• Non-arteritik anterior iskemik optik nöropatisi olanlarda kontrendikedir.

• Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar (sildenafil dahil) seksüel aktivitenintavsiye edilmediği hastalarda (stabil olmayan anjina gibi ciddi kardiyovaskülerbozukluklar ve ciddi kardiyak hastalıklarda) önerilmez.

• Sildenafilin güvenliliği aşağıdaki hasta gruplarında çalışılmamıştır dolayısıyladaha ileri bilgi edininceye kadar bu hastalarda kullanılması kontrendikedir:

• Ciddi karaciğer yetmezliği, •

• Hipotansiyon(Kan basıncı< 90/50 mmHg),

• Yakın zamanda geçirilmiş inme veya miyokard enfarktüsü olanlar,

• Retinitis pigmentosa gibi herediter dejeneratif retinal bozukluğu olanlar (bu

hastaların az bir kısmında genetik retinal fosfodiesteraz bozukluğu vardır).4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Farmakolojik tedaviye başlamadan önce, erektil disfonksiyonu teşhis etmek, altta yatan potansiyel sebepleri belirlemek için hastanın anamnezinin tam olarak alınması ve fizikmuayenesi gereklidir.

Kardiyovasküler risk faktörleri

Seksüel aktiviteye eşlik eden belli derecede kardiak risk söz konusudur. Bu nedenle, hekim erektil disfonksiyon tedavisine başlamadan önce hastanın kardiyovaskülerdurumunu tetkik etmelidir. Sildenafil kan basıncında hafif ve geçici düşüşlere neden olanvazodilatör özelliklere sahiptir (Bkz. Bölüm 5.1). Hekimler sildenafil reçetelemedenönce, özellikle seksüel aktivite ile birlikte altta yatan durumları olan hastalarının buvazodilatör etkilerden kötü yönde etkilenmesini dikkatle değerlendirmelidir.Vazodilatörlere artmış hassasiyeti olan hastalar; sol ventrikül çıkış obstrüksiyonu (örn.aortik stenoz, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati) olanları veya kan basıncının ciddiderecede bozulmuş otonomik kontrolü ile kendini gösteren seyrek görülen bir çoklusistem atrofisi sendromu olanları içerir.

VİGAROO nitratların hipotansif etkisini kuvvetlendirir (Bkz. Bölüm 4.3

Kontrendikasyonlar).

Miyokard enfarktüsü, stabil olmayan anjina, ani kardiyak ölüm, ventriküler aritmi, serebrovasküler hemoraji geçici iskemik atak, hipertansiyon ve hipotansiyon da dahilolmak üzere ciddi kardiyovasküler olaylar, erektil disfonksiyon için sildenafil kullanımıile geçici olarak ilişkilendirilmiş pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Hepsindeolmamakla beraber, hastaların çoğunda önceden bir kardiyovasküler risk faktörü olduğubilinmektedir. Bu olayların çoğunun cinsel aktivite sırasında veya hemen sonrasında vebazılarının ise, herhangi bir cinsel aktivite olmaksızın, sildenafil kullanımını takiben kısasürede meydana geldiği bildirilmiştir. Bu olayların direkt olarak bu faktörlere veya başkafaktörlere bağlı olup olmadığını belirlemek mümkün değildir.

Priapizm

Erektil disfonksiyon tedavisinde kullanılan ajanlar, penisin anatomik deformasyonlarında (angülasyon, kavernosal fibrosis veya Peyronie hastalığı gibi) veya priapizme sebepolabilecek predispoze durumlarda (orak hücre anemisi, multipl miyelom veya lösemigibi) dikkatli kullanılmalıdırlar.

3/15

Pazarlama sonrası deneyimde sildenafil kullanımıyla uzamış ereksiyon ve priapizm rapor edilmiştir. 4 saatten uzun süren ereksiyon olduğunda hasta acilen medikal yardımalmalıdır. Priapizm hemen tedavi edilmezse, penil doku hasarı ve kalıcı potens kaybı ilesonuçlanabilir.

Diğer PDE5 inhibitörleri veya diğer erektil disfonksiyon tedavileri ile birlikte kullanım

Sildenafilin diğer PDE5 inhibitörleri veya sildenafil içeren pulmoner arteriyelhipertansiyon tedavisinde kullanılan diğer ilaçlar veya diğer erektil disfonksiyontedavileri ile kombine kullanımının etkinlik ve güvenliliği henüz değerlendirilmemiştir.Bu sebeple bu tür kombine uygulamalar tavsiye edilmez.

Görüş üzerine etkileri

Sildenafil ve diğer PDE5 inhibitörlerinin kullanımı ile bağlantılı spontane olarak görüş bozuklukları vakaları rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Sildenafil ve diğer PDE5inhibitörlerinin alımı ile bağlantılı spontane olarak ve bir gözlemsel çalışmada seyrekgörülen bir durum olan non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) vakalarırapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Hastalara herhangi bir ani görüş bozukluğudurumunda VİGAROO kullanmayı bırakmaları ve acilen bir hekime danışmalarıönerilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Ritonavir ile birlikte kullanımı

Sildenafilin ritonavir ile kullanımı tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Alfa-blokörler ile birlikte kullanımı

Alfa-blokör tedavisi gören hastalarda beraberinde sildenafil uygulanması duyarlı bazı bireylerde hipotansiyona yol açabileceğinden, dikkatli olunması önerilir (Bkz. 4.5. Diğertıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Bu durum genellikle sildenafildozlamasını takiben 4 saat içinde oluşur. Postüral hipotansiyon gelişme potansiyelini enaza indirmek için, sildenafil tedavisine başlanmadan önce hastaların alfa-blokörtedavisinde hemodinamik olarak stabil olmaları gerekir. Sildenafil tedavisine 25 mg dozile başlanması düşünülmelidir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Hekimler, ayrıca,postüral hipotansif semptomlar söz konusu olduğunda ne yapılması gerektiği konusundahastalarına tavsiyede bulunmalıdırlar.

Kanama üzerine etkileri

İnsan trombosit hücreleri ile yapılan

in vitro

çalışmalar sildenafilin, sodyum nitroprusiatın antiagregan etkisini artırdığını göstermektedir. Kanama bozukluğu veyaaktif peptik ülseri olan hastalarda VİGAROO kullanımına ilişkin emniyet bilgisi mevcutdeğildir. Bu sebeple bu tür hastalarda VİGAROO kullanılmadan önce yarar/zarardeğerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır.

Özellikle yaşlı, kan viskozitesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu riski artmaktadır. VİGAROO kadınlarda kullanılmamalıdır.

4/154.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların VİGAROO® üzerine etkisiİn vitro çalışmalar:

Sildenafil metabolizması başlıca sitokrom P450 (CYP)'nin izoformları 3A4 (majör yol) ve 2C9 (minör yol) ile düzenlenmektedir. Bu sebeple bu izoenzimlerin inhibitörleri sildenafilklerensini azaltabilir ve bu izoenzimlerin indükleyicileri sildenafil klerensini artırabilir.

İnçalışmalar:

Klinik çalışma verilerinde yapılan popülasyon farmakokinetik analizleri, ketokonazol, eritromisin, simetidin gibi CYP3A4 inhibitörleri ile beraber uygulandığında sildenafilinklerensinde azalma olduğunu ortaya koymuştur. Bununla birlikte, bu hastalarda yan etkiinsidansında bir artış olmamasına rağmen, CYP3A4 inhibitörleri ile beraber sildenafiluygulanacaksa, 25 mg'lık doz verilmelidir.

Kuvvetli bir P450 inhibitörü olan HIV proteaz inhibitörü ritonavirin, kararlı durum seviyelerinde (500 mg bid), birlikte uygulanan tek doz sildenafilin (100 mg) Cmaks'ında 4kat (%300) ve EAA'sında 11 kat (%1000) bir artış meydana gelmiştir. 24 saat sonra,sildenafilin tek başına uygulanmasıyla 5 ng/ml olan plazma seviyesine kıyasla, sildenafilplazma seviyeleri yaklaşık 200 ng/ml olmuştur. Bu durum ritonavirin P450substratlarının büyük çoğunluğu üzerine olan belirgin etkileriyle uyumludur. Sildenafilinritonavir farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur. Bu farmakokinetik veriler göz önündebulundurularak, sildenafilin ritonavir ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli)

Bir CYP3A4 inhibitörü olan, HIV proteaz inhibitörü sakinavirin, kararlı durumda (1200 mg tid), 100 mg tek doz sildenafil ile birlikte uygulanması, sildenafil Cmaks'ında %140 vesildenafil EAA'sında %210'luk bir artışa yol açmıştır. Sildenafilin sakinavirfarmakokinetiği üzerine etkisi yoktur (Bakınız Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).Ketokonazol ve itrakonazol gibi daha güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin etkilerinin dahabüyük olması beklenir.

Orta şiddette bir CYP3A4 inhibitörü olan, kararlı durum seviyesindeki (5 gün boyunca 500 mg bid) eritromisin ile birlikte, 100 mg tek doz sildenafil uygulandığında,sildenafilin sistemik yararlanımında (EAA) %182'lik bir artış olmuştur. Normal sağlıklıerkek gönüllülerde, üç gün boyunca günde 500 mg uygulanan azitromisinin, sildenafilveya dolaşımdaki başlıca metabolitinin Cmaks, Tmaks, eliminasyon hız sabiti veya izleyenyarı ömrü üzerine etkisine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Non-spesifik bir CYP3A4 inhibitörü ve sitokrom P450 inhibitörü olan simetidin (800mg), 50 mg sildenafil ile birlikte sağlıklı gönüllülere uygulandığında, plazmasildenafil konsantrasyonlarında % 56'lık bir artışa yol açmıştır.

Barsak duvarı CYP3A4 metabolizmasının zayıf bir inhibitörü olan greyfurt suyu, sildenafil plazma seviyelerinde hafif artışlara yol açabilir.

Antasidlerin (magnezyum hidroksit/alüminyum hidroksit) tek doz olarak verilmesi sildenafilin biyoyararlanımını etkilememiştir.

5/15

Spesifik etkileşme çalışmaları tüm ilaçlar ile yapılmamış olmasına rağmen, popülasyon farmakokinetik analizleri (tolbutamid, varfarin, fenitoin gibi) CYP2C9 inhibitörleri,(selektif serotonin gerialım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar gibi) CYP2D6inhibitörleri, tiyazid ve ilgili diüretikler, kıvrım diüretikleri ve potasyum tutucudiüretikler, Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, kalsiyum kanalblokörleri, beta-adrenoreseptör antagonistleri veya (rifampisin, barbitüratlar gibi)CYP450 metabolizmasını arttıran ilaç grupları ile sildenafilin beraber uygulanmasınınsildenafilin farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisinin olmadığını göstermiştir. Sağlıklıerkek gönüllülerde yapılan bir çalışmada, kararlı durum konsantrasyonunda (günde 2 kez125 mg) endotelin reseptör antagonisti olan bosentanın (CYP3A4 (orta derecede),CYP2C9 ve muhtemelen CYP2C19'un indükleyicisi), kararlı durum konsantrasyonunda(günde 3 kez 80 mg) sildenafil ile birlikte uygulanması; sildenafilin EAA ve Cmaksdeğerinde sırasıyla %62.6 ve %55.4'lük bir düşüşe neden olmuştur. Bu nedenle rifampingibi güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin sildenafil ile birlikte uygulanmasının sildenafilplazma konsantrasyonlarında daha büyük bir düşüşe neden olması beklenmektedir.

Nitrat bileşeninden dolayı bir potasyum kanal aktivatörü ve nitrat hibriti olan nikorandilin sildenafil ile ciddi etkileşim potansiyeli bulunmaktadır.

VİGAROO'nun diğer ilaçlar üzerine etkisi:

İn vitro

çalışmalar:

Sildenafil, sitokrom P450 izoformları olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ve 3A4 ( IC50> 150 mikromolar)'ün zayıf bir inhibitörüdür. Tavsiye edilen dozların ardından sildenafilinzirve plazma konsantrasyonu yaklaşık 1 mikromolar olduğunda, VİGAROO'nun buizoenzimlere ait substratların klerensini değiştirmesi beklenmez.

Teofilin veya dipridamol gibi non-spesifik fosfodiesteraz inhibitörleri ve sildenafil arasında etkileşme olduğuna dair veri mevcut değildir.

İn vivo

çalışmalar:

Nitrik oksit/sGMP yolu üzerine bilinen etkisi ile uyumlu olarak (Bakınız Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler), sildenafilin nitratların hipotansif etkisini potansiyalize ettiğigösterilmiştir. Bu sebeple sildenafilin, nitratların her hangi bir formu veya nitrik oksitaçığa çıkaran bileşikler ile beraber kullanılması kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3Kontrendikasyonlar)

Riosiguat: Preklinik çalışmalar PDE5 inhibitörlerinin riosiguat ile birlikle kullanılmasının sistemik kan basıncı düşürücü etkisine ilave etkisi olduğunu göstermiştir. Klinikçalışmalarda, riosiguatın PDE5 inhibitörlerinin hipotansif etkisini arttırdığı gösterilmiştir.Çalışılan popülasyonlarda bu kombinasyonun faydalı bir klinik etkisi olduğuna dairherhangi bir kanıt bulunamamıştır. Sildenafil de dahil olmak üzere, PDE5 inhibitörlerininriosiguat ile birlikte kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Alfa-blokör tedavisi uygulanmakta olan hastalara aynı zamanda sildenafil uygulanması, duyarlı bazı bireylerde semptomatik hipotansiyona yol açabilmektedir. Bu bulgu sıklıklasildenafil dozunun alınmasından 4 saat sonra oluşmaktadır (Bkz. 4.2. Pozoloji veuygulama şekli ve 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Üç spesifik ilaç-ilaçetkileşimi çalışmasında, doksazosin tedavisi ile stabilize edilmiş benign prostat

6/15

hiperplazisi (BPH) olan hastalara eşzamanlı olarak alfa-blokör doksazosin (4 mg ve 8 mg) ile sildenafil (25 mg, 50 mg ya da 100 mg) uygulanmıştır. Bu çalışmapopülasyonlarında, yatarak ölçülen kan basıncında sırasıyla ortalama 7/7 mmHg, 9/5mmHg ve 8/4 mmHg ek azalma ve ayakta ölçülen kan basıncında ortalama 6/6 mmHg,11/4 mmHg ve 4/5 mmHg ek azalma gözlemlenmiştir. Doksazosin tedavisi ile stabilizeedilen hastalara eşzamanlı olarak sildenafil ve doksazosin uygulandığında, nadir de olsa,semptomatik postüral hipotansiyon yaşayan hastalara ilişkin bazı bildirimler olmuştur. Bubildirimler arasında baş dönmesi ve sersemlik yer almakta ancak senkopbulunmamaktadır.

Her ikisi de CYP2C9 tarafından metabolize edilen tolbutamid (250 mg) veya varfarin (40 mg) ile beraber 50 mg sildenafil uygulandığında önemli bir etkileşim gösterilmemiştir.

Sildenafil (50 mg), 150 mg aspirinin sebep olduğu kanama süresindeki uzamayı potansiyalize etmemiştir.

VİGAROO (50 mg), sağlıklı gönüllülerde 80 mg/dl'lik ortalama maksimum alkol seviyelerinde alkolün hipotansif etkisini potansiyelize etmemiştir.

Aşağıda belirtilen antihipertansif tedavi sınıfları; Diüretikler, beta-blokörler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, antihipertansif medikal ürünler (vasodilatör vesantral etkili), adrenerjik nöron blokörleri, kalsiyum kanal blokörleri ve alfa-adrenoreseptör blokörler, plasebo uygulanmasına kıyasla sildenafil alan hastalardaki yanetki profilinde hiçbir değişiklik göstermemişlerdir. Hipertansif hastalarda, sildenafil (100mg) ile beraber amlodipin uygulanan spesifik bir etkileşme çalışmasında, yatarkonumdaki sistolik kan basıncında 8 mmHg'lik ilave bir düşüş olmuştur. Bununla ilgiliolarak yatar konumdaki diastolik kan basıncındaki ilave düşme 7 mmHg'dir. Kanbasıncındaki bu ilave düşüşler, sildenafilin sağlıklı gönüllülere tek başına uygulandığızaman görülene benzer olmuştur. (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler)

Sildenafil (100mg), her ikisi de CYP3A4 substratı olan, HIV proteaz inhibitörleri ritonavir ve sakinavirin kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez.

Sağlıklı gönüllülerde kararlı durum konsantrasyonlarında sildenafil (80 mg t.i.d.) bosentanın (125 mg b.i.d.) EAA'da %49.8'lik ve Cmaks değerinde %42'lik bir artışa yolaçmıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: B

VİGAROO®, kadınlarda kullanım için endike değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

VİGAROO, kadınlarda kullanım için endike değildir.

Gebelik dönemi:

Sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında oral sildenafil uygulamasını takiben, ilişkili hiçbir yan etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

7/15

Gebelik dönemindeki kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Dişi sıçanlara 36, erkek sıçanlara 102 güne kadar, günde 60 mg/kg sildenafil uygulanması ile (İnsanlarda, erkek cinsiyette gözlenen EAA değerinin 25 katını oluşturan bir dozda)fertilitede azalma görülmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde, oral yolla 100 mg sildenafil uygulamasının ardından sperm motilitesine veya morfolojisine hiçbir etki olmamıştır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri için çalışma yapılmamıştır.

Sildenafil ile yapılan klinik çalışmalarda baş dönmesi ve görme bozukluğu bildirildiği için araç ve makine kullanırken hastalar dikkatli olmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

VİGAROO'nın güvenlilik profili, 74 çift kör plasebo kontrollü klinik çalışmada 9570 hasta verisi esas alarak oluşturulmuştur. Sildenafil ile tedavi edilen hastalarda en sıkbildirilen advers reaksiyonlar baş ağrısı, yüz kızarması, dispepsi, nazal konjesyon,sersemlik, kusma, sıcak basması, görme bozukluğu cisimlerin mavi görülmesi ve bulanıkgörmedir.

Pazarlama sonrası çalışmalarda gözlenen advers reaksiyonlar 10 yıldan uzun bir sürede elde edilmiştir. Tüm advers reaksiyonların Ruhsat Sahibi'ne bildirilmemesi ve güvenlilikveritabanına eklenmemesinden dolayı, bu reaksiyonların sıklıkları güvenilir bir şekildebelirlenememektedir.

Klinik çalışmalarda görülen ve pazarlama sonrası raporlanan plasebodan daha yüksek insidansa sahip, tıbbi açıdan önemli tüm advers reaksiyonlar sistem organsınıflandırılması ve sıklığı ile aşağıda verilmektedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (> 1/10000 ila <1/1000); çokseyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Rinit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Hipersensitivite reaksiyonları

Baş ağrısı Sersemlik

: Somnolans, hipoestezi

:Serebrovasküler olay, geçici iskemik atak, nöbet*, tekrarlayan nöbet*, senkop

8/15

: Görmede renklerin bozulması**, görme bozukluğu, bulanık görme

: Lakrimasyon hastalıkları***, gözde ağrı, fotofobi, fotopsi, oküler hiperemi, görsel parlaklık, konjunktivit: Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION)*,retinal vasküler oklüzyon*, retinal hemoraji, arteriosklerotikretinopati, retinada bozukluk, glokom, görüş alanındabozukluk, diplopi, görüş keskinliğinde azalma, miyopi,astenopi, göz önünde uçuşan cisimler görme, iris bozuklukları,midriyazis, ışıkların etrafında hale görme, göz ödemi, gözdeşişme, göz bozuklukları, konjunktival hiperemi, göz iritasyonu,gözde anormal his, göz kapağı ödemi, skleral renk değişimi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Vertigo, kulak çınlaması Seyrek:İşitme kaybı

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan : Taşikardi, çarpıntı

Seyrek : Ani kardiyak ölüm*, miyokard infarktüsü, ventriküler aritmi*, atriyal

fibrilasyon, stabil olmayan anjina

Vasküler hastalıklar

Yaygın :Yüzde kızarma, sıcak basması

Yaygın olmayan : Hipertansiyon, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın : Nazal konjesyon

Yaygın olmayan : Epistaksis, sinüslerde konjesyon

Seyrek : Boğazda rahatsızlık hissi, nazal ödem, burun kuruluğu

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Bulantı, Dispepsi

Yaygın olmayan :Gastro özofajiyal reflü, kusma, üst abdominal bölgede ağrı, ağız kuruluğu

Seyrek : Oral hipoestezi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan : Döküntü

Seyrek : Steven JohnsonSendromu, *toksik epidermal nekroliz*

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan : Miyalji, ekstremite ağrısı

9/15Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan : Hematüri

Üreme sistemi hastalıkları

Seyrek

:Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan : Göğüs ağrısı, yorgunluk, sıcaklık hissi Seyrek: Sinirlilik

Araştırmalar

Yaygın olmayan : Kalp atım hızında artış *Yalnızca pazarlama sonrası sürveyansda bildirilmiştir.

**Görsel renk değişiklikleri: Cisimleri yeşil görme, kromatopsi, cisimleri mavi görme, eritropsi ve cisimleri sarı görme.

*** Lakrimasyon hastalıkları: Göz kuruluğu, lakrimal bozukluk ve göz yaşı salgısının artması

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Gönüllülerde yapılan ve tek doz olarak 800 mg'a kadar çıkılan çalışmalarda görülen yan etkiler daha düşük dozlarda görülen yan etkilere benzer ancak insidans oranları veciddiyeti daha yüksek olmuştur. 200 mg sildenafıl uygulandığında etkinlikte artışolmamış fakat yan etkilerin (baş ağrısı, yüzde kızarıklık, sersemlik, dispepsi, nazalkonjesyon, görmede bozukluk) insidansında artış olmuştur.

Tedavi:

Aşırı doz vakalarında standart destekleyici yaklaşımlar uygulanmalıdır. Sildenafil plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı ve idrarla atılmadığı için diyalizin sildenafilklerensini hızlandırması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikleri

Farmakoterapötik grup

:

Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar; Fosfodiesteraz

İnhibitörleri

ATC Kodu:10/15

Sildenafil, erektil disfonksiyon için oral bir tedavidir. Seksüel stimülasyona doğal bir cevap sonucu penise kan akımını artırarak bozulmuş erektil fonksiyonu düzeltir.

Penisin ereksiyonunu sağlayan fizyolojik mekanizma seksüel stimülasyon esnasında corpus kavernosumdan nitrik oksit (NO) serbest bırakılmasını gerektirir. Daha sonranitrik oksit guanilat siklaz enzimini aktive eder ve bu siklik guanozin monofosfat (sGMP)düzeyinde artış ile sonuçlanır ki, böylece korpus kavernosumdaki düz kasların gevşemesive kanın korpus kavernosum içine dolması sağlanmış olur.

Sildenafil, korpus kavernosumdaki sGMP'nin degradasyonundan sorumlu sGMP'ye spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin potent ve selektif bir inhibitörüdür.Sildenafil, ereksiyon üzerine periferik bir etki yerine sahiptir. Sildenafilin izole insankorpus kavernosumunda direkt bir gevşetici etkisi yoktur ancak bu doku üzerindebulunan nitrik oksidin gevşetici etkisini artırma potansiyeline sahiptir. Seksüelstimülasyon ile olduğu gibi, NO/sGMP yolu aktive olduğunda, sildenafilin PDE5enzimini inhibe etmesi korpus kavernosumdaki sGMP seviyelerinde artışa sebep olur. Busebeple sildenafil'in amaçlanan faydalı farmakolojik etkilerini gösterebilmesi için seksüelstimülasyon gereklidir.

Farmakodinamik etkiler

In vitro

çalışmalar sildenafilin ereksiyon prosesinde rol oynayan PDE5'e seçici olduğunu göstermiştir. Diğer fosfodiesterazlara kıyasla PDE5 üzerine etkisi daha güçlüdür.Retinadaki fototransdüksiyon yolağında rol oynayan PDE6'ya kıyasla 10 kat daha fazlaselektiftir. Önerilen maksimum dozlarda PDE1'e kıyasla 80 kat, PDE 2, 3, 4 7, 8, 9, 10ve 11'e kıyasla 700 kat daha selektiftir. Sildenafil özellikle kardiyak kontraktilitekontrolünde rol alan cAMP-spesifik fosfodiesteraz izoformu olan PDE3'e kıyasla PDE5üzerine 4000-kattan daha büyük bir selektifliğe sahiptir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Sildenafilin seksüel stimülasyona cevap olarak ereksiyon oluşturma zaman aralığının değerlendirilmesi amacı ile iki klinik çalışma düzenlenmiştir. Hastalarda aç karnınayapılan penil pletismograf (RigiScan) çalışmasında, sildenafil alınması sonucunda,seksüel birleşme için yeterli kabul edilen %60 oranındaki ereksiyon sertliğininsağlanmasına kadar geçen süre ortalama 25 dakika olmuştur. (12 - 37 dakika). Başka birRigiScan çalışmasında, sildenafilin, uygulamadan sonraki 4.-5. saatlerde bile seksüelstimülasyona bağlı ereksiyon oluşturma potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.

Sildenafil, kan basıncında hafif ve geçici düşmelere sebep olur, ancak vakaların çoğunda bu klinik bir etki oluşturmaz. 100 mg oral dozu takiben yatar pozisyonda görülenortalama maksimum sistolik kan basıncı düşmesi 8.4 mmHg olmuştur. Bu duruma uygunolarak yatar pozisyonda diyastolik basınç değişmesi 5.5 mmHg olmuştur. Kanbasıncındaki bu azalmalar sildenafilin vazodilatör etkileri ile uyumludur ki buvazodilatasyonun sebebi büyük olasılıkla vasküler düz kaslardaki artmış sGMPseviyesidir. Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'a kadar olan sildenafilin oral yolla tek dozuygulanması sonucunda EKG'de klinik olarak anlamlı hiçbir etki oluşturmamıştır.

Tek bir oral doz 100 mg sildenafilin hemodinamik etkileri üzerine, ciddi koroner arter rahatsızlığı olan 14 hastada (en azından bir koroner arterde > %70 stenoz mevcuttu)yapılanbir çalışmada, dinlenme halindeki ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncı,

11/15

taban değerlere kıyasla sırasıyla

%%

6 azalmıştır. Ortalama pulmoner sistolik kan basıncı % 9azalmıştır. Sildenafilin kardiyak output üzerine hiçbir etkisi olmamıştır,stenoz durumundaki koroner arterler içinden kan akışını bozmamıştır.

Çift kör plasebo kontrollü bir egzersiz stres çalışmasında, düzenli olarak antianjinal ilaç (nitratlar dışında) kullanan, erektil disfonksiyon ve stabil anjinası olan 144 hastadeğerlendirilmiştir. Sonuçlar sınırlayıcı anjinaya kadar olan zamanda sildenafil ileplasebo arasında klinik olarak anlamlı farklar göstermemiştir.

100 mg dozu takip eden 1 saat içinde Farnsworth - Munsell 100 renk testini kullanan kimi deneklerde renkleri (mavi/yeşil) ayırt edebilmede meydana gelen hafif ve geçicideğişiklikler olsa da doz alımından 2 saat sonra hiçbir etki kalmamıştır. Renk ayırt etmemekanizmasında meydana gelen bu değişikliğin retinanın fototransdüksiyon kaskadındayer alan PDE6 enziminin inhibisyonu ile bağlantılı olduğu öngörülmektedir.VİGAROO'nın görme keskinliği veya kontrast renkleri seçebilme duyarlılığı üzerine biretkisi yoktur. Dokümante edilmiş erken, yaş ile ilgili maküler dejenerasyonu olan (n=9)hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çapraz çalışmada sildenafil (tek doz 100 mg) iyitolere edilmiştir ve yapılan görsel testler (görme keskinliği, Amsler grid, renk ayrımı,simüle edilmiş trafik ışığı, Humphrey perimetre ve fotostres) klinik olarak anlamlı hiçbirdeğişiklik göstermemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde sildenafilin 100 mg'lık oral tek doz uygulamasından sonra sperm motilitesi veya morfolojisi üzerine bir etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 4.6).

Klinik Çalışmalara Ait Başka Bilgiler

Klinik çalışmalarda, sildenafil, yaşları 19 ila 87 arasında değişen 8000'den fazla hastaya uygulanmıştır. Temsil edilen hasta grupları; yaşlılar (%19.9), hipertansiyonlu hastalar(%30.9), diabetes mellitus (%20.3), iskemik kalp hastalığı (%5.8), hiperlipidemi (%19.8),spinal kord yaralanması (%0.6), depresyon (%5.2), prostatın transüretral rezeksiyonu(%3.7), radikal prostatektomi (%3.3). Klinik çalışmalarda tam anlamıyla temsiledilemeyen veya çalışma dışında tutulan gruplar; Pelvik operasyon geçirmiş hastalar,radyoterapi sonrası hastalar, ciddi böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalar veaşikar kardiyovasküler durumu olan hastalar (Bkz.4.3 Kontrendikasyonlar).

Sabit doz çalışmalarında, tedavinin ereksiyonu iyileştirdiğini belirten hasta oranları, plasebo ile %25 olurken, 25 mg ile %62, 50 mg ile %74 ve 100 mg ile %82 olmuştur.Kontrollü klinik çalışmalarda sildenafile bağlı ilacı bırakma oranı plaseboya nazaran aynıveya daha düşük olmuştur. Tüm çalışmalar ele alındığında, sildenafile bağlı olarakgelişme olduğunu bildiren hastaların oranı; psikojenik erektil disfonksiyon (%84), mikserektil disfonksiyon (%77), organik erektil disfonksiyon (%68), yaşlılar (%67), diyabetlihastalar (%59), iskemik kalp hastalığı (%69), hipertansiyon (%68), prostatın transüretralreseksiyonu (%61), radikal prostatektomi (%43), spinal kord yaralanması (%83),depresyon (%75). Uzun süreli çalışmalarda, sildenafilin etkinlik ve emniyetisürdürülmüştür.

12/155.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

:

Sildenafil hızla emilir. Maksimum plazma konsantrasyonuna aç karnına oral alımın 30. ila 120. dakikası arasında ulaşır (ortalama 60 dakika). Mutlak oral biyoyararlanımortalama olarak %41'dir (%25-%63 arasında değişir). Uygulama sonrası sildenafilin EAAve Cmaks değerleri, tavsiye edilen doz aralığının (25 mg - 100 mg) üzerindeki dozlar ileorantılı olarak artar.

Sildenafil yemekle alındığında, absorpsiyon oranı, Tmaks'da ortalama olarak 60 dakikalık bir gecikme ve Cmaks' da ortalama %29'luk bir azalma ile düşer.

Dağılım

:

Sildenafilin dağılıma ait ortalama kararlı durum hacmi 105 L'dir ve bu dokulara dağıldığını gösterir. 100 mg'lık tek bir oral dozu takiben, sildenafilin ortalamamaksimum toplam plazma konsantrasyonu 440 ng/mL'dir (CV %40). Sildenafil (vedolaşımdaki majör N-desmetil metaboliti) %96 oranında plazma proteinlerinebağlandığından, bu durum sildenafilin 18 ng/mL(38 nM)'lik ortalama maksimum serbestplazma konsantrasyonuna yol açar. Proteinlere bağlanma total ilaç konsantrasyonundanbağımsızdır.

100 mg tek doz sildenafil alan sağlıklı hastalarda, dozu takip eden 90. dakikada ejakülattaki ilaç dozu uygulanan mevcut dozun %0.0002'sinden azdır. (ortalama 188 ng)

Biyotransformasyon

:

Sildenafil özellikle CYP3A4 (majör yol) ve CYP2C9 (minör yol) karaciğer mikrozomal enzimleri ile metabolize edilir. Dolaşımdaki majör metabolit sildenafilin N-demetilasyonu ile oluşur. Bu metabolit sildenafile benzer bir fosfodiesteraz seçicilikprofiline sahiptir ve PDE5 için

in vitro

potensi ana ilacın yaklaşık %50'si kadardır.Sildenafil, N-demetilasyon yolu ile dolaşımdaki majör metabolitine dönüşür. Bumetabolitin plazma konsantrasyonları sildenafil için gözlenenin yaklaşık %40'ıdır. N-desmetil metaboliti de yaklaşık 4 saatlik bir terminal yarı ömür ile metabolize olur.

Eliminasyon

:

Sildenafilin 3-5 saatlik terminal faz yarılanma ömrünün bileşkesi olarak vücut klerensi 41L/saattir. Oral veya i.v. uygulanan sildenafil ağırlıklı olarak metabolitleri halinde feçesile (uygulanan oral dozun yaklaşık %80'i) ve daha az bir miktarda idrar ile (uygulananoral dozun yaklaşık % 13'ü) atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

:

Önerilen doz aralığında Sildenafil'in farmakokinetiği doz ile orantılıdır.

Özel Hasta Gruplarındaki Farmakokinetik

Yaşlılarda

:

65 yaş ve üstü sağlıklı gönüllülerde sildenafil klerensi azalmıştır, bunun sonucunda sildenafil ve aktif N-demetil metabolitinin plazma konsantrasyonları daha genç (18-45yaş) gönüllülerde görülene göre yaklaşık %90 artmıştır. Plazma proteinine bağlanmadaki

13/15

yaş farklılıklarına bağlı olarak serbest sildenafil plazma konsantrasyonları yaklaşık %40 artmıştır

Böbrek Yetmezliği

:

Hafif ila orta derece (kreatinin klerensi = 30-80 ml/dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde 50 mg oral tek doz sildenafil uygulaması farmakokinetiğinideğiştirmemiştir. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ilekarşılaştırıldığında, N-demetil metabolitinin ortalama eğri altı alanı (EAA) yaklaşık %126 ve ortalama Cmaks'ı yaklaşık % 73 artmıştır. Ancak bireyler arası değişkenliğinyüksek olması sebebi ile bu değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır.

Şiddetli (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde sildenafil klerensi azalmıştır. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayangönüllüler ile karşılaştırıldığında, bu azalma sebebi ile EAA'da ortalama %100 veCmaks'da ortalama %88'lik bir artış olmuştur. Buna ek olarak N-demetil metabolitininEAA'ı ve Cmaks'ı sırası ile %200 ve %79 artmıştır ki bu anlamlı bir artıştır.

Karaciğer Yetmezliği

:

Aynı yaş grubunda bulunan hiçbir karaciğer rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, hafif ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child- Pugh A ve B ) olangönüllülerde sildenafil klerensi düşmüştür. Bu azalma EAA'da %84 ve Cmaks'da %47'likbir yükselme ile sonuçlanmıştır. Ağır karaciğer fonksiyonu olan hastalarda, sildenafilinfarmakokinetiği çalışılmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan konvansiyonel emniyet, farmakoloji, mükerrer doz toksisite, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişim üzerine toksisite çalışmalarında elde edilensonuçlara dayanan klinik dışı veriler insan için özel bir zarar belirtmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Dibazik kalsiyum fosfat dihidrat

Kroskarmelloz sodyum

Hipromelloz

Magnezyum stearat

Opadry blue 03K80814*

* Opadry blue 03K80814; Hipromelloz 6 cP, titanyum dioksit (E 171), triasetin, FD&C blue # 2 Blue aluminium Lake (İndigo carmine) (E132) içerir.

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

14/15

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda 4 ve 8 film tabletlik PVC/ PVDC/Alüminyum folyo blister

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pharmactive İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

252/23

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 15.11.2013

Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

15/15