Ultiva 1 Mg Iv İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Liyofilize Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ULTIVA 1 mg IV İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak için Liyofilize Toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her flakonda;

1 mg remifentanil'e eşdeğer 1,097 mg remifentanil hidroklorür (1 mg/ml)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti için toz

Steril, beyaz-kırık beyaz renkte liyofilize toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ULTIVA, genel anestezinin indüksiyonu ve/veya devamı sırasında yakın gözetim altında, analjezik ajan olarak kullanılır.

Mekanik ventilasyonlu 18 yaş ve üzeri yoğun bakım hastalarında analjezi ve sedasyonu sağlamada endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

ULTIVA sadece, solunum ve kalp fonksiyonlarını izlemek ve desteklemek için yeterli donanıma sahip yerlerde ve anestezik ilaçların kullanımı, solunum ve kalbin canlandırılmasıdahil potent opioidlerin beklenen yan etkilerini tanıyıp müdahale etme konusunda özel olarakeğitilmiş kişiler tarafından uygulanmalıdır. Böyle bir eğitim hastanın solunum yollarınınaçılması ve solunum yollarının açıklığının sürdürülmesini de içermelidir.

ULTIVA'nın devamlı infüzyonu hızlı akan i.v. kanüle kalibre edilmiş infüzyon cihazı ile ya da özel şekilde ayarlanmış i.v. hat yoluyla uygulanmalıdır. Bu infüzyon hattı potansiyel ölüboşlukları en aza indirmek için venöz kanüle ya da yakınına bağlanmalıdır. (Bkz. Bölüm 6.6,Hastanın anestezik ihtiyacına göre ULTIVA dozunu ayarlamaya yardımcı, vücut ağırlığı ileinfüzyon hızları örneklerini içeren tabloların bulunduğu uygulama talimatları).

Kullanımdan sonra kalan ULTIVA'nın uzaklaştırılması için hattın yeterli derecede temizlenmesinde infüzyon hattının ayrılması veya tıkanmasının önlenmesine dikkatedilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

ULTIVA sadece intravenöz olarak kullanılmalıdır, epidural veya intratekal enjeksiyon ile kullanılmamalıdır.

ULTIVA aynı zamanda yaş ve yağsız vücut kitlesi eş değişkenli Minto farmakokinetik modeliyle birleşik onaylı bir infüzyon cihazıyla hedef kontrollü infüzyon (TCI) yoluyla daverilebilir.

1

ULTIVA enjeksiyonluk çözelti haline getirildiğinde ve daha sonra aşağıdaki i.v. sıvılardan birisi ile karıştırılarak 20-250 mikrogram/ml'ye (yetişkinler için önerilen seyreltme 50mikrogram/ml, 1 yaş ve üstü çocuklar için ise 20-25 mikrogram/ml'dir) seyreltildiğinde odasıcaklığında (25°C) 24 saat stabildir.

TCl için önerilen seyreltme 20 ila 50 mikrogram/ml'dir.

Seyreltmede kullanılabilecek çözeltiler

- Sterilize Enjeksiyonluk Su

- %5 Dekstroz

- %5 Dekstroz ve %0,9 Sodyum Klorür

- % 0,9 Sodyum Klorür

- %0,45 Sodyum Klorür

(ULTIVA'yı hastanın anestezik ihtiyaçlarına göre ayarlamada yardımcı tablolar dahil uygulama talimatlarına bakınız)

Genel anestezi

ULTIVA uygulaması hastanın cevabına göre bireyselleştirilmelidir. ULTIVA'nın genel anestezide tek ajan olarak kullanımı önerilmemektedir.

Yetişkinler:

Aşağıdaki tablo başlangıç infüzyon hızlarını ve doz aralığını göstermektedir.

Tablo: Yetişkinler için doz bilgileri

Endikasyon	Bolus enjeksiyon (mikrogram/kg)	Sürekli infi (mikrogram/	izyon kg/dak)
		Başlangıç hızı	Aralık
Ventilasyonlu hastalarda anestezi indüksiyonu	1 (en az 30 saniyelik bir süredeuygulayın)	0,5 - 1	-
Ventilasyonlu hastalarda
anestezinin sürdürülmesi
- Nitroz oksid	^ 1	A	1 9
(%66)	U,J-1	0,4	U, 1-Z
- İzofluran
(Başlangıç dozu 0,5 MAC)	0,5-1	0,25	0,05-2
- Propofol	0,5-1	0,25	0,05-2
(Başlangıç dozu 100
mikrogram/kg/dak)

ULTIVA indüksiyonda yavaş bolus enjeksiyon olarak verildiğinde 30 saniyeden az bir sürede uygulanmalıdır. Yukarıda önerilen dozlarda remifentanil anesteziyi devam ettirmek içingerekli olan hipnotik madde miktarını önemli oranda azaltır. Bu nedenle, hipotansiyon ve

2

bradikardi gibi hemodinamik etkilerin artmasını önlemek için, izofluran ve propofol yukarıda tavsiye edildiği şekilde uygulanmalıdır (Bkz. Bir arada uygulanan ilaçlar). Remifentanil ilebirlikte kullanılan hipnotiklerin önerilen dozları için geçerli bir veri bulunmamaktadır.

Anestezi indüksiyonu

ULTIVA anestezi indüksiyonunda propofol, tiyopenton ya da izofluran gibi hipnotik bir maddenin standart dozu ile uygulanmalıdır. Hipnotik bir ilacın ardından ULTIVA uygulamasıkas rijiditesi olasılığını azaltır. ULTIVA, en az 30 saniyelik bir süre içinde, 1mikrogram/kg'lık başlangıç yavaş bolus enjeksiyonu yapılarak ya da başlangıç enjeksiyonuyapılmadan, 0,5-1 mikrogram/kg/dakikalık infüzyon hızıyla uygulanabilir. ULTIVAinfüzyonunun başlangıcından 8-10 dakikadan daha fazla bir süre sonra endotrakealentübasyon uygulanacaksa bolus enjeksiyon gerekli değildir.

Anestezinin idamesinde

Endotrakeal entübasyondan sonra ULTIVA'nın enfüzyon hızı, anestezi tekniğine göre, yukarıdaki tabloda açıklandığı şekilde azaltılmalıdır. ULTIVA'nın etkisinin hızla başlamasıve kısa süre devam etmesi nedeniyle, anestezi sırasında uygulama hızı, istenilen mü-opioidcevaba ulaşmak için her 2-5 dakikada bir %25-50'lik aralıklarla aşağı ya da %25-100'lükaralıklarla yukarı ayarlanabilir. Hafif anesteziye cevap olarak her 2-5 dakikada ilave bolusenjeksiyonlar uygulanabilir.

Güvenli hava yolu olan spontan ventilasyonlu hastalarda anestezi (örneğin, laringeal maske (LMA) uygulaması)

Spontan ventilasyonlu anestezide solunum depresyonu oluşumu muhtemeldir. Hastanın ihtiyacına göre dozun ayarlanmasında özel dikkat gösterilmelidir ve solunumun desteklenmesigerekli olabilir. Anestezinin indüksiyonu ve devam ettirilmesi için tavsiye edilen başlangıçinfüzyon hızı etki elde edilene kadar artırılmak üzere 0,04 mikrogram/kg/dak.'dır. 0,025-0,1mikrogram/kg/dak.'lık infüzyon hızlarında çalışılmıştır. Spontan ventilasyonlu anestezidebolus enjeksiyon önerilmez.

ULTIVA hastanın uygulama sırasında hiçbir hava yolu desteği alamadığı ya da bilincinin açık olduğu durumlarda analjezik olarak kullanılmamalıdır.

İlacın kesilmesiyle ilgili yol gösterici bilgiler

ULTIVA'nın etkisinin hızla ortadan kalkması nedeniyle ilacın kesilmesinden sonraki 5-10 dakika içinde hiçbir opioid etki kalmayacaktır. Postoperatif ağrı beklenilen cerrahi operasyonaalınacak hastalarda analjezikler, ULTIVA'nın kesilmesinden önce uygulanmalıdır. Etki süresidaha uzun olan analjeziğin maksimum etkiye ulaşması için yeterince süre geçmesisağlanmalıdır. Analjeziklerin seçimi cerrahi operasyona ve hastanın postoperatif bakımseviyesine uygun olmalıdır.

IV kanalında ve kanüllerde kalan ULTIVA'nın yanlışlıkla verilmesini önlemeye dikkat edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Ameliyatın bitmesinden önce daha uzun etkili bir analjezinin oluşturulmamış olması durumunda, hemen ameliyat sonrası dönemde uzun etkili analjezi maksimum etkisineulaşıncaya kadar analjeziyi idame ettirmek için ULTIVA'ya devam edilmesi gerekebilir.

Mekanik ventilasyonlu yoğun bakım hastalarında analjezi ve sedasyon sağlanması ile ilgili bilgi aşağıdaki “Yoğun Bakımda Kullanım” başlıklı bölümde verilmiştir.

3

Spontan olarak nefes alan hastalarda ULTIVA'nın infüzyon hızı başlangıçta 0,1 mikrogram/kg/dk'lık bir hıza düşürülmelidir. Hastanın analjezi seviyesi ve solunum durumunudengelemek amacıyla infüzyon oranı sonrasındaki her beş dakikada bir 0,025mikrogram/kg/dk.'dan fazla olmamak kaydıyla artırılabilir veya azaltılabilir. ULTIVAyalnızca solunum ve kardiyovasküler fonksiyonların izlenebildiği ve desteklenebildiği tamdonanımlı bir ortamda, güçlü opioidlerin solunum etkilerini tanıma ve yönetme konusundaözel eğitim almış kişilerin yakın gözetimi altında kullanılmalıdır.

ULTIVA'nın bolus enjeksiyonlarının spontan nefes alabilen hastalarda post-operatif dönemdeki ağrı tedavisi için kullanılması önerilmemektedir.

Bir arada uygulanan ilaçlar

Remifentanil, anestezi için gereken inhalasyon anestezikleri, hipnotik ve benzodiazepinlerin miktarlarını veya dozlarını azaltır (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5). Anestezide kullanılanizofluran, tiyopenton, propofol ve temazepam gibi ajanların dozları remifentanil ilekullanıldıklarında %75 oranına kadar azaltılmaktadır.

Hedef Kontrollü İnfüzyon (TCI) ile Uygulama

Ventilasyon desteğindeki hastalarda anestezi indüksiyonu ve idamesi: ULTIVA TCI, ventilasyon desteğindeki erişkin hastalarda anestezi indüksiyonu ve idamesi sırasındaintravenöz ya da inhalasyon yoluyla uygulanan hipnotik bir ajan ile birlikte kullanılmalıdır(Bkz. tablo: genel anestezi, yetişkinler için doz bilgileri). Bu ajanlarla birlikte, anestezi vecerrahi indüksiyonu için uygun analjezi genellikle, remifentanil için hedef kankonsantrasyonunu 3 ila 8 ng/ml aralığında tutmakla sağlanabilir. ULTIVA, hastanın bireyselyanıtına göre titre edilmelidir. Özellikle cerrahi prosedürlerin stimülasyonu için 15 ng/ml'yekadar hedef kan konsantrasyonları gerekebilir.

Yukarıda tavsiye edilen dozlarda remifentanil, anestezinin idamesi için gerekli olan hipnotik ajan miktarını anlamlı derecede azaltmaktadır. Dolayısıyla, hipotansiyon ve bradikardi gibihemodinamik etkilerin artmasını önlemek için, izofluran ve propofol yukarıda tavsiye edildiğişekilde uygulanmalıdır (Bkz. tablo: genel anestezi, yetişkinler için doz bilgileri ve bkz. birarada kullanılan ilaçlar).

Manuel kontrollü infüzyon ile sağlanan remifentanil kan konsantrasyonları hakkında bilgi için bkz. Bölüm 6.6, Tablo 6.

Veriler yetersiz olduğundan, ULTIVA'nın spontan ventilasyon anestezisi için TCI yoluyla uygulanması tavsiye edilmemektedir.

Sonlandırma/erken postoperatif dönemde devam ettirme kılavuzları

Ameliyatın sonunda TCI infüzyonu bittiğinde veya hedef konsantrasyon azaltıldığında, kendiliğinden solunuma 1 ila 2 nanogram/ml bölgesinde hesaplanmış remifentanilkonsantrasyonlarında dönülmesi olasıdır. Manuel kontrol edilen infüzyonda olduğu gibi,ameliyat bitmeden uzun etkili analjeziklerle ameliyat sonrası analjezinin oluşturulmasıgerekir.

Veriler yetersiz olduğundan ameliyat sonrası analjezi yönetiminde TCI ile ULTIVA verilmesi önerilmemektedir.

4

Pediyatrik popülasyon:

1-12 yaş arası çocuklar için;

Genel anestezi:

Anestezi indüksiyonu

Doz önerisinde bulunmak için yeterli veri mevcut değildir.

1-12 yaş arası çocuklar için anestezi başlatma amacıyla ULTIVA verilmesi konusunda veri bulunmamaktadır, bu nedenle önerilmemektedir.

ULTIVA TCI pediyatri hastalarında çalışılmamıştır, bu nedenle ULTIVA'nın TCI ile bu hastalarda uygulanması önerilmez.

Anestezinin idamesi Tablo: Çocuk hastalarda (1-12 yaş) anestezinin sürdürülmesi için doz bilgileri:

*Birlikte kullanılan anestezik ajan ULTIVA bolus enjeksiyonmikrogram/kg ULTIVA devamlı infüzyon mikrogram/kg/dak Başlangıç hızı Sürdürme hızı Halotan (başlangıç dozu 0,3 MAC) 1 0,25 0,05-1,3 Sevofluran (başlangıç dozu 0,3 MAC) 1 0,25 0,05-0,9 İzofluran (başlangıç dozu 0,5 MAC) 1 0,25 0,06-0,9

* nitröz oksit/oksijen ile birlikte uygulama (2:1)

Bolus infüzyon şeklinde verildiğinde ULTIVA en az 30 saniyede uygulanmalıdır. Eğer simültane bolus doz verilmemişse, ULTIVA infüzyonundan en az 5 dakika sonraya kadarcerrahi işlem başlatılmamalıdır. ULTIVA ile birlikte tek başına nitröz oksit (%70) uygulamasıiçin tipik idame infüzyon hızları 0,4 ila 3 mikrogram/kg/dakika arasında olmalıdır ve spesifikolarak çalışılmamış olsa da, erişkinlerde elde edilen veriler 0,4 mikrogram/kg/dakika'nınuygun bir başlangıç hızı olduğunu düşündürmektedir. Cerrahi prosedürün uygunluğuna göreçocuk hastalar monitör edilmeli ve analjezinin derinliği için de doz titrasyonu yapılmalıdır.

Bir arada kullanılan ilaçlar

Yukarıdaki tabloda önerilen dozlara göre, remifentanil, anestezinin sürdürülmesi için gereken hipnotik ajan doz miktarını önemli ölçüde azaltır. Bu nedenle izofluran, halotan ve sevofluran,fazla derin anesteziden kaçınmak için yukarıda önerildiği gibi uygulanmalıdır. Remifentanilindiğer hipnotiklerle birlikte kullanımında doz önerisi için geçerli bir veri bulunmamaktadır(Bkz: Yetişkinler ve birlikte kullanılan ilaçlar).

Erken post-operatif dönemde hasta yönetimiyle ilgili talimatlar/ULTIVA'nın kesilmesinden önce alternatif analjezi oluşturulması

ULTIVA'nın etkisinin sonlanması çok hızlı olduğundan ilaç kesildikten sonraki 5-10 dakika içerisinde rezidüel etki kalmayacaktır. Ameliyat sonrası ağrı beklenen cerrahi işlemleruygulanan hastalarda ULTIVA'nın kesilmesinden önce analjezik uygulanması gerekir. Uzun

5

etki süreli analjeziğin terapötik etkisine ulaşmasına yetecek zaman verilmelidir. Ajanların seçimi, doz ve uygulama zamanı önceden planlanmalı ve hastanın gireceği cerrahi işleme veameliyattan sonra beklenen tedavi düzeyine uygun bir şekilde kişiye göre ayarlanmalıdır(Bkz. Bölüm 4.4).

İlacın kesilmesiyle ilgili yol gösterici bilgiler

İnfüzyon kesilmesini takiben, ULTIVA'nın analjezik etkisi yetişkinlerde görülene benzer şekilde hızlı bir biçimde tamamen ortadan kaybolur. Post-operatif dönemde uygun biranaljezik uygulanmalıdır.

Yeni doğanlar (1 yaşından küçük hastalar)

Remifentanilin yeni doğanlardaki (1 yaşından küçük) farmakokinetiği vücut ağırlığına göre gerekli düzeltmeler yapıldıktan sonra yetişkinlerdekine benzerdir. Fakat bu yaş grubundayeterli klinik veri bulunmadığından önerilmemektedir.

Total İntravenöz anestezi (TIVA) için kullanım

Remifentanilin infantlarda TIVA için kullanımına dair sınırlı düzeyde klinik çalışma deneyimi bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1). Ancak doz tavsiyesinde bulunabilmek için yeterliklinik veri mevcut değildir

Kardiyak anestezi Yetişkinler: Tablo: Kardiyak anestezi için doz bilgileri:

Endikasyon ULTIVA bolus enjeksiyonmikrogram/kg ULTIVA devamlı infüzyon mikrogram/kg/dak Başlama hızı İnfüzyon hızı Anestezinin indüksiyonu Anestezinin devamı Önerilmez 1 • İzofluran (başlangıç doz 0,4 MAC) 0,5-1 1 0,003-4 • Propofol (başlangıç doz 50 mikrogram/kg/dak) 0,5-1 1 0,01-4,3 • Ekstübasyon öncesi, post-operatif analjezinin sürdürülmesi Önerilmez 1 0-1

Anestezi indüksiyonu

Bilinç kaybı oluşturmak amacıyla hipnotik ajan uygulamasının ardından, ULTIVA başlangıç infüzyon hızı 1 mikrogram kg/dak olarak verilmelidir. Kalp cerrahisinde indüksiyon sırasındaULTIVA'nın bolus infüzyon şeklinde uygulanması önerilmemektedir. Endotrakealentübasyon infüzyonun başlamasından en az 5 dakika sonrasına kadar yapılmamalıdır.

Anestezinin sürdürülmesi

Endotrakeal intübasyondan sonra, Ultiva'nın infüzyon hızı, hastanın ihtiyacına göre her 2 ila 5 dakikada bir %25 ila %100'lük artışlarla veya %25 ila %50'lik düşüşlerle yukarı doğru titreedilebilir. Gerekli olduğu takdirde, en az 30 saniyede uygulanan ilave bolus dozları, her 2-5dakikada bir verilebilir. Ventriküler fonksiyon bozukluğu olan veya kalp kapak operasyonu

6

geçirenler gibi yüksek riskli kalp hastalarına, maksimum 0,5 mikrogram / kg bolus dozu uygulanmalıdır. Bu önerilen dozlar, hipotermik kardiyopulmoner by-pass sırasında dauygulanabilir (Bkz. Bölüm 5.2, Kalp cerrahisi).

Bir arada kullanılan ilaçlar

Yukarıdaki tabloda önerilen dozlara göre, remifentanil, anestezinin sürdürülmesi için gereken hipnotik ajan doz miktarını önemli ölçüde azaltır. Bu nedenle izofluran ve propofol, fazladerin anesteziden kaçınmak için yukarıda önerildiği gibi uygulanmalıdır. Remifentanilin diğerhipnotiklerle birlikte kullanımında doz önerisi için geçerli bir veri bulunmamaktadır. (Bkz.Yetişkinler ve birlikte kullanılan ilaçlar).

Ameliyat sonrası hasta yönetimi talimatları

Ekstübasyon için ayırmadan önce analjezi sağlamak amacıyla ULTIVA 'ya ameliyat sonrasında devam edilmesi

Hastaların ameliyat sonrası bakım alanına transferi sırasında ULTIVA'nın infüzyonunun ameliyat sırasındaki son hızında korunması önerilir. Bu alana gelinmesinden sonra hastanınanaljezi ve sedasyon seviyesi yakından izlenmeli ve ULTIVA'nın infüzyon hızı hastanıngereksinimlerini karşılayacak şekilde ayarlanmalıdır.

ULTIVA 'nın kesilmesinden önce alternatif analjezinin oluşturulması

ULTIVA'nın etkisinin sonlanması çok hızlı olduğundan infüzyon süresinden bağımsız olarak ilaç kesildikten sonraki 5-10 dakika içerisinde rezidüel opioid etki kalmayacaktır. ULTIVA'yıkesmeden önce hastalara terapötik etkilerinin oluşmasına olanak sağlamak amacıyla yeterlibir zaman içinde önceden alternatif analjezik ve sedatif ajanlar verilmesi gerekir. Bu yüzdenhastayı mekanik ventilasyondan ayırmadan önce ajanların seçimi, doz ve uygulama zamanınınplanlanması önerilir.

İlacın kesilmesiyle ilgili yol gösterici bilgiler

ULTIVA kesilmeden önce hastalara alternatif analjezik verilerek, analjeziğin maksimum etkiye ulaşması için yeterince süre geçmesi sağlanmalıdır. Analjeziklerin seçimi cerrahioperasyona ve hastanın post-operatif bakım seviyesine uygun olmalıdır (Bkz. Yetişkinler-İlacın kesilmesiyle ilgili yol gösterici bilgiler). ULTIVA infüzyonu infüzyon kesilene kadaren az 10 dakikalık aralarla % 25'lik azaltmalarla kesilmelidir. Ventilasyondan çıkarılmasırasında ULTIVA infüzyonu sadece düşük titrasyonda tutulmalıdır ve yükseltilmemelidir.Alternatif analjeziklerle eksik tamamlanmalıdır. Taşikardi ve hipertansiyon gibi hemodinamikdeğişiklikler uygun alternatif ajanlarla tedavi edilmelidir.

Hedef Kontrollü İnfüzyon (TCI) ile Uygulanması

Ventilasyon desteğindeki hastalarda anestezi indüksiyonu ve idamesi: ULTIVA TCI, ventilasyon desteğindeki erişkin hastalarda anestezi indüksiyonu ve idamesi sırasındaintravenöz ya da inhalasyon yoluyla uygulanan hipnotik bir ajan ile birlikte kullanılmalıdır(Bkz. tablo: genel anestezi, yetişkinler için doz bilgileri). Bu ajanlarla birlikte, genel cerrahiprosedürler için kullanılan hedef kan remifentanil konsantrasyonlarının daha yüksek ucundagenellikle kalp cerrahisi için yeterli analjezi sağlanır. Bireysel hasta yanıtına remifentaniltitrasyonunu takiben, klinik çalışmalarda 20 nanogram / ml'ye kadar kan konsantrasyonlarıkullanılmıştır. Yukarıda önerilen dozlarda, remifentanil, anestezinin idamesi için gerekenhipnotik ajan miktarını önemli ölçüde azaltır. Bu nedenle hipotansiyon ve bradikardi gibihemodinamik etkilerin artmasını önlemek için isofluran ve propofol yukarıda tavsiye edildiğigibi uygulanmalıdır (Bkz. Tablo: Kardiyak anestezi için doz bilgileri ve Bir arada kullanılanilaçlar).

7

Manuel kontrollü infüzyon ile sağlanan remifentanil kan konsantrasyonları hakkında bilgi için bkz. Bölüm 6.6, Tablo 6.

Sonlandırma/erken postoperatif dönemde devam ettirme kılavuzları

Ameliyatın sonunda TCI infüzyonu bittiğinde veya hedef konsantrasyon azaltıldığında, kendiliğinden solunuma 1 ila 2 nanogram/ml bölgesinde hesaplanmış remifentanilkonsantrasyonlarında dönülmesi olasıdır. Manuel kontrol edilen infüzyonda olduğu gibi,ameliyat bitmeden uzun etkili analjeziklerle ameliyat sonrası analjezinin oluşturulması gerekir(Bkz. Bir arada kullanılan ilaçlar).

Veriler yetersiz olduğundan ameliyat sonrası analjezi yönetiminde TCI ile ULTIVA verilmesi önerilmemektedir.

Alternatif analjeziye geçiş için tedavi programının parçası olarak başka opioid ajanlar uygulandığında hastanın dikkatli bir şekilde izlenmesi gerekir. Yeterli analjezisağlamanın faydası mutlaka olası solunum depresyonu riskine göre değerlendirilmelidir.Yoğun bakımda kullanım

ULTIVA mekanik ventilasyon desteğindeki yoğun bakım hastalarında analjezi sağlanmasında kullanılabilir. Sedatif ajanlar gerektiğinde eklenmelidir.

ULTIVA üç güne varan iyi kontrollü klinik çalışmalarda mekanik ventilasyon desteğindeki yoğun bakım hastalarında çalışılmıştır. Hastalarla üç günden fazla çalışma yapılmadığından,daha uzun süreli kullanımının güvenliliği ve etkinliğine dair herhangi bir bulguoluşturulmamıştır. Bu nedenle, 3 günü aşan bir kullanım süresinde ULTIVA kullanılmasıönerilmez.

ULTIVA TCI yoğun bakım hastalarında çalışılmamıştır, bu nedenle ULTIVA'nın bu hastalarda TCI ile uygulanması önerilmez.

Erişkinlerde ULTIVA'nın 0,1 mikrogram/kg/dk (6 mikrogram/kg/saat) ila 0,15 mikrogram/kg/dk (9 mikrogram/kg/saat) arasında bir infüzyon hızında başlatılmasıönerilmektedir. İnfüzyon hızı istenilen sedasyon ve analjezi seviyesine ulaşmak için 0,025mikrogram/kg/dk'lık (1,5 mikrogram/kg/saat) artışlarla titre edilmelidir. Doz ayarları arasındaen az 5 dakikalık bir ara bırakılmalıdır. Sedasyon ve analjezi seviyesi dikkatli bir şekildeizlenmeli, düzenli olarak yeniden değerlendirilmeli ve ULTIVA'nın infüzyon hızı buna göreayarlanmalıdır. 0,2 mikrogram/kg/dk'lık (12 mikrogram/kg/saat) infüzyon hızına ulaşıldığındave istenen yatıştırma seviyesine ulaşılmadığında, uygun bir sedatif ajan ile dozlamayabaşlanması önerilmektedir. Sedatif ajanın dozu istenen yatıştırma seviyesini elde edecekşekilde titre edilmelidir. Ek analjezi gerektiği takdirde ULTIVA'nın infüzyon oranında 0,025mikrogram/kg/dk'lık (1,5 mikrogram/kg/saat) artışlar yapılabilir.

Aşağıdaki tabloda her bir hastada analjezi ve sedasyon sağlanması için gereken başlangıç infüzyon hızları ve tipik doz aralığı özetlenmektedir:

8

YOĞUN BAKIM ORTAMINDA ULTIVA KULLANIMINA YÖNELİK DOZLAMA TALİMATLARI

SÜREKLİ İNFÜZYON mikrogram/kg/dak (mikrogram/kg/saat) Başlama Oranı Aralık 0,1 (6) - 0,15 (9) 0,006 (0,36) - 0,74 (44,4)

Yoğun bakım ortamında bolus ULTIVA dozlarının kullanımı önerilmez.

ULTIVA kullanımı herhangi bir eşzamanlı sedatif ajanın dozaj gereksinimi azaltacaktır. Gerektiğinde, sedatif ajanlarda tipik başlama dozları aşağıda verilmiştir:

GEREKTİĞİNDE SEDATİF AJANLAR İÇİN ÖNE]		RILEN BAŞLANGIÇ DOZU
Sedatif Ajan	Bolus (mg/kg)	İnfüzyon (mg/kg/saat)
Propofol	< 0,5	0,5
Midazolam	< 0,03	0,03

İlgili ajanların ayrı titrasyonunu sağlamak için sedatif ajanlar aynı infüzyon torbası içerisinde tek bir karışım olarak uygulanmamalıdır.

Stimülasyon prosedürü uygulanan ventilasyon desteğindeki hastalarda ek analjezi

Stimülasyon ve/veya endotrakeal aspirasyon, yara pansumanı ve fizyoterapi gibi ağrılıprosedürler uygulanan ventilasyon desteğindeki hastalarda ek analjezi sağlamak için mevcutULTIVA infüzyon hızında artış yapılması gerekebilir. Stimulasyon prosedürüne başlamadanen az 5 dakika önce en az 0,1 mikrogram/kg/dk'lık (6 mikrogram/kg/saat) bir ULTIVAinfüzyon hızının oluşturulmuş olması önerilir. Ek analjezi gerekebileceği düşüncesiyle veyabu tür bir gereğe yanıt olarak %25-50'lik artırımlarla her 2-5 dakikada bir doz ayarıyapılabilir. Stimülasyon prosedürlerinde ek analjezi sağlamak için ortalama 0,25mikrogram/kg/dk (15 mikrogram/kg/saat), maksimum 0,75 mikrogram/kg/dk'lık (45mikrogram/kg/saat) bir infüzyon uygulanmıştır.

ULTIVA 'yı kesmeden önce alternatif analjezinin oluşturulması

ULTIVA'nın etkisinin sonlanması çok hızlı olduğundan infüzyon süresinden bağımsız olarak ilaç kesildikten sonraki 5-10 dakika içerisinde rezidüel opioid etki kalmayacaktır. ULTIVAuygulamasından sonra tolerans ve hiperaljezi olasılığının göz önünde bulundurulması gerekir.Bu nedenle, ULTIVA'yı kesmeden önce hastalara hiperaljezi ve ona bağlı hemodinamikdeğişikliklerin önüne geçmek için alternatif analjezik ve sedatif ajanlar verilmesi gerekir. Buajanlar terapötik etkilerinin oluşmasına olanak sağlamak amacıyla yeterli bir zaman içindeönceden verilmek zorundadır. Analjezi seçenekleri arasında hemşire veya hasta tarafındankontrol edilen uzun süre etkili oral, intravenöz veya bölgesel analjezikler yer alır. Bu tekniklerULTIVA infüzyonu azaltılırken mutlaka hastanın gereksinimine göre titre edilmelidir.Ajanların seçimi, doz ve uygulama zamanının ULTIVA kesilmeden önce planlanmasıönerilir. ^-opioid agonistlerinin kullanımının uzaması durumunda zaman içerisinde toleransgelişmesi olasılığı vardır.

ULTIVA'nın ekstubasyonu ve kesilmesiyle ilgili talimatlar

ULTIVA-bazlı bir tedavi programından sorunsuz çıkış yapılmasını sağlayabilmek için ULTIVA'nın infüzyon hızının ekstubasyon öncesinde 1 saati bulan bir sürede aşamalı olarak0,1 mikrogram/kg/dk'ya (6 mikrogram/kg/saat) titre edilmesi önerilir.

9

Ekstubasyon sonrasında infüzyon hızı infüzyon sonlandırılana kadar en az 10 dakikalık aralıklarda %25'lik azaltımlarla azaltılmalıdır. Ventilatörden çıkarırken ULTIVA infüzyonuartırılmamalı, alternatif analjeziklerle gerektiği gibi desteklenerek sadece aşağıya doğrutitrasyon yapılmalıdır.

ULTIVA sonlandırılmasının ardından sonradan yanlışlıkla uygulama yapılmasının önüne geçmek için IV kanülün bağlantısının kesilmesi veya çıkarılması gerekir.

Alternatif analjeziye geçiş için tedavi programının parçası olarak başka opioid ajanlar uygulandığında hastanın dikkatli bir şekilde izlenmesi gerekir. Yeterli analjezisağlamanın faydası mutlaka olası solunum depresyonu riskine göre değerlendirilmelidir.Uygulama şekli:

ULTIVA sadece intravenöz kullanım içindir ve epidural veya intratekal enjeksiyonla uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Kullanılmadan önce sulandırılması gerekir. Tarif edildiği şekilde hazırlandığında ULTIVA çözeltisi berrak ve renksizdir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda remifentanilin farmakokinetik profili değişmediğinden, sağlıklı yetişkinlere kıyasla doz ayarlaması gerekmez fakat böbrek yetmezliği olan hastalardakarboksilik asit metabolitinin klerensi azalır (Bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Çalışmalar, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan sınırlı hasta grubunda yapılmış olduğundan özel bir dozaj önerisi yapılamamaktadır. Bununla birlikte, ileri derecede karaciğer yetmezliğibulunan hastalar remifentanilin solunumu deprese edici etkisine karşı biraz daha duyarlıolabilirler. Bu hastalar dikkatle izlenmeli ve remifentanil dozu hastanın bireysel ihtiyacınagöre belirlenip ayarlanmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

1-12 yaş arası çocuklar için;

Kalp cerrahisinde doz önerilmesi için yeterli veri bulunmamaktadır.

Yoğun bakım:

18 yaşının altındaki yoğun bakım hastalarında veri bulunmadığından remifentanilin bu hasta popülasyonunda kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Genel anestezi:

65 yaşın üzerindeki hastalarda remifentanilin başlangıç dozu yetişkinler için önerilen dozun yarısı kadar olmalı ve bu hasta popülasyonunda remifentanilin farmakolojiketkisine karşı duyarlılık arttığı için, doz hastanın bireysel ihtiyacına göre ayarlanmalıdır.

10

Yaşlı hastaların ULTIVA'ya duyarlılıklarındaki artış nedeniyle bu popülasyonda ULTIVA'yı TCI ile uygularken ilk hedef konsantrasyon 1,5 - 4 nanogram/ml arasında olmalı, ardındanyanıta göre titrasyon yapılmalıdır.

Yoğun bakımDiğer:

Obez hastalar:

Obez hastalarda ULTIVA dozu azaltılmalıdır. Bu popülasyonda remifentanilin dağılım hacmi ve klerensi gerçek vücut ağırlığına göre ideal vücut ağırlığı ile daha iyi korelasyongösterdiğinden, doz ideal vücut ağırlığına dayandırılmalıdır.

Minto modelinde kullanılan yağsız vücut kitlesinin hesaplanmasıyla yağsız vücut kitlesinin vücut kitle indeksi 35 kg/m²'nin üzerinde olan kadın hastalarda ve 40 kg/m²'nin üzerinde olanerkek hastalarda dikkate alınmaması olasıdır. Bu hastalarda yetersiz dozlamadan kaçınmakiçin remifentanil TCI'nin kişisel yanıtlara göre dikkatli bir şekilde titre edilmesi gerekir.

Nöroşirürji:

Nörolojik cerrahiye alınacak hastalar üzerinde yapılmış olan sınırlı sayıdaki klinik araştırma özel bir doz önerisinin gerekli olmadığını göstermiştir.

ASA III/IV hastaları:

Genel anestezi;

potent opioidlerin hemodinamik etkileri bu hastalarda daha fazla bildirildiğinden bu kişilerde ULTIVA uygulamasında dikkat edilmelidir. Bu nedenle, dozdabaşlangıçta azaltma, daha sonra etkiye göre ayarlama önerilir. Pediyatrik hastalarda dozayarlama için gereken bilgi yetersizdir.

TCI için, ASA III ya da IV hastalarda 1,5 ila 4 ng/ml başlangıç alt hedefi kullanılmalı ve daha sonra yanıta göre titre edilmelidir.

Kardiyak anestezi; başlangıç doz kısıtlaması gerekmemektedir (Bkz. kardiyak anestezi).

Böbrek yetersizliği bulunan yoğun bakım hastaları

Renal replasman terapi uygulananlar dahil böbrek yetmezliği bulunan hastalarda yukarıda önerilen dozlara ayar yapılması gerekmez; ancak, böbrek yetmezliği bulunan hastalardakarbosiklik asit metabolitinin klirensi azalır (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Formülasyonunda glisin bulunduğu için ULTIVA'nın epidural ve intratekal kullanımıkontrendikedir.

• ULTIVA preparatın bileşiminde bulunan maddelerden herhangi birine ve diğer fentanilanaloglarına aşırı duyarlı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir.

• Anestezinin başlatılmasında tek ajan olarak kullanılması kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ULTIVA, sadece solunum ve kalp fonksiyonlarının izlenmesi ve desteklenmesi için yeterli donanım bulunduğunda ve anestezik ilaçların kullanımı, solunum ve kalbin canlandırılmasıdahil potent opioidlerin beklenen advers etkilerini tanıyıp müdahale etme konusunda özelolarak eğitilmiş kişiler tarafından uygulanmalıdır. Böyle bir eğitim, hastanın solunumyollarının açılması, solunum yollarının açıklığının ve yardımlı ventilasyonun sürdürülmesini

11

de içine almalıdır. Bütün opioidlerde olduğu gibi, ULTIVA'nın genel anestezide tek ajan olarak kullanımı önerilmez. Mekanik ventilasyonlu yoğun bakım hastalarında 3 günden fazlakullanımı önerilmez.

Farklı sınıflardaki opioidlere karşı hipersensitivitesi olduğu bilinen hastalarda remifentanil uygulamasını takiben hipersensitivite reaksiyonu gelişebilir. Bu hastalarda remifentanilkullanmadan önce dikkatli olunmalıdır.

Kas sertliğinin önlenmesi ve tedavisi

ULTIVA'nın tavsiye edilen dozlarda kullanımıyla kas sertliği (rijidite) meydana gelebilir. Diğer opioidlerde olduğu gibi, kas sertliği oluşma sıklığı doz ve uygulama hızına bağlıdır. Bunedenle, yavaş bolus infüzyon, en az 30 saniyelik bir sürede uygulanmalıdır. Remifentaniltarafından meydana gelen kas sertliği hastanın klinik durumu göz önüne alınarak uygundestekleyici önlemlerle tedavi edilmelidir. Anestezi indüksiyonu sırasında meydana gelenaşırı kas sertliği nöromüsküler bloke edici bir ajanın ve/veya ek olarak hipnotik ajanlarınuygulanmasıyla tedavi edilmelidir. Analjezik olarak remifentanil uygulaması sırasındagörülen kas sertliği remifentanil uygulamasının durdurulması ya da uygulama hızınınazaltılması ile tedavi edilebilir. Remifentanil infüzyonunun kesilmesini takiben kassertliğindeki çözülme bir kaç dakika içinde gerçekleşir. Alternatif olarak bir opioidantagonisti kullanılabilir, fakat bu, remifentanilin analjezik etkisini azaltabilir ya da ortadankaldırabilir.

Solunum depresyonunun tedavisi

Bütün potent opioidlerde olduğu gibi, ani analjezi belirgin bir solunum depresyonuna eşlik eder. Bu nedenle, remifentanil yalnız solunum depresyonunu izleme ve bunun üstesindengelme imkanların bulunduğu yerlerde kullanılmalıdır. Solunum depresyonuna dikkatedilmelidir. Solunum depresyonu, infüzyon hızının %50 azaltılması ya da infüzyonun geçiciolarak durdurulmasını içine almak üzere uygun şekilde kontrol altına alınmalıdır. Diğerfentanil analoglarından farklı olarak, remifentanilin uzun süre uygulamayı takiben bileyinelenen solunum yolu depresyonuna neden olduğu gösterilmemiştir. Bununla birlikte,operasyon sonrası anesteziden çıkışa pek çok faktör etkili olabileceğinden, hastanın kendinegelip taburcu edilmesinden önce bilincinin yerinde olduğundan ve yeterli spontanventilasyona ulaşıldığından emin olmak önem taşır.

Kardiyovasküler etkiler

Hipotansiyon ve bradikardi (Bkz. Bölüm 4.8) ULTIVA infüzyon hızının ya da aynı zamanda uygulanan anestezik dozunun azaltılmasıyla ya da uygun antikolinerjik, vazopresör ajanlar, i.vsıvıların kullanımıyla kontrol altına alınabilir. Kuvvetten düşmüş, hipovolemik ve yaşlıhastalar remifentanilin kardiyovasküler etkilerine karşı daha duyarlı olabilirler.

Etkinin çabuk ortadan kalkması

ULTIVA'nın etkisinin hızla ortadan kalkması nedeniyle uygulamanın kesilmesinden sonraki 5-10 dakika içinde hiçbir opioid aktivite kalmayacaktır. Post-operatif ağrı beklenen cerrahioperasyona alınan hastalarda ULTIVA'nın kesilmesinden önce veya kesilmesinden hemensonra analjezikler uygulanabilir. Daha uzun süre etkili analjeziğin maksimum etkisineulaşmak için yeterli süre bulunması sağlanmalıdır. Analjezik seçimi hastanın geçirdiği cerrahioperasyona ve ameliyat sonrası bakım seviyesine uygun olmalıdır.

12

Hızlı etki sonlanması / Alternatif analjeziye geçiş

ULTIVA'nın etkisinin sonlanması çok hızlı olduğundan ilaç kesildikten sonraki 5-10 dakika içerisinde rezidüel opioid etkisi kalmayacaktır. Ameliyat sonrası ağrı beklenen cerrahiişlemler uygulanan hastalarda ULTIVA'nın kesilmesinden önce analjezik uygulanmasıgerekir. Yoğun bakım ünitesinde kullanıldığında tolerans, hiperaljezi ve buna bağlıhemodinamik değişiklik olasılığının göz önünde bulundurulması gerekir. ULTIVAsonlandırılmadan önce hastalara alternatif analjezik ve sedatif ajan verilmesi şarttır. Uzunsüreli etkili analjeziğin terapötik etkisine ulaşması için yeterli zaman verilmelidir. Ajanseçimi, doz ve uygulama zamanı önceden planlanmalı ve hastanın gireceği cerrahi işleme veameliyattan sonra beklenen tedavi düzeyine uygun bir şekilde kişiye göre ayarlanmalıdır.Alternatif analjeziye geçişte tedavi programının bir parçası olarak başka opioid ajanlaruygulandığında, bu ajanlarla ameliyat sonrası yeterli analjezi sağlamanın faydası, olasısolunum depresyonu riskine göre değerlendirilmelidir.

Benzodiazepinler veya benzeri sedatif ilaçlar ile birlikte kullanılması riski

ULTIVA ve benzodiazepinlerin veya benzeri sedatif ilaçların birlikte kullanılması sedasyon,solunum depresyonu, koma ve ölüme neden olabilir. Bu riskler nedeniyle, alternatif tedaviseçeneklerinin mümkün olmadığı hastalar için, bu sedatif ilaçlar ile birlikte reçete edilmesindeihtiyatlı olunmalıdır. Sedatif ilaçlarla birlikte ULTIVA'nın reçete edilmesine karar verilirse,en düşük etkili doz kullanılmalı ve tedavi süresi mümkün olduğunca kısa olmalıdır.

Solunum depresyonu ve sedasyon belirtileri ve semptomları açısından hastalar yakından izlenmelidir. Bu bakımdan, hastaların ve bakıcılarının bu semptomların farkında olmalarıkonusunda bilgilendirilmesi şiddetle tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.5).

Tedavi kesilmesi

Özellikle remifentanilin 3 günden fazla kullanımı sonrası, tedavinin aniden kesilmesini takiben taşikardi, hipertansiyon ve ajitasyonu içeren belirtiler bildirilmiştir. Bu belirtilerinbildirildiği hastalarda, infüzyonun tekrar başlatılması ve yavaş yavaş kesilmesi faydalıolmuştur. Mekanik ventilasyonlu yoğun bakım hastalarında 3 günden fazla kullanımıönerilmez.

uygulama

İntravenöz hat i.v sıvı ya da diğer ilaçlarla boşalırsa i.v hat ve/veya kanülün ölü boşluğunda solunum depresyonu, apne ve/veya kas sertliğine neden olabilecek miktarda ULTIVAbulunabilir. Bu durumu önlemek için, ULTIVA hızlı akışlı i.v hatta uygulanmalı; ya da kalanilacın yeterli şekilde temizlendiği veya ULTIVA uygulanmasını takiben uzaklaştırılan, sadeceULTIVA'ya ayrılmış bir i.v hat kullanılmalıdır.

İlaç alışkanlığı

Diğer opioidlerde olduğu gibi, remifentanil bağımlılık meydana getirebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Remifentanil, plazmakolinesteraz tarafından metabolize edilmez; bu nedenle, bu enzimle metabolize olan ilaçlarla etkileşimi beklenmez.

Diğer opioidlerde olduğu gibi, remifentanil, inhalasyon ve i.v anesteziklerinin ve benzodiazepinlerin anestezi için gereken miktarlarını ve dozlarını azaltır (Bkz. Bölüm 4.2).Bir arada kullanılan SSS depresanı ilaçların dozu azaltılmazsa, hastalarda bu ilaçlarla ilgiliyan etki insidansında artış görülebilir.

13

Benzodiazepinler veya benzeri sedatif ilaçlar: Opioidlerin benzodiazepinlerle veya benzeri sedatif ilaçlarla birlikte kullanılması, aditif SSS deprese edici etkisi nedeniyle, sedasyon,solunum depresyonu, koma ve ölüm riskini artırır. Birlikte kullanımın dozu ve süresi sınırlıolmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Birlikte beta-blokörler ya da kalsiyum kanal blokör ajanlar gibi kardiyak depresan ilaçlar kullanan hastalarda ULTIVA'nın kardiyovasküler etkileri (hipotansiyon ve bradikardi) dahaşiddetli olarak gözlenebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve/veya doğum kontrolü (kontrasepsiyon) üzerinde ULTIVA'nın etkilerine dair veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ve-veya/embriyonal/fetal gelişim/ve-veya /doğum /ve-veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelerde yeterli ve iyi kontrol edilmiş araştırmalar yapılmamıştır. Bu nedenle, ULTIVA'nın gebelikte kullanımı ancak olası faydaların fetüse olası risklerden daha fazla olduğuna kararverilen durumlarda uygundur.

Doğum ağrıları ve doğum

Remifentanilin doğum ağrıları ve doğum sırasındaki güvenilirliği kanıtlanmamıştır. Remifentanilin sezaryan ya da normal doğum sırasında kullanımı için yeterli veribulunmamaktadır. Remifentanil plasentayı geçer ve fentanil analogları bebekte solunumdepresyonuna neden olabilir.

Laktasyon dönemi

Remifentanilin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bununla birlikte, fentanil analogları anne sütüne geçtiğinden ve sıçan sütünde remifentanil ile ilgili maddelerbulunduğundan süt veren anneler remifentanil kullanımından sonra emzirmeye 24 saat aravermelidir. İnsanlar üzerinde yapılan klinik çalışmalarda fötal kandaki remifentanilkonsantrasyonu, maternal kanın yaklaşık %50'si olarak görülmüştür. Remifentanilkonsantrasyonunun fötal arteriyövenöz oranı, yenidoğanlarda remifentanilin metabolizeedildiği varsayımı ile yaklaşık %30 olarak görülmüştür.

Üreme yeteneği/Fertilite

14

ULTIVA'nın üreme yeteneği ve fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Remifentanil, erkek sıçanlarda en az 70 gün boyunca günlük enjeksiyonu takiben fertiliteyi azaltmıştır (Bkz.Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ULTIVA kullanıldıktan sonra hastanın erken taburcu edilmesi düşünülüyorsa, hastaya araba kullanmaması ve makine çalıştırmaması önerilmelidir. Bu tip aktivitelerin ne kadar zamansonra yapılabileceğine hekim karar vermelidir. ULTIVA kullandıktan sonra ilaç etkisi geçenekadar hastanın tek başına evine dönmemesi ve alkollü içkilerden kaçınması tavsiye edilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Remifentanil ile ilgili olarak en yaygın görülen advers etkiler mü-opioid agonist farmakolojisinin direkt uzantısıdır. Kontrollü anestezi çalışmalarının tüm fazlarındanyararlanılarak tespit edilmiş, remifentanilin tavsiye edilen dozlarda verilmesiyle görülen yanetkiler ve insidansları şöyledir:

Rapor edilen istenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık derecesine göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 - < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 - <1/100); seyrek (> 1/10.000 - < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor. (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor.)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Bir ya da daha fazla anestezik ilaç ile birlikte remifentanil kullanılan

hastalarda anafilaksi dahil olmak üzere alerjik reaksiyonlar.

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: İlaç bağımlılığı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: İskelet kası rijiditesi

Seyrek: Sedasyon (genel anesteziden uyanma sırasında)

Bilinmiyor: Konvülzyon

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Bradikardi

Seyrek: Bir ya da daha fazla anestezik ilaç ile birlikte remifentanil kullanılan

hastalarda genellikle bradikardi ardından asistol/kardiyak arrest bildirilmiştir.

Bilinmiyor: Atrioventriküler blok

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon

Yaygın: Postoperatif hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Akut solunum depresyonu, apne

15

Yaygın olmayan: Hipoksi

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma

Yaygın olmayan: Konstipasyon

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Postoperatif titreme

Yaygın olmayan: Postoperatif acılar

Bilinmiyor: Tolerans gelişmesi

Tedavinin kesilmesi

Özellikle 3 günden fazla olacak şekilde uzun süre kullanımı takiben remifentanilin aniden kesilmesi sonrasında, taşikardi, hipertansiyon ve ajitasyon dahil yoksunluk semptomlarınadiren bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bütün potent opioid analjeziklerde olduğu gibi, doz aşımı remifentanilin bilinen farmakolojik etkilerinin uzantısı olarak görülür. ULTIVA'nın etki süresinin çok kısa olması nedeniyle,ilacın uygulanmasını takip eden kısa süre içinde doz aşımı ile meydana gelen toksik etkipotansiyeli sınırlıdır. İlacın bırakılmasından sonra cevap hızla geri döner ve on dakika içindebaşlangıç durumuna dönülür.

İlacın aşırı dozda alındığını düşündüren bulgular varsa ya da böyle bir durumdan şüpheleniliyorsa, ULTIVA uygulaması kesilmeli, hastanın solunum yollarının açıklığı devamettirilmeli, oksijen ile kontrollü ya da yardımlı ventilasyona başlanmalı ve kardiyovaskülerfonksiyonlar yeterli derecede sürdürülmelidir. Kas sertliği nedeniyle ortaya çıkan solunumdepresyonu durumunda yardımlı ya da kontrollü solunumu kolaylaştırmak için nöromüskülerbloke edici bir ajan kullanımı gerekebilir. Hipotansiyonun tedavisi için, intravenöz sıvılar vevazopressörler kullanılabilir ve diğer destekleyici önlemler alınabilir. Şiddetli solunumdepresyonu ve kas sertliğini kontrol altına almak için, spesifik antidot olarak nalokson gibi biropioid antagonisti intravenöz yoldan uygulanabilir. ULTIVA aşırı dozajını takiben gelişensolunum depresyonunun süresinin opioid antagonistinin etki süresini aşması olası değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Opioid anestezikler

16

ATC-kodu: N01AH06

Remifentanil, etkisi hızla başlayan ve çok kısa süren selektif bir mü-opioid agonistidir. Remifentanilin mü-opioid aktivitesi nalokson gibi narkotik antagonistlerle antagonize edilir.Sağlıklı gönüllüler ve hastalar üzerinde yapılmış olan histamin testleri remifentanilin 30mikrogram/kg doza kadar bolus uygulamasından sonra histamin seviyelerinde yükselmeolmadığını göstermiştir.

Yenidoğanlar/bebekler (1 yaşından küçük):

Piloromiyotomi uygulanan ASA fiziksel durumu I-II olan <8 haftalık (ortalama 5,5 haftalık) 60 küçük bebek ve yenidoğanla yapılan randomize (2:1 oranında remifentanil:halotan) açık-etiketli, paralel gruplu çok merkezli bir çalışmada remifentanilin (başlangıçta sürekli infüzyonolarak 0,4 mikrogram/kg/dk + ek dozlar veya gerektiğinde infüzyon hızında değişikliklerşeklinde verilmiştir) güvenlik ve etkinliği halotan (%0,4 dozunda, gerektiğinde ek artışlarlaverilmiştir) ile karşılaştırılmıştır. Anestezi idamesi ek %70 nitröz oksit (N

2

O) + %30 oksijenile sağlanmıştır. Toparlanma süreleri remifentanil grubunda halotan grubundakinden üstüngörülmüştür.

Toplam İntravenöz Anestezide (TIVA) kullanım- Üç ayrı randomize, açık-etiketli çalışmada 6 aylık ile 16 yaşları arasındaki çocuklarda pediyatrik cerrahide remifenanil ile TIVAinhalasyonlu anesteziyle karşılaştırılmıştır. Elde edilen bulgular aşağıdaki tabloda

özetlenmiştir.

_

Remifentanil/propofolu alt abdominal/üroloji cerrahisinde remifentanil/sevofluranla karşılaştıran çalışmada remifentanil/sevofluranla anlamlı oranda daha sık hipotansiyongörülürken remifentanil/propofol ile anlamlı oranda daha sık bradikardi görülmüştür.Remifentanil/propofolu desfluran/nitröz oksit ile karşılaştıran ENT cerrahisi çalışmasındadefluran/nitröz oksit alan olgularda remifentanil/propofol alanlara ve başlangıç değerlerinegöre anlamlı oranda daha yüksek kalp atım hızı gözlenmiştir.

17

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Dağılım:

Santral dağılım hacmi 100 ml/kg ve kararlı durum dağılım hacmi 350 ml/kg'dır. Remifentanilin kan konsantrasyonları tavsiye edilen doz aralığında uygulanan doz ileorantılıdır. İnfüzyon hızındaki her 0,1 mikrogram/kg/dak.'lık artış için remifentanilin kankonsantrasyonlarında 2,5 nanogram/ml artış meydana gelir. Remifentanil plazma proteinlerineyaklaşık %70 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Remifentanilin tavsiye edilen dozlarda uygulamasını takiben etkili biyolojik yarılanma ömrü 3-10 dakikadır.

Remifentanil, spesifik olmayan kan ve doku esterazları tarafından metabolize olmaya duyarlı bir “esteraz ile metabolize olan opioid”dir. Remifentanilin metabolizması sonucu inaktifkarboksilik asit metaboliti oluşur (remifentanilin 1/4600'ü kadar potenttir). Sağlıklıyetişkinlerde metabolitin yarılanma ömrü 2 saattir. Remifentanilin yaklaşık %95'i idrardankarbosiklik asit metaboliti olarak geri kazanılır. Remifentanil bir plazma kolinesteraz substratıdeğildir.

Eliminasyon:

Genç, sağlıklı yetişkinlerde remifentanilin ortalama klerensi 40 ml/dak/kg'dır. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda remifentanilin primer metabolitinin yaklaşık %95'inin böbrekyoluyla eliminasyonu için geçen zaman yaklaşık 7-10 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Remifentanil bazlı sedasyonun geri dönüşü renal fonksiyonun bozukluğundan etkilenmez. Değişen derecelerde renal yetmezliği olan hastalarda, yoğun bakımda 3 güne kadar olanuygulamalardan sonra bile remifentanilin farmakokinetiğinde önemli bir değişiklikgörülmemiştir. Renal yetmezliği olan hastalarda karboksilik asit metabolitinin klerensi azalır.Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği bulunan yoğun bakım hastalarının bazılarında karboksilikasit metabolitinin konsantrasyonu remifentanil kararlı durum düzeyinin 250 katını aşabilir. Buhastalarda remifentanilin 3 güne kadar infüzyon olarak uygulamalarından sonra bile bumetabolitin birikmesinin klinik açıdan önemli bir |i-opoid etki ile sonuçlanmadığını klinikveriler göstermiştir. Renal replasman tedavisinde remifentanilin atıldığına dair bir kanıtyoktur. Karboksilik asit metaboliti ise hemodiyaliz sırasında en az %25-35 civarında atılır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer transplantı yapılması düşünülen şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan ya da karaciğer transplant cerrahisinin anhepatik fazı süresince remifentanilin farmakokinetiğideğişmez. Şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalar, remifentanilin solunumu depreseedici etkisine karşı biraz daha duyarlı olabilirler. Bu hastalar yakından izlenmeli veremifentanil dozu hastanın bireysel ihtiyacına göre ayarlanmalıdır.

Çocuklar:

Ortalama klerens ve kararlı durum dağılım hacmi genç çocuklarda yüksektir ve 17 yaşından itibaren sağlıklı genç yetişkinlerde düşmeye başlar. Remifentanilin yarı ömrü yeni doğanlardaönemli değişiklik göstermez. Bu da remifentanilin infüzyonundaki değişim sonrası analjeziketki değişiminin genç, sağlıklı yetişkinlerdekine benzer şekilde hızlı olduğunu gösterir. 2-17

18

yaş arasındaki çocuk hastalarda karboksilik asit metabolitinin farmakokinetiği vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinlerdeki ile aynıdır.

Yaşlılar:

Genç hastalarla karşılaştırıldığında remifentanilin klerensi yaşlı hastalarda (>65) biraz düşer. Remifentanilin farmakodinamik aktivitesi artan yaş ile artar. Yaşlı hastalardaelektroensefalogramda (EEG) delta dalgalarının oluşumu için remifentanil EC50 gençhastalardakilerden %50 daha düşüktür. Bu nedenle, yaşlı hastalarda remifentanil başlangıçdozu %50 oranında azaltılmalı ve sonra hastanın bireysel ihtiyacına göre ayarlanmalıdır.

Plasenta ve süte geçiş:

Maternal kandaki remifentanil konsantrasyonunun %50'si kadarı fetal kanda gözlenmiştir.

İnsanlarla yapılan bir klinik çalışmada ortalama maternal arteryal-umbilikal venöz konsantrasyonu oranı yenidoğanın fötal kanda maruz kaldığı remifentanil konsantrasyonununannedeki konsantrasyonun yaklaşık%50'siolduğunugöstermiştir. Remifetanil

konsantrasyonlarının ortalama umbilikal arteriyo-venöz oranıyaklaşık%30'dur, bu da

yenidoğanda remifentanil metabolizmasına işaret etmektedir.

Kardiyak anestezi:

Hipotermik (28°C) kardiyopulmoner by-pass sırasında remifentanil klirensi yaklaşık %20 oranında azalır. Vücut sıcaklığındaki azalma eliminasyon klirensini santigrad derecesi başına%3 oranında düşürür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Remfentanil, diğer fentanil analogları ile olduğugibi, köpeklerden izoleedilmiş Purkinje

liflerinde aksiyon potansiyeli süresinde (APD)artışlara yolaçmıştır.0,1 mikromolar

konsantrasyonda (38 nanogram/ml) bir etki gözlenmemiştir. Etkiler 1 mikromolar (377 nanogram/ml) konsantrasyonda görülmüş olup, 10 mikromolar konsantrasyonda (3770nanogram/ml) istatistiksel olarak anlamlıdır. Bu konsantrasyonlar maksimum önerilenterapötik dozu takiben en yüksek olası serbest konsantrasyonların sırasıyla 12 ve 119 katıdır(veya en yüksek olası tam kan konsantrasyonlarının sırasıyla 3 ve 36 katı).

Akut toksisite

Ventilasyona bağlı olmayan fareler, sıçanlar ve köpeklerde remifentanilden büyük tekli bolus intravenöz dozları takiben |i-opioid intoksikasyonunun beklenen belirtileri gözlenmiştir. Buçalışmalarda en duyarlı tür olan erkek sıçanlar 5 mg/kg'lık uygulamayı takiben sağ kalmıştır.Köpeklerde gözlenen, hipoksi ile indüklenen beyin mikrohemorajileri, doz uygulamasıtamamlandıktan sonra 14 gün içinde düzelmiştir.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Ventilasyona bağlı olmayan sıçanlar ve köpeklere uygulanan remifentanil bolus dozları tüm doz gruplarında solunum depresyonu ve köpeklerde geri dönüşümlü beyin mikrohemorajileriile sonuçlanmıştır. Ardışık tetkikler mikrohemorajilerin hipoksiden kaynaklandığını veremifentanile özgü olmadığını göstermiştir. Beyin mikrohemorajileri ventilasyona bağlıolmayan sıçanlarda ve köpeklerde yürütülen infüzyon çalışmalarında gözlenmemiştir, çünkübu çalışmalar şiddetli solunum depresyonuna neden olmayan dozlarda yürütülmüştür.

Klinik öncesi çalışmalardan solunum depresyonu ve ilişkili sekellerin insanlarda potansiyel olarak ciddi advers olayların en olası nedeni olduğu sonucuna varılmaktadır.

19

Köpeklere tek başına glisin formülasyonunun intratekal olarak uygulanması (yani, remifentanil içermeden) ajitasyon, ağrı ve arka uzuv fonksiyon bozukluğu ve koordinasyonbozukluğuna neden olmuştur. Bu etkilerin glisin yardımcı maddesine bağlı olduğudüşünülmektedir. ULTIVA formülasyonunun düşük glisin konsantrasyonu, daha hızlıseyreltme ve kanın daha iyi tamponlama özelliklerinden dolayı bu bulgu intravenöz ULTIVAuygulaması açısından klinik olarak ilişkili değildir.

Üreme toksisitesi çalışmaları

Remifentanil erkek sıçanlarda en az 70 gün boyunca günlük 0,5 mg/kg (insanlarda önerilen 2 mikrogram/kg bolus dozun yaklaşık 250 katı) enjeksiyonu takiben fertiliteyi azaltmıştır.Çiftleşmeden önce en az 15 gün 1 mg/kg'a kadar dozlarda uygulandığında dişi sıçanlarınfertilitesi etkilenmemiştir. Tavşanlarda 0,8 mg/kg'a veya sıçanlarda 5 mg/kg'a kadar dozlardauygulandığında teratojenik etkiler görülmemiştir. Geç gestasyon ve laktasyon boyuncasıçanlara 5 mg/kg'a kadar dozlarda remifentanilin IV olarak uygulanması Fı neslininsağkalımı, gelişimi veya üreme performansını etkilememiştir.

Genotoksisite

Remifentanil bir dizi

in vitroin vivoin vitroin vitroin vivo

testlerde doğrulanmadığından,remifentanil ile tedavinin hastalar için genotoksik bir tehlike arz ettiği düşünülmemektedir.

Karsinojenisite

Uzun süreli karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

pH ayarı için seyreltik hidroklorik asit çözeltisi Glisin

6.2. Geçimsizlikler

ULTIVA sadece tavsiye edilen infüzyon çözeltileri ile sulandırılmalı veya seyreltilmelidir (Bkz. Bölüm 6.6).

ULTIVA Ringer Laktat Enjeksiyonu ve Ringer Laktat ve %5 Dekstroz solüsyonu ile sulandırılmamalı, seyreltilmemeli veya karıştırılmamalıdır.

ULTIVA propofol ile uygulama öncesi aynı infüzyon torbası içinde karıştırılmamalıdır.

ULTIVA kan/serum/plazma ile aynı intravenöz hat içinde uygulanmamalıdır. Kanda bulunan non-spesifik esterazlar remifentanilin inaktif metabolitlere hidrolizine neden olabilirler.ULTIVA uygulanmadan önce diğer terapötik ajanlarla karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

20

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Talimatlara uygun şekilde hazırlanmış olan çözelti oda sıcaklığında fiziksel ve kimyasal olarak 24 saat stabildir. Bununla birlikte,ULTIVA antimikrobiyal koruyucu içermediğinden hazırlanan çözeltinin sterilitesininsağlanmasına dikkat edilmelidir. Hazırlanan enjeksiyonluk çözeltiler derhal kullanılmalı vekullanılmayanlar atılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, karton muhafazada ağzı plastik üst kapaklı, Al kapak ve kauçuk tıpalı 3 ml'lik 5 adet cam flakon

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Tüm kullanılmayan ürün ve atık maddeler “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

Uygulama talimatı

ULTIVA, çözelti haline getirildikten ve aşağıdaki i.v sıvılardan biriyle 20-250 mikrogram/ml'ye seyreltildikten (yetişkinler için önerilen seyreltme 50 mikrogram/ml, 1 yaşve üstü çocuklar için ise 25 mikrogram/ml'dir) sonra oda sıcaklığında (25°C) 24 saat stabildir.

TCl için önerilen seyreltme 20 ila 50 mikrogram/ml'dir.

Sterilize Enjeksiyonluk Su %5 Dekstroz

%5 Dekstroz ve %0,9 Sodyum Klorür %0,9 Sodyum Klorür%0,45 Sodyum Klorür

ULTIVA'nın 'running i.v kateter' içine uygulandığında aşağıdaki intravenöz sıvılarla geçimli olduğu gösterilmiştir.

Ringer Laktat

Ringer Laktat ve %5 Dekstroz

ULTIVA'nın 'running kateter' içine uygulandığında propofol ile geçimli olduğu gösterilmiştir.

Aşağıdaki tablo ULTIVA infüzyon hızları için bilgi vermektedir.

Tablo 1: ULTIVA enjeksiyon için infüzyon hızları (ml/kg/sa)

İlaç dağılım hızı (mikrogram/kg/dak) Çözelti konsantrasyonu için infüzyon dağılım hızı (ml/kg/sa) 20 mikrogram/ml 1 mg/50 ml 25 mikrogram/ml 1 mg/40 ml 50 mikrogram/ml 1 mg/20 ml 250 mikrogram/ml 10 mg/40 ml 0,0125 0,038 0,03 0,015 önerilmez 0,025 0,075 0,06 0,03 önerilmez 0,05 0,15 0,12 0,06 0,012 0,075 0,23 0,18 0,09 0,018 0,1 0,3 0,24 0,12 0,024

21

0,15	0,45	0,36	0,18	0,036
0,2	0,6	0,48	0,24	0,048
0,25	0,75	0,6	0,3	0,06
0,5	1,5	1,2	0,6	0,12
0,75	2,25	1,8	0,9	0,18
1,0	3,0	2,4	1,2	0,24
1,25	3,75	3,0	1,5	0,3
1,5	4,5	3,6	1,8	0,36
1,75	5,25	4,2	2,1	0,42
2,0	6,0	4,8	2,4	0,48

Tablo 2: 20 mikrogram/ml çözelti için ULTIVA'nın infüzyon hızları (ml/sa)

İnfüzyon hızı (mikrogram/kg/dak) Hasta ağırlığı (kg) 5 10 20 30 40 50 60 0,0125 0,188 0,375 0,75 1,125 1,5 1,875 2,25 0,025 0,375 0,75 1,5 2,25 3,0 3,75 4,5 0,05 0,75 1,5 3,0 4,5 6,0 7,5 9,0 0,075 1,125 2,25 4,5 6,75 9,0 11,25 13,5 0,1 1,5 3,0 6,0 9,0 12,0 15,0 18,0 0,15 2,25 4,5 9,0 13,5 18,0 22,5 27,0 0,2 3,0 6,0 12,0 18,0 24,0 30,0 36,0 0,25 3,75 7,5 15,0 22,5 30,0 37,5 45,0 0,3 4,5 9,0 18,0 27,0 36,0 45,0 54,0 0,35 5,25 10,5 21,0 31,5 42,0 52,5 63,0 0,4 6,0 12,0 24,0 36,0 48,0 60,0 72,0

Tablo 3: 25 mikrogram/ml çözelti için ULTIVA'nın infüzyon hızları (ml/sa)

İnfüzyon hızı (mikrogram/kg /dak) Hasta Ağırlığı (kg) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0,0125 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3,0 0,025 0,6 1,2 1,8 2,4 3,0 3,6 4,2 4,8 5,4 6,0 0,05 1,2 2,4 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0 0,075 1,8 3,6 5,4 7,2 9,0 10,8 12,6 14,4 16,2 18,0 0,1 2,4 4,8 7,2 9,6 12,0 14,4 16,8 19,2 21,6 24,0 0,15 3,6 7,2 10,8 14,4 18,0 21,6 25,2 28,8 32,4 36,0 0,2 4,8 9,6 14,4 19,2 24,0 28,8 33,6 38,4 43,2 48,0

Tablo 4: 50 mikrogram/ml çözelti için ULTIVA'nın infüzyon hızları (ml/sa)

İnfüzyon hızı (mikrogram/kg/dak) Hasta Ağırlığı (kg) 30 40 50 60 70 80 90 100 0,025 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3,0 0,05 1,8 2,4 3,0 3,6 4,2 4,8 5,4 6,0 0,075 2,7 3,6 4,5 5,4 6,3 7,2 8,1 9,0 0,1 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0 0,15 5,4 7,2 9,0 10,8 12,6 14,4 16,2 18,0

22

Tablo 6: Kararlı Durumda Elle Kontrol Edilen Çeşitli İnfüzyon Hızlarında (mikrogram/kg/dk) 70 kg ağırlığında, 170 cm boyunda, 40 yaşındaki bir erkek hastada Minto (1997)Farmakokinetik Model kullanılarak ulaşılan Remifentanil Kan Konsantrasyonları

(nanogram/ml).

_

23

7. RUHSAT SAHİBİ

VLD Danışmanlık, Tıbbi Ürünler ve Tanıtım Hizmetleri A.Ş.

Büyükdere Cad. No:127 Astoria İş Merkezi A Blok K8 Esentepe, Şişli-İstanbul Tel no: 0 212 - 340 76 84

8. RUHSAT NUMARASI

2018/580

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk Ruhsat Tarihi: 17.10.2018 Ruhsat Yenileme Tarihi:

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ