örneğin klinik çalışmalar sırasında, önerilen linezolid dozunu alan hastalarınyaklaşık %3'ünde ilaçla ilişkili kandidiyazis meydana gelmiştir. Tedavi sırasındasüperenfeksiyon oluşması durumunda uygun önlemler alınmalıdır.

LINEJECT, kontrol edilmemiş hipertansiyonu, feokromositoması, karsinoid sendromu veya tedavi edilmemiş hipertiroidizmi olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Özel popülasyonlar

Linezolid, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalı ve yalnızca, beklenen yararın teorik riskten fazla kabul edilmesi durumunda verilmelidir (bkz. bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli ve 5.2 Farmakokinetik Özellikler).

Linezolidin, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara yalnızca, beklenen yararın teorik riskten fazla olması durumunda verilmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şeklive 5.2 Farmakokinetik Özellikler).

Fertilite bozukluğu

Linezolid, insanlarda beklenene yaklaşık olarak eşit düzeyde maruz kalan yetişkin erkek sıçanlarda geri döndürülebilir şekilde fertiliteyi azaltmış ve anormal sperm morfolojisineneden olmuştur; linezolidin erkek bireylerde üreme sistemi üzerindeki olası etkileribilinmemektedir (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Klinik çalışmalar

Güvenlilik ve etkililik 28 günden uzun periyotlarda uygulandığı durumlarda belirlenmemiştir.

Kontrollü klinik çalışmalar; dekübitus veya iskemik lezyonları, ağır yanıkları veya kangreni olan hastaları içermemiştir. Bu nedenle, bu durumların tedavisinde linezolidin kullanımıylailgili deneyimler sınırlıdır.

8

Bu tıbbi ürün her 1 ml'sinde 0,38 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu ürün 50,24 mg/ml dekstroz içerir. Bu, diabetes mellitus hastalarında veya glukoz intoleransı olanlarda göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Normal kan basıncına sahip sağlıklı gönüllülerde linezolid, psödoefedrin ve fenilpropanolamin hidroklorürün sebep olduğu kan basıncındaki yükselmeyi arttırmıştır.Linezolid'in psödoefedrin veya fenilpropanolamin ile beraber uygulanması sonucunda,sistolik kan basıncında ortalama 30-40 mmHg artış gözlemlenmiştir (karşılaştırma için, budeğer tek başına linezolid kullanımında 11-15 mmHg, psödoefedrin veya fenilpropanolamintek başına kullanıldığında 14-18 mmHg ve plasebo ile 8-11 mmHg olmuştur). Benzeriçalışmalar hipertansif hastalarda yürütülmemiştir. Dopaminerjik ajanlar dahil vazokonstrüktifetkisi olan ajanların başlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenen cevap elde edilene kadardikkatle titre edilmelidir.

Olası serotonerjik etkileşimler

Sağlıklı gönüllülerde dekstromethorfan ile ilaç-ilaç etkileşim çalışması yapılmıştır. Gönüllülere linezolid ile beraber veya tek başına dekstromethorfan (4 saat aralıklarla 2 kez 20mg doz) verilmiştir. Linezolid ve dekstromethorfan alan normal gönüllülerde serotoninsendromu etkileri (konfüzyon, deliryum, huzursuzluk, tremor, kızarma, terleme, hiperpireksi)görülmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyimler: Linezolid ve dekstromethorfan alırken serotonin sendromuna benzer etkiler deneyimleyen bir hastaya ait tek bir rapor mevcuttur. İlaçların her ikisinin dekesilmesi ile çözülmüştür.

Linezolidin, seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanlarla birlikte klinik kullanımı sırasında, serotonin sendromu olgularıbildirilmiştir. Bu nedenle, eş zamanlı uygulama kontrendike olduğunda (bkz. bölüm 4.3Kontrendikasyonlar), linezolid ve serotonerjik ajanlarla tedavinin yaşamsal önem taşıdığıhastalara yönelik tedavi bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri'nde açıklanmaktadır.

Sitokrom P450 ile metabolize olan ilaçlar

LİNEJECT insan sitokrom P450 sistemi ile saptanabilecek miktarda metabolize olmamakta ve klinik olarak önemli CYP izoformlarının (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) aktiviteleriniinhibe etmemektedir. Bu nedenle LİNEJECT'in CYP450 ile indüklenen ilaçlarla etkileşimibeklenmemektedir.

Antibiyotikler

Rifampin: Rifampinin linezolid farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 16 sağlıklı gönüllü erkekte 2,5 gün süreyle, günde iki kez 600 mg linezolid; 8 gün süreyle, günde bir kez 600 mgrifampin verilerek çalışılmıştır. Rifampin, linezolidin Cmaks değerini ortalama% 21 (%90 CI,15,27), EAA değerini ortalama %32 (%90 CI, 27,37) düşürmüştür. Bu etkileşiminmekanizması ve klinik önemi bilinmemektedir.

9

Aztreonam

LINEJECT ve aztreonam birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez.

Gentamisin

LİNEJECT ve gentamisin birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez.

Monoamin oksidaz inhibisyonu

LİNEJECT monoamin oksidazın geri dönüşümlü, seçici olmayan inhibitörüdür. Bu nedenle adrenerjik ve serotonerjik ajanlarla etkileşme potansiyeli vardır. MAO inhibisyonu açısındanrisk oluşturulabilen altta yatan hastalığı ve/veya eş zamanlı ilaç kullanımı olan hastalarauygulandığında linezolidin güvenliliği konusunda ve ilaç etkileşim çalışmalarından eldeedilen veriler çok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanan kişinin yakından gözlenmesi ve takibimümkün olmadıkça, bu koşullar altında linezolid kullanımı önerilmemektedir.

Adrenerjik ajanlar

LİNEJECT kullanan bazı bireylerde, indirekt etkili sempatomimetik ajanlara, vazopressör veya dopaminerjik ajanlara verilen cevaplarda geri dönüşümlü bir artış oluşabilir. Dopaminveya adrenalin gibi adrenerjik ajanların başlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenen cevapelde edene kadar titre edilmelidir.

Tiramin açısından zengin gıdalarda kullanım

Linezolid ve 100 mg'den düşük tiramin alan olgularda önemli düzeyde bir pressör yanıt gözlenmemiştir. Bu durum, tiramin içeriği yüksek yiyecek ve içeceklerin (örn. eski peynir,maya eksraktları, distile edilmemiş alkollü içecekler ve soya sosu gibi fermente soya fasülyesiürünlerinin) aşırı miktarda tüketiminden kaçınılması gerektiğini göstermektedir.

Varfarin

Kararlı durumda linezolid tedavisine varfarin eklendiğinde, eş zamanlı uygulamayla ortalama maksimum INR'de %10'luk azalmayla birlikte EAA INR'de %5'lik azalma meydanagelmiştir. Varfarin ve linezolid alan hastalara ait veriler, bu bulguların, varsa klinikanlamlılığını değerlendirmek için yetersizdir.

LİNEJECT ile birlikte tramadol kullanıldığında nöbet riski artar.

Miyolosüpresan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında miyolosüpresyon oluşturma riski artar. İlaç-laboratuvar testi etkileşimleri

Bugüne kadar bildirilmiş ilaç-laboratuvar testi etkileşimi yoktur.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

10

Çocuk dourma potansiyeli bulunan kadınlar/Doum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi sırasında etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışma yoktur. LINEJECT gebelik sırasında, ancak, olası yararın, olası risklerden daha fazla olması durumunda uygulanmalıdır.

LİNEJECT ile tedavi edilen fare ve sıçanlarda üreme yeteneği üzerine yapılmış çalışmalarda teratojenik etkiler kanıtlanmamıştır. Farelerde sadece maternal toksik doz seviyelerinde hafiffetal toksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda, fetal toksisite fetal vücut ağırlığında ve sternebranınkemikleşmesinde (genellikle vücut ağırlığının azalması ile beraber görülür) azalma olduğundabelirgindir. Bu durum, sıçanların yavrularının hayatta kalma şansını azaltır ve yavrularınolgunlaşmasını biraz geciktirir. Çiftleşme olduğunda aynı yavrularda preimplantasyonkayıpların doza bağlı ve geri dönüşümlü olarak arttığı görülmüştür.

Linezolidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bulunmaktadır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılmış olan çalışmalar linezolidin ve metabolitlerinin süte geçtiğini göstermektedir. Buna göre uygulama öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yetenei/Fertilite

Hayvan çalışmalarında linezolid fertilitenin azalmasına neden olmuştur (bkz. Bölüm 5.3)

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LİNEJECT araç ve makine kullanımına etkisi değerlendirilmemiştir. LİNEJECT alan hastalarda baş dönmesi veya görsel bozukluk belirtileri (bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri ile 4.8. İstenmeyen etkiler'de tarif edildiği gibi) muhtemel olduğundan, bu belirtilerortaya çıktığında araç ve makine kullanmamaları gerektiği hususunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki tabloda listelenmiş advers reaksiyonlar sıklıkları ile birlikte, 2000'den fazla erişkin hastanın 28 güne kadar tavsiye edilen LİNEJECT dozlarını kullandığı klinik çalışmalardanelde edilen tüm nedensellik verilerine dayanmaktadır.

En yaygın olarak bildirilmiş olan advers reaksiyonlar; diyare (%8,4), baş ağrısı (%6,5), bulantı (%6,3) ve kusma (%4) olmuştur.

Tedavinin durdurulmasını gerektirecek ilaç ile ilgili çok yaygın olarak kaydedilmiş istenmeyen etkiler; baş ağrısı, diyare, bulantı ve kusmadır. Yaklaşık % 3 hastada ilaç ile ilgiliistenmeyen bu etkiler oluştuğundan tedavi durdurulmuştur.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( >1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor.

11

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın: Kandidiyaz (özellikle oral ve vajinal kandidiyaz) veya mantar enfeksiyonları Yaygın olmayan: Vajinit

Seyrek: Antibiyotik ile ilişkili kolit (pseudomembranöz kolit dahil)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi *⁺
Yaygın olmayan: Eozinofili, lökopeni*, nötropeni, trombositopeni*
Seyrek: Pansitopeni*

Bilinmiyor: Miyelosüpresyon*, sideroblastik anemi*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anaflaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiponatremi Bilinmiyor: Laktik asidoz*

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İnsomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, tat almada değişiklik (metalik tat), sersemlik Yaygın olmayan: Konvülsiyon*, hipoestezi, paraesteziBilinmiyor: Serotonin sendromu**, periferal nöropati*

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme*
Seyrek: Görme alanı bozukluğu*

Bilinmiyor: Optik nöropati*, optik nörit*, görüş kaybı*, görüş keskinliğinde azalma*, görüşte renk değişiklikleri*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Aritmi (taşikardi)

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon

Yaygın olmayan: Geçici iskemik atak, flebit/tromboflebit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare, bulantı, kusma, lokal veya genel karın ağrısı, konstipasyon, dispepsi Yaygın olmayan: Pankreatit, gastrit, abdominal şişkinlik, ağız kuruluğu, glosit, yumuşakgaita, stomatit, dilde renk değişikliği veya bozukluğu.

Seyrek: Dişte yüzeysel renk değişikliği

12

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri AST, ALT ve alkalin fosfataz artışı Yaygın olmayan: Toplam bilirubinde artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan: Dermatit, terleme, ürtiker

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz olarak tanımlananlar gibi büllöz bozukluklar, anjiyoödem, alopesi

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: BUN artışı

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği, kreatinin artışı, poliüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Vulvovajinal bozukluklar

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilikin hastalıklar

Yaygın: Ateş, bölgesel ağrı

Yaygın olmayan: Titreme, yorgunluk, enjeksiyon bölgesinde ağrı, artmış susuzluk,

Araştırmalar

Biyokimya

Yaygın: LDH, BUN, kreatin kinaz, lipaz, amilaz veya tokluk glukozunda artış. Total protein, albümin, sodyum veya kalsiyumda azalma. Potasyum veya bikarbonat artması veya azalması.Yaygın olmayan: Sodyum veya kalsiyumda artma. Tokluk glukozunun azalması. Klorürartması veya azalması.

Hematoloji

Yaygın: Nötrofil veya eozinofilde artma. Hemoglobin, hematokrit veya kırmızı kan hücresi sayısında azalma. Trombosit veya beyaz kan hücre sayısının artması veya azalması.

Yaygın olmayan: Retikülosit sayısında artma. Nötrofillerde azalma.

*Bakınız bölüm 4.4 **Bakınız bölüm 4.3 ve 4.5

⁺ 28 güne kadar linezolidin kullanıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların %2'sinden daha azında anemi rapor edilmiştir. Yaşamı tehdit eden enfeksiyon ve beraberinde diğermorbiditelerin bulunduğu hastaların dahil edildiği insani amaçlı ilaca erken erişimprogramında, 28 gün veya daha az bir süre linezolid kullanan hastalarda anemi gelişen vakalar%2,5 (33/1326) olmuştur; karşılaştırmalı olarak 28 günden fazla linezolid kullanan hastalardabu değer %12,3 (53/430)'dur. Kan transfüzyonu gerektiren ilaç kaynaklı ciddi anemivakalarının oranı 28 günden daha az bir süre linezolid kullanan hastalarda %9 (3/33) ve 28günden fazla linezolid kullanan hastalarda %15 (8/53) olmuştur.

LINEJECT ile aşağıdaki istenmeyen etkilerin izole durumlarda ciddi olabileceği düşünülmüştür: lokalize karın ağrısı, geçici iskemik atak, hipertansiyon

13

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik Popülasyon

500'den fazla pediyatrik hasta (doğumdan 17 yaşa kadar) baz alınarak elde edilen güvenlilik verileri linezolidin pediyatrik hastalarda yetişkin hastalardan farklı bir güvenlik profilininolduğunu göstermemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck. gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bilinen spesifik bir antidotu yoktur.

Doz aşımı durumunda, glomerüler filtrasyonun idamesi ile destekleyici tedavi önerilir. Hemodiyaliz linezolidin hızlı eliminasyonunu kolaylaştırabilir. Bir Faz 1 klinik çalışmada,linezolid verildikten 3 saat sonra başlayan ve 3 saat süren bir hemodiyaliz sonunda linezoliddozunun yaklaşık %30'u vücuttan uzaklaştırmıştır. Linezolidin periton diyalizi veyahemoperfüzyonla vücuttan atılmasına dair veri yoktur. Linezolidin 2 ana metaboliti de birdereceye kadar hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılır.

Toksisite belirtileri günlük 3000 mg/kg olan linezolid dozlarında sıçanlarda harekette yavaşlama ve ataksi, günlük 2000 mg/kg ile tedavi edilen köpeklerde kusma ve sarsıntı(tremor) olarak deneyimlendi.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer antibakteriyeller ATC kodu: J 01 XX 08

Etki mekanizması

Linezolid, yeni bir antibiyotik sınıfı olan oksazolidinonlara dahil, aerobik gram-pozitif bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde klinik olarak faydalı sentetik bir antibakteriyel ajandır.Linezolid'in

in vitro

aktivite spektrumu bazı anaerobik bakterileri de içerir. Linezolidbakteriyel protein sentezini diğer antibakteriyel ajanlardan farklı bir etki mekanizmasıylainhibe eder; bu nedenle linezolid ile diğer sınıflardan antibiyotiklerle çapraz dirençbeklenmez. Linezolid bakteri ribozomu üzerinde 50S altünitesinin 23S altbirimine bağlanarak,bakteriyel translasyon işlevi için mutlaka gerekli bir komponent olan fonksiyonel 70Sbaşlangıç kompleksinin oluşmasını önler.

Linezolidin

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureusStreptococcuspneumoniaein vivo

PAE sırasıyla 3,6 ve 3,9 saattir. Hayvan çalışmalarında etkililik için anahtar

14

farmakodinamik parametre enfeksiyona sebep olan organizma için minimum inhibisyon konsantrasyonunu (MIK) aştığı linezolid plazma seviyesine ulaşma zamanıdır.

Duyarlılık

Zaman/Öldürme eğrisi çalışmalarının sonuçları linezolidin enterokoklara ve stafilokoklara karşı bakteriyostatik etkili olduğunu göstermistir. Linezolid streptokoklar için suşlarınçoğunluğunda bakterisid etkili bulunmuştur.

Linezolid aşağıdaki mikroorganizmaların çoğuna karşı hem

in vitroDuyarlı Aerobik Gram-pozitif Bakteriler:

Enterococcus faecium*

Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus

*

Koagülaz negatif Stafilokoklar

Streptococcus agalactiae

*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Grup C Streptokoklar Grup G Streptokoklar

Duyarlı Anaerobik Gram Pozitif Bakteriler:

Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobiusPeptostreptococcus suşlarıDirençli Bakteriler

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalisNeisseriaEnterobactericeaePseudomonas

suşları

*

Onaylı endikasyonlarda bu izolatlar üzerinde klinik etkinlik gösterilmiştir.

Linezolid

Legionella, Chlamydia pneumoniaeMycoplasma pneumoniaEyaDirenç

Çapraz direnç

Linezolidin etki mekanizması diğer antibiyotik sınıflarından farklıdır. Klinik izolatlarla (metisillin-dirençli stafilakok, vankomisin-dirençli enterokok ve penisillin- ve eritromisin-dirençli streptokok dahil) yapılan klinik çalışmalar linezolidin genellikle bir veya birden çokdiğer sınıf antimikrobiyal ajanlara dirençli olan organizmalara karşı aktif olduğunu gösterir.

15

Linezolid direnci 23S rRNA'de olan nokta mutasyonu ile ilişkilidir.

Diğer antibiyotiklerde bildirildiği gibi enfeksiyon tedavisinin zor ve/veya uzun olduğu hastalarda linezolid ile duyarlılıkta aciliyetin azaldığı görülmüştür. Linezolide dirençenterokok,

Staphylococcus aureus

ve koagülaz negatif stafilakoklar'da rapor edilmiştir. Bugenellikle uzayan tedavilerle ve protez malzeme veya kurumamış apseler varlığı ileilişkilendirilmiştir. Antibiyotik dirençli organizmalar ile hastanede karşılaşıldığı zamanenfeksiyon kontrol politikalarının vurgulanması önemlidir.

Pediyatrik popülasyonda yapılan klinik çalışmalar

Açık bir çalışmada şüpheli veya ispatlanmış gram-pozitif patojenlerin (nozokomiyal pnömoni, komplike deri ve deri yapıları enfeksiyonları, kateter ile ilişkili bakteriyemi, kaynağıbilinmeyen bakteriyemi, ve diğer enfeksiyonlar) neden olduğu enfeksiyonların tedavisi içinyeni doğmuş ile 11 yaşına kadar olan çocuklarda linezolid (10 mg/kg her 8saatte bir) vevankomisin (10-15 mg/kg her 6-24 saatte bir) etkililiği karşılaştırılmıştır. Klinik olarakdeğerlendirilebilir bir popülasyondaki klinik iyileşme oranları linezolid ve vankomisin içinsırasıyla %89,3 (134/150) ve %84,5 (60/71)'dir (%95 CI: -4,9, 14,6).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Linezolid temel olarak biyolojik olarak aktif olan (s)-linezolid içerir ve inaktif ara ürünler oluşturmak için metabolize edilir.

Emilim

Linezolid, oral uygulamayı takiben hızla ve yüksek oranda emilir. Maksimum plazma konsantrasyonlarına dozu takiben 1 -2 saat içinde ulaşılır ve mutlak biyoyararlanımı yaklaşık%100'dür. Bu nedenle, linezolid doz ayarlaması gerektirmeden oral veya intravenöz yollaverilebilir.

Günde 2 kere 600 mg'lık intravenöz doz uygulamasını takiben kararlı haldeki plazma linezolidin Cmaks ve Cmin değerleri (ortalama ve [SD]) sırasıyla 15,1 [2,5] mg/l ve 3,68 [2,68]mg/l olarak belirlenmiştir.

Diğer bir çalışmada günde 2 kere 600 mg'lık oral doz uygulamasını takiben Cmaks ve Cmin değerleri sırasıyla 21,2 [5,8] mg/l ve 6,15 [2,94] mg/l olarak belirlenmiştir. Kararlı durumdozlamanın ikinci gününde elde edilmiştir.

Dağılım

Sağlıklı yetişkinlerde, kararlı durum plazma düzeyindeki dağılım hacmi yaklaşık 40-50 litredir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %31'dir ve konsantrasyondanbağımsızdır.

Linezolid konsantrasyonu çoklu dozu takiben gönüllü çalışmalarda sınırlı sayıdaki hastadan alınan çeşitli sıvılarda belirlenmiştir. Tükürük ve terdeki linezolid oranı plazmaya göresırasıyla 1,2:1,0 ve 0,55:1.0'dır. Kararlı durum Cmaks'da ölçülmüş epitelyum sıvı ve akciğeralveol hücrelerindeki oran ise 4,5:1,0 ve 0,15:1,0'dır. Ventriküler peritoneal şantlı ve inflame

16

olmayan meninksleri olan deneklerin bulunduğu küçük bir çalışmada plazmaya göre serebrosipinal sıvıdaki Cmaks değerindeki linezolid oranı çoklu dozlamadan sonra 0,7:1,0'dır.

İnsan ve hayvan farmakokinetik çalışmaları, linezolidin iyi-perfüze olan dokulara rahatça dağıldığını göstermektedir.

Biyotransformasyon

Linezolid primer olarak morfolin halkasının oksidasyonu yoluyla metabolize olur ve esas olarak iki inaktif açık halkalı karboksilik asit metabolitleri oluşur; aminoetoksiasetik asitmetaboliti (PNU-142300) ve hidroksietil glisin metaboliti (PNU-142586). Hidroksietil glisinmetaboliti (PNU-142586) en etkili insan metaboliti olup non-enzimatik işlemle oluştuğunainanılmaktadır. Aminoetoksiasetik asit metaboliti (PNU-142300) daha azdır. Başka minörinaktif metabolitler de karakterize edilmiştir.

Eliminasyon

Linezolidin böbrek dışı klerensi, total klerensin yaklaşık %65'ini oluşturur.

Linezolidin artan dozu ile klerenste düşük derecede lineer olmama hali gözlenmiştir. Bunun gözükme nedeni yüksek linezolid konsantrasyonlarında böbrek ve böbrek dışı klerensin düşükolmasıdır. Fakat klerens farkı küçük ve görünen eliminasyon yarılanma ömrüneyansımamaktadır.

Kararlı plazma düzeylerinde dozun yaklaşık %30'u linezolid, %40'ı PNU-142586, %10'u PNU-142300 olarak idrarda atılır. Linezolidin böbrek klerensi düşüktür (ortalama 40 mL/dk)ve net tubüler reabsorbsiyonu düşündürür. Dışkıda hiç linezolid bulunmazken, dozun yaklaşık%6'sı PNU-142586 ve %3'ü PNU-142300 şeklinde dışkıda bulunur. Linezolidin ortalamayarılanma ömrü yaklaşık 5-7 saattir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum

Linezolid dozu yükseldikçe, klerenste düşük düzeyde doğrusal olmayan bir durum gözlenir. Bu durumun, yüksek linezolid dozlarında böbrek ve böbrek dışı klerens düzeylerinin dahadüşük olmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bununla beraber klerensteki fark düşüktür veeliminasyon yarı-ömrüne yansımamaktadır.

Linezolidin tek veya çoklu oral ve intravenöz dozlarından sonra ortalama farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Yetişkilerde Linezolidin Farmakokinetik Parametrelerinin Ortalaması (Standart Deviasyon)

Linezolid Cmaks Cmin Tmaks EAA* t1/2 CL dozları ^g/mL ^g/mL saat ^g •saat/mL saat mL/dk 600 mg IV infüzyon çözeltisi $ tek doz 12,90 0,50 80,20 4,40 138 (1,60) (0,10) (33,30) (2,40) (39) 12 saatte 15,10 3,68 0,51 89,70 4,80 123 bir (2,52) (2,36) (0,03) (31,00) (1,70) (40)

* Tek doz için EAA = EAA0-(ro); çoklu doz için = EAA0-[tgr] X Veri dozu 625 mg'a göre normalize edilmiştir, IV doz 0.5 saat'lik infüzyonla verilmiştir.

17