Padero 4 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PADERO 4 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Perindopril erbumin: 4 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat fast flo 316 (inek sütü kaynaklı)..........63,320 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Pembe renkli, oblong, iki yüzü çentikli tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hipertansiyon

Hipertansiyon tedavisi, (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

Kalp yetmezliği

Semptomatik kalp yetmezliği,

Stabil koroner arter hastalığı

Miyokart infarktüsü ve/veya revaskülarizasyon öyküsü olan hastalarda kardiyak olay riskini azaltmada endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Doz, hasta profili ve kan basıncı yanıtına göre bireysel olmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama sıklığı ve süresi:

PADERO'nun sabahları günlük tek doz olarak, yemeklerden önce alınması önerilmektedir.

Uygulama şekli:Hipertansiyon:

PADERO, tekli tedavide veya diğer antihipertansif ilaç sınıfları ile birlikte kombine tedavide kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

1/19

Önerilen başlangıç dozu sabahları alınmak üzere günde 4 mg'dır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistem aktivitesi yüksek olan hastalarda (özellikle, renovasküler hipertansiyon, tuz ve/veya volüm kaybı, kardiyak dekompansasyon veya şiddetlihipertansiyon) başlangıç dozundan sonra kan basıncında aşırı bir düşüş meydana gelebilir. Butür hastalarda başlangıç dozu olarak 2 mg önerilmektedir ve tedaviye başlama tıbbi gözetimaltında yapılmalıdır.

Başlangıç tedavisinin ilk ayından sonra doz, günde tek seferde 8 mg'a yükseltilebilir.

PADERO tedavisine başlanmasının ardından semptomatik hipotansiyon oluşabilir; bu daha çok, aynı zamanda ya da yakın zamana kadar diüretiklerle tedavi gören hastalarda olur. Buhastalarda tuz ve/veya volüm kaybı olabileceğinden dikkatli olunmalıdır.

Eğer mümkünse, PADERO tedavisine başlanmadan 2-3 gün önce diüretik tedavisi sona erdirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Diüretik tedavisi kesilemeyen hipertansif hastalarda, PADERO tedavisi 2 mg doz ile başlatılmalıdır. Renal fonksiyonlar ve serum potasyum değerleri takip edilmelidir. Dahasonraki PADERO dozları kan basıncı yanıtına göre ayarlanmalıdır. Eğer gerekiyorsa, diüretiktedavisine devam edilebilir.

Semptomatik kalp yetmezliği:

PADERO'nun genellikle potasyum tutucu özelliği olmayan diüretik ve/veya digoksin ve/veya beta-blokörler ile birlikte yakın tıbbi gözetim altında, sabahları alınan 2 mg'lık başlangıç dozuile verilmesi önerilir. Bu doz, eğer hasta tarafından tolere ediliyorsa 2 hafta sonra 4 mg'ayükseltilebilir. Doz ayarlaması, her hastanın klinik yanıtına bağlı olarak yapılmalıdır.

Şiddetli kalp yetmezliğinde ve yüksek riskte olduğu düşünülen diğer hastalarda (renal fonksiyonu bozukluğu olan ve elektrolit bozuklukları olmaya eğilimli hastalarda, diüretiklerleve/veya vazodilatör ajanlarla eş zamanlı tedavi alan hastalarda) tedavi dikkatli gözetim altındabaşlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Yüksek semptomatik hipotansiyon riski olan hastaların, örneğin hiponatremi olsun veya olmasın tuz kaybı olan hastalar, hipovolemisi olan hastalar veya kuvvetli diüretik tedavisialmakta olan hastaların PADERO tedavisine başlanmadan önce, eğer mümkünse, öncelikle budurumları düzeltilmelidir. PADERO tedavisinden önce ve tedavi süresince kan basıncı, renalfonksiyon ve serum potasyum değerleri yakından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Stabil koroner arter hastalığı:

PADERO'ya iki hafta boyunca günde tek doz 4 mg olarak başlanmalı, eğer 4 mg hasta tarafından iyi tolere ediliyorsa renal fonksiyonlarına bağlı olarak doz, günde bir defa 8 mg'açıkarılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması Tablo 1'de gösterildiği gibi kreatinin klerensine bağlı olarak yapılmalıdır.

2/19

Tablo 1: Böbrek yetmezliğinde dozaj ayarlaması

Kreatinin klerensi (ml/dak) Önerilen doz ClCR > 60 4 mg/gün 30 < CI CR < 60 2 mg/gün 15 < CI CR < 30 iki günde bir 2 mg Hemodiyalizli hastalar* CI CR < 15 diyaliz gününde 2 mg

*Perindoprilat'ın diyaliz klerensi 70 ml/dak'dır.

Hemodiyalizdeki hastalar için, doz diyalizden sonra verilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Perindoprilin çocuklardaki ve 18 yaş altı adolesanlardaki etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Mevcut veriler Bölüm 5.1'de açıklanmıştır ancak pozolojiye dair hiçbir öneriyapılamamaktadır. Bu nedenle, çocuklarda ve ergenlerde kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Hipertansiyon:

Yaşlı hastalarda tedaviye 2 mg dozu ile başlanmalıdır. Doz, eğer gerekliyse renal fonksiyonun cevabına bağlı olarak aşamalı şekilde bir ay sonra 4 mg'a daha sonra da 8mg'a yükseltilebilir (Bkz. Tablo 1).

Stabil koroner arter hastalığı:4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye, yardımcı maddelerden birine (Bölüm 6.1'de listelenmiştir), veya herhangibir diğer Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) inhibitörüne karşı aşırı duyarlılık,

• Özgeçmişte ADE inhibitörü kullanımına bağlı anjiyoödem öyküsü (Bkz. Bölüm 4.4),

• Kalıtsal veya idiyopatik anjiyoödem,

• Gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6),

• PADERO ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diyabetes mellitus veya böbrekyetmezliği (GFR<60 ml/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 ve5.1),

• Sakubitril/valsartan ile birlikte kullanım (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

• Kanın negatif yüklü yüzeyler ile temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler (bkz. Bölüm

45),

• Önemli bilateral renal arter stenozu veya tek fonksiyonel böbrekte renal arter stenozu (bkz.Bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Stabil koroner arter hastalığı:

Perindopril ile tedavinin ilk ayında stabil olmayan angina pektoris (majör veya değil) görülmesi

3/19
halinde tedaviye devam etmeden önce dikkatli bir fayda/risk değerlendirmesi yapılmalıdır. Hipotansiyon:

ADE inhibitörleri kan basıncında düşüşe sebep olabilirler. Semptomatik hipotansiyon, komplikasyonsuz hipertansif hastalarda nadiren görülür. Diüretik tedavisi, diyette tuzkısıtlaması, diyaliz, diyare veya kusma gibi nedenlerle volüm kaybı olan hastalarda veyaşiddetli renine-bağlı hipertansiyonu olan hastalarda ise görülmesi daha olasıdır (Bkz. Bölüm4.5 ve 4.8). Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda, böbrek yetmezliğine bağlı olsun yada olmasın, semptomatik hipotansiyon gözlenmiştir. Bu olayın, yüksek dozda kıvrımdiüretikleri kullanımı, hiponatremi veya fonksiyonel böbrek yetmezliği sebebiyle daha şiddetliderecede kalp yetmezliği olan hastalarda görülme ihtimali daha yüksektir. Yüksek semptomatikhipotansiyon riski olan hastalarda, tedavinin başlangıcı ve doz ayarlaması yakından takipedilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8). Aynı önlemler, kan basıncında aşırı düşüşün miyokardinfarktüsüne veya serebrovasküler olaya neden olabileceği iskemik kalp veya serebrovaskülerhastalığı olan hastalar için de geçerlidir.

Eğer hipotansiyon gerçekleşirse, hasta yatar hale getirilmeli ve gerekirse, intravenöz yoldan 9 mg/ml (%0,9) sodyum klorür verilmelidir. Geçici hipotansif yanıt, doz artırımı için birkontrendikasyon teşkil etmez; doz artırımı genellikle hacim genişlemesinden sonra artan kanbasıncını takiben zorlanmadan yapılabilir.

Normal veya düşük kan basıncı olan konjestif kalp yetmezliği hastalarının bazılarında, PADERO ile sistemik kan basıncının daha da düşmesi söz konusu olabilir. Bu beklenen biretkidir ve genellikle tedavinin kesilmesi için bir neden değildir. Eğer hipotansiyon semptomatikhale gelirse, dozun azaltılması veya PADERO tedavisinin kesilmesi gerekebilir.

Aortik ve mitral kapak darlığı / hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer ADE inhibitörleri ile olduğu gibi, aort darlığı ve hipertrofik kardiyomiyopati gibi sol ventrikül çıkışında tıkanma olan ve mitral kapak darlığı olan hastalarda PADERO dikkatleverilmelidir.

Böbrek fonksiyon bozuklukları:

Böbrek fonksiyon bozukluğu durumunda (kreatinin klerensi < 60 ml/dak) Perindoprilin tedaviye başlangıç dozu hastanın kreatinin klerensine göre ayarlanmalıdır ve daha sonrahastanın tedaviye yanıtına göre düzenlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2). Bu hastalar için serumdarutin potasyum ve kreatinin takibi, normal tıbbi uygulamanın bir parçasıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda, ADE inhibitörleri ile başlanan tedavide hipotansiyon böbrek fonksiyonlarının daha da bozulmasına sebep olabilir. Bu durumlarda,genellikle geri döndürülebilir akut böbrek yetmezliği gözlenmiştir.

ADE inhibitörleri ile tedavi edilmiş bilateral renal arter stenozu veya tek böbrekte arter stenozu olan bazı hastalarda, kan üresi ve serum kreatininde genellikle tedavinin kesilmesinden sonrageri döndürülebilen yükselmeler görülmüştür. Bu durum, özellikle böbrek yetmezliği olanhastalarda olasıdır. Eğer renovasküler hipertansiyon da varsa, şiddetli hipotansiyon ve böbrekyetmezliği riski artmaktadır. Bu hastalarda, tedavi yakın tıbbi takip altında düşük dozlar ilebaşlatılmalıdır ve dikkatli doz titrasyonu yapılmalıdır. Diüretikler ile tedavi yukarıdabelirtilenleri artıran bir faktör olduğundan, bu tür tedavi kesilmeli ve PADERO ile tedavininilk haftalarında böbrek fonksiyonları yakından takip edilmelidir.

4/19

Önceden vasküler böbrek hastalığı olduğu bilinmeyen bazı hipertansif hastalarda, özellikle PADERO'nun bir diüretik ile beraber kullanıldığı durumlarda, kan üresi ve serum kreatininseviyelerinde artış gözlenmiştir, ancak bunlar minör ve geçicidir. Bu durumun önceden böbrekfonksiyon bozukluğu olan hastalarda gerçekleşmesi daha olasıdır. Diüretiğin ve/veyaPADERO'nun dozunun azaltılması ve/veya kesilmesi gerekebilir.

Hemodiyaliz hastaları:

Yüksek akış membranı ile diyaliz edilen ve aynı anda ADE inhibitörleri ile tedavi gören hastalarda anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu hastalarda farklı tür diyaliz zarı veya farklısınıftan bir antihipertasif kullanılması düşünülmelidir.

Böbrek nakli:

Yakın dönemde böbrek nakli geçirmiş olan hastalarda perindopril kullanımına ilişkin bir deneyim yoktur.

Renovasküler hipertansiyon:

ADE inhibitörleriyle tedavi edilmiş bilateral renal arter stenozu veya fonksiyonel tek böbrekte arter stenozu olan hastalarda hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artmaktadır (bkz. Bölüm4.3). Diüretikler ile tedavi yukarıda belirtilenleri artıran bir faktör olabilir. Unilateral renal arterstenozu olan hastalarda bile sadece serum kreatinindeki küçük değişiklikler ile böbrekfonksiyon kaybı oluşabilir.

Aşırı duyarlılık / Anjiyoödem:

PADERO'nun da aralarında bulunduğu ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda ender olarak yüz, ekstremite, dudak, müköz membranlar, dil, glotis ve/veya larenks anjiyoödemivakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu durum tedavinin herhangi bir anındagerçekleşebilir. Bu tür vakalarda, PADERO hemen kesilmeli, uygun bir şekilde hasta takibebaşlanmalı ve tüm semptomlar ortadan kalkıncaya kadar izlenmeye devam edilmelidir.Yalnızca yüz ve dudaklardaki ödem genellikle tedavisiz iyileşmektedir, ancak semptomlarıortadan kaldırmak için antihistaminiklerin kullanılması yararlı olur.

Larenks ödemi ile birlikte görülen anjiyoödem ölümcül olabilir. Solunum yollarında tıkanmaya yol açabilen dil, glotis ve/veya larenks ödemi vakalarında, gecikmeden acil tedaviuygulanmalıdır. Bu tedaviler, adrenalin uygulaması ve/veya solunum yolunu açık tutmakolabilir. Semptomlar tamamen ve kalıcı olarak sona erene kadar hasta yakın tıbbi gözlemaltında tutulmalıdır.

ADE inhibitörü tedavisine bağlı olmayan bir anjiyoödem öyküsü olan hastalarda, ADE inhibitörü alımına bağlı olan anjiyoödem riski artar (Bkz. Bölüm 4.3).

ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda nadir olarak intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalarda karın ağrısı görülmüştür (bulantı ve kusma ile birlikte veya hariç); bazı vakalardaöncesinde yüzde anjioödem görülmemiştir ve C-1 esteraz seviyeleri normaldir. Abdominaltomografi (CT), ultrason veya cerrahi kullanılarak anjiyoödem teşhis edilmiştir ve ADEinhibitörü tedavisi kesildiğinde semptomlar ortadan kalkmıştır. Karın ağrısı şikayeti olan veADE inhibitörü alan hastalarda ayırıcı tanıya intestinal anjiyoödem de dahil edilmelidir.

Perindoprilin sakubitril/valsartan ile kombinasyonu anjiyoödem riskindeki artış nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Perindopril tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saatgeçene kadar sakubitril/valsartan tedavisine başlanılmamalıdır. Eğer sakubitril/valsartan

5/19

tedavisi kesilirse, sakubitril/valsartan'ın son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar perindopril tedavisi başlatılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). Diğer NEP inhibitörleri(örneğin rasekadotril) ve ADE inhibitörlerinin birlikte kullanılması anjiyoödem riskiniartırabilir. (Bkz. Bölüm 4.5). Bundan dolayı, perindopril kullanan hastalarda NEPinhibitörleriyle tedaviye başlanmadan önce dikkatli bir yarar-risk değerlendirmesi yapılmasıgerekmektedir.

mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ile birlikte kullanım: mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ile birlikte tedavi edilenhastaların anjiyoödem geçirme riski artabilir (örn. solunum fonksiyon bozukluğu ile veyasolunum fonksiyon bozukluğu olmaksızın havayollarının veya dilin şişmesi) (Bkz. Bölüm 4.5).

Düşük yoğunlukta lipoprotein (LDL) aferezi sırasında anafilaktik reaksiyonlar:

Nadiren, dekstran sülfat ile düşük yoğunlukta lipoprotein (LDL) aferezi sırasında ADE inhibitörü kullanan hastalarda hayatı tehlikeye sokan anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir.Bu reaksiyonlar her aferezden önce ADE inhibitörü tedavisinin geçici olarak durdurulması ileönlenmiştir.

Desensitizasyon sırasında anafilaktoid reaksiyonlar:

Desensitizasyon tedavisi sırasında (örneğin himenoptera zehiri) ADE inhibitörü alan hastalar anafilaktik reaksiyonlar geçirmiştir. Bazı hastalarda, bu reaksiyonlar ADE inhibitörleri geçiciolarak kesildiğinde önlenmiş ancak tekrar denendiğinde yeniden ortaya çıkmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

ADE inhibitörleri nadiren kolestatik sarılık ile başlayan, fülminan hepatik nekroza ilerleyen ve (bazen) ölüm ile sonuçlanan bir sendromla ilişkilendirilmiştir. Bu sendromun mekanizmasıanlaşılamamıştır. ADE inhibitörü alırken sarılık gelişen veya karaciğer enzimlerinde belirginyükselme görünen hastalarda ADE inhibitörü kullanımı kesilmeli ve uygun tıbbi takipbaşlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Nötropeni / Agranülositoz / Trombositopeni / Anemi:

ADE inhibitörü alan hastalarda nötropeni / agranülositoz, trombositopeni ve anemi bildirilmiştir. Renal fonksiyonları normal olan ve başka komplikasyonu olmayan hastalardanötropeni nadiren oluşur. Perindopril, kollajen vasküler hastalığı olan, immünosüpresan,allopürinol veya prokainamid ile tedavi olan veya komplikasyon yaratan bu faktörlerin birarada bulunduğu hastalarda, özellikle de önceden renal fonksiyon bozukluğu varsa, çok dikkatlikullanılmalıdır. Bu hastaların bazılarında ciddi enfeksiyonlar gelişmiş, bazı durumlarda yoğunantibiyotik tedavisine yanıt alınamamıştır. Bu hastalarda eğer perindopril kullanılacaksa, beyazkan hücre sayımının periyodik takibi yapılmalı ve hasta herhangi bir enfeksiyon şüphesi (örn.boğaz ağrısı, ateş) durumunda bildirimde bulunması konusunda uyarılmalıdır.

Irk:

ADE inhibitörleri siyah ırka mensup hastalarda, siyah ırka mensup olmayan hastalarda olduğundan daha yüksek oranda anjiyoödem gelişimine neden olmaktadır.

Diğer ADE inhibitörleriyle de olduğu gibi, perindopril kan basıncını düşürmede siyah insanlarda, siyah olmayan insanlarda olduğundan daha az etkilidir, bu da büyük olasılıklahipertansif olan siyahi popülasyonda düşük renin seviyelerinin daha sık görülmesine bağlıdır.

Öksürük:

6/19

ADE inhibitörü kullanan hastalarda öksürük bildirilmiştir. Karakteristik olarak, öksürük prodüktif değildir, inatçıdır ve tedavinin kesilmesinden sonra ortadan kalkmaktadır. ADEinhibitörü sebebiyle oluşan öksürük, öksürüğün ayırıcı tanısının bir parçası olarakdüşünülmelidir.

Cerrahi / Anestezi:

Önemli operasyonlara girecek olan hastalarda veya hipotansiyona sebep olan ajanlar ile anestezide, perindopril kompansatuvar renin salıverilmesine ikincil anjiyotensin II oluşumunuengelleyebilmektedir. Tedavi, operasyondan bir gün önce kesilmelidir. Eğer hipotansiyonoluşursa ve hipotansiyonun bu mekanizmaya bağlı olduğu düşünülüyorsa, volüm genişlemesiile hipotansiyon düzeltilebilmektedir.

Hiperkalemi:

Perindopril'in de aralarında bulunduğu ADE inhibitörleriyle tedavi edilen bazı hastalarda serum potasyum seviyesinde yükselme görülmüştür. Böbrek yetmezliği, renal fonksiyonlardakötüleşme, yaş (>70 yaş), diabetes mellitus, özellikle dehidrasyon, akut kardiyakdekompansasyon, metabolik asidoz gibi ilave durumlar ve potasyum tutucu diüretikler (örn.spironolakton, eplerenon, triamteren-veya amilorid), potasyum ilaveleri veya normal tuz yerinepotasyum içeren tuz ikamelerinin aynı anda kullanımı; veya serum potasyumu artırma özelliğiolan diğer ilaçların (örneğin heparin trimetoprim/sülfometoksazol olarak da bilinenkotrimoksazol) kullanımı hiperkalemi gelişmesine sebep olabilecek risk faktörleridir. Eğeryukarıda belirtilen ajanların beraber kullanılması uygun bulunduysa, serum potasyumundüzenli takibi önerilmektedir. Hiperkalemi ciddi, bazen fatal aritmilere neden olabilir.Yukarıda belirtilen ilaçların birlikte kullanımı gerekli görülüyorsa bu ilaçlar dikkatli şekilde veserum potasyumunun sık izlenmesiyle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Diyabetik hastalar:

Oral antidiyabetik ajanlar veya insülin ile tedavi edilen diyabetik hastalarda ADE inhibitörleri ile tedavinin ilk ayında kan şekerinin düzeyi yakından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Lityum:

Lityum ve Perindopril'in kombinasyonu genellikle önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Potasyum tutucu ilaçlar, potasyum ilaveleri veya potasyum içeren tuz ikamesi:

Perindopril ile potasyum tutucu ilaçlar, potasyum ilaveleri veya potasyum içeren tuz ikamesi kombinasyonu genellikle önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajınayol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.l).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri birlikte kullanılmamalıdır.

Primer aldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar renin anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki

7/19

gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalarda bu ürünün kullanımı önerilmemektedir.

Gebelik:

Gebelik sırasında ADE inhibitörleri ile tedaviye başlanmamalıdır. Devamlı ADE inhibitör tedavisi zorunlu görülmedikçe gebelik planlayan hastalar, gebelikte kullanımına yöneliksağlam güvenlilik profili olan diğer bir alternatif antihipertansif tedaviye yönlendirilmelidir.Gebelik teşhisi konulduğunda ADE inhibitörü ile tedavi hemen kesilmeli ve uygun görülürsealternatif tedavi başlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Yardımcı maddeler:

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Hiperkalemiye yol açan ilaçlar:

Bazı ilaçlar veya terapötik sınıflar, hiperkaleminin görülme sıklığını arttırabilir: aliskiren, potasyum tuzları, potasyum tutucu diüretikler, ADE inhibitörleri, anjiyotensin-II reseptörüantagonistleri, NSAİİ'ler, heparinler, siklosporin veya takrolimus gibi immünosüpresanajanlar, trimetoprim. Bu ilaçların kombinasyonu, hiperkalemi riskini arttırır.

KONTRENDİKE kombinasyonlar (Bkz. Bölüm 4.3):

Aliskiren:

Diyabetik veya böbrek yetmezliği olan hastalarda hiperkalemi riski, böbrek fonksiyonunda kötüleşme ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite artışı.

Ekstrakorporeal tedaviler:

Bazı yüksek akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranları (örn. Poliakrilonitril membranlar) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatın birlikte kullanımı gibi kanın negatifyüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler ile ADE inhibitörlerinin birliktekullanımı ciddi anaflaktoid reaksiyonlara yol açabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.3). Böyle bir tedavigerekiyorsa, farklı tipte diyaliz membranı ya da farklı sınıftan bir antihipertansif ajan kullanımıdüşünülmelidir.

Sakubitril/V alsartan

Anjiyoödem riskinde artışa neden olabilen neprilisin ve ADE'nin birlikte inhibisyonu gibi sakubitril/valsartan ile perindoprilin birlikte kullanılması kontrendikedir. Sakubitril/valsartantedavisine perindopril tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadarbaşlanılmamalıdır. Perindopril tedavisine sakubitril/valsartan'ın son doz alımının üzerinden 36saat geçene kadar başlanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)

ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar:

Aliskiren:

8/19

Diyabetik ve böbrek yetmezliği olan hastalar dışındaki hastalarda hiperkalemi riski, böbrek fonksiyonunda kötüleşme ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite artışı (Bkz. Bölüm 4.4).

ADE inhibitörü ve anjiyotensin reseptörü blokörü ile eş zamanlı tedavi:

Literatürde; belirlenmiş aterosklerotik hastalığı, kalp yetmezliği veya son organ hasarıyla birlikte diyabet olan hastalarda ADE inhibitörü ve anjiyotensin reseptörü blokörü ile eş zamanlıtedavinin, tek bir renin-anjiyotensin-aldosteron sistem ajanı kullanılmasına kıyasla dahayüksek sıklıkta hipotansiyon, senkop, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme (akutböbrek yetmezliği dahil) ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. İkili blokaj (örn. bir ADEinhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörü antagonistiyle kombinasyonu yoluyla) böbrekfonksiyonunun, potasyum düzeylerinin ve kan basıncının yakından izlenmesiyle birliktebireysel olarak tanımlanmış vakalarla sınırlandırılmalıdır.

Estramustin:

Anjiyonörotik ödem (anjiyoödem) gibi advers etkilerin riskinde artış söz konusudur. Kotrimoksazol (trimetoprim/sülfometoksazol):

Kotrimoksazol (trimetoprim/sülfometoksazol) ile birlikte kullanım durumunda hiperkalemi riski artabilir (Bkz. Bölüm 4.4)

Potasyum tutucu diüretikler (örn. triamteren, amilorid), potasyum tuzları:

Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu (aditif hiperkalemik etkiler) durumlarında, hiperkalemi (ölümcül) riski.

Perindoprilin yukarıda belirtilen ilaçlarla kombinasyonu önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4). Eş zamanlı kullanımın endike olduğu durumlarda, bu ilaçlar dikkatli şekilde ve serumpotasyumun sık izlenmesiyle kullanılmalıdır. Kalp yetmezliğinde spironolaktonun kullanımıiçin aşağıya bakınız.

Lityum:

Lityumun ADE inhibitörleriyle eş zamanlı uygulanması sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri döndürülebilir artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Perindoprilin lityumile birlikte kullanımı önerilmemektedir ancak kombinasyonun gerekli olduğu durumlardaserum lityum düzeyleri dikkatli şekilde izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Özel dikkat gerektiren eş zamanlı kullanım:

Antidiyabetik ajanlar (insülinler, oral hipoglisemik ajanlar):

Epidemiyolojik çalışmalar, ADE inhibitörlerinin ve antidiyabetik ilaçların (insülinler, oral hipoglisemik ajanlar) eş zamanlı uygulanmasının hipoglisemi riskiyle birlikte kan glukozudüşürücü etkide bir artışa neden olabileceğini göstermiştir. Bu durumun kombine tedavinin ilkhaftalarında ve böbrek bozukluğu olan hastalarda oluşma olasılığı daha yüksek görülmektedir.

Baklofen:

Antihipertansif etkide artış. Kan basıncını izleyin ve gerektiğinde antihipertansif dozajı ayarlayın.

Potasyum tutucu özelliği olmayan diüretikler:

Diüretik kullanmakta olan hastalarda ve özellikle hacim ve/veya tuz azalması olanlarda, ADE inhibitörü ile tedaviye başlandıktan sonra kan basıncında aşırı bir azalma gerçekleşebilir.Diüretiğin sonlandırılmasıyla, düşük ve progresif perindopril dozlarıyla tedaviye başlamadanönce hacim veya tuz alımının arttırılmasıyla hipotansif etkilerin olasılığı azaltılabilir.

9/19

Arteriyel hipertansiyonda,

geçmiş diüretik tedavisi tuz/hacim azalmasına neden olduğunda ADE inhibitörüne başlanmadan önce diüretik sonlandırılmalıdır ve bu durumda, daha sonrapotasyum tutucu özelliği olmayan bir diüretik başlatılabilir veya ADE inhibitörü düşük dozdabaşlatılmalı ve aşamalı olarak arttırılmalıdır.

Diüretik tedavisi uygulanan konjestif kalp yetmezliğinde,

ADE inhibitörü, ilişkili potasyum tutucu özelliği olmayan diüretiğin dozu azaltıldıktan sonra, çok düşük bir dozda başlatılmalıdır.Tüm durumlarda, ADE inhibitörü tedavisinin ilk birkaç haftası boyunca böbrek fonksiyonu(kreatinin düzeyleri) izlenmelidir.

Potasyum tutucu diüretikler (eplerenon, spironolakton):

Günde 12,5 mg ila 50 mg arası dozlarda eplerenon veya spironolaktonla ve düşük dozlarda ADE inhibitörleriyle:
Ejeksiyon fraksiyonu <%40 olan ve daha önce ADE inhibitörleriyle ve loop diüretiklerle tedavi uygulanmış sınıf II-IV kalp yetmezliğinin (NYHA) tedavisinde, özellikle bu kombinasyonailişkin reçete önerilerinin izlenmemesi durumunda potansiyel ölümcül hiperkalemi riski.Kombinasyonu başlatmadan önce, hiperkalemi ve böbrek bozukluğu bulunmadığından eminolun.

Başlangıçta tedavinin ilk aylarında haftada bir kez ve sonrasında aylık olarak, kaleminin ve kreatineminin yakından izlenmesi önerilmektedir.

Steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAID'ler), aspirin >3 g/gün dahil:

ADE inhibitörleri eş zamanlı steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçlar ile birlikte kullanıldığında, antihipertansif etkisi azalabilmektedir (antiinflamatuvar dozlarda asetilsalisilikasit, COX-2 inhibitörleri ve selektif olmayan steroid yapıda antiinflamatuvar ilaçlar (SAID)).Ayrıca NSAID'ler ile ADE inhibitörlerinin birlikte kullanımı sonucu, özellikle önceden böbrekfonksiyonları zayıf olan hastalarda akut böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere renalfonksiyonların bozulma riskinde ve serum potasyum seviyesinde artış görülebilir.Kombinasyon tedavisinde özellikle yaşlılarda dikkatli olunmalıdır. Hastalar yeterli miktarda sualmalı ve kombinasyon tedavisi başlandığında ve sonrasında periyodik olarak böbrekfonksiyonları izlenmelidir.

Rasekadotril:

ADE inhibitörlerinin (örn perindopril) anjiyoödeme neden olduğu bilinmektedir. Bu risk rasekadotril (akut diyareye karşı kullanılan ilaç) ile birlikte kullanıldığı zaman yükselebilir.

mTOR inhibitörleri (örn sirolimus, everolimus, temsirolimus):

mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ile birlikte tedavi edilen hastaların anjiyoödem geçirme riski artabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanım:

Antihipertansif ajanlar ve vazodilatörler:

Bu ajanların eş zamanlı kullanımı perindoprilin hipotansif etkilerini arttırabilir. Nitrogliserin ve diğer nitratlar veya diğer vazodilatörler ile eş zamanlı kullanım, kan basıncında ayrıcaazalmaya neden olabilir.

Gliptinler (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin):

Bir ADE inhibitörü ile eş zamanlı tedavi uygulanan hastalarda, gliptin yoluyla dipeptidil peptidaz IV (DPP-IV) aktivitesinde azalma nedeniyle anjiyoödem riskinde artış.

Trisiklik antidepresanlar / Antipsikotikler / Anestezikler:

10/19

Bazı anestezik tıbbi ürünlerin, trisiklik antidepresanlann ve antipsikotiklerin ADE inhibitörleri ile beraber kullanılması kan basıncının daha da düşmesine neden olabilmektedir (Bkz. Bölüm4.4 ).

Sempatomimetikler:

Sempatomimetikler ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisini azaltabilmektedir.

Altın:

Enjekte edilen altın (sodyum orotiomalat) ve beraberinde perindopril dahil ADE inhibitör tedavisi gören hastalarda nadiren nitritoid reaksiyonlar (semptomlar: yüzde kızartı, bulantı,kusma ve hipotansiyon) bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Bu konuda veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Perindopril'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. PADERO gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebeliğinbirinci trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kalınması sonucu teratojenisite riskine ilişkinkesin bir epidemiyolojik kanıt yoktur; yine de riskte küçük bir artış olabileceği göz ardıedilmemelidir. ADE inhibitörü ile sürekli tedavi gerekli görülmediği takdirde gebelik planlayanhastalar gebelikte kullanımına ilişkin güvenilirlik profili bulunan alternatif başka birantihipertansif tedaviye başlamalıdır.

Gebelik teşhisi konduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve eğer uygunsa alternatif bir tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde ADE inhibitörü kullanıldığında fetotoksisite (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramnios, kafatası kemik oluşumunda gecikme) veneonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olur. (Bkz. Bölüm5.3). Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde ADE inhibitörü tedavisine maruz kalınmışsaböbrek fonksiyonlarının ve kafatasının ultrason ile kontrol edilmesi tavsiye edilir.

Anneleri ADE inhibitörü kullanan bebekler hipotansiyon riskine karşı yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)

11/19

Laktasyon dönemi

Perindopril ile emzirme dönemine ait herhangi bir veri bulunmadığından emziren kadınlarda kullanımı önerilmemektedir. Özellikle yeni doğan veya erken doğan bebekleri emzirirken,güvenlik profili daha iyi kanıtlanmış olan alternatif tedaviler tercih edilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Üreme performansı veya fertilite üzerinde etkisi bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Perindopril'in araç veya makina kullanımı üzerinde doğrudan etkisi bulunmamaktadır. Ancak, bazı hastalarda, özellikle tedavinin başlangıcında veya başka bir alternatif ilaçla kombinasyontedavi gören hastalarda kan basıncında düşüş nedeniyle oluşabilecek bireysel reaksiyonlargörülebilir. Sonuç olarak, araç ve makine kullanımı olumsuz yönde etkilenebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profili özeti

Perindoprilin güvenlilik profili ADE inhibitörlerinin güvenlik profili ile uyumludur. Klinik çalışmalarda rapor edilen ve gözlemlenen en yaygın advers reaksiyonlar: baş dönmesi, başağrısı, parestezi, vertigo, görme bozukluğu, tinnitus, hipotansiyon, öksürük, dispne, karınağrısı, konstipasyon, diyare, disgözi, dispepsi, bulantı, kusma, kaşıntı, döküntü, kas kramplarıve asteni.

b. Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi:

Klinik çalışmalar ve/veya pazarlama sonrasında perindopril ile aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir ve aşağıdaki sıklıklar altında sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

MedDRA Organ sistemi ilesınıflandırma	Görülme sıklığı	Advers Etki
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan*	Eozinofili
	Çok seyrek	Agranülositoz ve pansitopeni
	Çok seyrek	Hemoglobin ve hematokritte azalma
	Çok seyrek	Lökopeni/ nötrop eni
	Çok seyrek	Konjenital G-6PDH yetmezliği olan hastalarda hemolitik anemi vakaları bildirilmiştir (Bkz.Bölüm 4.4).
	Çok seyrek	Trombositopeni
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygın olmayan*	Hipoglisemi (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).
	Yaygın olmayan*	Hiperkalemi, tedavi kesilince sona eren (bkz. Bölüm 4.4)
	Yaygın olmayan*	Hiponatremi
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın olmayan	Ruh hali bozuklukları
	Yaygın olmayan	Uyku bozuklukları
Sinir sistemi	Yaygın	Baş dönmesi

12/19

hastalıkları	Yaygın	Baş ağrısı
	Yaygın	Parestezi
	Yaygın	Vertigo
	Yaygın olmayan*	Somnolans
	Yaygın olmayan*	Senkop
	Çok seyrek	Zihin karışıklığı
Göz hastalıkları	Yaygın	Görme bozuklukları
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın	Tinnitus
Kardiyak hastalıklar	Yaygın olmayan*	Çarpıntı
	Yaygın olmayan*	Taşikardi
	Çok seyrek	Anjina pektoris (Bkz. Bölüm 4.4)
	Çok seyrek	Aritmi
	Çok seyrek	Yüksek risk grubu hastalarda olası aşırı hipotansiyona sekonder olarak miyokartinfarktüsü (Bkz. Bölüm 4.4).
Vasküler hastalıklar	Yaygın	Hipotansiyon ve hipotansiyona bağlı etkiler
	Yaygın olmayan*	Vaskülit
	Çok seyrek	Yüksek risk grubu hastalarda olası aşırı hipotansiyona sekonder olarak inme (Bkz.Bölüm 4.4).
Solunum, göğüs hastalıkları vemediyastinalhastalıklar	Yaygın	Öksürük
	Yaygın	Dispne
	Yaygın olmayan	Bronkospazm
	Çok seyrek	Eozinofilik pnömoni
	Çok seyrek	Rinit
Gastro-intestinal hastalıklar	Yaygın	Abdominal ağrı
	Yaygın	Konstipasyon
	Yaygın	Diyare
	Yaygın	Disgözi
	Yaygın	Dispepsi
	Yaygın	Bulantı
	Yaygın	Kusma
	Yaygın olmayan	Ağız kuruluğu
	Çok seyrek	Pankreatit
Hepato-bilier hastalıklar	Çok seyrek	Sitolitik veya kolestatik hepatit (Bkz. Bölüm 4.4)
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın	Kaşıntı
	Yaygın	Döküntü
	Yaygın olmayan	Ürtiker (Bkz. Bölüm 4.4)
	Yaygın olmayan	Yüzde, ekstremitelerde, dudaklarda, dilde,

13/19

glotiste ve/veya larenkste anjiyoödem (Bkz. Bölüm 4.4). Yaygın olmayan* Fotosensitivite reaksiyonları Yaygın olmayan* Pemfigoid Yaygın olmayan Hiperhidroz Seyrek* Psöriyazisin kötüleşmesi Çok seyrek Eritema multiform Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları Yaygın Kas krampları Yaygın olmayan* Artralji Yaygın olmayan* Miyalji Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan Renal yetmezlik Çok seyrek Akut böbrek yetmezliği Üreme sistemi ve göğüs hastalıkları Yaygın olmayan Erektil disfonksiyon Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar Yaygın Asteni Yaygın olmayan* Göğüs ağrısı Yaygın olmayan* Kırıklık Yaygın olmayan* Periferal ödem Yaygın olmayan* Pireksi Araştırmalar Yaygın olmayan* Plazma üresinde artış Yaygın olmayan* Plazma kreatinininde artış Seyrek Serum bilirubinde artış Seyrek Karaciğer enzimlerinde artış Yaralanma, zehirlenme ve prosedürelkomplikasyonlar Yaygın olmayan* Düşme

*Görülme sıklığı, klinik çalışmalarda bildirilen spontan raporlarda saptanan advers olaylardan hesaplanmıştır.

Diğer ADE inhibitörleriyle uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu sendromu bildirilmiştir. Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu sendromu, çok seyrek ancak perindopril dahil ADEinhibitörleriyle ilişkili muhtemel komplikasyon olarak düşünülebilir.

Klinik deneyler

Randomize EUROPA çalışmasında sadece ciddi advers olaylar toplanmıştır. Ciddi advers olay görülen hasta sayısı azdır: 6.122 Perindopril hastasının 16'sı (%0,3) ve 6.107 plasebo hastasının12'si (%0,2). Perindopril ile tedavi edilen hastaların 6'sında hipotansiyon, 3'ünde anjiyoödemve 1'inde ani kalp durması görülmüştür. Öksürük, hipotansiyon ve diğer intolerans nedenlerinebağlı olarak Perindopril grubunda plasebo grubuna göre daha fazla hasta tedaviyi bırakmıştır(%6,0 [n=366]'ya karşılık % 2,1 [n=129]).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

14/19

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. ADE inhibitörlerinin doz aşımı ile ilişkili semptomları arasında; hipotansiyon, dolaşımsal şok, elektrolit bozuklukları, böbrekyetmezliği, hiperventilasyon, taşikardi, çarpıntı, bradikardi, sersemlik, anksiyete ve öksürüksayılabilir.

Doz aşımının önerilen tedavisi intravenöz yoldan 9 mg/ml (%0,9) sodyum klorür verilmesidir. Eğer hipotansiyon oluşursa, hasta şok pozisyonuna getirilmelidir. Eğer mümkünse,anjiyotensin II infüzyonu ve/veya intravenöz katekolamin de düşünülebilir. Perindoprildolaşımdan hemodiyaliz ile de uzaklaştırılabilir (Bkz. Bölüm 4.4.”Özel kullanım uyarıları veönlemleri, Hemodiyaliz hastaları”). Tedaviye dirençli bradikardi için pacemaker tedavisiuygulanmalıdır. Vital (yaşamsal) bulgular, serum elektrolitleri ve kreatinin konsantrasyonlarısürekli takip edilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörleri ATC kodu: C09AA04

Etki Mekanizması:

Perindopril, anjiyotensin I'i anjiyotensin Il'ye dönüştüren enzimin inhibitörüdür. Dönüştürücü enzim ya da kinaz, anjiyotensin I'i vazokonstriktör anjiyotensin II'ye çevirirken bir yandan davazodilatör bradikininin inaktif bir heptapeptide degradasyonununa sebep olan birekzopeptidazdır.

ADE inhibisyonu, plazmadaki anjiyotensin Il'nin azalmasına neden olarak, plazma renin aktivitesinin artmasına (renin salıverilmesi üzerindeki negatif geri beslemeyi inhibe ederek) vealdosteron sekresyonunun azalmasına yol açar. ADE bradikinini etkisizleştirdiği için, ADEinhibisyonu aynı zamanda dolaşım ve lokal kallikrein-kinin sistemlerinin aktivitelerinde de (vedolayısıyla prostaglandin sistemin aktivitesinde) artışa sebep olur. Bu mekanizmanın ADEinhibitörlerinin kan basıncı düşürme etkisine katkısı olma olasılığı vardır ve bazı yanetkilerinden de kısmen sorumludur (örneğin öksürük).

Perindopril aktif metaboliti olan perindoprilat aracılığıyla etki gösterir. Diğer metabolitler

in vitro

olarak ADE aktivitesinde inhibisyon sergilemez.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Hipertansiyon:

Perindopril hipertansiyonun tüm evrelerinde etkilidir: Hafif, orta, şiddetli sistolik ve diyastolik kan basıncında hem yatar pozisyonda hem de ayakta bir azalma gözlenir. Perindopril periferikdamar direncini azaltarak kan basıncının düşmesine yol açar. Sonuç olarak, kalp hızına biretkisi olmadan periferik kan akışı artar.

Böbrek kan akımı bir kural olarak artar, ancak Glomerüler Filtrasyon Hızı (GFR) genellikle

15/19

sabit kalır.

Antihipertansif aktivite, tek bir dozdan 4 ila 6 saat sonra maksimum düzeye çıkar ve en az 24 saat sürer; vadi etkileri pik etkilerinin yaklaşık %87-100'ünü oluşturmaktadır.

Kan basıncında düşüş hızla gerçekleşir. Tedaviye yanıt veren hastalarda, bir ayın sonunda normalizasyona ulaşılmıştır ve bu durum taşifilaksi oluşmaksızın sürmektedir.

Tedavinin kesilmesi, rebound etkiye neden olmaz. Perindopril sol ventrikül hipertrofisini azaltır.

İnsanlarda, perindoprilin vazodilatör etki gösterdiği kanıtlanmıştır. Geniş arter elastisitesini artırır ve küçük arterlerin lümen oranını azaltır.

Bir tiyazid diüretikle yapılan ek tedavi, aditif türde bir sinerjinin oluşmasına yol açar. ADE inhibitörü ile tiyazid kombinasyonu, tek başına diüretik tedavisinin oluşturduğu hipokalemiriskini azaltır.

Kalp Yetmezliği:

Perindopril, ön-yük ve ard-yükte azalma sağlayarak kalbin iş yükünü azaltır.

Kalp yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalar ile gösterildiği üzere perindopril;

- sol ve sağ ventriküler dolum basınçlarını azaltmıştır,

- toplam periferik vasküler direnci azaltmıştır,

- kardiyak çıkışı (kardiyak output) artırmış ve kardiyak indeksi iyileştirmiştir.

Karşılaştırmalı çalışmalarda, hafif-orta şiddetli kalp yetmezliği hastalarına 2,5 mg perindoprilin ilk kez uygulanması plaseboya kıyasla kan basıncında anlamlı bir azalma ileilişkilendirilmemiştir.

Stabil koroner arter hastalığı olan hastalar:

EUROPA çalışması 4 yıl süren çok-merkezli, uluslararası, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü klinik çalışmadır.

18 yaş üstü onikibinikiyüzonsekiz (12.218) hasta 8 mg Perindopril tert-bütilamin (10 mg Perindopril arjinine eşdeğer) (n=6.110) veya plasebo (n=6.108) ile randomize edilmiştir.

Çalışma popülasyonunda kalp yetmezliğine ait klinik belirtileri bulunmayan koroner arter hastaları vardı. Toplamda hastaların %90'ının miyokard infarktüsü ve/veya koronerrevaskülarizasyon geçmişi vardı. Hastaların çoğuna anti-platelet, lipid düşürücü ilaçlar ve beta-blokörleri içeren konvansiyonel tedavinin yanı sıra çalışma ilacı verilmiştir.

Temel etkinlik kriteri, kardiyovasküler mortalite, ölümcül olmayan miyokard infarktüsü ve/veya başarıyla geri döndürülen kardiyak arrestin bileşkesidir. Günde bir defa 8 mgPerindopril tert-bütilamin (10 mg Perindopril arjinine eşdeğer) ile tedavi sonucunda birincilsonlanım noktasında %1,9 belirgin mutlak bir azalma görülmüştür (%20 rölatif risk azalması,%95Cl [9,4; 28,6] - p<0,001).

Miyokard infarktüsü ve/veya revaskülarizasyon geçmişi bulunan hastalarda birincil sonlanım noktasında plaseboya oranla %22,4 RRR'e karşılık gelen %2,2 mutlak azalma (%95CI [12,0 ;31,6] - p<0,001) görülmüştür.

16/19

Pediyatrik kullanım:

Perindoprilin çocuklardaki ve 18 yaş altı adolesanlardaki etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Glomerüler filtrasyon hızı > 30 ml / dk / 1,73 m² olan 2 ila 15 yaş arası 62hipertansif çocukta yapılan açık, karşılaştırmalı olmayan bir klinik çalışmada, hastalar ortalama0,07 mg / kg doz perindopril almıştır. Doz, hasta profili ve kan basıncı yanıtına göre 0,135 mg/ kg / gün azami dozuna kadar bireyselleştirilmiştir.

59 hasta 3 aylık dönemi ve 36 hasta çalışmanın uzatma süresini tamamlamış yani en az 24 ay takip edilmiştir (ortalama çalışma süresi 44 ay).

Sistolik ve diyastolik kan basıncı önceden diğer antihipertansifler ile tedavi edilmiş olan hastalarda çalışmanın başlangıcından son değerlendirmeye kadar sabit kalmış, önceden tedavialmayan hastalarda ise azalmıştır.

Son değerlendirmede çocukların %75'den fazlasında kan basıncı 95. persentilin altında kalmıştır.

Güvenlilik, perindoprilin bilinen güvenliliği ile uyumludur.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajına dair klinik çalışma verileri: İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and incombination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokörüylekombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi olan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptör blokörü tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır.Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının herikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar(hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göredaha sık bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

:

Oral yolla kullanımın ardından, perindoprilin emilimi hızlıdır ve doruk konsantrasyona 1 saat içinde ulaşılır. Perindopril'in plazma yarı-ömrü 1 saattir. Perindopril bir ön ilaçtır. Alınanperindoprilin %27'si kan dolaşımında aktif metaboliti olan perindoprilata çevrilir. Gıda alımıperindoprilata dönüşümü, dolayısıyla da biyoyararlanımı azalttığı için, perindopril oral yoldan

17/19

tek doz olarak sabahları yemekten önce alınmalıdır.

Dağılım

:

Serbest perindoprilat için dağılım hacmi yaklaşık 0,2 l/kg'dır. Perindoprilatın plazma proteinlerine, özellikle de anjiotensin dönüştürücü enzime bağlanması %20'dir ancak bu süreçkonsantrasyona bağımlıdır.

Biyotransformasyon

:

Aktif perindoprilata ek olarak, perindoprilin hiçbiri aktif olmayan beş metaboliti vardır. Perindoprilat doruk plazma konsantrasyonuna 3-4 saat içinde ulaşır.

Eliminasyon:

Perindoprilat idrar ile itrah edilir ve serbest kısmın yarı ömrü yaklaşık 17 saattir, kararlı duruma 4 gün içinde ulaşılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Perindopril dozu ve ortaya çıkan plazma konsantrasyonu arasında lineerlik kanıtlanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Perindoprilatın yaşlılarda ve kalp veya böbrek yetmezliği olan hastalarda eliminasyonu azalır. Böbrek yetmezliğinin derecesine göre (kreatinin klerensi) doz ayarlaması önerilmektedir.

Perindoprilatın diyaliz klerensi 70 ml/dakikadır.

Perindopril kinetiği siroz hastalarında değişmektedir: Ana molekülün hepatik klerensi yarıya düşmektedir. Ancak, oluşan perindoprilat miktarı azalmaz ve bu nedenle doz ayarlamasıgerekmez (Bkz. Bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli” ve 4.4 “Özel kullanım uyarıları veönlemleri”).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kronik oral toksikoloji çalışmalarında (sıçan ve maymunlarda) hedef organ olan böbrekte geri döndürülebilir hasar gözlenmiştir.

İn vitroin vivo

çalışmalarda mutajenite gözlenmemiştir.

Üreme toksikoloji çalışmalarında (sıçan, fare, tavşan ve maymunlarda) embriyotoksisite veya teratojenite belirtisi gözlenmemiştir. Ancak, sınıf olarak anjiyotensin dönüştürücü enziminhibitörleri kemirgenler ve tavşanlarda, geç fetal gelişme üzerine advers etki yaparak, fetalölüme ve konjenital etkilere yol açmıştır; renal lezyonlar ve peri ile post natal mortalitede artışgözlenmiştir. Dişi veya erkek sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir. Sıçan ve farelerde yapılanuzun dönem çalışmalarda karsinojenite gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat fast flo 316 (inek sütü kaynaklı)

Aerosil 200

Mikrokristalin selüloz pH 102 Magnezyum steraratSarı demiroksit

18/19

Kırmızı demiroksit

6.2. Geçimsizlikler

Veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklanır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Al-Al Blister Kutuda 30 tablet halinde

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ ve TİCARET AŞ.

İnkilap Mah. Akçakoca Sok. No: 10 34768 Ümraniye / İSTANBULTel: (216) 633 60 00Fax: (216) 633 60 01-02

8. RUHSAT NUMARASI

232/42

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 08.06.2011 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19/19