İrdapin 150 Mg/10 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İRDAPİN 150 mg/10 mg Film Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Her bir film tablet 150 mg irbesartan ve 10 mg amlodipin'e eşdeğer 13,89 mg amlodipin besilat içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Cellactose 80 (laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) ve selüloz karışımı) 15,11 mg Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet

Sarı renkli, oval, bombeli film kaplı tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyonun tedavisinde kullanılır.

Bu sabit doz kombinasyonu, tek başına irbesartan veya amlodipin ile kan basıncı yeterli oranda kontrol altına alınamayan hastalarda endikedir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.I).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde

İRDAPİN, tek başına irbesartan veya amlodipin ile kan basıncı yeterli oranda kontrol altına alınamayan hastalarda kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.I).

İRDAPİN 150 mg/5 mg film tablet ile kan basıncı kontrol altında tutulamayan hastalarda doz kademeli olarak günde bir kez İRDAPİN 150 mg/10 mg film tablet, İRDAPİN 300 mg/5 mgfilm tablet ve İRDAPİN 300 mg/10 mg film tablete arttırılabilir.

İRDAPİN 300 mg/10 mg film tabletten daha yüksek günlük doz önerilmemektedir.

Uygulama şekli:

İRDAPİN tabletler oral kullanım içindir. Günde bir kez yemekler ile veya yemeklerden bağımsız olarak kullanılabilir.

1

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Karaciğer yetmezliği:

İRDAPİN, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır. Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda kombinasyonun en düşük dozu ile başlanır.

Pediyatrik popülasyon ve ergenlerde:

İRDAPİN'in çocuklarda ve adölesanlarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda normal doz uygulamaları tavsiye edilmektedir; fakat doz artırımı dikkatle yapılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddelere (irbesartan ve amlodipin), formülasyonda yer alan diğer yardımcımaddelerden herhangi birine veya dihidropiridinlere (amlodipin, bir dihidropiridin kalsiyumkanal blokörüdür) karşı aşırı duyarlılık,

• Gebelik

• Laktasyon

• Şiddetli hipotansiyon

• Şok (kardiyojenik şok dahil)

• Sol ventrikül çıkış obstrüksiyonu (örn. yüksek dereceli aortik stenoz)

• Miyokard infarktüsü sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetmezliği

• İrbesartan ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus veya böbrekyetmezliği (GFR<60 ml/dk/1.73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntravasküler volüm eksikliği (Hipotansiyon)

Diyette tuz kısıtlaması, diyare veya kusma gibi yoğun diüretik tedavi sonucu sıvı ve/veya sodyum kaybı olan hastalarda, özellikle ilk dozdan sonra semptomatik hipotansiyon görülebilir.Bu gibi durumlar IRDAPİN tedavisine başlamadan önce düzeltilmelidir. Böyle durumlarda endüşük dozla tedaviye başlanmalıdır.

Renovasküler hipertansiyon

Bilateral böbrek arterlerinde daralma olan ya da çalışan tek böbrek arterinde daralma bulunan hastalarda renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçların kullanılması, ciddihipotansiyon ve böbrek yetersizliği riskini artırır. İRDAPİN kullanan hastalarda böyle biretkinin görüldüğü bildirilmemekle birlikte, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile de benzeretki beklenmektedir.

Böbrek yetmezliği ve böbrek transplantasyonu

İRDAPİN'in böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalarda kullanılması durumunda, serum potasyum ve kreatinin düzeylerinin periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Yakın dönemdeböbrek transplantasyonu yapılan hastalarda kullanımına ilişkin deneyim bulunmamaktadır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

2

ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS"ın dual blokajınayol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir. Diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birliktekullanılmamalıdır.

Hipertansif kriz

Etkililiği, güvenilirliği saptanmamıştır.

Tip 2 diyabeti ve böbrek hastalığı olan hipertansif hastalar

İrbesartanın böbrek ve kardiyovasküler olaylar üzerindeki etkisi ilerlemiş böbrek hastalığı olan hastalarda yapılmış bir analize göre tüm alt gruplarda aynı değildir. Özellikle bu etkilerkadınlarda ve beyaz ırktan olmayanlarda daha zayıftır (bkz. Bölüm 5.1).

Hiperkalemi

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi İRDAPİN ile tedavi sırasında özellikle böbrek yetersizliği, diyabetik böbrek hastalığına bağlı aşikarproteinüri ve/veya kalp yetmezliği durumunda hiperkalemi görülebilir. Riskli hastalarda serumpotasyumunun yakın takibi önerilmektedir. (bkz. Bölüm 4.5)

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanım

Tüm diğer kalsiyum kanal antagonistlerinde olduğu gibi amlodipinin yarılanma ömrü karaciğer fonksiyonları bozulmuş hastalarda uzamaktadır ve bu hastalarda dozaj önerilerioluşturulmamıştır. Dolayısı ile İRDAPİN dozaj aralığının en altından başlatılmalı ve hemtedavinin başlangıcında hem de doz artışında çok dikkatli olunmalıdır. Ciddi karaciğerfonksiyon bozukluğu olan hastalarda yavaş doz titrasyonu ve dikkatli takip gerekli olabilir.

Kalp yetmezliği olan hastalarda kullanım

Amlodipinin de dahil olduğu kalsiyum kanal blokörleri; ileride ortaya çıkabilecek kardiyovasküler olay ve mortalite riskinde artışa yol açabileceğinden konjestif kalp yetmezliğiolan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Pulmoner ödem insidansını arttıranlar

Aliskiren tedavisi gören bazı hastalarda, RAAS blokerleri (ADEI veya ARB'ler) gibi anjiyoödem yaratabilecek ilaçların kullanımı sonrasında anjiyoödem veya anjiyoödemiçağrıştıran semptomlar gözlenmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimde, ADEI ve/veya ARB'ler ile aliskirenin birlikte kullanımı sonucunda anjiyoödem veya anjiyoödem benzeri reaksiyonlar gözlemlenmiştir.

Aort ve mitral kapak daralması, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati

Diğer vazodilatör ilaçlarda olduğu gibi aort veya mitral kapak daralması ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalarda özel bir dikkat gösterilmelidir.

Primer aldosteronizm

Primer aldosteronizmi olan hastalarda, renin-anjiyotensin sistemini baskılayarak etki gösteren antihipertansif ilaçlara genel olarak cevap alınmaz. Bu nedenle, bu tip hastalarda İRDAPİN

3

kullanımı önerilmemektedir.

Lityum

İRDAPİN ve lityum kombinasyonu önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Yaşlı hastalarda kullanım:

Yaşlı hastalarda doz arttırımı dikkatli yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Pediyatrik kullanım

Etkinlik, güvenilirlik saptanmamıştır.

Genel

Damar tonusu ve böbrek fonksiyonları esas olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olan hastalarda (örn. ciddi konjestif kalp yetmezliği ya da renal arter stenozu dahil böbrekhastalığı olan hastalar), bu sistemi etkileyen ADE inhibitörleri veya AIIRA'nın kullanılmasıdurumunda akut hipotansiyon, azotemi, oligüri veya nadiren akut böbrek yetersizliği ilekarşılaşılabilir. Herhangi bir antihipertansif ajanla olduğu gibi iskemik kardiyopati ya daiskemik kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda kan basıncının aşırı derecede düşmesimiyokard infarktüsü ya da inme ile sonuçlanabilir.

Hipertansif siyah ırk populasyonundaki düşük renin düzeylerinin daha sık görülmesinden dolayı ADE inhibitörlerinde de gözlendiği gibi İrbesartan ve diğer anjiyotensin antagonistleri,kan basıncını düşürmede siyah ırkta siyah olmayanlara göre daha az etkilidir. (bkz Bölüm 5.1)

Amlodipinin vazodilatör etkisi yavaş yavaş başlar. Bu sebeple amlodipinin oral kullanımından sonra nadir akut hipotansiyon vakaları bildirilmiştir. İRDAPİN, özellikle ciddi aort stenozubulunan hastalarda diğer periferik vazodilatörler gibi dikkatli kullanılmalıdır.

Gebelik

Anjiotensin II reseptörü antagonistleri (AIIRA) gebelikte kontrendikedir. AIIRA tedavisinin devamı gerekli ise, planlanan gebeliklerde önceden, gebelikte kullanım için güvenlik profilikanıtlanmış, uygun alternatif bir antihipertansif tedaviye geçilmelidir. Gebelik tanısı konulurise, AIIRA ile tedavi hemen durdurulmalı ve uygunsa, alternatif tedaviye başlanılmalıdır (bkz.Bölüm 4.3 ve 4.6).

Laktoz

Her bir film kaplı tablet 15,11 mg cellactose 80 (11,33 mg laktoz monohidrat) içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonproblemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer antihipertansif ajanlar

İrbesartan/amlodipin kombinasyonunun antihipertansif etkisi, diğer antihipertansif ilaçlarla kombine kullanılması halinde artabilir. Daha önce yüksek dozlu diüretiklerle tedavi uygulanmışolması, irbesartan ile tedaviye başlandığında volüm eksikliğine ve hipotansiyon riskine yolaçabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Potasyum takviyesi ve potasyum tutucu diüretikler

4

Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer ilaçların kullanımına dayanan deneyimler, potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviye edici ajanlar, potasyum içeren yapay tuzpreparatları ya da serum potasyum seviyesini artıran diğer ilaçlarla (örneğin heparin ) birliktekullanımının serum potasyumunda artışa yol açabileceğini göstermiştir ve bundan dolayıtavsiye edilmez (bkz Bölüm 4.4).

Lityum

Lityumla birlikte ADE inhibitörlerinin kullanılması durumunda, serum lityum konsantrasyonunun geri dönüşümlü bir biçimde arttığı ve toksisite geliştiği bildirilmiştir. Buzamana kadar irbesartan ile nadir olarak benzer etkiler bildirilmiştir. Ayrıca, tiyazidlerlityumun renal atılımını azalttığından, IRDAPİN lityum toksisitesi riskini yükseltebilir.Dolayısıyla lityum ve İRDAPİN kombinasyonu önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). Eğerkombinasyon gerekliyse, serum lityum düzeylerinin dikkatli takibi önerilmektedir.

Nonsteroid antiinflamatuar (NSAİ) ilaçlar

AIIRA, NSAİ ilaçlar (seçici COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit (> 3 g/gün) ve seçici olmayan NSAİ ilaçlar gibi) ile beraber kullanıldığında anhipertansif etkide azalma görülebilir.

ADE inhibitörleri ile olduğu gibi AIIRA ve N SAİ ilaçların eşzamanlı kullanımı, olası akut renal yetmezlik dahil renal fonksiyonun kötüleşmesine ve özellikle önceden renal fonksiyonbozukluğu olan hastalarda serum potasyumunda artışa neden olabilir. Kombinasyon özellikleyaşlılarda olmak üzere dikkatle uygulanmalıdır. Hastalar uygun biçimde hidrate edilmeli veeşzamanlı tedavinin başlangıcında ve periyodik olarak sonrasında renal fonksiyon izlenmelidir.

Aliskiren ile kullanım:

ARB veya ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 mL/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

İrbesartan etkileşimleri için ilave bilgi:

Klinik çalışmalarda, irbesartanın farmakokinetiği hidroklorotiyazidden etkilenmemiştir. İrbesartan, esas olarak CYP2C9 tarafından, daha az olarak da glukuronidasyonla metabolizeolur. İrbesartan CYP2C9 tarafından metabolize edilen bir ilaç olan varfarin ile birliktekullanıldığında, anlamlı bir farmakokinetik ya da farmakodinamik etkileşme gözlenmemiştir.Rifampisin gibi CYP2C9 indüktörlerinin irbesartanın farmakokinetiği üzerindeki etkilerideğerlendirilmemiştir. İrbesartanın digoksin ile birlikte kullanımı, digoksininfarmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Amlodipin etkileşimleri için ilave bilgi:

Dantrolen (infüzyon)

Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolen uygulaması sonrası hiperkalemi ile birlikte ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollaps gözlenmiştir. Hiperkalemi riskinedeni ile, malign hipertermi şüphesi olan hastalarda ve malign hiperterminin tedavisindeamlodipin gibi kalsiyum kanal blokörü içerdiğinden dolayı İRDAPİN'in birlikteuygulanmasından kaçınılması önerilmektedir.

Simvastatin

Amlodipinin 10 mg'lık tekrarlayan dozlarının 80 mg simvastatin ile birlikte uygulanması; simvastatin maruziyetinde, tek başına simvastatin uygulamasına göre %77'lik bir artışa nedenolmuştur. İRDAPİN tedavisi alan hastalarda simvastatin dozu günlük 20 mg'asınırlandırılmalıdır.

5

CYP3A4 inhibitörleri: Yaşlı (69 ila 87 yaş arasında) hipertansif hastalara 5 mg amlodipinin günlük 180 mg dozda diltiazemle birlikte uygulanması, amlodipinin sistemik maruziyetinde

%

57'lik bir artışla sonuçlanmıştır. Sağlıklı gönüllülerde (18 ila 43 yaş arası) eritromisin ilebirlikte kullanım; amlodipinin sistemik maruziyetini belirgin olarak değiştirmemiştir (EAA'da%22 artış). Bu klinik bulguların klinik anlamlılığı belirsiz olsa da, yaşlılarda farmakokinetikdeğişiklikler daha belirgin olabilir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir), amlodipin plazma konsantrasyonlarını diltiazemden daha fazla yükseltebilir. Amlodipin, CYP3A4 inhibitörleriile birlikte dikkatli kullanılmalıdır.

CYP3A4 indükleyicileri: CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4indükleyicileri (örn, rifampisin, sarı kantoron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasındakan basıncının izlenmesi ve doz ayarlaması yapılması düşünülmelidir.

Greyfurt suyu: 20 sağlıklı gönüllüde oral tek doz 10 mg amlodipin ile 240 mL greyfurt suyunun birlikte uygulaması; amlodipinin farmakokinetiğinde belirgin bir etki yaratmamıştır. Çalışma;amlodipinin metabolizmasından sorumlu olan primer enzim olan CYP3A4'ün genetikpolimorfizminin etkisinin değerlendirilmesine olanak sağlamamıştır. Bu nedenle, amlodipiningreyfurt veya greyfurt suyu ile kullanımı; bazı hastalarda kan basıncını düşürücü etkide artışile sonuçlanabilecek biyoyararlanım artışına sebep olabileceğinden önerilmemektedir.

Klinik etkileşim çalışmalarında amlodipin; atorvastatin, digoksin, varfarin veya siklosporinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Klinik çalışma verileri, renin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE inhibitörleri, anyijotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkiliajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrekfonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunugöstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

İRDAPİN'in gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar etkin doğum kontrol yöntemikullandığından emin olmalıdır. Aksi takdirde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

İRDAPİN gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). İkinci ve üçüncü trimesterde, renin-anjiyotensin sistemi üzerinde doğrudan etki gösteren ilaçlar, fötal veya neonatal renal

6

yetmezliğe, fötal kafatası hipoplazisine ve hatta fötal ölüme neden olabilir. Gebelik teşhis edildiği zaman IRDAPİN hemen kesilmeli, kafatası ve renal fonksiyon ekografi ile kontroledilmeli ve tedavi uzun bir süre için durdurulmalıdır.

Laktasyon dönemi

İRDAPİN laktasyon döneminde kontrendikedir. İrbesartanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İrbesartan emziren sıçanlarda süte geçer.

Amlodipin insan sütüne geçer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak % 3-7 ve en fazla % 15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlarüzerindeki etkisi bilinmemektedir. Emzirmeye devam etme / etmeme veya amlodipin tedavisinedevam etme / etmeme ile ilgili karar; emzirmenin çocuğa yararı ve amlodipin tedavisininanneye faydası göz önünde bulundurularak verilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

İrbesartanla yapılan hayvan çalışmalarında, sıçan fetuslarında doğumdan sonra kaybolan geçici toksik etkiler (böbreğin pelvis kavitasyonunda artış, hidroüreter ya da cilt altı ödemi)gözlenmiştir. Tavşanlarda, ölüm dahil, önemli maternal toksik etkilere sebep olan dozlardadüşük ya da erken resorpsiyon bildirilmiştir. Sıçan veya tavşanlarda teratojenik etkigözlenmemiştir.

Kalsiyum kanal blokörleri ile tedavi edilen bazı hastalarda sperm hücresi başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. İRDAPİN'in fertiliteye potansiyeletkisine dair klinik veriler yetersizdir. Bir sıçan çalışmasında, erkek fertilitesi üzerine yanetkiler saptanmıştır.

4.7. Araç ve makine kullanma üzerindeki etkiler

İrbesartan/amlodipin ile araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri için herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. İRDAPİN'in içeriğinde bulunan amlodipinin araç ve makinekullanma üzerine hafif veya orta derece etkisi olabilir. İRDAPİN alan hastalarda baş dönmesi,sersemlik, baş ağrısı, yorgunluk veya bulantı olursa, reaksiyon verme yeteneği bozulabilir.

Özellikle tedavi başlangıcında olmak üzere dikkatli olunması önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Hipertansiyon:%%Hipertansiyon ve renal hastalıkla birlikte tip 2 diyabet:

Hipertansiyonu, tip 2 diyabeti, mikroalbüminürisi ve normal renal fonksiyonu olan hastalarda, hipertansiyon başlığı altında bildirilen advers reaksiyonlara ek olarak, ortostatik baş dönmesive ortostatik hipotansiyon, hastaların % 0,5'inde (seyrek olarak) ve plaseboya kıyasla dahayüksek oranda bildirilmiştir.

1965 hastanın irbesartan ile tedavi edildiği plasebo-kontrollü çalışmalarda, aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir:

7

Aşağıda listelenen advers reaksiyonların sıklığı aşağıdaki açıklama doğrultusunda tanımlanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000ila < 1/100); seyrek (>/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

İrbesartan:

Sadece irbesartan kullanımı ile ilgili advers reaksiyonlar şunlardır:

Bunlara ek olarak, irbesartanın piyasaya çıkmasından sonra spontan raporlardan elde edilmiş aşağıdaki advers reaksiyonlar da aşağıdaki tabloya eklenmiştir.

Sistem Organ Sınıf Sıklık İstenmeyen etki Bağışıklık sistemi hastalıkları Bilinmiyor Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistlerinde olduğu gibi kızartı, ürtiker,anjiyoödem gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları Metabolizma ve beslenme hastalıkları Bilinmiyor Hiperkalemi Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Baş dönmesi, Ortostatik baş dönmesi Bilinmiyor Vertigo, Baş ağrısı Kulak ve iç kulak hastalıkları Bilinmiyor Tinnitus Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan Taşikardi Vasküler hastalıklar Yaygın Ortostatik hipotansiyon Yaygın olmayan Yüzde kızarma Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar Yaygın olmayan Öksürük Gastrointestinal hastalıklar Yaygın Bulantı/kusma Yaygın olmayan İshal, dispepsi/mide yanması Bilinmiyor Tat değişikliği Hepato-biliyer hastalıklar Yaygın olmayan Sarılık Bilinmiyor Hepatit, anormal karaciğer fonksiyonu Deri ve deri altı doku hastalıkları Bilinmiyor Lökositoklastik vaskülit Kas-iskelet bozuklukları, bağdokuve kemik hastalıkları: Yaygın Kas-iskelet ağrısı Bilinmiyor Artralji, miyalji, (bazı vakalarda artmış plazma kinaz seviyeleri ile birlikte), kas krampları Böbrek ve idrar hastalıkları Bilinmiyor Böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere risk altındaki hastalarda görülen böbrek fonksiyonbozuklukları (bkz. Bölüm 4.4) Üreme sistemi ve meme ile ilgilibozukluklar Yaygın olmayan Cinsel disfonksiyon Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar Yaygın Yorgunluk Yaygın olmayan Göğüs ağrısı

8

Araştırmalar	Çok Yaygın	Hiperkalemi, irbesartanla tedavi edilen hastalarda, plasebo grubuna kıyasla daha sıkortaya çıkmıştır. Mikroalbüminürisi ve normalböbrek fonksiyonu olan diyabetik,hipertansiyonlu hastalarda, hiperkalemi (> 5.5mEq/l), 300 mg irbesartan grubunda % 29.4 veplasebo grubunda % 22 oranında görülmüştür.Kronik böbrek yetmezliği ve aşikarproteinürisi olan diyabetik, hipertansiyonluhastalarda, hiperkalemi (> 5.5 mEq/l)irbesartan grubundaki hastaların % 46.3'ünde(çok sık) ve plasebo grubundaki hastaların %26.3'ünde görülmüştür.
	Yaygın	İrbesartanla tedavi edilen hastalarda plazma kreatinin kinaz düzeyinde önemli düzeydeartış sıklıkla gözlemlenmiştir (%1.7). Buyükselişlerin hiçbiri tanımlanabilir klinik kas-iskelet problemleri ile bağlantılı değildir.
		İrbesartanla tedavi edilen ve ilerlemiş diyabetik böbrek hastalığı bulunanhipertansiyonlu hastaların %1.7'sindehemoglobin düzeyinde klinik açıdan anlamlıolmayan bir düşme gözlenmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Yaşları 6 ile 16 arasında değişen, 318 hipertansiyonlu çocuk ve adolesanda yapılan randomize bir çalışmada, araştırmanın 3 hafta süreli çift-kör fazında aşağıdaki advers etkiler meydanagelmiştir:

Baş ağrısı (% 7,9), baş dönmesi (% 1,9) , öksürük (% 0,9)

Bu araştırmanın 26 haftalık açık-etiketli döneminde en yaygın gözlenen laboratuar anormallikleri, ilacı kullanan çocukların % 2'sinde ortaya çıkan yüksek CK düzeyleri vekreatinin yükselmeleri (% 6,5) olmuştur.

Amlodipin

Tedavi sırasında en sık gözlenen yan etkiler uyku hali, sersemlik, baş ağrısı, palpitasyonlar, yüzde kızarıklık, karın ağrısı, bulantı, eklem şişmesi, ödem ve yorgunluk olmuştur.

Sistem Organ Sınıf	Sıklık	İstenmeyen etki
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok seyrek	Trombositopeni, lökopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Çok seyrek	Alerjik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok seyrek	Hiperglisemi

9

Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan Uykusuzluk, duygu durum dalgalanmaları (anksiyete dahil), depresyon Seyrek Konfüzyon Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Uyku hali, sersemlik, baş ağrısı (özellikle tedavinin başlangıcında) Yaygın olmayan Tremor, tat almada bozulma, senkop, hipoestezi, parestezi Çok seyrek Hipertoni, periferik nöropati Göz hastalıkları Yaygın olmayan Görme bozukluğu (diplopi dahil) Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan Kulak çınlaması Kardiyak hastalıklar Yaygın Çarpıntı (palpitasyon) Çok seyrek Miyokard infarktüsü, aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi, atriyal fibrilasyon dahil) Vasküler hastalıklar Yaygın Yüzde kızarma Yaygın olmayan Hipotansiyon Çok seyrek Vaskülit Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar Yaygın olmayan Dispne, rinit Çok seyrek Öksürük Gastrointestinal hastalıklar Yaygın Karın ağrısı, bulantı Yaygın olmayan Kusma, dispepsi, bağırsak hareketlerinde değişiklik (ishal ve kabızlık dahil), ağızkuruluğu Çok seyrek Diş eti hiperplazisi, pankreatit, gastrit Hepato-bilier hastalıklar Çok seyrek Hepatit, sarılık ve karaciğer enzim yükselmeleri (çoğunlukla kolestazis ileuyumlu) Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan Alopesi, purpura, terlemede artış, kaşıntı (prurit), deride renk değişikliği, döküntü,eksantem, Çok seyrek Anjiyoödem, eritema multiforma, ürtiker, eksfoliatif dermatit, Stevens-Johnsonsendromu, Quincke ödemi, ışığa karşıduyarlılık Bilinmiyor Toksik Epidermal Nekroliz Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın Eklem şişmesi Yaygın olmayan Artralji, kas krampları, miyalji, sırt ağrısı Böbrek ve idrar hastalıkları Yaygın olmayan İdrar çıkma sıklığında artma, miksiyon bozukluğu, noktüri Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan İmpotans, jinekomasti Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıkları Yaygın Yorgunluk, ödem Yaygın olmayan Göğüs ağrısı, asteni, kırıklık hali, ağrı

10

İstisnai ekstrapiramidal sendrom vakaları gözlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

8 hafta boyunca günlük 900 mg'a kadar olan dozlarda irbesartan alan yetişkinlerde toksisitegörülmemiştir. Doz aşımının en sık rastlanan belirtilerinin hipotansiyon ve taşikardi olacağıtahmin edilmektedir. Ayrıca doz aşımına bağlı bradikardi de görülebilir. İrbesartan ile dozaşımının tedavisine yönelik özel bir bilgi yoktur. Hasta yakından izlenerek, semptomatik vedestekleyici tedavi yapılmalıdır. Hastanın kusturulması ve/veya mide lavajı önerilir. Dozaşımının tedavisinde aktif kömür de yararlı olabilir. İrbesartan hemodiyalizle vücuttanuzaklaştırılamaz.

Amlodipinin insanlarda bilinçli doz aşımına dair deneyim sınırlıdır. Mevcut veriler, yüksek miktarlardaki doz aşımının aşırı periferik vazodilatasyona ve muhtemel refleks taşikardiye yolaçabileceğini düşündürmektedir. Belirgin ve muhtemelen uzun süreli sistemik hipotansiyon ilebaşlayıp, ölümle sonuçlanan şoka uzanan birkaç vaka da rapor edilmiştir.

Amlodipin doz aşımına bağlı klinik olarak anlamlı hipotansiyonda kalp ve solunum fonksiyonlarının sık izlenmesi, ekstremitelerin yükseğe kaldırılması, dolaşımdaki sıvı hacmive atılan idrar hacminin kontrolü dahil olmak üzere aktif kardiyovasküler destek sağlanmasıgerekir.

Vasküler tonus ve kan basıncını düzeltmek için, kullanımına ait bir kontrendikasyon bulunmaması şartıyla bir vazokonstriktör yararlı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat,kalsiyum kanal blokajı etkilerini gidermede faydalı olabilir.

Bazı durumlarda gastrik lavaj yararlı olabilir. Sağlıklı gönüllülere, oral 10 mg amlodipin alımının hemen ardından veya 2 saat sonrasına kadar aktif kömür verildiğinde, amlodipinemiliminde anlamlı bir azalma meydana gelmiştir.

Amlodipin yüksek oranda proteine bağlı olduğu için diyaliz muhtemelen yararlı olmayacaktır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin-II-antagonistleri ve kalsiyum kanal blokörleri ATC kodu: C09DB05

İRDAPİN, bir anjiyotensin-II reseptör antagonisti olan irbesartan ve bir kalsiyum kanal blokörü olan amlodipin kombinasyonudur.

İrbesartan, oral olarak aktif, güçlü ve selektif bir anjiyotensin-II reseptör (AT1 alt tipi)

11

antagonistidir. İrbesartanın, kaynağı ya da sentez yolundan bağımsız olarak ATı reseptörlerinin aracılık ettiği anjiyotensin-II etkilerinin hepsini bloke etmesi beklenmektedir. Anjiyotensin-II(ATı) reseptörlerinin selektif olarak antagonize edilmesi, plazma renin ve anjiyotensin-IIdüzeylerinin yükselmesine ve plazma aldosteron konsantrasyonunun azalmasına neden olabilir.Önerilen dozlarda tek başına irbesartan, elektrolit dengesizliği riski olmayan hastalarda serumpotasyum düzeyi üzerinde önemli bir etki göstermez. İrbesartan, anjiyotensin-II oluşturan vebradikinini inaktif metabolitlerine parçalayan bir enzim olan ADE (kininaz II) enziminibaskılamaz. İrbesartan aktivitesi için metabolik yoldan aktivasyona gerek yoktur.

Amlodipin, dihidropiridin grubu bir kalsiyum iyon akışı inhibitörüdür (yavaş kanal blokörü veya kalsiyum iyon antagonisti) ve kalp ve damar düz kaslarında kalsiyum iyonunun hücremembranından geçerek hücre içine girişini inhibe eder. Amlodipinin antihipertansif etkimekanizması vasküler düz kaslar üzerindeki direkt gevşetici etkiye bağlıdır.

Hipertansiyonlu hastalarda günde tek doz, hem yatar vaziyette hem de ayakta ölçülen kan basıncında 24 saatlik süre boyunca klinik olarak anlamlı azalmalar meydana getirir. Etkisininyavaş başlaması nedeniyle, amlodipin kullanımında akut hipotansiyon görülmez.

Amlodipin ile metabolik advers etkiler veya plazma lipidlerinde değişiklik meydana gelmemiştir ve astımlı, diyabetli, gutlu hastalarda kullanıma uygundur.

Farmakodinamik etkiler Klinik etkinlik

İrbesartan:

Hipertansiyon:

İrbesartan, kalp atım hızını minimum düzeyde etkileyerek kan basıncını düşürür. Kan basıncındaki düşme, günde tek dozluk uygulamalar için 300 mg'ın üzerindeki dozlarda platoyapmaya eğilim ile birlikte doza bağlıdır. Günlük tek doz 150 mg ve 300 mg'lık uygulamalarile elde edilen oturur ya da yatar pozisyondaki kan basıncı değerlerindeki düşme (uygulamadan24 saat sonra) ortalama 8-13/5-8 mmHg (sistolik/diyastolik) olup, bu değerler plasebo ile eldeedilenden daha yüksektir. Kan basıncındaki maksimum düşüşe, uygulamayı takiben 3-6 saatiçinde ulaşılır ve en az 24 saat boyunca kan basıncı düşürücü etki korunur. 24 saattekikanbasıncı düşüşü, önerilen dozlarda alınan diyastolik ve sistolik cevapların doruk değerlerinin

%

60-70'idir. Tek doz 150 mg ile 24 saatte elde edilen ortalama ve kan basıncı değerleri, aynıtoplam dozun günde 2 defada uygulanması ile elde edilen değerlerle eşdeğerdir.

İrbesartanın kan basıncını düşürücü etkisi, tedavinin başlangıcından sonra 1-2 hafta içinde belirgin hale gelir ve 4-6 hafta içinde maksimum etkisine ulaşır. Antihipertansif etki uzun sürelitedavi boyunca devam eder. İrbesartan tedavisi kesildikten sonra, kan basıncı yavaş yavaşbaşlangıçtaki değerine döner. Rebound hipertansiyon görülmemiştir.

İrbesartanın etkinliği yaş veya cinsiyetten etkilenmez. Diğer renin-anjiyotensin sistemini etkileyen ilaçlarda olduğu gibi siyah ırkta hipertansif hastalar irbesartan monoterapisine dahaaz cevap verirler. İrbesartanın düşük doz hidroklorotiyazid (örneğin günde 12.5 mg) ile birlikteuygulanması siyah ırka ait hastalardaki antihipertansif cevabı beyaz ırk hastalarınkineyaklaştırır. Serum ürik asit veya üriner ürik asit sekresyonlarına klinik olarak önemli etkisiyoktur.

Hipertansiyon ve renal hastalıkla birlikte tip 2 diyabet:

12

Irbesartan'ın “Tip 2 Diyabetes Mellituslu Hipertansif Hastalarda Mikroalbüminüri Üzerine Etkisi” Çalısması (IRMA 2), 300 mg dozunda irbesartanın, mikroalbüminürili hastalarda aşikârproteinüriye ilerleyişi geciktirdiğini göstermiştir. IRMA 2, tip 2 diyabetli, mikroalbüminürili(30-300 mg/gün) ve normal böbrek fonksiyonu olan (serum kreatinini < 1,5 mg/dl erkeklerdeve < 1,1 mg/dl kadınlarda) 590 hastanın alındığı plasebo kontrollü, çift kör bir morbiditeçalışmasıdır. Çalışmada irbesartanın klinik (aşikar) proteinüriye ilerleyişteki uzun dönemli (2yıl) etkileri araştırılmıştır (üriner albümin atılım hızı (UAER) > 300 mg/gün ve UAERbaşlangıç değerlerinden en az

%

30 artış). Önceden belirlenen hedef kan basıncı < 135/85mmHg'dır. Hedef kan basıncına ulaşabilmek için başka hipertansif ajanlar da (ADEinhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve dihidropiridin grubu kalsiyum kanalblokerleri haricinde) eklenmiştir. Tüm tedavi gruplarında benzer kan basıncı değerlerineulaşılırken, aşikar proteinüri olan sonlanım noktasına plasebo (% 14,9) veya 150 mg irbesartangrubuna (% 9,7) kıyasla 300 mg irbesartan grubunda daha az hasta (% 5,2) ulaşmıştır. Plasebo(p=0,0004) grubuyla karşılaştırılınca yüksek dozda relatif risk azalması % 70'dir. Glomerülerfiltrasyon hızında (GFR) eşlik eden bir iyileşme tedavinin ilk üç ayında gözlenmemiştir. Klinikproteinüriye ilerleyişteki yavaşlama en erken 3 ayda belirginleşmiş ve 2 yıllık süre boyuncadevam etmiştir. İrbesartan 300 mg grubunda (%34) normoalbüminüriye gerileme (<30 mg/gün)plasebo grubundan (% 21) daha sık olmuştur.

Kalp Yetersizliği olan hastalarda kullanım

NYHA Sınıf II - IV kalp yetersizliği hastalarında yapılan hemodinamik ve egzersize dayalı kontrollü klinik çalışmalar amlodipinin; egzersiz toleransı, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonuölçümleri ve klinik semptomatoloji ile belirlenebilen bir klinik bozulmaya yol açmadığınıgöstermiştir.

Digoksin, diüretikler ve anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri alan NYHA Sınıf III - IV kalp yetersizliği olan hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE),amlodipinin kalp yetersizliği olan hastalarda mortalite veya kombine mortalite ve morbiditeriskinde bir artışa yol açmadığı gösterilmiştir.

Non-iskemik etyolojiye bağlı NYHA III ve IV kalp yetersizliği olan ve stabil dozlarda ADE inhibitörleri, digital ve diüretikler kullanan hastalarda yapılan uzun süreli, plasebo kontrollü birizleme çalışmasında (PRAISE - 2), amlodipin total veya kardiyovasküler mortalite üzerine etkiyapmamıştır. Aynı popülasyonda, amlodipin kullanımıyla beraber pulmoner ödem raporlarındaartış olmuştur, ancak plaseboyla kıyaslandığında kalp yetersizliğinin ağırlaşma insidansındaanlamlı bir fark olmamıştır.

Kalp Krizini Önleme Tedavisi Çalışması (ALLHAT)

Kalp Krizini Önlemek Üzere Antihipertansif ve Lipid Düşürücü Tedavi Çalışması (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT),hafif ve orta hipertansiyonun başlangıç tedavisinde yeni ilaçlar olan amlodipin (kalsiyum kanalblokörü) (2,5-10 mg/gün) ve lisinoprili (anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü) (1040 mg/gün) bir tiazid diüretiği olan klortalidon (12,5-25 mg/gün) ile karşılaştırmak içinyapılmış randomize, çift kör bir morbidite-mortalite çalışmasıdır.

55 yaş veya üzerindeki toplam 33 357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4,9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalarda aşağıdakilerden en az bir ilave KAH risk faktörü vardı: >6ay öncesinde miyokart enfarktüsü veya inme ya da belgelenmiş başka bir kardiyovaskülerhastalık (toplam %51,5), tip 2 diyabet (%36,1), HDL-C <35 mg/dL (%11,6),elektrokardiyogram veya ekokardiyografi ile tanı konmuş sol ventrikül hipertrofisi (%20,9),sigara içme (%21,9).

13

Primer sonlanım noktası, fatal KAH ve fatal olmayan miyokart enfarktüsü bileşimi idi. Primer sonlanım noktasında, amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı terapi arasında anlamlıbir fark yoktu: RR 0,98 %95 GA [0,90-1,07] p=0,65. Sekonder sonlanım noktaları arasındakalp yetmezliği insidansı (karma kombine bir kardiyovasküler sonlanım noktası bileşeni)klortalidon grubuna göre amlodipin grubunda belirgin olarak yüksekti (%10,2 ye karşı %7,7,RR 1,38, %95 GA [1,25-1,52] p<0,001). Ayrıca, herhangi bir sebebe bağlı mortalitedeamlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı tedavi arasında anlamlı bir fark yoktu: RR 0,96%95 GA [0,89-1,02] p=0,20.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes)) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokerleriylekombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür. Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovaskülersonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığındahiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzerfarmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri veanjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle, ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır.Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının herikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar(hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göredaha sık bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

İrbesartan, oral yoldan uygulamayı takiben iyi absorbe edilir; ortalama mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 60-80'dir. İrbesartanın biyoyararlanımı yemeklerden etkilenmez.

Terapötik dozların oral uygulanmasından sonra, amlodipin iyi absorbe olur ve doz sonrası 6 -12 saatler arasında doruk kan seviyeleri oluşturur. Mutlak biyoyararlanım % 64 - 80 arasında hesaplanmıştır.

İRDAPİN'in biyoyararlanımı yiyeceklerden etkilenmez.

Dağılım:

İrbesartan plazma proteinlerine yaklaşık % 96 oranında bağlanır, kanda bağlanma oranı ise dikkate alınmayacak kadar düşüktür. Dağılım hacmi 53-93 litredir. 14C işaretli irbesartanın oralveya intravenoz uygulanmasını takiben plazmada dolasan radyoaktif maddenin % 80-85'ideğişmemiş irbesartandır.

14

Amlodipinin dağılım hacmi takriben 21 L/kg'dır.

In vitro%

97,5'inin plazma proteinlerine bağlı olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

İrbesartan, karaciğerde glukuronid konjugasyonu ve oksidasyon yollarıyla metabolize edilir. Dolaşımdaki başlıca metaboliti irbesartan glukuronittir (yaklasık % 6). Sitokrom P450izoenzimleri ile yapılan

in vitro

oksidasyon çalışmalarında, irbesartanın esas olarak CYP2C9tarafından okside edildiği, CYP3A4 ile metabolizasyonunun önemsiz olduğu kaydedilmiştir.İrbesartan 10-600 mg terapötik doz aralığında doğrusal ve doz ile orantılı farmakokinetiközellikler gösterir. Önerilen maksimum dozun iki katına karşılık gelen 600 mg dozunda, oralemilimde orantılı olandan daha düşük bir artış gözlenmiştir; bunun mekanizmasıbilinmemektedir. Oral yoldan uygulamayı takiben 1,5-2 saat sonra doruk plazmakonsantrasyonlarına ulaşır.

Amlodipinin kararlı durum (steady state) plazma seviyelerine birbirini takip eden dozlarla 7 -8 gün sonra erişilir. Amlodipin karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olarak inaktif metabolitlere dönüşür ki ana ilacın %10'u ile metabolitlerinin %60'ı idrarla atılır.

Eliminasyon:

Total plazma ve böbrek klerensleri sırasıyla 157-176 ve 3-3,5 ml/dakika arasındadır. İrbesartanın terminal eliminasyon yarı ömrü ortalama 11-15 saattir. Günde tek doz uygulamayabaşlandıktan sonra, 3 gün içinde kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşır. Günde tek doz olaraktekrarlanan uygulamalarda irbesartanın plazmada sınırlı miktarda (< % 20) biriktiğikaydedilmiştir. Bir çalışmada, hipertansif kadın hastalarda bir şekilde daha yüksek irbesartanplazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Bununla beraber, irbesartanın yarı-ömrü ve birikmemiktarında fark saptanmamıştır. Kadın hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Yaşlıkişilerde (65 yas ve üzeri) irbesartanın EAA ve Cmaks değerleri gençlerinkinden (18-40 yaş)bir şekilde daha yüksektir. Ancak, terminal eliminasyon yarı ömrü önemli orandadeğişmemiştir.

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

İrbesartan ve metabolitleri hem safra hem de böbrek yoluyla vücuttan atılırlar. 14C işaretli irbesartanın oral ya da intravenöz uygulanmasını takiben, radyoaktif maddenin yaklaşık % 20'siidrarda ve kalanı feçeste bulunur. Dozun %2'den daha az oranı idrar ile değişmeden atılır.

Amlodipinin terminal plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 35 - 50 saattir ve günde tek doz kullanım tavsiyesi ile tutarlıdır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

İrbesartan 10-600 mg terapotik doz aralığında doğrusal ve doz ile orantılı farmakokinetik özellikler gösterir. Önerilen maksimum dozun iki katına karşılık gelen 600 mg dozunda, oralemilimde orantılı olandan daha düşük bir artış gözlenmiştir; bunun mekanizmasıbilinmemektedir. Oral yoldan uygulamayı takiben 1,5-2 saat sonra doruk plazmakonsantrasyonlarına ulaşır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

İrbesartanın farmakokinetiği, böbrek bozukluğu olan ya da hemodiyalize giren hastalarda anlamlı derecede değişmemiştir. İrbesartan hemodiyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz.

Karaciğer yetmezliği:

15

Hafif ve orta derecede karaciğer sirozu olan hastalarda, irbesartanın farmakokinetiği anlamlı derecede değişmez. Ciddi karaciğer sirozu olan hastalarda çalışma yapılmamıştır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda amlodipin kullanımına dair çok sınırlı klinik veri mevcuttur. Karaciğer yetersizliği olan hastalarda daha uzun bir yarı ömre ve EAA'da yaklaşık%40-60'lık bir artışa sebep olacak şekilde düşük amlodipin klerensine sahiptir.

Yaşlılarda:

Amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı yaşlılarda ve gençlerde benzerdir. Yaşlılarda amlodipin klerensi; eğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarılanmaömründe artmayla sonuçlanacak şekilde azalma eğilimi gösterir.

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İrbesartan:

Klinik olarak uygun dozlarda verilen irbesartanın anormal sistemik ya da hedef organ toksisitesine yol açtığına dair veri yoktur. Klinik dışı güvenlilik çalışmalarında, yüksek dozirbesartanın (sıçanlarda > 250 mg/kg/gün ve resus maymunlarında > 100 mg/kg/gün) kırmızıkan hücresi parametrelerinde (eritrosit, hemoglobin, hemotokrit) düşüşe neden olduğugözlenmiştir. İrbesartan, sıçanlarda ve resus maymunlarında çok yüksek dozlarda (> 500mg/kg/gün) böbreklerde dejeneratif değişikliklere (interstisyel nefrit, tübüler distansiyon,bazofilik tübüller, plazma üre ve kreatinin konsantrasyonlarında artış gibi) sebep olmuştur; buetkilerin renal perfüzyonunun azalmasına yol açan ilacın hipotansif etkilerine sekonder olduğudüşünülmektedir. İrbesartan, ayrıca, jukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofibaşlatmıştır (sıçanlarda > 90 mg/kg/gün, resus maymunlarında > 10 mg/kg/gün). Bütün budeğişikliklerin irbesartanın farmakolojik etkinliğinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Renaljukstaglomerüler hücrelerin hiperplazi/hipertrofisi, insanlara uygulanan terapötik dozlardakiirbesartanla ilişkili gibi görünmemektedir. Mutajenite, klastojenisite ya da karsinojenite etkilerigösteren veri bulunmamaktadır.

İrbesartanla yapılan hayvan çalışmalarında, sıçan fetüslerinde doğumdan sonra kaybolan geçici toksik etkiler (böbreğin pelvis kavitasyonunda artış, hidroüreter ya da cilt altı ödemi)gözlenmiştir. Tavşanlarda, mortalite dahil, önemli maternal toksik etkilere sebep olan dozlardadüşük ya da erken resorpsiyon bildirilmiştir. Sıçan veya tavşanlarda teratojenik etkigözlenmemiştir.

Fertilite ve üreme performansı, irbesartanın en yüksek dozda ölüm dahil olmak üzere parenteral toksisiteye sebep olan oral dozlarının (50 ila 650 mg / kg / gün) kullanıldığı dişi ve erkek sıçançalışmalarında bile etkilenmemiştir. Korpus luteum, implantlar veya canlı fetus sayısı üzerindebelirgin bir etki gözlenmemiştir. Irbesartan yavruların hayatta kalma, gelişme, ya da üremesinietkilememiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, radyo-etiketli irbesartanın sıçan vetavşan fetüslerinde tespit edildiğini göstermektedir. İrbesartan emziren sıçanların sütüne geçer.

Amlodipin

Üreme toksikolojisi

Sıçan ve farelerde yapılan üreme çalışmalarında mg/kg bazında insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 50 katından fazla dozlarda gecikmiş doğum, uzamış doğum sancısı süresi veyavru sağkalımında azalma gözlenmiştir.

Karsinojenez

İki yıl boyunca günde 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg doz seviyelerine denk gelecek konsantrasyonlarda

16

amlodipin verilen fare ve sıçanlarda, karsinojeneze ait herhangi bir bulgu elde edilememiştir. En yüksek doz (mg /m² olarak, fareler için insanda önerilen maksimum klinik doz olan 10 mg'abenzer ve sıçanlar için insanda önerilen maksimum klinik doz olan 10 mg'ın iki katı*) fareleriçin maksimum tolere edilen doza yakın; ancak sıçanlar için değildir.

Mutajenez

Mutajenez çalışmalarında, gen veya kromozom seviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etki görülmemiştir.

Fertilite bozuklukları

Sıçanlarda, 10 mg/kg/gün dozlarına kadar (insanda mg/m² bazında önerilen maksimum doz olan 10 mg'ın sekiz katı*) kullanımda (çiftleşme öncesi erkeklerde 64 gün dişilerde 14 gün)fertilite üzerine herhangi bir etki görülmemiştir. 30 gün boyunca amlodipin ile mg/kg bazındainsan dozuyla karşılaştırılabilir bir dozda tedavi edilen erkek sıçanlarda yapılan başka bir sıçançalışmasında; sperm yoğunluğu ve erişkin spermatidlerin ve sertoli hücrelerinin sayısındaazalmalar gibi plazma folikül uyarıcı hormon ve testesteron miktarında da azalma gözlenmiştir.

*Hasta ağırlığı 50 kg varsayılmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6. 1. Yardımcı maddelerin listesi

Cellactose 80 (laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) ve selüloz karışımı)

Mikrokristalin selüloz PH 102 Prejelatinize nişastaKolloidal silika 200 susuzKroskarmelloz sodyumHidroksipropil metilselüloz 615Magnezyum stearat

Film Kaplama

Kollicoat IR White II (Kollicoat IR, Kollidon VA 64, Titanyum dioksit, Kaolin, Sodyum lauril sülfat)

Kollicoat IR Yellow (Kollicoat IR, Kollidon VA 64, Titanyum dioksit, Kaolin, Sodyum lauril sülfat, Sarı demiroksit)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalaj niteliği ve içeriği

17

Opak PVC/Aclar/PVDC/PVC - Alüminyum folyo blister ambalajlarda 28 tablet içermektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ:

NOBEL İLAÇ PAZARLAMA ve SANAYİİ LTD. ŞTİ.

Ümraniye 34768 İstanbul Tel: (216) 633 60 00Fax: (216) 633 60 01

8. RUHSAT NUMARASI:

2014/723

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.09.2014 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

18