KISA URUN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ URUNUN ADI

CANDENACT® PLUS 32/25 mg tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIMEtkin maddeler:

Kandesartan sileksetil Hidroklorotiyazid

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklıdır.) Gliserol

Diğer yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Tablet

Pembe renkli, oval, bikonveks, her iki yüzü çentikli tabletler.

Tabletler iki eşit parçaya bölünebilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlar

Kandesartan sileksetil veya hidroklorotiyazid monoterapisi ile kan basıncının optimal olarak kontrol altına alınamadığı esansiyel hipertansiyon tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

CANDENACT PLUS'ıN ÖNERILEN DOZU GÜNDE BIR DEFA BIR TABLETTIR.

Kandesartan sileksetilin ve hidroklorotiyazidin doz titrasyonu önerilmektedir.

Klinik açıdan uygun olduğu durumlarda monoterapiden doğrudan CANDENACT PLUS tedavisine geçilmesi düşünülebilir. Hidroklorotiyazid monoterapisinden kandesartan sileksetilegeçişte doz titrasyonu önerilir. Kandesartan sileksetil veya hidroklorotiyazid monoterapisi ileveya düşük dozlarda CANDENACT PLUS ile kan basıncı optimum olarak kontrol altınaalınamayan hastalara CANDENACT PLUS verilebilir.

Antihipertansif etkinin büyük bir kısmına, tedavinin başlamasından sonraki 4 hafta içinde ulaşılır.

Uygulama şekli:

Oral yolla uygulanır. Kandesartanın biyoyararlanımı yiyecek alımı ile değişmez.

1/16Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda kıvrım diüretikleri, tiyazidlere tercih edilmektedir. Kreatinin klerensi > 30 ml/dakika/1.73 m² vücut yüzey alanı (BSA) olan hastalarda, CANDENACT PLUStedavisine geçilmeden önce kandesartan sileksetil dozu titre edilmelidir (hafif ve orta derecedeböbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartan sileksetilin önerilen başlangıç dozu 4 mg'dır).CANDENACT PLUS ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30ml/dakika/1.73 m² BSA) kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda CANDENACT PLUS tedavisine geçilmeden önce kandesartan sileksetil dozunun titre edilmesi önerilmektedir (Bu hastalardakandesartan sileksetilin önerilen başlangıç dozu 4 mg'dır.).

CANDENACT PLUS ağır karaciğer yetmezliği ve/veya kolestazisi olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

CANDENACT PLUS'ın 0-18 yaşları arasındaki çocuklar üzerindeki güvenilirliği ve etkisi belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

İntravasküler sıvı azalması olan hastalar:

İntravasküler sıvı azalması olasılığı olan hastalar gibi hipotansiyon riski taşıyan hastalarda kandesartan sileksetil dozunun titre edilmesi önerilmektedir (Bu hastalarda kandesartansileksetilin önerilen başlangıç dozu olarak 4 mg'dır.).

4.3 Kontrendikasyonlar

CANDENACT PLUS'ın içerdiği maddelerden herhangi birine ya da sulfonamid türevi ilaçlara (hidroklorotiyazid sulfonamid türevidir) karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,

Gebelik ve emzirme döneminde (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve Laktasyon),

Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak/1.73 m² BSA) olanlarda,

Ağır karaciğer yetmezliği ve/veya kolestazisde,

İnatçı hipokalemi ve hiperkalsemisi olanlarda,

Gut'ta kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanoma dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinom veBu beiskuamöz hücreli karsin©m)yri®kirideı»*tış^zi®ftmişıtârp°Middklör&ttiy*zMinBf

0

t®$®tesidvite' lyapı cı

^"etk^m'efanofe ⁽afş^:f¹ciliykaris^ıefih^£d¹e^ıloM§fⁱBimekahi^ayola^ırâk toiBâynayâbiY^^{yYnUyS3k0Q3NR}2/16

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzere güneşışığı ve UY ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli korumauygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri de dahiledilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalardahidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir (ayrıcabkz. Bölüm 4.8).

Böbrek yetmezliği / Böbrek Transplantasyonu:

Bu hasta grubunda, kıvrım diüretikleri, tiyazidlere tercih edilmektedir. CANDENACT PLUS, böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanıldığında, potasyum, kreatinin ve ürik asit düzeylerinindüzenli olarak izlenmesi önerilmektedir.

Kısa süre önce böbrek transplantasyonu yapılmış hastalara CANDENACT PLUS verilmesi ile ilgili deneyim yoktur.

Renal arter stenozu:

ADE inhibitörleri gibi, renin-anjiyotensin- aldosteron sistemine etki eden diğer ilaçlar, bilateral veya tek taraflı renal arter stenozu olan hastalarda kan üre miktarını ve serum kreatinin düzeyiniartırabilir. Aynı etki, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile de görülebilir.

İntravasküler sıvı kaybı:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine etki eden diğer ilaçlarda belirtildiği gibi, ağır intravasküler sıvı ve/veya sodyum kaybı olan hastalarda semptomatik hipotansiyon oluşabilir. Bunedenle, bu durum düzeltilmeden CANDENACT PLUS tedavisine başlanması önerilmez (Buhastalarda kandesartan sileksetilin önerilen başlangıç dozu 4 mg'dır.).

Anestezi ve cerrahi:

Renin-anjiyotensin sisteminin bloke olmasından ötürü anjiyotensin II antagonistleri ile tedavi edilen hastalara uygulanan cerrahi müdahale ve anestezi sırasında hipotansiyon ortaya çıkabilir.Çok seyrek olarak hipotansiyon, intravenöz sıvı ve/veya vazopresör ilaçların kullanılmasınıgerektirecek kadar ağır olabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Su ve elektrolit dengesinde minör değişikliklerle hepatik komaya neden olabileceğinden, tiyazidler, karaciğer yetmezliği veya ilerleyen karaciğer hastalığı olanlarda dikkatlikullanılmalıdır. CANDENACT PLUS'ın karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımına ilişkinklinik deneyim yoktur.

Aort ve mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerle olduğu gibi, hemodinamik aort ya da mitral kapak stenozu bulunan ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatili hastalarda, CANDENACT PLUS çok dikkatlikullanılmalıdır.

Primer hiperaldosteronizm:

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyaklUYnUyYnUyYnUyS3kOQ3NR

3/16

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalardaCANDENACT PLUS kullanımı önerilmemektedir.

Elektrolit Dengesizliği:

Uygun aralıklarla serum elektrolit düzeyleri periyodik olarak kontrol edilmelidir. Hidroklorotiyazidi de içeren tiyazidler sıvı ya da elektrolit dengesizliklerine sebep olurlar(hiperkalsemi, hipokalemi, hiponatremi, hipomagnezemi ve hipokloremik alkaloz).

Tiyazid diüretikleri, kalsiyumun atılımını azaltır ve aralıklı ve hafif yükselmiş serum kalsiyum konsantrasyonlarına neden olabilirler. Belirgin hiperkalsemi, gizli hiperparatiroidizmin bir işaretiolabilir. Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazid tedavisi kesilmelidir.

Hidroklorotiyazid doza bağlı olarak idrarla potasyum kaybını artırır ve hipokalemi oluşur. Hidroklorotiyazidin bu etkisi, kandesartan sileksetil ile birlikte kullanıldığında daha azolmaktadır. Karaciğer sirozu olan hastalarda, brisk diürezi olan hastalarda, ağızdan yetersizelektrolit alımı olanlarda ve birlikte kortikosteroid veya adrenokortikotropik hormon (ACTH)kullanan hastalarda hipokalemi riski artabilir.

Özellikle kalp yetmezliği ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartan sileksetil ile tedavi hiperkalemiye neden olabilir. CANDENACT PLUS'ın potasyum tutucu diüretiklerle,potasyum preparatları ile, potasyum içeren yapay tuzlarla ya da potasyum düzeylerini artırıcıdiğer ilaçlarla (örn.heparin sodyum) birlikte kullanımı serum potasyum düzeylerini artırabilir.Potasyum düzeyleri gerektiği şekilde izlenmelidir.

Tiyazidlerin, hipomagnezemi ile sonuçlanabilen magnezyum atılımını artırdığı gösterilmiştir. Metabolik ve endokrin etkiler:

Tiyazid grubu bir diüretikle tedavi glukoz toleransını azaltabilir. Antidiyabetik ilaçların, insülin dahil, dozlarının ayarlanması gerekebilir. Tiyazid tedavisinde gizli diabetes mellitus kendinigösterebilir. Kolesterol ve trigliserid düzeylerinde artma tiyazid diüretik tedavisi ileilişkilendirilmektedir. CANDENACT PLUS'ın içerdiği dozlarda bu etkiler az gözlenmiştir.Tiyazid diüretikler serum ürik asit konsantrasyonunu arttırır ve yatkın hastalarda guta nedenolabilir.

Işığa duyarlılık:

Tiyazid diüretiklerinin kullanımı sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonlarına ilişkin vakalar raporlanmaktadır (Bkz. Bölüm 4.8). Işığa duyarlılık reaksiyonu gelişirse, tedavinin durdurulmasıönerilmektedir. Eğer tedavinin yeniden başlatılması gerekli ise, ortamların güneş ışığından veyaUVA radyasyonundan korunması önerilmektedir.

Genel:

Böbrek fonksiyonları ve damar tonusu, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivitesine bağlı olan hastalarda, (örn.ağır konjestif kalp yetmezliği ya da renal arter stenozunu da kapsayan alttayatan renal hastalıklar) bu sistemi etkileyen diğer ilaçlarla (AIIRA (Anjiyotensin Tip II reseptörantagonisti)'ları içeren) tedavide akut hipotansiyon, azotemi, oligüri ya da seyrek olarak akut

4/16

kalp hastalığı veya aterosklerotik serebrovasküler hastalığı olanlarda, kan basıncının aşırı düşmesi, miyokard infarktüsü ya da inmeye neden olabilir.

Hidroklorotiyazide karşı hipersensitivite reaksiyonları alerji veya bronşiyal astım hikayesi olan ya da olmayan hastalarda görülmekle birlikte, alerji veya bronşiyal astım hikayesi olanlarda görülmeolasılığı daha yüksektir.

Tiyazid grubu diüretiklerle, sistemik lupus eritamatozus aktif hale gelebilir veya alevlenebilir.

CANDENACT PLUS'ın antihipertansif etkisi diğer antihipertansifler ile arttırılabilir.

CANDENACT PLUS tablet, laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

CANDENACT PLUS tablet, gliserol içerir. Baş ağrısı, mide bulantısı ve ishale sebebiyet verebilir.

Gebelik:

Gebelik sırasında anjiyotensin Tip II reseptör antagonistleri (AIIRA) ile tedaviye başlanmamalıdır. AIIRA tedavisinin devamlılığı gerekmedikçe, gebe kalmayı planlayanhastalarda, gebelikte kullanımda güvenliği kanıtlanmış başka antihipertansif tedavileregeçilmelidir. Gebelik tespit edildiğinde, AIIRA'lar ile tedavi derhal durdurulmalı ve uygun olduğudurumlarda alternatif tedaviye geçilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kandesartan sileksetil ile klinik farmakokinetik çalışmaların yapıldığı ilaçlar hidroklorotiyazid, varfarin, digoksin, oral kontraseptifler (örneğin; etinilöstradiol/levonorgestrel), glibenklamid venifedipindir. Bu çalışmalarda klinik olarak önemli bir farmakokinetik etkileşim belirlenmemiştir.

Potasyum kaybına ve hipokalemiye neden olan diğer ilaçlarla (örn., diğer kaliüretik diüretikler, laksatifler, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum, salisilik asit türevleri, steroidler,ACTH), hidroklorotiyazidin potasyum düzeyini düşürücü etkisini artırması beklenebilir.

CANDENACT PLUS'ın potasyum tutucu diüretikler, potasyum preparatları, potasyum içeren yapay tuzlar ya da potasyum düzeyini artıran ilaçlar (örneğin; heparin sodyum) ile birliktekullanılması serum potasyum düzeyini artırabilir. Potasyum düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir(Bkz. Bölüm 4.4).

Diüretiklerin neden olduğu hipokalemi ve hipomagnezemi, digital glikozidleri ve antiaritmiklerin kardiyotoksik etkilerinin ortaya çıkmasına zemin hazırlar. Bu tür ilaçlarla CANDENACT PLUSalındığında serum potasyum düzeylerinin düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir:

pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinsamin IV)

ADE inhibitörleri veya hidroklorotiyazid ile lityumun birlikte kullanımında serum lityum konsantrasyonlarında ve toksisitede geri dönüşümlü artış bildirilmiştir. Benzer etki anjiyotensin IIreseptör antagonistleri (AIIRA) ile de görülebilir. Kandesartan ve hidroklorotiyazidin, lityum ilebirlikte kullanılması önerilmemektedir. Birlikte kullanılması gerektiğinde serum lityumdüzeylerinin dikkatlice izlenmesi önerilmektedir.

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin aynı anda NSAİ (non-steroidal anti- inflamatuar) ilaçlar (örn. selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilikasit (>3 g/gün) ve selektif olmayan NSAİ İlaçlar)ile birlikte kullanılması antihipertansif etkide azalmaya neden olabilir.

ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve NSAİ ilaçların birlikte kullanımı, olası akut böbrek yetersizliği de dahil böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesi ve serumpotasyum seviyesinde yükselme (özellikle önceden bilinen zayıf böbrek fonksiyonu olanhastalarda) riskinin artmasına neden olabilir. Özellikle yaşlı hastalarda, kombine tedavininuygulanmasında dikkatli olunmalıdır. Hastalar yeterli miktarda su almalıdırlar ve kombinetedavinin başlamasının ardından ve daha sonraları periyodik olarak böbrek fonksiyonlarınınizlenmesine dikkat edilmelidir.

Hidroklorotiyazidin diüretik, natriüretik ve antihipertansif etkisi NSAİ ilaçlar ile azalmaktadır. Hidroklorotiyazidin emilimi kolestipol ya da kolestiramin ile azalır.

Depolarizasyona neden olmayan kas gevşeticilerin (örn., tubokürarin) etkisi, hidroklorotiyazid ile artabilir.

Tiyazid diüretikleri, kalsiyum atılımını azaltarak serum kalsiyum seviyelerinin artmasına neden olabilir. Kalsiyum preparatları veya Vitamin D ile birlikte kullanılması gerekiyorsa, serumkalsiyum seviyeleri izlenmeli ve alınan sonuçlara göre doz ayarlanmalıdır.

Beta-blokerlerin ve diazoksid'in hiperglisemik etkileri tiyazidlerle artabilir.

Anti-kolinerjik ajanlar (örn. Atropin, biperiden), gastrointestinal motilite ve midenin boşalma hızını azaltarak tiyazid grubu diüretiklerin biyoyararlanımını artırabilir.

Tiyazidler, amantadin'in neden olduğu yan etki riskini artırabilir.

Tiyazidler, sitotoksik ilaçların (örn. siklofosfamid, metotreksat) renal atılımını azaltabilir ve miyelosupresif etkilerini artırabilir.

Alkol, barbitüratlar veya anesteziklerle birlikte kullanılması postural hipotansiyonu şiddetlendirebilir.

Hidroklorotiyazid, presör aminlere (örn. adrenalin) arteriyel cevabı azaltabilir, ancak bu azalma presör etkiyi dışlamaya yeterli değildir.

Hidroklorotiyazid, özellikle yüksek dozda iyotlu kontrast maddeler ile akut renal yetmezlik riskini artırabilir.

Siklosporin ile birlikte tedavi hiperürisemi ve gut-tip komplikasyonlarını arttırabilir.

Balkofen, amifostin, trisiklik antidepresanlar veya nöroleptikler ile birlikte tedavi antihipertansif etkiyi arttırabilir ve hipertansiyona neden olabilir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Gebelik dönemi

CANDENACT PLUS'ın gebelikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). CANDENACT PLUS kullanan hastalara, tedavi gördükleri doktorları ile uygun seçeneği belirleyebilmeleri için,öncesinde hamile kalma ihtimali hatırlatılmalıdır. Gebelik tespit edildiğinde CANDENACTPLUS'la tedavi derhal durdurulmalı ve uygun durumlarda alternatif bir tedavi başlatılmalıdır.

Renin-anjiyotensin sistemi üzerine doğrudan etki eden tıbbi ürünler, gebelikte kullanıldığında fötal ve neonatal hasara ve hatta ölüme yol açabilirler. Anjiyotensin II reseptör antagonisttedavisinin insan fetotoksisitesine (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramniyöz, kafatasıkemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon,hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Hidroklorotiyazidin gebelikte, özellikle ilk trimesterde kullanımı ile ilgili deneyimler sınırlıdır. Hayvan çalışmaları yeterlideğildir. Hidroklorotiyazidplasentayageçmektedir.

Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayanılarak, hamilelik sırasında kullanımı foeto-plasental perfüzyonu riske atabilir ve sarılık, elektrolit dengesinin bozulması vetrombositopeni gibi fötal veya neonatal etkilere neden olabilir.

Laktasyon dönemi

Kandesartanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren farelerde kandesartanın süte geçtiği gözlenmiştir. Hidroklorotiyazid anne sütüne geçer. Anne sütü alan bebeklerdekiadvers etki potansiyelinden dolayı CANDENACT PLUS emzirme döneminde kullanılmamalıdır(Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Üreme yeteneği/ Fertilite

Veri yoktur.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

da yorgunluk hali olabileceği akılda tutulmalıdır. Araç ve makine kullanılırken bu nedenle dikkatli olunmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Kontrollü klinik çalışmalarda yan etkilerin hafif ve geçici olduğu görülmüştür. Kandesartan sileksetilin yan etkilerine bağlı olarak tedaviyi bırakma oranları (% 2.3-3.3), plasebo (% 2.7-4.3)ile benzerdir.

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid ile yapılan klinik çalışmalardan elde edilmiş verilerin analizinde advers olaylar, daha önceden kandesartan sileksetil ve/veya hidroklorotiyazid ilebildirilenlerle sınırlıdır.

Aşağıda kandesartan sileksetil ile ilgili klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen yan etkiler verilmektedir. Hipertansif hastaların katıldığı klinik çalışmalara ait havuzlanmışveri analizlerinde, kandesartan sileksetil ile advers reaksiyonların görülme sıklığı en az %1 dahayüksektir.

Bu bölüm boyunca kullanılan sıklıklar: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1000, <1/100), seyrek (>1/10.000, <1/1000) ve çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(mevcut verilerle belirlenemeyen):

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Solunum yolu enfeksiyonları

Kan ve lenf sistem hastalıkları

Çok seyrek: Lökopeni, nötropeni ve agranülositoz

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hiperkalemi, hiponatremi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik/baş dönmesi, baş ağrısı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıkları

Çok seyrek: Bulantı

Hepato-bilier sistem hastalıkları

Çok seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış, anormal hepatik fonksiyon veya hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem, döküntü, ürtiker, kaşıntı

Bilinmiyor : Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli

karsinom)

8/16Kas-iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku ve kemik bozuklukları

Çok seyrek: Sırt ağrısı, artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Yatkın hastalarda renal yetersizliği de içeren böbrek bozukluğu (Bkz. Bölüm 4.4)

Aşağıda belirtilen yan etkiler hidroklorotiyazid ile monoterapide genellikle 25 mg ve daha yüksek dozlarda görülmüştür.

Kan ve lenf sistem hastalıkları

Seyrek: Lökopeni, nötropeni/agranülositoz, trombositopeni, aplastik anemi, kemik iliği

depresyonu, hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperglisemi, hiperürisemi, elektrolit dengesizliği (hiponatremi ve hipokalemi dahil)

Psikiyatrik hastalıkları

Seyrek: Uyku bozuklukları, depresyon, huzursuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik, baş dönmesi Seyrek: Parestezi

Göz hastalıkları

Seyrek: Geçici bulanık görme

Bilinmiyor: Akut miyopi, akut açı kapanması glokomu

Kardiyak hastalıkları

Seyrek: Kardiyak aritmiler

Vasküler hastalıkları

Yaygın olmayan: Postural hipotansiyon

Seyrek: Nekrotizan anjit (vaskülit, kütanöz vaskülit)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Seyrek: Solunum hastalıkları (pnömoni ve pulmoner ödem dahil)

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Anoreksi, iştah kaybı, gastrik irritasyon, diyare, kabızlık Seyrek: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları

^B,^ubei.

n^a^eöat^^,k*^ıö^^ta^ıfik^ilsartltk?^zaIanm1^ıştır

adresındeırkonırol edılenılır. Oruvenlı elektronik imza aslı ıTe aynıdır.Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyaklU YnUyYnUyYnUyS3küQ3NR

9/16İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş (kist ve polip dahil):

Bilinmiyor : Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli

karsinom)¹

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, ürtiker, fotosensitivite reaksiyonları

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, kütanoz lupus eritamatozus benzeri reaksiyonlar, kütanoz lupus eritamatozus'un yeniden aktive olması

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Seyrek: Adale spazmı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Glikozüri

Seyrek: Renal fonksiyon bozukluğu ve interstisyel nefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Halsizlik Seyrek: Ateş

Araştırmalar

Yaygın: Kolesterol ve trigliseridlerde artış Seyrek: BUN ve serum kreatininde artış

Seçilen yan etkilerin tanımı

¹Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı ilişki gözlenmiştir(ayrıca bkz. Bölüm 4,4 ve 5,1)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Farmakolojik özellikler göz önüne alındığında, kandesartan sileksetil ile doz aşımının temel bulgusu hipotansiyon ve baş dönmesi olabilir. Doz aşımına ilişkin bireysel vaka raporlarında (672mg'a kadar kandesartan sileksetil) hastanın durumunun düzelmesi sorunsuz olmuştur.

Hidroklorotiyazid ile doz aşımının temel bulguları akut sıvı ve elektrolit kaybıdır. Baş dönmesi, düşük tansiyon, susuzluk hissi, taşikardi, ventriküler aritmi, sedasyon/bilinç bozukluğu ve kaskrampları gibi semptomlar da görülebilir.

CANDENACT PLUS için doz aşımının tedavisi ile ilgili belirli bir bilgi yoktur. Ancak aşağıdaki uygulama ve önlemler önerilmektedir.

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyaklUYnUyYnUyYnUyS3kOQ3NR10/16

Gerektiğinde, hasta kusturulmak ya da gastrik lavaj düşünülmelidir.

Semptomatik hipotansiyon geliştiğinde, semptomatik tedavi uygulanmalı ve hastanın yaşamsal bulguları gözlenmelidir. Hasta ayakları yukarıda olacak şekilde yatırılmalıdır. Bu yeterli olmazsa,infüzyon yoluyla serum fizyolojik gibi bir solüsyon uygulanarak plazma hacmi artırılmalıdır.Serum elektrolit ve asit dengesi kontrol edilmeli ve gerekirse düzeltilmelidir. Bu önlemlerin deyetersiz olduğu durumlarda sempatomimetik ilaçlar uygulanabilir.

Kandesartan hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılamaz. Hidroklorotiyazidin hemodiyaliz ile vücuttan ne ölçüde atılabileceği bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri +diüretikler ATC kodu: C09DA06

Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin en önemli vazoaktif hormonudur ve hipertansiyon ve diğer kardiyovasküler bozuklukların fizyopatolojisinde önemli bir rol oynar.Aynı zamanda organ hipertrofisi ve uç organ hasarının patogenezinde de önemli bir rolü vardır.Anjiyotensin II'nin vazokonstriksiyon, aldosteron salınımının uyarılması, tuz ve su dengesinindüzenlenmesi ve hücre büyümesinin uyarılması gibi temel fizyolojik etkileri tip I reseptörü (AT

1

)aracılığıyla olur.

Kandesartan sileksetil, gastro-intestinal kanaldan emilimi sırasında ester hidrolizi sonucu hızla, aktif formu olan kandesartana dönüşen bir ön ilaçtır. Kandesartan, AT

1

reseptörlerine selektifolarak sıkı bağlanan ve yavaş ayrılan, bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Agonist aktivitesiyoktur.

Kandesartan, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) ya da ADE inhibitörlerinin kullanılması ile ilişkili olan diğer enzim sistemlerini etkilemez. Kininlerin parçalanması veya P maddesi gibi diğermaddelerin metabolizmaları üzerinde etkisi olmadığından öksürüğe neden olması beklenmez.ADE inhibitörleri ile kandesartan sileksetilin karşılaştırıldığı kontrollü klinik çalışmalarda,öksürük, kandesartan sileksetil alan hastalarda daha az görülmüştür. Kandesartan, diğer hormonreseptörlerine veya kardiyovasküler regülasyonda önemli olduğu bilinen iyon kanallarınabağlanmaz veya bloke etmez. Anjiyotensin II (AT

1

) reseptörleri antagonizması, plazma renindüzeylerinde, anjiyotensin I ve anjiyotensin II düzeylerinde doza bağlı artışlar ve plazmaaldosteron konsantrasyonunda da düşüşe sebep olur.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişkigözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyleeşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli karsinom vakasındanoluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroldorotiyazid kullanımı (> 50,000 mgkümülatif) bazal hücreli karsinom için l,29 (% 95 güven aralığı (Cl): 1,23 - 1,35) , skuamözhücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4.31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları

Bu beloranı it^şkfiendif^miş!it^imzalanmış^tır- Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinaen Konrrol edilebilir. Güvenfı elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyaklUYnUyYnUyYnUyS3kOQ3NR11/16

Hem bazal hücreli karsinom. hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir. 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisikullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6) düzeyinde ayarlanmış birolasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksekdüzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 4.9) ve en yüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7'ye (5 ,7 - 10,5) yükselmektedir.

Hafif ve orta derecede hipertansiyonu olan 4937 yaşlı hastada (70-89 yaş, % 21'i 80 yaş veya üzeri), günde tek doz 8-16 mg (ortalama 12 mg) kandesartanın kardiyovasküler morbidite vemortalite üzerine etkileri, randomize bir klinik çalışma (SCOPE- Study on Cognition andPrognosis in the Elderly) ile değerlendirilmiş ve ortalama 3.7 yıl boyunca takip edilmiştir.Kandesartan ve plasebo gruplarına gerektiğinde başka bir antihipertansif tedavi eklenmiştir. Kanbasıncı, kandesartan grubunda 166/90 mm Hg'dan 145/80 mmHg'ya, kontrol grubunda ise 167/90mm Hg'dan 149/82 mm Hg'ya düşürülmüştür. Primer sonlanım noktası olan majörkardiyovasküler olaylarda (kardiyovasküler mortalite, ölümcül olmayan inme ve ölümcülolmayan miyokard enfarktüsü) istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir. Kontrolgrubunda 1000 hasta yılında 30 olay görülürken kandesartan grubunda 26.7 olay görülmüştür(rölatif risk 0.89, %95 güvenlik aralığı 0.75-1.06, p=0.19).

Hidroklorotiyazid, sodyumun distal böbrek tübüllerinde geri emilimini inhibe eder ve sodyum, klor ve suyun daha çok atılmasına sebep olur. Potasyum ve magnezyumun böbreklerden atılımıdoza bağlı olarak artar, kalsiyum ise çok daha yüksek oranda geri emilir. Hidroklorotiyazidplazma ve ekstra sellüler sıvı hacmini azaltır, kalp debisi ve kan basıncını düşürür. Uzun sürelitedavide, azalmış periferik direnç kan basıncının düşmesine yardımcı olur.

Geniş ölçüde klinik çalışmalar, hidroklorotiyazidin uzun süre kullanımının kardiyovasküler morbidite ve mortalite riskini azalttığını göstermiştir.

Kandesartan ve hidroklorotiyazid birlikte kullanıldığında aditif antihipertansif etki gösterirler.

Hipertansif hastalarda, Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu, kalp hızında refleks artışa neden olmadan arteriyel kan basıncında etkili ve uzun süreli düşüş sağlar. İlk dozabağlı ağır hipotansiyon ya da tedavinin kesilmesinden sonra rebound etki görülmesi ile ilgilibulgular yoktur. Tek doz kullanımı takiben, antihipertansif etki genellikle 2 saat içinde başlar.Sürekli tedavi ile kan basıncındaki düşüşün büyük bir kısmı 4 hafta içinde elde edilir ve uzunsüreli tedavi ile kan basıncındaki bu düzey sürdürülür. Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazidkombinasyonunun günde tek doz kullanımı, kan basıncında 24 saat boyunca etkili ve düzgün birazalmaya neden olur, doz aralıklarında vadi ve tepe etkileri arasındaki fark çok azdır. Randomize,çift kör bir çalışmada günde tek doz Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu,anjiyotensin II reseptör antagonisti ve hidroklorotiyazid içeren diğer kombinasyonlara göre kanbasıncında 24 saat boyunca önemli ölçüde daha etkili ve düzenli ile birlikte daha fazla hastanınkontrol altına alınmasını sağlar.

Randomize çift kör çalışmalarda kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid ile tedavi sırasında yan

kombinasyonları ile tedaviye göre daha azdır.

12/16

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarının 275 hastanın plasebo ve 1524 hastanın 32 mg/12.5 mg ve 32 mg/25 mg grubu olarak randomize edildiği randomize, çift-kör,plasebo kontrollü iki klinik çalışmada kan basınçlarındaki düşme sırasıyla 22/15 mmHg ve 21/14mmHg olmuştur ve kombinasyonu oluşturan her bir bileşene göre belirgin olarak daha etkilibulunmuştur.

Günde tek doz 32 mg kandesartan sileksetil ile kan basınçlarının optimum olarak kontrol altına alınamayan 1975 hastanın randomize edildiği, randomize, çift-kör, paralel gruplu bir klinikçalışmada, tedaviye 12.5 mg veya 25 mg hidroklorotiyazid eklenmesi kan basıncında ekdüşmelerin elde edilmesi ile sonuçlanmıştır. 32mg/25 mg kandesartan sileksetil/ hidroklorotiyazidkombinasyonu, 32mg/12.5mg kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonundanbelirgin olarak daha etkili bulunmuştur. Ortalama kan basıncı düşmesi 32 mg/25 mg kandesartansileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile 13/9 mmHg, 32 mg/12.5 mg kandesartansileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile 16/10 mmHg olarak bulunmuştur.

Kandesartan/hidroklorotiyazid yaş ve cinsiyete bağlı olmaksızın bütün hastalarda aynı etkiyi gösterir.

Bugün için, kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonunun, renal hastalık/nefropati, azalmış sol ventriküler fonksiyon/konjestif kalp yetmezliği ve miyokard infarktüsü sonrasındakullanımına ilişkin veri yoktur.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazidin birlikte uygulanmasının kombinasyonu oluşturan tıbbi ürün bileşenlerinin her ikisinin de farmakokinetiği üzerine klinik olarak belirgin etkisi yoktur.

Emilim:

Kandesartan sileksetil:

Oral uygulandıktan sonra, kandesartan sileksetil ilacın aktif formu olan kandesartana dönüşür. Oral kandesartan sileksetil solüsyonunun alınmasından sonra kandesartanın mutlakbiyoyararlanımı yaklaşık

%

40'tır. Aynı oral solüsyon ile karşılaştırılan tablet formunun bağılbiyoyararlanımı yaklaşık %34'dür. Tablet alınmasından sonra ortalama doruk serumkonsantrasyonuna (Cmax) 3-4 saat'te ulaşılır. Kandesartanın serum konsantrasyonu, ilacın dozuterapötik doz aralığında artırıldığında, doğrusal olarak artar. Kandesartanın farmakokinetiközelliklerinde cinsiyete bağlı farklılıklar gözlenmemiştir. Kandesartanın serum konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan (EAA), gıda alımından belirgin olarak etkilenmez.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid alındıktan sonra gastrointestinal yoldan %70'lik bir mutlak biyoyararlanım ile hızla emilir. Yiyecek ile birlikte alındığında emilim hızı %15 artar. Kardiyak yetmezliği vebelirgin ödemi olan hastalarda biyoyararlanım azalabilir.

Dağılım:

Bu belge

Kandesartansileksetil:

13/16

Kandesartan yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanır (%99'dan daha fazla). Kandesartanın plazma dağılım hacmi 0.1 L/kg'dır.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid plazma proteinlerine %60 oranında bağlanır. Plazma dağılım hacmi yaklaşık 0.8 L/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Mevcut etkileşim çalışmaları, kandesartanın CYP2C9 ve CYP3A4 üzerine bir etkisinin olmadığını göstermiştir. İn vitro verilere göre, metabolizması sitokrom P450 izoenzimleri olanCYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A4'e bağlı olan tıbbiürünler ile kandesartanın

in vivo12

)yaklaşık 9 saattir. Tekrarlanan dozlardan sonra birikme özelliği göstermez. Kandesartan sileksetil,hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığında kandesartanın yarılanma ömrü değişmez (yaklaşık 9saat). Kombine preparatın tekrarlanan dozlarından sonra, kandesartan, monoterapiye kıyasla dahafazla birikme özelliği göstermez.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid metabolize olmaz ve hiç değişmeden tamamen glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyonla atılır. Hidroklorotiyazidin yarılanma süresi (t

12

) yaklaşık 8 saattir. Oral dozunyaklaşık % 70 kadarı 48 saat içinde idrara geçer. Kandesartan ile birlikte kullanıldığında,hidroklorotiyazidin yarılanma süresi değişmez (yaklaşık 8 saat). Kombine preparatın tekrarlanandozlarından sonra, hidroklorotiyazid, monoterapiye kıyasla daha fazla birikme özelliği göstermez.

Eliminasyon:

Kandesartan sileksetil:

Kandesartan esas olarak idrar ve safra yoluyla değişmeden atılır, çok küçük bir kısmı karaciğerde metabolize edildikten (CYP2C9 ile) sonra atılır.

Kandesartanın toplam plazma klerensi yaklaşık 0.37 ml/dak/kg, renal klerensi ise yaklaşık 0.19 ml/dak/kg'dır. Kandesartanın renal eliminasyonu, hem glomerüler filtrasyon hem de aktif tübülersekresyon iledir. ¹⁴C-işaretli kandesartan sileksetilin oral uygulanmasından sonra idrarla dozunyaklaşık %26'sı kandesartan ve %7'si inaktif metabolit olarak, feçesle yaklaşık %56'sı kandesartanve

%Hastalardaki karakteristik özellikler

Kandesartan sileksetil:

Yaşlılarda (65 yaşın üzeri) kandesartanın Cmax ve EAA değerleri gençlerle karşılaştırıldığında %50 ve %80 oranında yüksek bulunmuştur. Buna rağmen, kandesartan kullanıldıktan sonrayaşlılarda ve gençlerde kan basıncı üzerine olan etki ve istenmeyen etkiler benzerdir (Bkz. Bölüm4.2).

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartanın Cmax ve EAA değerlerinde tekrarlanan dozlar sırasında sırasıyla yaklaşık % 50 ve % 70 artış gözlenmiştir, fakat böbrek

adresinden Kontrol edilebilir.Tjuvenlı ereKtronık imza aslı ne aymdır. Dokumanın doğrulama kodu : 1 YnüyaMlJYnUyYnUyYnUyö3RüQ3NR

fonksiyonları normal olanlarla karşılaştırıldığında t

1/214/16

böbrek yetmezliği olan hastalarda benzer değişiklikler sırasıyla yaklaşık

%

50 ve %110 dur. Kandesartanın yarılanma süresi ağır böbrek yetmezliği olanlarda yaklaşık iki kata çıkmaktadır.Hemodiyalizde olan hastaların farmakokinetiği, ağır böbrek yetmezliği olanlar ile benzerdir.

Hafif ve orta derecede karaciyer yetmezliği olan hastaları içeren iki adet klinik çalışmanın birinde kandesartana ait ortalama EAA değerindeki artış yaklaşık % 20, diğerinde de % 80'dir (Bkz.Bölüm 4.2). Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir deneyim yoktur.

Hidroklorotiyazid:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda hidroklorotiyazidin terminal yarılanma süresinde artış vardır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olarak uygun dozlarda verildiğinde anormal sistemik ya da hedef organ toksisitesi gözlenmemiştir. Preklinik emniyet çalışmalarında yüksek dozda verilen kandesartanın fareler,sıçanlar, köpekler ve maymunlarda böbrek ve kırmızı kan hücresi parametrelerinde etki yaptığıgözlenmiştir. Kandesartan, kırmızı kan hücresi değerlerinde (eritrosit, hemoglobin, hematokrit)azalmaya neden olmuştur. Kandesartan sileksetil ile yapılan hayvan çalışmaları börekte geç fötalve neonatal hasar olduğunu göstermektedir. Mekanizmanın renin-anjiyotensin-aldosteron sistemiüzerinde farmakolojik etki aracılığı ile olduğu düşünülmektedir. Kandesartanın, renalperfüzyonun bozulmasına yol açan hipotansif etkisine sekonder olarak böbrek üzerinde etkileri(interstisyel nefrit, tübüler disfonksiyon, bazofilik tübül, plazma üre ve kreatinin düzeylerindeartış gibi) ortaya çıkabilir. Hidroklorotiyazidin ilavesi kandesartanın nefrotoksisitesini artırır.Ayrıca, kandesartan jukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofi gelişmesine nedenolmuştur. Bu değişikliklere kandesartanın farmakolojik etkisinin neden olduğu düşünülmektedir.

Gebeliğin geç döneminde fetotoksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda, farelerde veya tavşanlarda hidroklorotiyazidin ilavesinin fetüsün gelişim çalışmalarının neticesine önemli bir etkisi yoktur(Bkz. Bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon).

Hem kandesartan hem de hidroklorotiyazid yüksek konsantrasyonlarda/dozlarda genotoksik aktivite göstermektedir.

In vitroin vivo

genotoksisite testinden elde edilen sonuçlar,kandesartan ve hidroklorotiyazidin klinik kullanım şartları altında, herhangi bir mutajenik veyaklastogenik aktivitesi olmadığını göstermektedir.

Karsinojenesiteye ilişkin bir kanıt yoktur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklıdır.)

Kırmızı demir oksit (E 172)

Sarı demir oksit (E 172)

Hidroksipropil selüloz Gliserol

Karboksi metil selüloz kalsiyum

adresinden Kontrol edilebilir. Güvemi elektronık-ımza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyaklUYnUyYnUyYnUyS3kOQ3NR

Magnezyum stearat

15/166.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 84 tabletlik PVC/PVDC/Al blister

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pharmactive İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2016/397

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.04.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16/16