KISA ÜRÜN BİLGİSİ

• 12 yaş altındaki çocuklarda kullanımı kontrendikedir.

• 18 yaş altındaki çocuklarda; tonsil ve/veya adenoid cerrahisi sonrasında ağrınıntedavisi amacı ile kullanımı kontrendikedir.

• 12-18 yaş arası çocuklarda; aşırı kilolu olanlar, obez olanlar, obstrüktif uyku apnesi olanlar, kronik akciğer sorunu olan çocuklarda; istenmeyen etki riski daha yüksekolduğu için kullanılmamalıdır.

• Anne sütü alan bebeklerde uykusuzluk, huzursuzluk, emzirme güçlüğü ve solunumsorunlarına neden olabilme riski nedeni ile emzirme döneminde kullanılmamalı veyaalternatif olarak tramadol tedavisi sırasında emzirmeye son verilmelidir.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ULTRAMEX® 100 mg/ml oral damla

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtken madde:

Her 1 ml'de;

Tramadol hidroklorür 100,0 mg

Yardımcı maddeler:

Etanol %96'lık 161,8 mg

Sakkaroz 200,0 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Oral damla

Berrak, renksiz çözelti

14. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Orta veya şiddetli ağrıların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doz ayarlaması, ağrının şiddetine ve hastanın verdiği bireysel yanıta göre yapılmalıdır. Genel olarak ağrıyı giderecek en düşük doz seçilmelidir.

Yetişkinlerde ve 12 yaşın üzerindeki gençlerde

ULTRAMEX ile tedavide, ilaç bağımlılığı ve çekilme bulgularının oluşmasını engellemek için mümkün olan endikasyonlarda tedavi süresi kısa tutulmalı ve intermitan uygulamayapılmalıdır. ULTRAMEX ile uzun süreli tedavide, bağımlılık yapma olasılığı tümüyle gözardı edilmemelidir. Bu nedenle tedavinin süresine ve gerekirse geçici olarak ilacın alınımınındurdurulmasına doktor karar vermelidir.

Uygulama şekli:

Şekere damlatılarak ya da sıvı ile karıştırılarak alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:Pediyatrik popülasyon:

12 yaş altındaki çocuklarda kullanımı kontrendikedir.

Geriyatrik popülasyon:

2

yaşın üzerindeki hastalarda eliminasyon süresi uzayabilir. Bu nedenle doz aralıkları

uzatılabilir. Günlük 300 mg tramadol dozunun aşılmaması önerilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

ULTRAMEX aşağıdaki durumlarda kontrendikedir.

- Tramadole veya içindeki bileşenlerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda,

- Alkol, hipnotikler, analjezikler, opioidler veya psikotropik madde içeren ilaçlarlaoluşan akut intoksikasyonlarda,

- MAO inhibitörü alan veya son 14 gün içinde MAO inhibitörü almış olan hastalarda,

- Tedavi ile kontrol edilemeyen epilepsi hastalarında,

- Uyuşturucu yoksunluk tedavisi amacıyla

- 12 yaş altındaki çocuklarda kullanımı kontrendikedir.

- 18 yaş altındaki çocuklarda; tonsil ve/veya adenoid cerrahisi sonrasında ağrının tedavisi

amacı ile kullanımı kontrendikedir

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

- ULTRAMEX opioid bağımlısı olan hastalarda, kafa yaralanması olan hastalarda, şokta,bilinç düzeyini azaltan nedeni belirsiz olgularda, solunum merkezi veya fonksiyonubozukluğunda ve kafa içi basıncın arttığı durumlarda dikkatli kullanılmalıdır.

- Opioidlere duyarlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

- Tedavi edilen hastada solunum depresyonu varsa veya aynı zamanda merkezi sinirsistemini baskılayan ilaçlar kullanılıyorsa veya önerilen doz belirgin şekilde aşılmışsa,bu durumlarda solunum depresyonu oluşabilir.

- Önerilen dozlarda ULTRAMEX kullanan hastalarda konvülsiyonlar bildirilmiştir.Doz önerilen günlük maksimum dozu (400 mg) aşarsa risk artabilir. Ek olarakULTRAMEX, nöbet eşiğini düşüren başka ilaçlar kullanan hastalarda nöbet riskiniartırır. Epilepsi hastalarında veya nöbetlere yatkınlığı olan hastalarda ULTRAMEXyalnızca mutlaka gerekliyse kullanılmalıdır.

- ULTRAMEX'in bağımlılık potansiyeli düşüktür. Uzun dönem kullanımda tolerans, fiziksel ve psikolojik bağımlılık gelişebilir. İlaç kötüye kullanımına veya bağımlılığayatkın hastalarda ULTRAMEX tedavisi kısa sürelerde ve ciddi tıbbi gözetim altındauygulanmalıdır.

- ULTRAMEX opioid bağımlı hastalarda yerine koyma tedavisi için uygun değildir. Bir

3

opioid agonisti olduğu halde ULTRAMEX morfin yoksunluk semptomlarını baskılayamaz.

• 12-18 yaş arası çocuklarda; aşırı kilolu olanlar, obez olanlar, obtrüktif uyku apnesi olanlar,kronik akciğer sorunu olan çocuklarda; istenmeyen etki riski daha yüksek olduğu içinkullanılmamalıdır.

• CYP2D6 Metabolizması

Tramadol CYP2D6 karaciğer enzimi tarafından metabolizma edilir. Hastada bir yetersizlik varsa veya bu enzim tamamen eksikse, yeterli bir analjezik etki elde edilemeyebilir.Tahminler, Kafkas popülasyonunun %7'sine kadarının bu eksikliğe sahip olabileceğinigöstermektedir. Bununla birlikte, eğer hasta ultra hızlı bir şekilde metabolize eden bir kişi ise,yaygın olarak reçete edilen dozlarla bile <yan etki> olarak opioid toksisitesinin gelişme riskivardır. Opioid toksisitesinin genel semptomlar arasında kafa karışıklığı, uyuklama, yüzeyselsolunum, küçülmüş göz bebekleri, bulantı, kusma, kabızlık ve iştahsızlık sayılabilir. Şiddetlisolunum depresyonu semptomları içerebilir. Farklı popülasyonlarda ultra hızlı metabolizeeden kişilerdeki prevalans tahminleri aşağıda özetlenmiştir:

Popülasyon % Prevelans

Afrikalı/Etiyopyalı %29

Afro-Amerikan %3,4 ila%6,5

Asyalı %1,2 ila %2

Kafkas %3,6 ila 6,5

Yunan %6,0

Macar %1,9

Kuzey Avrupalı % 1 ila % 2

• Özellikle uzun süreli kullanımdan sonra tolerans, psikolojik ve fiziksel bağımlılıkgelişebilir.

• Bir hastanın artık tramadol ile tedavi edilmesi gerekmediğinde, yoksunluk semptomlarınıönlemek için dozun kademeli olarak azaltılması tavsiye edilebilir.

• Anne sütü alan bebeklerde uykusuzluk, huzursuzluk, emzirme güçlüğü ve solunumsorunlarına neden olabilme riski nedeni ile emzirme döneminde kullanılmamalı veyaalternatif olarak tramadol tedavisi sırasında emzirmeye son verilmelidir.

ULTRAMEX, yardımcı madde olarak hacmin %20'si kadar etanol (alkol) içerir. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğerhastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

4

ULTRAMEX, yardımcı madde olarak sakkaroz içerdiğinden, nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sukraz-izomaltaz yetmezliği problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Sakkaroz dişlere zararlı olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ULTRAMEX, MAO inhibitörleri ile kombine edilmemelidir (bölüm 4.3'e bakınız). Bir opioid olan petidin kullanımından önceki 14 gün içinde MAO inhibitörleri ile tedavi edilenhastalarda, santral sinir sistemi, solunum ve kardiyovasküler fonksiyon üzerinde yaşamı tehditeden etkileşimler gözlenmiştir. ULTRAMEX tedavisi sırasında MAO inhibitörleri ile aynıetkileşimler dışlanamaz.

ULTRAMEX'in alkol dahil santral sinir sistemini deprese edici diğer tıbbi ürünlerle bir arada kullanımı SSS etkilerini potansiyalize edebilir (bölüm 4.8'e bakınız).

Farmakokinetik çalışmaların sonuçları, ULTRAMEX ile birlikte veya öncesinde simetidin (karma fonksiyonlu oksidaz enzim inhibitörü) uygulanmasının klinik anlamı olanetkileşimlere yol açmasının zor olduğunu göstermiştir. Birlikte veya öncesinde karbamazepin(enzim indükleyici) verilişi, analjezik etkiyi azaltabilir ve etki süresini kısaltabilir.

Karma agonist/antagonistler (örneğin buprenorfin, nalbufin, pentazosin) ve tramadol kombinasyonu,tramadol gibibirsaf agonistinanaljeziketkisini teorik olarak

azaltabileceğinden önerilmemektedir.

Tramadol konvülsiyonlar oluşturabilir ve selektif serotonin geri-alım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar,antipsikotiklervenöbet eşiğinidüşürücüdiğer tıbbi ürünlerin

konvülsiyonlara neden olma potansiyelini artırır.

Birkaç izole vakada, ULTRAMEX'in, tedavide selektif serotonin geri-alım inhibitörleri (SSRI'lar) gibi diğer serotoninerjik tıbbi ürünlerle veya MAO inhibitörleri ile kombineedilerek kullanılışı ile zamansal bağlantısı olan serotonin sendromu bildirimleri vardır.Serotonin sendromu belirtileri konfüzyon, ajitasyon, ateş, terleme, ataksi, hiperrefleksi,miyoklonus ve diyare olabilir. Serotoninerjik tıbbi ürünün kesilmesi, genellikle hızlı birdüzelme sağlar. Tedavi, semptomların özelliğine ve şiddetine bağlıdır.

Bazı hastalarda artmış INR ile majör kanama ve ekimozlar bildirildiğinden, tramadol ve kumarin türevleri (örneğin varfarin) birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

CYP3A4'ü inhibe ettiği bilinen ketokonazol ve eritromisin gibi diğer aktif maddeler,

5

tramadolün metabolizmasını (N-demetilasyon) ve muhtemelen aktif O-demetilli metabolitinin metabolizmasını inhibe edebilirler. Bu tip etkileşimlerin klinik önemi araştırılmamıştır (bölüm4.8'e bakınız).

Sınırlı sayıda çalışmada, antiemetik

534.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tramadolün kadınlardaki güvenliliği kanıtlanmadığından ULTRAMEX Damla korunma yöntemi uygulamayan kadınlarda dikkatle kulanılmalıdır. ULTRAMEX Damla kullanankadınlar uygun bir doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdır

Gebelik dönemi

Deney hayvanları üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir.Deney hayvanlarında yüksek dozlarda organ gelişimi, kemikleşme ve neonatal mortaliteüzerinde etkili olduğu gösterilmiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.Tramadol plasentayı geçer. İnsanda gebelikte tramadolün güvenliliği ile ilgili çok az bilgibulunmaktadır. Bu yüzden ULTRAMEX gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.

Doğumdan önce veya doğum sırasında verilen tramadol uterus kasılmalarını etkilemez. Ancak doğum esnasında kullanılmamalıdır. Yenidoğanlarda, solunum hızında klinik önemi olmayandeğişiklikler oluşturabilir. Gebelik sırasında kronik kullanımı neonatal yoksunluk belirtilerineyol açabilir.

Laktasyon dönemi

Tramadolün maternal dozunun yaklaşık % 0.1'i anne sütüne geçer. Erken post-partum dönemde, 400 mg'a kadar günlük maternal oral dozaj için, bu anne sütü ile beslenenbebeklerin anne ağırlığı ile ayarlanan dozajın % 3'üne karşılık gelen ortalama bir miktardatramadole karşılık gelir. Bu nedenle tramadol emzirme döneminde kullanılmamalı veyaalternatif olarak tramadol tedavisi sırasında emzirmeye son verilmelidir. Anne sütü alanbebeklerde uykusuzluk, huzursuzluk, emzirme güçlüğü ve solunum sorunlarına neden

6

olabilme riski mevcuttur.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme yeteneği üzerine etkisi bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ULTRAMEX uyuşukluk, baş dönmesi ve bulanık görmeye neden olabilir ve bu şekilde sürücülerin veya makine kullanıcıların reaksiyonlarını bozabilir. ULTRAMEX kullanırkenaraba ve makine kullanılmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

ULTRAMEX kullanımı ile en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar bulantı ve baş dönmesidir, her ikisi de hastaların %10'undan fazlasında oluşur.

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Halüsinasyonlar, konfüzyon, uyku bozuklukları, anksiyete ve kabus görme.

Psişik advers reaksiyonlar ULTRAMEX alınışını takiben, kişiden kişiye değişen şiddette ve özellikte kişiliğe ve tedavi süresine bağlı olarak oluşabilir. Bunlar mizaç değişiklikleri(genellikle elasyon, bazen disfori), aktivitede değişiklikler (genellikle baskılanma, bazenartma), kognitif ve sensoriyel kapasitede değişikliklerdir (örneğin karar verme davranışı,algılama bozuklukları). Bağımlılık oluşabilir.

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Baş dönmesi (sersemlik hali).

Yaygın : Başağrısı, uyku hali (somnolans).

Seyrek : İştah değişiklikleri, parestezi, tremor, solunum depresyonu, epileptiform konvülsiyonlar, istem dışı kas kasılmaları, anormal koordinasyon, senkop.

Bilinmiyor: Konuşma bozuklukları

Önerilen dozlar belirgin şekilde aşılırsa ve diğer santral depresan maddeler birlikte alınırsa (bölüm 4.5'e bakınız) solunum depresyonu oluşabilir.

7

Epileptiform konvülsiyonlar, başlıca yüksek tramadol dozlarından sonra veya nöbet eşiğini düşürebilen tıbbi ürünlerle birlikte kullanıldığında oluşmuştur (bölüm 4.4 ve 4.5'e bakınız).

Göz hastalıklarıKardiyovasküler hastalıklar

Yaygın olmayan : Kardiyavasküler regülasyon (çarpıntı, taşikardi, postural hipotansiyon veya kardiyovasküler kollaps). Bu advers reaksiyonlar özellikle intravenöz verilişte ve fizikselstresli hastalarda oluşabilir.

Seyrek : Bradikardi, kan basıncında artış

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Astımda kötüleşme bildirilmiştir, ancak nedensel bir ilişki saptanamamıştır.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öğürme gastrointestinal iritasyon (midede baskı hissi, şişkinlik), diyare

Hepato-bilier hastalıkları

Birkaç izole vakada, tramadol tedavisi ile zamansal bağlantılı olarak, karaciğer enzim değerlerinde artış bildirilmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Deri reaksiyonları (örneğin kaşıntı, döküntü, ürtiker)

Kas-iskelet sistemi hastalıkları

Seyrek: Motor güçsüzlük

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: İşeme bozuklukları (idrar çıkarmada zorluk, disüri ve üriner retansiyon)

8Genel bozukluklar

Yaygın: Fatig (yorgunluk)

Seyrek : Alerjik reaksiyonlar (örneğin dispne, bronkospazm, hırıltı, anjiyonörotik ödem) ve anafilaksi; opiyat yoksunluğu sırasında oluşanlara benzer yoksunluk reaksiyonu belirtilerioluşabilir; bu belirtiler şunlardır: ajitasyon, anksiyete, sinirlilik, uykusuzluk, hiperkinezi,tremor ve gastrointestinal belirtiler. Tramadolün kesilmesi ile çok nadiren görülen diğersemptomlar şunlardır: panik ataklar, şiddetli anksiyete, halüsinasyonlar, paresteziler, tinnitusve alışılmadık santral sinir sistemi belirtileri (örneğin konfüzyon, delüzyonlar,personalizasyon, gerçeklikten kopuş, paranoya).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)' ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aımı ve tedavisi

Semptomlar

Prensipte, tramadol ile zehirlenme belirtilerinin, diğer santral etkili analjeziklerin (opioidler) etkilerine benzemesi beklenir. Bunlar özellikle miyozis, kusma, kardiyovasküler kollaps,komaya dek değişen bilinç bozuklukları, konvülsiyonlar ve solunumun durmasına kadar varansolunum depresyonudur.

Tedavi

Genel acil müdahale ilkeleri uygulanır. Solunum yolu açık tutulur (aspirasyon!), semptomlara göre solunum ve dolaşımın sürdürülmesi sağlanır. Mide, kusturma (bilinci açık hastalarda)veya gastrik yıkama ile boşaltılır. Solunum depresyonu için antidot naloksondur. Hayvandeneylerinde naloksonun konvülsiyonlar üzerine etkisi yoktur. Bu vakalarda intravenözdiazepam verilmelidir.

Tramadol serumdan hemodiyaliz veya hemofiltrasyon ile minimal derecede elimine edilir. Bu yüzden ULTRAMEX ile akut zehirlenmelerin hemodiyaliz veya hemofiltrasyon ile tek başınatedavisi, detoksifikasyon için uygun değildir.

9

Aktif kömür ve gastrik lavaj uygulaması tramadolün yutulmasından sonraki 2 saat içinde yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Analjezikler / Diğer opioidler ATC Kodu: N02AX02

Tramadol santral olarak etki gösteren bir opioid analjeziktir. p, 5 ve k opioid reseptörler üzerinde selektif olmayan saf bir agonisttir; p reseptörlere afinitesi daha yüksektir. Analjeziketkisine katkıda bulunan diğer mekanizmalar, nöronal noradrenalin geri-alımmımninhibisyonu ve serotonin salımının artırılmasıdır.

Tramadol antitusif bir etkiye de sahiptir. Morfinin aksine, tramadolün analjezik dozları geniş bir aralıkta solunumu deprese edici etki oluşturmaz. Gastrointestinal motilite de az etkilenir.Kardiyovasküler sistem üzerindeki etkiler hafif olma eğilimindedir. Tramadolün potensinin,morfininkinin 1/10 (onda biri) ile 1/6 (altıda biri) arasında olduğu bildirilmektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özelikler

Tramadolün biyotransformasyonunda rol oynayan CYP3A4 ve CYP2D6 izoenzimlerinin bir veya her iki tipinin inhibisyonu, tramadolun veya aktif metabolitinin plazmakonsantrasyonunu etkileyebilir.

Emilim:

Oral verilişten sonra tramadolün %90'ından fazlası emilir. Emilim yarılanma ömrü 0.38+0.18 saattir.

Cmax'a ulaşma süresi oral damla için 1 saattir.

Dağılım:

Tramadol yüksek bir doku afinitesine sahiptir (V_d,p=203±40 L). Plazma proteinlerine yaklaşık %20 oranında bağlanır.

Tramadol kan-beyin engelini ve plasenta engelini aşar. Sütte çok küçük miktarlarda etkin

10

madde ve O-desmetil türevi bulunur (uygulanan dozun sırasıyla %0.1 ve %0.02'si).

B iyotransformasyon:

İnsanlarda tramadol başlıca N- ve O-demetilasyon ve O-demetilli ürünlerin glukuronik asitle konjugasyonu yoluyla metabolize edilir. Sadece O-desmetiltramadol farmakolojik yöndenaktiftir. Diğer metabolitler arasında bireyler arası belirgin niceliksel farklılıklar vardır.Şimdiye dek, idrarda 11 metaboliti bulunmuştur. Hayvan deneyleri O-desmetiltramadolün anabileşikten 2-4 kez daha güçlü olduğunu göstermiştir. Yarılanma ömrü t_1/2,p (6 sağlıklı gönüllü)7.9 saattir (aralık 5.4-9.6 saat) ve yaklaşık olarak tramadolünki kadardır.

Tramadolün biyotransformasyonunda yer alan CYP3A4 ve CYP2D6 izoenzimlerinden biri veya her ikisinin inhibisyonu, tramadol veya aktif metabolitinin plazma konsantrasyonunuetkileyebilir. Şu ana dek klinik önemi olan etkileşimler bildirilmemiştir.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma ömrü t_1/2,p veriliş yolundan bağımsız olarak, yaklaşık 6 saattir. 75 yaşın üstündeki hastalarda yaklaşık 1.4 katı uzayabilir.

Tramadol ve metabolitleri hemen hemen tamamen böbrekler yoluyla atılırlar. Kümülatif üriner atılım, verilen dozun toplam radyoaktivitesinin %90'ıdır. Karaciğer ve böbrekfonksiyon yetmezliğinde yarılanma ömrü hafif uzayabilir. Karaciğer sirozu olan hastalarda,eliminasyon yarılanma ömrü 13.3+4.9 saat (tramadol) ve 18.5+9.4 saat (O-desmetiltramadol),bir uç vakada sırasıyla 22.3 saat ve 36 saat olarak gösterilmiştir. Böbrek yetmezliği olanhastalarda (kreatinin klerensi < 5ml/dk) değerler 11+3.2 saat ve 16.9+3 saat, bir uç vakadasırasıyla 19.5 saat ve 43.2 saattir.

Tramadol terapötik doz aralığında doğrusal bir farmakokinetik profile sahiptir.

Serum konsantrasyonları ile analjezik etki arasındaki ilişki doza bağımlıdır, ancak bazı vakalarda belirgin şekilde değişir. Genellikle 100-300 mg/mL'lik bir serum konsantrasyonuetkilidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tramadolün sıçanlarda ve köpeklerde 6-26 hafta süreyle oral ve parenteral, köpeklerde 12 ay oral tekrarlanarak verilişinde, hematolojik, klinik kimyasal ve histolojik incelemeler, maddeile ilgili herhangi bir değişikliğe ilişkin bir kanıt göstermedi. Santral sinir sistemi belirtileriyalnızca terapötik aralığın belirgin olarak üstündeki yüksek dozlardan sonra oluştu: yerinde

11

duramama, salivasyon, konvülsiyonlar ve kilo almada azalma. Sıçanlar ve köpekler sırasıyla 20 mg/kg ve 10 mg/kg oral dozlarını, köpekler 20 mg/kg rektal dozlarını herhangi birreaksiyon oluşmaksızın tolere ettiler.

Sıçanlarda 50 mg/kg/gün dozunun üzerindeki tramadol dozları annede toksik etkilere neden oldu ve yenidoğan mortalitesini artırdı. Yavrularda ossifikasyon bozuklukları, vajina ve gözaçılmasında gecikme şeklinde gelişme geriliği oluştu. Erkek fertilitesi etkilenmedi. Yüksekdozlardan sonra (50 mg/kg/gün üzeri) dişiler azalmış bir gebe kalma oranı gösterdiler.Tavşanlarda 125 mg/kg dozun üzerinde annede toksik etkiler ve yavrularında iskeletanormallikleri vardı.

Bazı

in-vitroIn-vivo

Tramadol hidroklorürün tümör oluşturma potansiyeli üzerine çalışmalar sıçanlarda ve farelerde gerçekleştirilmiştir. Sıçanlardaki çalışmalar, tümör insidansında madde ile ilişkiliherhangi bir artışa ilişkin bir kanıt göstermemiştir. Farelerdeki çalışmalarda, erkeklerdekaraciğer hücre adenom insidansında bir artış (15 mg/kg üzeri dozlarda doz bağımlı anlamlıolmayan artış) ve dişilerde tüm doz gruplarında pulmoner tümörlerde bir artış (anlamlı, ancakdoz-bağımlı değil) vardı.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

• Potasyum sorbat

• Etanol %96'lık

• Propilen glikol

• Sakkaroz

• Polisorbat 80

• Nane yağı

• Deiyonize su

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

126.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan koruyarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

10 ml'lik cam şişelerde.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız! Çevre ve ŞehircilikBakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz

7. RUHSAT SAHİBİ

ADEKA İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

55020 - İlkadım/SAMSUN

8. RUHSAT NUMARASI

08.03.2004 - 204/4

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 08.03.2004 Ruhsat yenileme tarihi: 01.10.2010

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

13