Hydmoxia 500 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

HYDMOXİA 500 mg sert kapsül Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir kapsül;

Etkin madde:

Hidroksikarbamid............................................500 mg

Yardımcı madde(ler):

Laktoz Monohidrat (inek sütü kaynaklı)........42,2 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTİK FORM

Sert Kapsül.

Kapsül içeriği: Beyaz veya beyazımsı homojen toz.

Kapsül: Sert jelatin kapsül No: 0, açık yeşil- opak kapak ve pembe - opak gövde olmak üzere iki parçadan oluşmaktadır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlar

Neoplastik Hastalıklar:

HYDMOXİA melanom ve dirençli kronik miyelositik lösemi tedavisinde endikedir. Radyoterapi ile birlikte serviks kanseri ve baş ve boyun bölgesindeki (dudaklar hariç)primer skuamöz hücre kanserlerinin tedavisinde kullanılır.

Orak Hücreli Anemi:

HYDMOXİA erişkinlerde orak hücreli aneminin tedavisinde endikedir. Ağrılı vazo-oklüzif krizlerin sayısını ve şiddetini azaltır. Hastaneye yatış, kan transfüzyonu gereksinimi ve göğüssendromu sıklığını azaltır. İlk ve ikinci vazo-oklüzif kriz arasındaki süreyi anlamlı olarakuzatır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

HYDMOXİA'nın tedavi dozu hastanın ideal veya gerçek vücut ağırlığından hangisi daha düşükse ona göre ayarlanır.

Neoplastik Hastalıklar-Solid TümörlerAralıklı tedavi:

Her üç günde bir tek doz olarak oral yoldan 80 mg/kg uygulanır.

Devamlı tedavi

Her gün tek doz olarak oral yoldan 20 - 30 mg/kg uygulanır.

1 / 14

Aralıklı tedavinin avantajı ilacın toksisitesinde (örn. kemik iliği depresyonu) azalma sağlamasıdır.

Radyoterapi ile kombine tedavi

(Baş, boyun ve serviks kanserlerinde)

Her üç günde bir tek doz olarak oral yoldan 80 mg/kg uygulanır.

HYDMOXİA, radyoterapiye başlamadan en az 7 gün önce uygulanmaya başlanmalı, radyoterapi süresince ve tedaviden sonra devam edilmeli, hasta sürekli denetim altındatutularak beklenmeyen ya da şiddetli yan etkiler görülmediği sürece uygulanmalıdır.

-Dirençli Kronik Miyelositik LösemiDevamlı tedavi

Her gün tek doz olarak oral yoldan 20 ilâ 30 mg/kg uygulanır.

HYDMOXİA'nın antineoplastik etkinliğini değerlendirmek için 6 hafta yeterli bir süredir.

Belirgin klinik cevap alındığında tedaviye devam edilmelidir. Eğer lökosit sayısı 2.500/mm

₃

ve trombosit sayısı 100.000/mm 'ün altına düşerse tedaviye ara verilmelidir. Bu durumlarda lökosit ve trombosit sayımı 3 gün sonra tekrarlanmalı ve değerler kabul edilebilir düzeylereyükseldiğinde tedaviye devam edilmelidir. Hematopoetik düzelme genellikle hızlıdır. Eğerkombine HYDMOXİA ve radyoterapi tedavisinde hematopoetik düzelme hızlı oluşmazsa,ayrıca radyoterapi de kesilebilir. Anemi şiddetli bile olsa, HYDMOXİA tedavisinikesmeksizin düzeltilebilir.

Doz ayarlaması:

Kısa süre önce yoğun radyoterapi veya diğer sitotoksik ilaçlarla kemoterapi görmüş hastalarda HYDMOXİA dikkatle uygulanmalıdır.

Radyoterapi uygulanan bölgelerdeki muköz membranların enflamasyonundan kaynaklanan ağrı ve rahatsızlık genellikle topikal anestezik veya oral analjeziklerle kontrol edilebilir.Reaksiyon şiddetli ise HYDMOXİA tedavisi geçici olarak kesilebilir. Eğer çok şiddetli ise,ayrıca radyoterapi de geçici olarak ertelenebilir.

Kombine tedaviye bağlı görülen bulantı, kusma ve anoreksi gibi gastrik rahatsızlıklar, genellikle HYDMOXİA tedavisine geçici bir süre ara verilerek kontrol edilebilir.

Orak Hücreli Anemi

HYDMOXİA'nın başlangıç dozu oral yoldan günde tek doz olarak uygulanan 15 mg/kg'dır. Hastanın kan sayımları her 2 haftada bir gözlemlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Eğer kansayımları

kabul edilebilir değerler*toksik kan sayımı**

yapmayan enyüksek doz) ya da 35 mg/kg/gün'lük maksimum doza ulaşılabilir.

* kabul edilebilir değerler:** toksik kan sayımları:

nötrofiller <2000 hücre/mm², trombositler <80.000/mm²,hemoglobin <4,5 g/dL, ya da eğer hemoglobin konsantrasyonu <9g/dL ise retikülositler<80.000/mm²

Eğer kan sayımları kabul edilebilir değerler ile toksik sınır arasındaysa, doz arttırılmaz. Eğer kan sayımları toksik kabul ediliyorsa, normal değerlere dönene kadar HYDMOXİA tedavisineara verilir. Değerler normale dönünce, toksisite gözlenen dozdan 2,5 mg/kg/gün daha düşükbir dozla tedaviye kalındığı yerden devam edilebilir. HYDMOXİA dozu daha sonra her 12haftada bir 2,5 mg/kg/gün artırılarak veya azaltılarak 24 hafta süreyle hematolojik toksisiteyapmayan stabil bir doza ulaşılana kadar titre edilebilir. Bir hastanın iki defa hematolojiktoksisite geliştirdiği herhangi bir doz bir daha denenmemelidir. Doz 35 mg/kg/gün'ügeçmemelidir.

Doz ayarlaması:

HYDMOXİA'nın diğer miyelosupresif ilaçlarla birlikte kullanımı doz ayarı gerektirebilir.

Uygulama şekli:

Eğer hasta tercih ederse, ya da kapsülleri yutamıyorsa, kapsül içeriği bir bardak suya boşaltılıp derhal içilebilir (bkz. Bölüm 6.6). Kapsülde taşıyıcı olarak kullanılan bazı inertmaddeler çözünmeyebilir ve su yüzeyinde kalabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Renal atılım bir eliminasyon yolu olduğu için, bu grup hastalarda HYDMOXİA dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Orak hücreli anemisi olan yetişkin hastalarda renal fonksiyonun farmakokinetik üzerindeki etkisini araştıran tek dozlu bir çalışmanın sonuçlarına göre renal yetmezliği olan hastalardaHidroksikarbamid in başlangıç dozu azaltılmalıdır.

Hematolojik parametrelerin yakından gözlemlenmesi de önerilmektedir.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarını destekleyici spesifik bir rehber oluşturacak herhangi bir veri yoktur. Hematolojikparametrelerin yakından gözlemlenmesi önerilmektedir.

Pediyatrik Popülasyon:

HYDMOXİA'nın çocuklarda güvenliliği ve etkililiği

belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Geriyatrik Popülasyon:4.3 Kontrendikasyonlar

Hidroksikarbamide veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Neoplastik Hastalıklarda

Eğer kemik iliği fonksiyonu baskı altındaysa, yani lökopeni (<2500 /mm ) ya da

trombositopeni (<100.000/mm ) ya da ciddi anemi varsa HYDMOXIA tedavisine başlanmamalıdır. HYDMOXlA kemik iliği baskılanması yapabilir ve lökopeni genelliklebunun ilk ve en sık rastlanan göstergesidir. Trombositopeni ve anemi daha seyrek oluşur velökopeni olmadan ortaya çıkması pek nadirdir. Kemik iliği baskılanmasının görülme olasılığı,daha önce radyoterapi veya sitotoksik kemoterapi uygulanmış hastalarda daha olasıdır;HYDMOXlA bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Miyelosupresyon, HYDMOXlAtedavisine ara verildiği zaman hızla iyileşir.

Şiddetli anemi HYDMOXlA tedavisine başlanmadan önce düzeltilmelidir.

Geçmişte radyoterapi görmüş olan hastalarda HYDMOXIA verildiği zaman radyasyon sonrası eritem şiddetlenebilir.

Orak Hücreli Anemi Hastalarında

Hidroksikarbamid sitotoksik ve miyelosupresif bir ajandır. Eğer kemik iliği fonksiyonu

₃

belirgin bir şekilde baskılanmışsa, yani nötrofiller <2000 hücre/mm , trombosit sayımı <80.000/mm , ve hemoglobin düzeyi <4.5 g/dL, ya da hemoglobin konsantrasyonu <9 g/dLolduğu zaman retikülositler <80.000/mm ise (bkz. Bölüm 4.2) HYDMOXIA verilmemelidir.Nötropeni genellikle hematolojik supresyonun ilk ve en sık rastlanan belirtisidir.Trombositopeni ve anemi daha seyrek görülür ve lökopeni olmadan ortaya çıkması çoknadirdir. HYDMOXlA tedavisi kesildiği zaman miyelosupresyon genellikle çabuk iyileşir.

Eritrosit anomalileri: HYDMOXlA tedavisinin başlangıcında sınırlı megaloblastik eritoropoiez sıklıkla görülür. Morfolojik değişiklik pernisiyöz anemide görülene benzer, amavitamin B12 ya da folik asit eksikliği ile bağlantılı değildir. Makrositoz folik asit eksikliğiningelişmesini maskeleyebilir, bu yüzden profilaktik folik asit uygulaması yapılabilir.Hidroksikarbamid plazma demir klerensini de geciktirebilir ve eritrositlerin demir kullanmaoranını azaltabilir, ama eritrositlerin ömrünü değiştiriyor gibi görünmemektedir.

Diğer

HIV enfeksiyonlu hastalarda, stavudin ile ya da stavudin olmadan, hidroksikarbamid ve didanosin tedavisi sırasında fatal ve nonfatal pankreatit görülmüştür. Hepatotoksisite veölümle sonuçlanan karaciğer yetmezliği hidroksikarbamid ve diğer antiretroviral ajanlarlatedavi edilen HIV enfeksiyonlu hastalarda pazarlama sonrası gözlemlerde rapor edilmiştir.Fatal hepatik olaylar hidroksikarbamid, didanosin ve stavudin kombinasyonu ile tedavi edilenhastalarda daha sık bildirilmiştir. Bazı vakalarda şiddetli olan periferal nöropati, stavudin ileya da stavudin olmadan didanosin dahil antiretroviral ajanlarla kombine olarakhidroksikarbamid alan HIV enfeksiyonlu hastalarda bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hidroksikarbamid ile tedavi sırasında miyeloproliferatif bozukluğu olan hastalarda vaskülitik ülserasyonlar ve gangren dahil olmak üzere kutanöz vaskülitik toksisiteler ortaya çıkmıştır.Bu vaskülitik toksisiteler daha sık olarak interferon tedavisi hikayesi olan veya tedavi

4 / 14

görmekte olan hastalarda bildirilmiştir. Miyeloproliferatif hastalığı olanlarda bildirilen kutanöz vaskülitik ülserlerin potansiyel ciddi klinik sonuçları nedeniyle, kutanöz vaskülitikülserasyonların gelişmesi halinde hidroksikarbamid kullanımına son verilmeli ve alternatifsitoredüktif ajanlarla endike olduğu şekilde tedaviye başlanmalıdır.

Böbrek yetmezliği

HYDMOXİA renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Orak hücreli anemisi olan hastalar üzerinde yapılan, hidrokisürenin farmakokinetiği ile ilgili tekdozlu bir çalışmanın sonuçlarına göre böbrek yetmezliği olan hastalarda hidroksikarbamidinbaşlangıç dozu azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Hastalar yeterli sıvı alımı konusunda uyarılmalıdır.

Pediyatrik kullanım

Çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Orak hücreli anemili pediyatrik hastaların klinik ve hematolojik etki açısından yetişkinlere benzer yanıt verdiklerine dairkanıtlar vardır.

Geriyatrik kullanım

Yaşlı hastalar HYDMOXİA'nın etkilerine karşı daha duyarlı olabilir ve daha düşük bir dozaj rejimi gerekebilir.

Laktoz

İçeriğinde bulunan laktoz nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Neoplastik hastalığı olan hastalarda hidroksikarbamidin diğer miyelosupresif ilaçlarla veya radyoterapiyle birlikte kullanımı kemik iliği baskılanması veya diğer yan etkilerin olasılığınıartırabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Hidroksikarbamid serum ürik asit düzeylerini yükseltebileceğinden ürikozürik ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir.

İn vitro4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

5 / 14

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hidroksikarbamidin pek çok hayvan türünde güçlü bir teratojenik etkiye sahip olduğu bilinmektedir. Prenatal hidroksikarbamid alımını takiben görülen etkilere, embriyo-fötalölüm, iç organlar ve iskelette pek çok fötal malformasyonlar, büyümede gecikme vefonksiyonel kusurlar dahildir.

HYDMOXİA gebe kadına uygulandığı zaman fötüse zarar verebilir. Hidroksikarbamidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir. EğerHYDMOXİA gebelik sırasında kullanıldıysa ya da eğer hasta HYDMOXİA tedavisigörmekteyken gebe kalırsa, hasta fötüse gelebilecek olan potansiyel zarar hakkındabilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar HYDMOXİA alırken gebekalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır.

Gebelik dönemi

HYDMOXİA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hidroksikarbamid süte geçmektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da HYDMOXİA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken,emzirmenin çocuk açısından faydası ve HYDMOXİA tedavisinin emziren anne açısındanfaydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında hidroksikarbamidin hayvanlardaki fertiliteyi azalttığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Çocuk sahibi olmayı düşünen erkek veya kadın hastalara ilaçverilmeden önce bu olasılık değerlendirilmelidir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hidroksikarbamidin araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi incelenmemiştir. HYDMOXİA uyku ve diğer nörolojik etkilere neden olabileceğinden (bkz. Bölüm 4.8) dikkatazalabilir. Hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Fatal ve nonfatal pankreatit ve hepatotoksisite ve ciddi periferal nöropati, özellikle didanosin artı stavudin olmak üzere, antiretroviral ajanlarla kombine olarak hidroksikarbamid alan HIVenfeksiyonlu hastalarda bildirilmiştir. ACTG 5025 çalışmasında didanosin, stavudin veindinavir ile kombine olarak hidroksikarbamid ile tedavi edilen hastaların CD4 hücrelerinde

yaklaşık 100/mm 'lük ortalama bir düşüş görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

6 / 14

Neoplastik Hastalıklarda Görülen Yan Etkiler

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Kemikiliğisupresyonu (lökopeni, anemi,

trombositopeni) (bkz. Bölüm 4.4)

Psikiyatrik hastalıklar:

Halüsinasyon, dezoryantasyon,

Sinir sistemi hastalıkları:

Havale, sersemlik, periferal nöropati, uyku hali, seyrek olarak baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıkları:

Stomatit, anoreksi, bulantı, kusma, diyare ve konstipasyon

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Makulopapüler döküntü, fasiyel eritem, periferal eritem, deri ülseri ve dermatomiyosit benzeri deri değişiklikleri. HYDMOXİA ile bir kaç yıl uzundönem günlük idame tedavisinden sonra bazı hastalarda hiperpigmentasyon, eritem, deri vetırnaklarda atrofi, derinin pul pul dökülmesi, mor papüller ve alopesi gözlenmiştir. Alopesinadiren olur. Ender olarakda deri kanseri bildirilmiştir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Serum ürik asit, BUN ve kreatinin düzeylerinde artış; nadiren dizüri.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilikin hastalıkları:

Ateş, titreme, kırıklık, asteni, karaciğer enzimlerinde artış; nadiren akut pulmoner reaksiyonlar (yaygın pulmonerinfiltrasyon/fibroz ve dispne).

Kombine HYDMOXİA ve Radyasyon Tedavisi: Kombine HYDMOXİA ve radyasyon tedavisi ile gözlenen yan etkiler tek başına HYDMOXİA kullanıldığında görülen yan etkilerebenzerdir; primer olarak kemik iliği baskılanması (lökopeni ve anemi) ve gastrik iritasyongörülmüştür. Yeterli süre kombine HYDMOXİA ve radyasyon tedavisi gören hastalarınhemen hemen tümünde lökopeni gelişir. Trombositopeni (<100.000/mm ) nadiren vegenellikle belirgin lökopeni olduğunda gelişir. HYDMOXİA gastrik sıkıntı ve mukozit gibigenellikle tek başına radyoterapi ile görülen bazı yan etkileri güçlendirebilir.

Orak Hücreli Anemi Hastalarında Görülen Yan Etkiler

Orak hücreli anemi hastalarında yapılan çok merkezli bir hidroksikarbamid çalışmasında en sık rastlanan yan etkiler hematolojik olmuş (bkz. Bölüm 4.4), nötropeni ve düşük retikülositve trombosit düzeyleri hidroksikarbamid tedavisinin hemen hemen bütün hastalarda geçiciolarak kesilmesini gerektirmiştir. Hematolojik iyileşme genellikle iki haftada olmuştur.Muhtemelen hidroksikarbamid ile bağlantılı bulunan hematolojik olmayan olaylar saçdökülmesi, deri döküntüleri, ateş, gastrointestinal rahatsızlık, kilo alımı, kanama ve paravirüsB-19 enfeksiyonudur; bu olayların sıklığı hidroksikarbamid ve plasebo ile tedavi edilenhastalarda benzer olmuştur. Orak hücreli anemi tedavisi için hidroksikarbamid alan hastalardaayrıca melanonychia da bildirilmiştir.

7 / 14

Klinik veya Pazarlama Sonrası Deneyimde Bildirilen Yan Etkiler Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Bilinmiyor: Gangren, eriteme infektiosum

(Kist ve polipler dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar:

Bilinmiyor: Cilt kanseri

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Kemik iliği yetersizliği, CD4 lenfositlerde azalma, lökopeni, nötropeni,

trombositopeni, platelet sayısında düşüş, anemi, retikülosit sayısında düşüş

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Bilinmiyor: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıkları:

Bilinmiyor: Halüsinasyonlar, dezoryentasyon

Sinir sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Havale, sersemlik, periferal nöropati, uyku hali, baş ağrısı

Vasküler hastalıkları:

Bilinmiyor: Kanama

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Bilinmiyor: Pulmoner fibroz, akciğer infiltrasyonu, dispne

Gastrointestinal hastalıkları:

Bilinmiyor: Pankreatit, bulantı, kusma, diyare,stomatit,konstipasyon,mukozit,

mide sıkıntısı, dispepsi, gastrointestinal bozukluk

Hepatobiliyer hastalıkları:

Bilinmiyor: Hepatotoksisite, karaciğer enzimlerinde artış, anormal bromosulftalein

testi

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Bilinmiyor: Kütanöz vaskülit, dermatomiyosit,alopesi, makülopapülerdöküntü,

papüler döküntü, cildin pul pul dökülmesi, cilt atrofisi, döküntü, cilt

8 / 14

ülseri, eritem, ciltte hiperpigmentasyon, tırnaklarda bozulma, tırnaklarda renk değişikliği

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Bilinmiyor: Dizüri, kan kreatinin seviyelerinin yükselmesi, kan üre seviyelerinin

yükselmesi, kan ürik asit seviyelerinin yükselmesi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

Bilinmiyor: Pireksi, asteni, titreme, kırıklık

Araştırmalar

Bilinmiyor: Kilo artışı

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Önerilen dozun birkaç kat fazlası dozda hidroksikarbamid alan hastalarda akut mukokütanöz toksisite kaydedilmiştir. Boğaz ağrısı, mor eritem, avuçlarda ve ayak tabanında ödemi takibenel ve ayaklarda pullanma, deride yoğun jeneralize hiperpigmentasyon ve stomatitgözlenmiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Antineoplastik İlaçlar ATC kodu: L01XX05

Etki mekanizması

hidroksikarbamidin antineoplastik etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Doku kültürü, sıçanlar ve insanlarda yapılan farklı çalışmalar hidroksikarbamidin bir ribonükleotidredüktaz inhibitörü gibi etki göstererek, DNA sentezini ribonükleik asit ya da proteinsentezine karışmadan inhibe ettiğini desteklemektedir.

Baş ve boynun skuamöz hücre (epidermoid) kanserlerinde radyasyon ile hidroksikarbamidin birlikte kullanımına bağlı etki artışı üç mekanizmayla açıklanmaktadır. (1) Hidroksikarbamid

in vitro

Çin hamster hücrelerinde, normalde radyasyona dirençli S evresi hücrelerine öldürücüetki yapmaktadır. (2) Hücre siklusundaki diğer hücreleri, radyasyonun etkilerine daha duyarlıoldukları, G-1 veya DNA sentezi öncesi evrede tutar. (3) Ayrıca, DNA sentezini inhibe

9 / 14

ederek, radyasyonla tahribata uğrayan ama ölmeyen hücrelerin normal onarımını engelleyerek ömürlerini kısaltır. RNA ve protein sentezi değişime uğramamaktadır.

Orak hücreli anemide, hidroksikarbamidin etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Hemoglobin F üretiminde artış, nötrofil sayısında azalma, eritrositlerin su içeriğinin artması,orak şeklindeki hücrelerin şekil bozukluğunda artma, ya da kırmızı kan hücrelerinin endoteleolan adezyonunda değişme ile bağlantılı olabilir. Hidroksikarbamidin sitotoksik vesitoredüktif etkilerinin mekanizması kesin bilinmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Klinik Çalışmalar

Hidroksikarbamidin etkililiği geniş çaplı klinik araştırmalarda değerlendirilmiştir. Çalışma orta ilâ şiddetli hastalığı (yılda > 3 ağrılı kriz) olan 299 yetişkin hastanın (> 18 yaşında)değerlendirildiği randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Çalışma Veri GüvenlikGözleme Komitesi tarafından hasta alımı tamamlandıktan sonra ancak bütün hastalardaplanlanan 24 haftalık takip tamamlanmadan önce, hidroksikarbamid alan hastalarda daha azağrılı kriz gözlenmesi esasına dayandırılmıştır.

Plasebo tedavisi (N=147) ile karşılaştırıldığı zaman hidroksikarbamid tedavisi (N=152) bir yıldaki ağrılı kriz sayısını (ortalama 2,5 ve 4,6 episod, p=0,001), bir yıldaki hospitalizasyongerektiren ağrılı kriz sayısını (ortalama 1 ve 2,5 hospitalizasyon, p=0,0027), göğüs sendromuinsidensini (56 ve 101 episod, p=0,003), transfüzyon gereken hasta sayısını (55 ve 79 hasta,p=0,002) ve nakledilen kan ünitesini (423 ve 670 ünite, p=0,003) anlamlı derecedeazaltmıştır. Ağrılı kriz bir sağlık merkezine başvuru ile sonuçlanan, 4 saatten daha uzun süren,parenteral narkotik ya da NSAID gerektiren akut oraklaşmaya bağlı ağrı olarak tanımlanır;göğüs sendromu, priapizm ve hepatik sekestrasyon da bu tanıma dahildir. Hidroksikarbamidgerek birinci (ortalama 2,76 ve 1,35 ay, p=0,014) ve gerekse ikinci (ortalama 6,58 ve 4,13 ay,p=0,0024) ağrılı krizler görülene kadar geçen ortalama süreyi anlamlı oranda arttırmıştır.

Hidroksikarbamid tedavisine bağlı herhangi bir ölüm olmamıştır ve hastaların hiç biri çalışma sırasında neoplastik hastalıklar geliştirmemiştir. Tedavi hidroksikarbamid ile tedavi edilen 14hastada (2 hastada miyelotoksisite) ve plasebo ile tedavi edilen 6 hastada medikal nedenlerdendolayı tamamen bırakılmıştır (bkz. Bölüm 4.8).

Fatal Hemoglobin: Hidroksikarbamid ile tedavi edilen orak hücreli anemi hastalarında, fatal hemoglobin (HbF) artışları tedavi başladıktan 4 ilâ 12 hafta sonra gözlenmiştir. Genellikle,ortalama HbF düzeyleri doz ve plazma düzeyleri ile orantılıdır, muhtemelen daha yüksekdozlarda plato oluşur. Kriz sıklığında azalma ve HbF ya da F-hücresi düzeyleri arasında kesinbir ilişki kanıtlanmamıştır. Hidroksikarbamidin özellikle nötrofiller üzerindeki doza bağlısitoredüktif etkileri azalan kriz sıklığı ile en kuvvetli olarak orantı kurulan faktör olmuştur.

Hayvan Toksisitesi: Akut toksikoloji çalışmalarında, hidroksikarbamidin oral LD₅₀'si farelerde 7330 mg/kg ve sıçanlarda 5780 mg/kg'dır. Sıçanlardaki subakut ve kronik toksisiteçalışmalarında en tutarlı patolojik bulgular belirgin bir doza bağlı hafif ilâ orta dereceli kemik

10 / 14

iliği hipoplazisi ve pulmoner konjesyon ile akciğerlerde lekelenmelerdir. En yüksek doz düzeylerinde (37 gün 1260 mg/kg/gün daha sonra 40 gün 2520 mg/kg/gün) spermatojenezeksikliği ile testiküler atrofi görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4); pek çok hayvanda, hepatikhücrelerde yağ metamorfozu ile zedelenme görülmüştür. Köpekte, düşük doz düzeyleridışında, hafif ilâ belirgin kemik iliği depresyonu tutarlı bir bulgu olmuştur.

Ayrıca, daha yüksek doz düzeylerinde (12 hafta süreyle her hafta 3 ya da 7 gün 140-240 mg ya da 140-1260 mg/kg/hafta), büyümede yavaşlama, kan glikoz değerlerinde hafif artış vekaraciğer ya da dalakta hemosideroz bulunmuştur; reversibl spermatojenik arrest degörülmüştür. Maymunda, kemik iliği supresyonu, dalakta lenfoid atrofi ve ince ve kalınbarsak epitelinde dejeneratif değişiklikler bulunmuştur. Daha yüksek, sıklıkla letal dozlarda (7ilâ 15 gün 400 ilâ 800 mg/kg/gün) akciğerlerde, beyinde ve idrar yolunda hemoraji vekonjesyon görülmüştür. Nabız, kan basıncı, ortostatik hipotansiyon, elektrokardiyogramdeğişiklikleri ve hafif hemoliz ve/veya methemoglobinemi klinik olarak kullanılandan dahayüksek dozlarda bazı laboratuvar hayvan türlerinde gözlenmiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Hidroksikarbamid oral uygulamadan sonra hızla emilir. Pik plazma düzeylerine oral dozdan 1-4 saat sonra ulaşılır. Dozlar arttıkça, orantısız olarak daha büyük ortalama pik plazmakonsantrasyonları veeğrialtında kalan alan (EAA) gözlenmiştir. Yemeklerin

hidroksikarbamidin emilimi üzerindeki etkisine dair hiç bir veri yoktur.

Dağılım:

Hidroksikarbamid vücutta hızla ve yaygın olarak dağılır ve tahmin edilen dağılım hacmi toplam vücut suyuna yakındır. Plazma-karın sıvısı oranları 2:1 ilâ 7,5:1 arasındadeğişmektedir. Hidroksikarbamid lökosit ve eritrositlerde toplanır ve kan-beyin bariyerinigeçer.

Biyotransformasyon:

Bir oral dozun %50'si tam olarak açıklanamayan metabolik yollarda değişime uğrar. Yollardan biri muhtemelen satüre edilebilir hepatik metabolizmadır. Diğer bir minörmetabolik yol da, barsaktaki bakterilerde bulunan üreaz ile asetohidroksamik asidedegradasyonudur.

Eliminasyon:

Orak hücreli anemisi olan hastalarda üriner olarak ortalama kümülatif hidroksikarbamid geri kazanımı uygulanan dozun yaklaşık % 40'ıdır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

İnsanlarda hidroksikarbamid atılımı, doğrusal olarak böbrek yoluyla olması olasıdır. Malignitesi olan hastalarda renal eliminasyon verilen dozun %30-55'i arasındadır.

11 / 14

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş, cinsiyet ya da ırka bağlı farmakokinetik farklılıklarla ilgili hiç bir bilgi yoktur. Orak hücreli anemi için hidroksikarbamid tedavisi görmüş olan pediyatrik hastalarla ilgili hiç birfarmakokinetik veri yoktur.

Böbrek yetmezliği

Renal atılım bir eliminasyon yolu olduğu için, bu popülasyonda dozun azaltılması düşünülmelidir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda hidrokisürenin başlangıç dozudüşürülmelidir. Orak hücreli anemisi olan hastalar üzerinde yapılan, hidrokisüreninfarmakokinetiği ile ilgili tek dozlu, non-randomize, çok merkezli çalışmada böbrekyetmezliğinin etkisi değerlendirilmiştir. Normal (kreatinin klerensi >80 ml/dakika), hafif(CrCl 50-80 ml/dakika) veya ciddi (CrCl<30 ml/dakika) renal yetmezliği olan hastalardayapılan çalışmalarda, 200mg, 300mg ve 400mg kapsüllerin kombinasyonu ile tek oral doz15mg/kg hidroksikarbamid uygulanmıştır. Son dönem böbrek yetmezliği hastalarına 7 günde15mg/kg ayrı iki doz uygulanmıştır. Birinci doz 4 saatlik hemodiyaliz sonrasında, ikinci dozda hemodiyaliz öncesinde verilmiştir. Bu çalışmada kreatinin klerensi < 60ml/dakika olanhastalarda ilaca maruz kalma (EAA) normal kreatinin klerensi olan hastalara göre %64yüksektir. Bu sonuçlar renal yetmezliği olan hastalarda hidroksikarbamidin başlangıçdozunun düşürülmesi gerektiğini desteklemektedir.

Karaciğer yetmezliği

Hepatik fonksiyonları zayıflamış olan hastalarda doz ayarını destekleyici spesifik rehber oluşturacak hiç bir veri yoktur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, Mutajenez ve Fertilite Yetersizliği

Hidroksikarbamid genotoksiktir ve insanları bir karsinojenik risk ile karşı karşıya bırakan bir türlerarası karsinojen olduğu tahmin edilmektedir. Polisitemi vera ve trombositemi gibimiyeloproliferatif hastalıklar için uzun süreli hidroksikarbamid alan hastalarda sekonderlösemi bildirilmiştir; bu sekonder lökomojenik etkinin hidroksikarbamide mi yoksa hastanınaltta yatan hastalığına mı bağlı olduğu bilinmemektedir. Uzun süre hidroksikarbamid alanhastalarda deri kanseri de bildirilmiştir.

Bakteri, fungus, protozoa ve memeli hücrelerine

in vitroIn vitroin vivo

(rodentler) klastojeniktir. Hidroksikarbamid rotent embriyohücrelerinin tümörijenik fenotipe dönüşmesine neden olur.

Karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır. Sıçanlarda yüksek dozlarda aspermatojenez, köpeklerde ise reversibl spermatojenik arrestkaydedilmiştir. Hidroksikarbamid gibi DNA sentezini etkileyen ilaçlar potansiyel mutajenolabilir. Çocuk sahibi olmayı düşünen erkek veya kadın hastalara ilaç verilmeden önce buolasılık değerlendirilmelidir.

12 / 14

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Susuz sitrik asit

Disodyum hidrojen fosfat susuz Magnezyum stearat

Sert jelatin kapsül

Eritrosin - Demir oksit kırmızı 3

İndigotin Demir oksit mavi 2

Titanyum dioksit

Kinolin sarısı

Jelatin (sığır jelatini)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında nemden koruyarak saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

HYDMOXİA 500 mg sert kapsül 130 mm PVC/Aklar 3000 - 125 mm Alüminyum Folyo ile blisterlenmektedir. 1 blister içerisinde 10 kapsül, bir kutu içerisinde 10 blister olacak şekildekarton kutular içerisinde paketlenmektedir. Bir karton kutu içerisinde uygun sayıda kapsül vekullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kapsül içeriğini suya boşaltarak alan hastalar (bkz. Bölüm 4.2) bunun dikkatli tutulması gereken güçlü bir ilaç olduğu konusunda uyarılmalıdırlar. Hastalar kapsülü açarken tozun derive mukoz membranlarla temas etmemesi ve tozun teneffüs edilmemesi konusundauyarılmalıdırlar. HYDMOXİA kullanmayan kişiler ilaca maruz kalmamalıdırlar. Maruzkalma riskini azaltmak için HYDMOXİA veya HYDMOXİA içeren blisterleri tutarkenatılabilir eldiven kullanılmalıdır. HYDMOXİA'ya elle temas eden kişiler blister veyakapsüllere dokunmadan önce ve sonra ellerini yıkamalıdırlar. Eğer toz kazara dökülürse,derhal atılabilir nemli bir bezle silinmeli ve bir plastik poşet gibi kapalı bir kapta boş kapsüllerile birlikte atılmalıdır. HYDMOXİA çocuklardan ve ev hayvanlarından uzak tutulmalıdır.

Dermal maruz kalma riskini en aza indirmek için, kapsülleri içeren blisterlere elle temas ederken her defasında geçirgen olmayan eldivenler giyiniz. Klinik ortamlar, eczaneler,depolar ve evdeki bakım ortamlarında; ambalaj açma, inceleme, taşıma, doz hazırlama veuygulama olmak üzere tüm elle temas durumları buna dahildir.

13 / 14

Antikanser ilaçlar için uygulanan kullanım ve atma prosedürü dikkatle uygulanmalıdır. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği” ve“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Saba İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No: 1 Kat: 1 34303 Küçükçekmece / İSTANBUL Tel: 0212 692 92 92Faks: 0212 697 00 24E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2019/200

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:02.04.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14 / 14
¹

/ 14
²

/ 14